DE2650013B2 - 1.4-Dlhydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarbonsäure-isopropyK2-propoxy-äthyl)-ester, Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihre enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1.4-Dlhydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarbonsäure-isopropyK2-propoxy-äthyl)-ester, Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihre enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft den neuen l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-34-pyridindicarbonsäure-isoprriHy!-(2-propoxyäthyl)-ester, meh
rere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel,
säurediäthylester erhält wenn man Benzylidenacet
essigsäureäthylester mit /J-Aminocrotonsäure-
äthylester oder Acetessigsäureäthylester und
stimmte 1,4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen (F. Bossert W. Vater,
Naturwissenschaften 58, 578 [1971]).
Weiterhin ist durch die DE-OS 2117 571 und
21 '7 573 bekannt geworden, daß ähnliche Dihydro
pyridine als Coronarmittel verwendet werden können.
In der DE-AS 16 70 827 wird die Verbindung Nifedipin beschrieben, die eine ausgezeichnete Coronarwirkung
besitzt und inzwischen als Therapeutikum zur Behandlung von Coronarerkrankungen große Bedeutung
erlangt hat Ein Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindung mit Nifedipin zeigt daß die erfindungsgemäße Verbindung überraschenderweise eine
spezifische Steigerung der Durchblutung in den peripheren Gefäßen bewirkt ohne gleichzeitig den
Blutdruck in unerwünschter Weise zu beeinflussen. Diese sehr spezifische peripher-vasodilatierende
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung war nach dem Stand der Technik nicht zu erwarten.
Es wurde gefunden, daß der neue l,4-Dihydro-2,6-dimethyl^ß-nitrophenylJ-S.S-pyridindicarbonsäure-isopropyl-(2-propoxyäthyl)-ester der Formel I
H3C
NO2
H3C H CH3
sehr stark und langanhaltend peripher-vasodilatierend
wirksam ist.
Weiterhin wurde gefunden, daß man den neuen Wirkstoff der Formel I erhält, wenn man
A) 3''Nilrobenzylidenacetessigsäureisopropylester
(Formel II)
50
HC-OOC
H.,C
(M)
55
bO
mit />'-Aminocrotonsäurc-(2-propoxyälhyl)-ester
(Formel III)
I! (HD
H2N
CH3
als solche oder in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt oder
B) S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester
(Formel II) mit Acetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester (Formel IV)
C)
H3-C (IV)
und Ammoniak als solche oder in Gegenwart von
Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder
C) 3'-NitrobenzyIidenacetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester (Formel V)
Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder
E) β Aminocrotonsäureisopropylester (Forme·! VI)
mit 3-NitrobenzaIdehyd (Formel VIII)
NO,
| γ Υ | H | O | COO—CH,-CH,-OC3H7(n) | / | C | \ | CH3 | VI) |
| Y | I (V) | mit /f-Aminocrotonsäureisopropylester | ||||||
|
I
C |
C | (Formel | ||||||
| / \ |
(H3C)2HC-OOC H
/ \
H3C NH2
(VI)
als solche oder in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder
D) 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester (Formel V) mit Acetessigsäureisopropylester (Formel VII)
H3C-C (VII)
und Ammoniak als solche oder in Gegenwart von
NO2
(VIII)
und mit Acetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester
(Formel IV) als solche in Gegenwart von Wasser
and/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder
F) 0-Aminocrotonsäure-(2-propo::yäthyl)-ester (Formel IH) mit 3-Nitrobenzaldehyd (Formel VIII) und
Acetessigsäureisopropylester (Formel VII) als sol
ehe oder in Gegenwart von Wasser und/oder iner
ten organischen Lösungsmitteln miteinander umsetzt
Überraschenderweise ist die erfindungsgemäße Substanz der Formel I besonders stark peripher vasodila-
tierend wirksam.
In der Reihe der aus dem Stand der Technik bekannten ähnlichen 1,4-Dihydropyridin-Derivate ist bisher
eine derartig starke und langanhaltende periphere Vasodilation nicht gefunden worden, so daß die erfindungsgemäße Verbindung hinsichtlich dieser speziellen
Eigenschaft eine Bereicherung der Pharmazie darstellt.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist chiral und kann in stereoisomeren Formen existieren, die sich wie
Bild und Spiegelbild verhalten (Enantiomere, Antipoden). Diese können ihrerseits wieder in verschiedenen
Konformationen auftreten. Sowohl die Racemform als auch die Antipoden sind Gegenstand der vorliegenden
Erfindung.
Je nach der Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung
durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden:
NO2
H3C
H3C C C
I + Il
c c
H3C O H2N CH,
NO,
H,C \
B) HC OOC ClI
H,C C H2C
I + I
COOCH2CH2OCjH7(II)
c c
H, C O O CH,
NH,
2H,O
H, C
H, C
HCOC)C 'λ COOCH2 CH, OC., H-
ΛΝ ' Ι-Ι,ν' H CWx
NO2
Cl HC OOC H H- C COO CH2 CH, CXJMn)
H,C
;l
H,C NH2
C
C
C
O CH,
H,0
H3C
D) HC-OOC
H3C CH2
NO2
H-C COO-CH2-CH2OC3H7(Ii)
C C
H3C O O CH3
NH3
-2H2O
NO,
H1C
HCOOC" !I O H COOCIi, CH,
H1C
I!
c
NII2
/ \ O CU,
2H,O
NO2
COCXH2 CU, OC,H7(n)
(D
NO,
F) HC-OOC O H COOCH2 -CH2- OC,H7(n)
H1C- CH2 H-C1
I Ii
c1 + c
H3C- O H2N CH,
2H,O
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Substanzen der 4-.
Formeln Il bis VIII sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden
(s. z. B. G. Jones »The Knoevenagcl Condensation« in Org. Reactions, Vol. XV, 204 ff. [1967]; A. C. Cope, J.
Amer. ehem. Soc. 67. 1017 [1945]; D. Borrmann, »Um- -,0
Setzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen« in Houben —Weyl, Methoden der Organischen
Chemie VoL VII/4, 230 ff. [1968]).
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren A-F werden die an der Reaktion beteiligten
Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt Das verwendete Ammoniak wird zweckmäßig in Oberschuß
zugegeben.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Dazu w)
gehören vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, Methanol oder Propanol oder Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran
oder Dioxan oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder
Hexamethylphosphorsäuretriamid. s>5
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen
arbeitet man etwa zwischen 20° und 2000C vorzugsweise bei 50° bis 120° C oder insbesondere bei
der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen
arbeitet man bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist eine als Arzneimittel verwendbare Substanz. Sie bewirkt bei
enteraler und paranteraler Anwendung eine starke und lang anhaltende periphere Vasodilation und kann daher
zur Therapie und Prophylaxe peripherer Durchblutungsstörungen eingesetzt werden.
Bei der Behandlung von verschiedenen Kreislauferkrankungen
besteht ein Bedürfnis nach möglichst spezifisch wirkenden Arzneimitteln. Wenn, wie im vorliegenden
Fall, eine Steigerung der Durchblutung der peripheren Gefäße angestrebt wird, ist eine gleichzeitige
Beeinflussung des Blutdrucks wie z.B. eine Blutdrucksteigerung oder eine allgemeine Steigerung
der Durchblutung in den Hauptarterien, bedingt durch allgemeine Gefäßdilatation, unerwünscht
Überraschenderweise zeigt die erfmdungsgemäße
Verbindung eine sehr spezifische Wirkung auf die Kollateralen, was den Blutdurchfluß nach einem
Gefäßverschluß wesentlich verbessert Diese SDezi-
j,; fische Wirkung war nicht vorhersehbar und es ist ausge-
'·; sprochen überraschend, daß die erfindungsgemäße
IQ. Verbindung den Kollateralfluß um 30 bis 125% steigert,
iiji während die bekannte Verbindung Nifedipin nur eine
(,]■· Steigerung von 10 bis 35% verursacht. Die normale
',' Durchblutung (gemessen als Femoralisdurchfluß an der
if Hinterextremität des Hundes) wird dagegen sowohl
1; von Nifedipin (.30 bis 80% Steigerung) als auch von der
%_ erfindungsgemäßen Verbindung (20 bis 120% Steigerung)
dosisabhängig in gleicher Weise beeinflußt.
Neben der großen Wirkungsstärke besitzt die erfindungsgemäße Verbindung eine sehr gute Verträglichkeit,
die über der Verträglichkeit von Nifedipin liegt. So ist die DL50 an der Maus bei oraler Applikation größer
als 5000 mg/kg (i'lifedipin ca. 500 mg/kg) und bei
intravenöser Applikation 8,0 mg/kg (Nifedipin 4,2 mg/kg).
Die folgenden Tabellen I und 2 zeigen die vorteilhafte und selektive Wirkung auf die peripheren Gefäße
und belegen somit, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine Bereicherung der Pharmazie darstellt. Aus
Tabelle 2 wird die verstärkte und dosisabhängige Zunahme des Kollateralflusses nach Applikation der
erfindungsgemäßen Verbindung ersichtlich, die deutlich über der Steigerung des Kollateralflusses durch
Nifedipin liegt. Tabelle 1 zeigt die erwünschte geringere Senkung des Blutdrucks nach Applikation der erfindungsgemäßen
Verbindung.
Hund in Fentanylnarkose.
rit^L· ttnH Comoroliefltift in A**r «qj-woI (tnmlivtpÄmtnn LJ*nfn»»«»»..««.
Dosis
Erfindungsgemäße Verbindung I
Blutdruck systol. Normalfluß A. fern.
Ausg. Wert Δ % Ausg. Wert Δ %
Nifedipin
Blutdruck systol.
Ausg. Wert Δ %
Blutdruck systol.
Ausg. Wert Δ %
Normalfluß A. fern. Ausg. Wert Δ %
1.0
3,16
10
31,6
100
3,16
10
31,6
100
157
165
168
167
164
165
168
167
164
-0,3
-10
-10
+ 5
-14
-10
-14
-10
43
62
45
58
46
62
45
58
46
Kollateralfluß bei i. v. Injektion
Dosis Erfindungsgemäße
μg/kg i. v. Ausg.Wert Δ %
ml/min.
Nifedipin
1,0
3,16
10
31,6
100
3,16
10
31,6
100
49
49
48
53
63
49
48
53
63
+ 80
+ 81
+ 125
+ 96
+ 81
+ 125
+ 96
| Ausg. Wert | Δ% |
| ml/min. | |
| 47 | + 10 |
| 49 | + 19 |
| 45 | + 26 |
| 43 | +35 |
| 50 | -10 |
+ 26
+ 92
+ 97
+ 162
+ 129
148
152
152
156
153
152
152
156
153
-3
-8
-15
-14
-29
59 61 58 50 59
+48 + 65 + 36 + 77 + 56
Der neue Wirkstoff kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie
Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen,
unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel.
Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent
der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen
Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln
und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln,
wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmitte! verwendet werden
können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B.
Erdnuß-Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glyce-
JS rin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol);
feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische
Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker);
Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäu. e-Ester,
Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und
Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrroli-
don) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum,
Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise enteral oder parenteral, insbesondere oral oder
intravenös.
so Im Falle der enteralen Anwendung können Tabletten
selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und
Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffel-
stärke, oder Gelatine enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat
und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die
für orale Anwendungen gedacht sind, können die
Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen
versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter
es flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,0001
bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,0014 bis 0,10 mg/kg
Korpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer
Ergebnisse zu verabreichen, und bei enteraier Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis
mg/Kg, vorzugsweise 0,1 bis !,Oing/kg Körpergewicht
pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in
Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf
Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. Intervall, zu welchem
die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen,
während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der
Applikation größerer Mengen kann es c Tipfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.
Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Hcrstellungsbcispiele l.4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyrid!ndicarbons;iurc-isopropyl-(2-propoxyäthyl)-cster
NO2
Ii
FiC- OOC
H.,C
COO-CH2-CH2 -OC,H7(n)
H3C H
A) 27,7 g (0,1 Mol) S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester
wurden zusammen mit 18,7 g (0,1 Mol) 0-Aminocrotonsäure-(2-propoxyäthyl)-ester
in 160 ml Äthanol 20 Stunden in einer Stick-Stoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Erkalten der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige
Rückstand in 50 ml eines Äther/Äthanol Gemisches (2:1) aufgenommen. Das Rohprodukt s>
kristallisierte nach einiger Zeit aus, es wurde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 87-89°C, Ausbeute: 29 g (65%).
Schmelzpunkt: 87-89°C, Ausbeute: 29 g (65%).
B) 27,7 g (0,1 Mol) S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester
wurden zusammen mit 18,8 g -to (0,1 Mol) Acetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester
und 12 g (0,18MoI) einer 25 proz. wäßrigen Ammoniaklösung in 160 ml Isopropanol 24 Stunden
in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel 4>
irn Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit wenig Äthanol durchmischt. Nach Animpfen
mit einer authentischen Probe wurde das Rohprodukt fest. Es wurde abgesaugt und aus Äthanol
umkristallisiert. vi Schmelzpunkt: 86-88°C, Ausbeute: 21 g (47%).
C) 32,1 g (0,1 Mol) 3'Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester
wurden zusammen mit 14,3 g (0,1 Mol) /3-Aminocrotonsäureisopropylester
in 160 ml Äthanol 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt Anschließend
wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit 50 ml eines Äther/
Äthanol Gemisches (2:1) versetzt Das Rohprodukt kristallisierte nach einiger Zeit aus, wurde ab- ω
gesaugt und aus Äthanol umkristallisiert
Schmelzpunkt: 86-88° C Ausbeute: 27 g (60,5%).
Schmelzpunkt: 86-88° C Ausbeute: 27 g (60,5%).
D) 32,1 g (0,1 Mol) S'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-
(2-propoxyäthyl)-ester wurden zusammen mit 14,4 g (0,1 Mol) Acetessigsäureisopropylester und
12 g(0,18 Mol) einer 25 proz. wäßrigen Ammoniaklösung in 160 ml tsopropanol 24 Stunden in einer
Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten der Reaktionsmischung wurde das
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit wenig Äthanol durchmischt und mit
einer kleinen authentischen Probe angeimpft. Das Produkt kristallisierte durch, wurde abgesaugt und
aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 86-88°C, Ausbeute: 18 g (40%).
Schmelzpunkt: 86-88°C, Ausbeute: 18 g (40%).
E) 14,3 g (0,1 Mol)/3-AminocrotonsäureisopropyIester
wurden zusamme? mit 15,1 g (0,1 Mol) 3-Nitrobenzaldehyd und 18,8 g (0,1 Mol) Acetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester
in 160 ml Dioxan 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel irn
Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit einer authentischen Probe angeimpft Das Produkt
kristallisierte durch, wurde in wenig Äther aufgenommen, abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 86-88°C, Ausbeute: 26 g (58%).
F) 18,7 g (0,1 Mol) j3-Aminocrotonsäure-(2-propoxyäthyl)-ester
wurden zusammen mit 15,1 g (0,1 Mol) 3-Nitrobenzaldehyd und 14,4 g (0,1 Mol) Acetessigsäureisopropylester
in 160 ml Isopropanol 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt Nach Erkalten der Reaktionsmischung
wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit wenig Äthanol durchmischt
und mit einer kleinen authentischen Probe angeimpft Das Produkt kristallisierte durch, wurde
abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 86 - 88° C, Ausbeute: 22 g (49%).
Schmelzpunkt: 86 - 88° C, Ausbeute: 22 g (49%).
Claims (2)
1. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyI-4-(3-nitrophenyl)- 3r5-pyridindicarbonsäure-isopropyI-(2-propoxyäthyl)-ester der
Formel 1
NO,
\
HC-OOC I COO—CH2-CH,-OC3H7In)
HjC H CHj
2. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyI-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbon-
säurc-isopropy!-{2-proposyäthy!)-cstcr gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropyl-
ester (Formel H) ,5
NO2
HjC
HC-OOC
C-H
(H)
H3C
H3C O
mit/i-Aminocrotonsäure-(2-propxyäthyl>-cster
(Formel III)
H COO-CH2-CH2-OC3H7(Ii)
H2N
CHj
als solche oder in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln
umsetzt, oder
B) 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester (Formel II) mit Acelessigsäure-(2-propoxyftthyl)'ester (Formel IV)
/
H3C-C
CHj-COO-CH2-CHj-OC3H,(n) h>
und Ammoniak als solche oder in Gegenwart
von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder
C) 3'-Nitrobenzy!!denacetsssigsäure-(2-proposyäthyl)-ester (Formel V)
NO2
C COO—CH2-CH2-OC3H7(n)
/ X /
H C
C
O CH3
mit /i-Aminocrotonsäureisopropylester
(Formel VI)
(H3C)2HC-DOC H
HjC NH2
(Vl)
als solche oder in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln
umsetzt, oder
D) 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester (Formel V) mit Acetessigsäureisopropylester (Formel VII)
CH2 CC)O CH(CH.,)2
(VII)
und Ammoniak als solche oder in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen
Lösungsmitteln umsetzt, oder
E) /f-AminocrotonsIureisopropylester (Formel
VI) mit 3-Nitrobenzaldehyd (Formel VIII)
(VIII)
und mit Acetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester
(Formel IV) als solche in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder
F) /J-Aminocrotonsäure-(2-propoxyäthyI)-ester
(Formel III) mit 3-Nitrobenzaldehyd (Formel VIII) und Acetessigsäureisopropylester (Formel VII) .ω solche oder in Gegenwart von
Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln miteinander umsetzt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung gemäß Anspruch 1.
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2650013A DE2650013C3 (de) | 1976-10-30 | 1976-10-30 | 1.4-Dihydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarbonsäureisopropyl-(2-propoxy-äthyl)-ester, Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel |
| US05/840,065 US4166855A (en) | 1976-10-30 | 1977-10-06 | 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid ester, and its use as a peripheral vasodilator |
| CH1298277A CH633265A5 (de) | 1976-10-30 | 1977-10-25 | Verfahren zur herstellung des neuen 1.4-dihydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarbonsaeure-isopropyl-(2-propoxy-aethyl)-esters. |
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