FI60705C - Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridinkarboxylsyraisopropyl-(2-propoxi-etyl)-ester som anvaendes som perifer vasodilatator - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridinkarboxylsyraisopropyl-(2-propoxi-etyl)-ester som anvaendes som perifer vasodilatator Download PDFInfo
- Publication number
- FI60705C FI60705C FI773208A FI773208A FI60705C FI 60705 C FI60705 C FI 60705C FI 773208 A FI773208 A FI 773208A FI 773208 A FI773208 A FI 773208A FI 60705 C FI60705 C FI 60705C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ester
- formula
- propoxyethyl
- organic solvents
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
R25rTl ΓβΊ ««KUULUTUSJULKAISU ΛΠ7λγ A ^ UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6U / U 0 • C (45) Patentti myönnetty 10 03 1982
Patent meddelat ^ T ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 211/90 SUOMI — FINLAND (21) ^1*»«··*^«"“· — PK«nt»n«aknlnj 773208 (22) Htkemlipilvl — AiwOknlnpdaf 27· 10.77 * ' (23) AlkupiM —Glltljhtudij 27.10.77 (41) Tullut |ulklMfcal — Bllvlt offwttlif 01.05 ·78
Patentti-ja rekisterihallitus .... , . .
_ „ . , ^ ^ . (44) Nlhtiviktlptnon fa kuul.ulk»t*un pvm. — on π «τ
Patent-och reglsterstyrelsen ' Aniöktn utl»*d och uti.*krift.n publk.nd 30.11.Ö1 (32)(33)(31) Pyy4«ty «uolk«i*—8«|Ird priorltet 30.10.76
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken
Tyskland(DE) P 2650013.0 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken iyskland(DE) (72) Egbert Wehinger, Velbert, Friedrich Bossert, Wuppertal-Elberfeld,
Horst Meyer, Wuppertal-Elberfeld, Arend Heise, Wuppertal-Elberfeld, Stanislav Kazda, Wuppertal-Elberfeld, Kurt Stoepel, Wuppertal-Elberfeld, Wulf Vater, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepub-liken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5^+) Menetelmä 1, U-dihydro-2,6-dimetyyli-U-( 3-nitrofenyyli) -3 »5-pyridiini-dikarbokeyylihappo-isopropyyli-(2-propoksi-etyyli)-esterin valmistamiseksi, jota käytetään perifeerisenä vasodilataattorina - Förfarande för framställning av 1,U-dihydro-2,6-dimetyl-U- (3~nitrofenyl )-3,5-pyridindikarboxylsyraisopropyl-(2-propoxi-etyl)-ester, som användes som perifer vasodilatator
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksyylihappo-isopropyyli-(2-propoksietyyli)-esterin valmistamiseksi, jota käytetään perifeerisenä vasodilataattorina (perifeerisesti vaikuttavana verisuonia laajentavana lääkeaineena), ja jolla on kaava I
ΓΎ”°2
H3Cx Y
HC"OOC\v^\/COO~CH2‘CH2_OC3H7(n) 1
«3c/ T T
N^^CH3 d H
, \ \* i * ·
6070S
On tunnettua, että 1,4~dihydro-2,6-dimetyyli-4-fenyyli-3 ,5-pyridiini-dikarboksyylihappodietyyliesteriä saadaan, kun bentsylidee-niasetetikkahappoetyyliesterin annetaan reagoida β -aminokrotoni-happoetyyl.iesterin tai asetetikkahappoetyyliesterin ja ammoniakin kanssa (E. Knoevenagel, Ber. dtsch. chem, Ges, 31, 743 (1898)). Edelleen on tunnettua, että määrätyillä 1,4-dihydropyridiineillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia (F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)).
Edelleen DE-hakemusjulkaisiiista 2 1 1 7 571 ja 2 1 1 7 573 on tunnettua, että vastaavanlaisia dihydropyridiinejä voidaan käyttää sepelvaltimotautien hoidossa.
DE-kuulutusjulkaisusta 1 670 827 on tunnettu nifedipiini-yhdiste, jolla on erinomainen vaikutus sepelvaltimotauteja hoidettaessa. Vertailu keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen ja nifedipiin.in välillä osoittaa, että keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste yllättäen vaikuttaa perifeeriseen verisuonistoon lisäämällä spesifisesti sen kautta kulkevan veren määrää vaikuttamatta samalla verenpaineeseen epäsuotuisalla tavalla. Keksinnön mukaisen yhdisteen voimakas ja kauan kestävä perifeerinen verisuonia laajentava vaikutus ei ollut tunnetun tekniikan mukaan kuitenkaan odotettavissa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että A) annetaan 31-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisopropyyli-esterin (kaava IX), H3C»^ 11 HC-OOC. J .
H C ^ b n n3U | reagoida ^-aminokrotonihappo-i2-propoksietyyli)-esterin kanssa , (kaava III) ,
:..V
60705
H COO-CH,-CH,-OC,H,(n) TTT
v £ ✓ lii 7 III
II
c X \ H2N ch3 sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai B) annetaan 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisopropyyli-esterin (kaava II) reagoida asetetikkahappo-(2-propoksietyyli)-esterin kanssa, (kaava IV), H-C-C^
^ CH2-COO-CH2-CH2-OC3H7(n) IV
ja ammoniakin kanssa sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai C) annetaan 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-(2-propoksietyyli )-esterin (kaava V),
QT
H / c ^ COO-CH2-CH2-OC3H7 (n) V
o ch3 reagoida /^-aminokrotonihappoisopropyyliesterin kanssa (kaava VI)
(h3c)2hc-ooc H
|! vi c / \ h3c nh2 ..i 4 60705 sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai D) annetaan 31-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-(2-propoksi-etyyli)-esterin (kaava V) reagoida asetetikkahappoisopropyyliesterin kanssa (kaava VIII),
H,C-C
^ CH2-COO-CH(CH3)2 V1X
ja ammoniakin kanssa sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai E) annetaan /5-aminokrotonihappoisopropyyliesterin (kaava VI) reagoida 3-nitrobentsaldehydin kanssa (kaava VIII), [^Y°2
LJ VIII
ja asetetikkahappo-(2-propoksietyyli)-esterin kanssa (kaava IV) sellaisenaan veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai F) annetaan /3-aminokrotonihappo-(2-propoksietyyli)-esterin (kaava III) reagoida 3-nitrobentsaldehydin (kaava VIII) ja asetetik-kahappo-isopropyyliesterin (kaava VII) kanssa sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa.
Keksinnön mukainen yhdiste on kiraalinen ja voi esiintyä stereoisomeerisissä muodoissa, jotka suhtautuvat toisiinsa kuten kuva ja peilikuva (enantiomeerit, antipodit). Nämä voivat puolestaan esiintyä eri konformaatioissa. Sekä rasemaattimuoto että myös antipodit ovat esillä olevan keksinnön kohteena.
5 60705
Keksinnön mukaisen yhdisteen synteesi voidaan esittää seuraavalla kaaviosarjalla: A) un HC-OOC^^C^. H H COO-CII2 -CH2 -OC3H7 (n)
«3° C + V
/ \ h2 n cii3 -
-H2 O
B) 'f >v”· y ci”1 HO-OOC C ^=0.00¾ CII2OC3H,(n) ’ „'C-00CV X, COOOHfCH,- *c l " Ί _y 0
HjC' 'o O'' SCHj -2¾0> HJ° jJ CH3 j NH3 CT t H*C\ C COO-Cllj-ch2-oc3n7 (n) HC-OOC. H ny
/ I
H,C * + 3 A <T CH, _
HjC' NH, -H2 0 ' / l! ' " 6 60705 D) N0> y
HaCS C. C00-CH2 -CH2 OC3H7 (n)
HC-OOC h' SCT
H c' 9¾ A ' - I ♦ oA», -2¾ o H3 c o nh5 NOa ςτ H0C . C wn 3 \ * \ I^VN°2 hc-ooc^ x h 0 H H c ^ cooch2 -ch2 -oc3 Ά, H3C II *1 VoOCs^y^COOCHrCH,- c + C .. ' XX OC3H7(n) H3 c' vNH2 Ο* ^Η3 _2H O H3 C N CH3
® H
F) ς Ν02 ί
HC-OOC v .C
/ PH H
H3c I 2 υ n Hn ^C00CH2 -CH2 -OC3H7 (n)
/ % II
Ha c ° c h2 ν' vch3 -likJB- Lähtöaineina käytetyt yhdisteet (kaavat II - VIII) ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti (katso esim. B.G. Jones "The Knoevenagel Condensation" julkaisusta Org. Reactions, Voi. XV, 204 ff (1967); A.C. Cope, J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945); D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen" julkaisusta Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie Voi. VII/4, 230 ff (1968)).
7 60705
Keksinnön mukaisissa menetelmissä A-F reaktioon osallistuvia aineita käytetään kulloinkin noin molaarisissa määrissä. Käytettyä ammoniakkia lisätään tarkoituksenmukaisesti ylimääränä,
Laimennusaineina tulevat kysymykseen vesi ja kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten etanoli, metanoli ja propanoli, eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, jääetikka, pyridiini, dimetyyliform-amidi, dimetyyl.isulf oksidi, asetonitriili ja heksametyylifosfori-happotr.iamidi.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleensä työskennellään noin 20° - 200°C:een lämpötilassa, edullisesti 50° - 120°C:ssa tai erityisesti kulloinkin liuottimen k.iehumislämpöt liassa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös kohotetussa paineessa. Yleensä työskennellään normaalipaineessa.
Keksinnön mukainen yhdiste on lääkeaineena käytettävä aine.
Se saa aikaan enteraalisessa ja parenteraal.isessa käytössä voimakkaan ja kauan kestävän perifeerisen verisuonten laajenemisen ja sitä voidaan tämän johdosta käyttää perifeeristen verenkiertohäiriöiden hoitoon ja ennaltaehkäisyyn,
Vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä verrattiin nifedipiiniin, Todettiin, että keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste lisäsi perifeeristä verenkiertoa 30-125 %, kun taas tunnetun yhdisteen, nifedipiinin, aiheuttama lisäys oli vain 10-35 % (taulukko 2). Normaaliin verenkiertoon molemmat yhdisteet vaikuttavat samankaltaisesta annoksesta riippuen (taulukko 1). Normaali verenkierto mitattiin reisiverenkiertona koiran takaraajasta, kun koira oli fentanyylinarkoosissa, Tehokkuutensa lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä on erittäin hyvä siedettävyys, joka on jopa suurempi kuin nifedipiinillä, Hiirillä DL^gin todettiin oraalisesti annettuna suuremmaksi kuin 5000 mg/kg (nifedipiini n.
500 mg/kg) ja intravenöösisti 8,0 mg/kg (nifedipiini M-,2 mg/kg).
‘ ' !? 8 60705
Taulukko 1
Vaikutus systoliseen verenpaineeseen ja reisiverenkiertoon koiran takaraajassa.
Annos Keksinnön yhdiste I normaali nifedipiini normaali ^ig/kg systolinen verenpaine verenkierto systolinen verenpaine verenkierto i.v. lähtöarvo A % lähtöarvo Δ% lähtöarvo Δ% lähtöarvo Δ% 1.0 157 -0,3 43 +26 148 -3 59 +48 3.16 165 -10 62 +92 152 -8 61 +65 10 168 +5 45 +97 152 -15 58 +36 31.5 167 -14 58 +162 156 -14 50 +77 100 164 -10 46 +129 153 -29 59 +56
Taulukko 2
Perifeerinen verenkierto
Annos Keksinnön yhdiste Nifedipiini pg/kg i.v. lähtöarvo Δ% lähtöarvo Δ% ml/min. ml/min.
1.0 49 +28 47 +10 3.16 49 +80 49 +19 10 48 +81 45 +26 31.6 53 +125 43 +35 100 63 +96 50 -10
Taulukoista 1 ja 2 ilmenee keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen edullisuus ja selektiivinen vaikutus perifeeriseen verisuonistoon. Taulukosta 1 ilmenee lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen toivottu, vähäinen, verenpainetta alentava vaikutus.
Uusi vaikuttava aine voidaan muuttaa tunnetulla tavalla tavanomaisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, lääke-rakeiksi, pillereiksi, granulaateiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi, käyttäen inerttejä, ei-toksisia, farmaseuttisesti soveltuvia kantaja-aineita tai liuottimia. Tällöin tulee terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä olla kulloinkin noin 0,5-90 paino-% kokonaisseoksesta.
Valmisteita valmistetaan esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavat aineet liuottimiin ja/tai kantaja-aineisiin, mahdollisesti käytän οι ’> i - 60705 täen emulgointiaineita ja/tai dispergointiaineita, jolloin esim. käytettäessä vettä laimennusaineena voidaan käyttää mahdollisesti orgaanisia liuottimia apuliuottimina.
Apuaineina lueteltakoon esimerkiksi:
Vesi, ei-myrkylliset orgaaniset liuottimet, kuten parafiinit (esim. maaöljyfraktiot), kasvisöljyt (esim. maapähkinä-seesamöljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, glyseriini), glykolit (esim. pro-pyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli); kiinteät kantaja-aineet, kuten esim. luonnolliset kivijauheet (esim. kaoliinit, savimaat, talkki, liitu), synteettiset kivijauheet (esim. korkeadispersinen piihappo, silikaatit), sokeri (esim. raakasokeri, maitosokeri ja rypälesokeri); emulgointiaineet, kuten ei-ioniset ja anioniset emulgaattorit (esim. polyoksietyleeni-rasvahappo-esterit, polyoksietyleeni-rasva-alkoholi-eetterit, alkyylisulfonaatit ja aryylisulfonaatit), disper-gointiaineet (esim. ligniini, sulfiittijätelipeät, metyyliselluloosa, tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) ja juoksutusaineet (esim. mag-nesiumstearaatti, talkki, steariinihappo ja natriumlauryylisulfaatti).
Lääkkeen anto tapahtuu tavanomaisella tavalla, edullisesti enteraalisesti tai parenteraalisesti, erityisesti oraalisesti tai intravenöösisti.
Enteraalisen annon ollessa kysymyksessä voivat tabletit sisältää luonnollisesti mainittujen kantaja-aineiden lisäksi myös lisäaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikal-siumfosfaattia yhdessä erilaisten lisäaineiden kanssa, kuten tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, gelatiinien ja vastaavien kanssa. Edelleen voidaan käyttää juoksutusaineita, kuten magnesium-stearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia tablettien valmistukseen. Käytettäessä vesipitoisia suspensioita ja/tai eliksiirejä, jotka on tarkoitettu oraaliseen käyttöön, voidaan vaikuttaviin aineisiin lisätä edellämainittujen apuaineiden lisäksi erilaisia makua parantavia aineita tai väriaineita.
Parenteraalisen annon ollessa kysymyksessä voidaan vaikuttavien aineiden liuoksia käyttää, lisäten sopivia nestemäisiä kantaja-aineita.
Yleensä on osoittautunut edulliseksi antaa intravenöösissä annossa määriä, jotka ovat noin 0,0001 - 1 mg/kg, edullisesti noin 0,0014 - 0,10 mg/kg ruumiinpainoa kohden/päivää kohden tehokkaiden f·* 10 60705 tulosten saavuttamiseksi, ja enteraalisessa annossa on annostus noin 0,01 - 10 mg/kg, edullisesti 0,1 - 1,0 mg/kg ruumiinpainoa kohden ja päivää kohden.
Siitä huolimatta voi olla mahdollisesti tarpeellista poiketa mainituista määristä, ja nimittäin riippuen koe-eläimen ruumiinpainosta tai antotavan laadusta, mutta myös riippuen eläinlajista ja sen yksilöllisestä suhtautumisesta lääkeaineeseen tai ajankohdasta, jolloin lääkkeen anto tapahtuu.
Niinpä voi joissakin tapauksissa riittää se, että käytetään pienempää määrää vaikuttavaa ainetta kuin mitä edellämainittu vähimmäismäärä on, kun taas joissakin toisissa tapauksissa täytyy edellämainittu yläraja ylittää. Annettaessa suurempia määriä voi olla suositeltavaa jakaa nämä useampiin yksittäisantoihin päivän aikana. Annettaessa lääkettä ihmisille on tarkoitus käyttää samaa annostus-aluetta.
Merkityksenmukaisesti pätevät myös tällöin edelläolevat esitykset.
Valmistusesimerkit 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3,5-pyridiinidi- karboksyyl.ihappo- isopropyyli- ( 2-propoksietyyli )-esteri , ^n°2 H3C\ k/ HC-OOC \ Jv. C00-CHo-CHo-0CoH„ (n) χτ H3C N CH3
H
A) 27,7 g (0,1 moolia) 31-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-isopropyyliesteriä kuumennettiin yhdessä 18,7 g:n kanssa (0,1 moolia) /3 -aminokrotonihappo-(2-propoksietyyli)-esteriä 160 ml:ssa etanolia 20 tunnin ajan typpiatmosfäärissä paluujäähdyttäen. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen tislattiin liuotin vakuumissa ja öljymäinen jäännös liuotettiin 50 ml:aan eetteri/etanoli-seosta (2:1). Raaka-tuote kiteytyi jonkin ajan kuluttua, se imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
»' Sulamispiste: 87 - 89°C, saanto: 29 g (65 %).
11 60705 B) 27,7 g (0,1 moolia) 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-isopropyyliesteriä kuumennettiin yhdessä 18,8 g:n kanssa (0,1 moolia) asetetikkahappo-(2-propoksietyyli)-esteriä ja 12 g:n kanssa (0,18 moolia) 25 prosenttista vesipitoista ammoniakkiliuosta 160 ml:ssa isopropanolia 24 tunnin ajan typpiatmosfäärissä paluu-jäähdyttäen. Lopuksi liuotin tislattiin vakuumissa ja öljymäiseen jäännökseen sekoitettiin pieni määrä etanolia. Sen jälkeen kun oli ympärtty autenttiseen näytteeseen tuli raakatuote kiinteäksi. Se imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. : 86-88°C, saanto: 21 g (47 %).
C) 32,1 g (0,1 moolia) 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-(2-propoksietyyli)-esteriä kuumennettiin yhdessä 14,3 g:n kanssa (0,1 moolia) /3 -aminokrotonihappoisopropyyliesteriä 160 ml:ssa etanolia 20 tunnin ajan typpiatmosfäärissä paluujäähdyttäen. Lopuksi liuotin tislattiin vakuumissa ja öljymäiseen jäännökseen lisättiin 50 ml eetteri/etanoli-seosta (2:1). Raakatuote kiteytyi jonkin ajan kuluttua, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sp.: 86-88°C, saanto: 27 g (60,5 %).
D) 32,1 g (0,1 moolia) 3’-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-(2-propoksietyyli)-esteriä kuumennettiin yhdessä 14,4 g:n kanssa (0,1 moolia) asetetikkahappoisopropyyliesteriä ja 12 g:n kanssa (0,18 moolia) 25 prosenttista vesipitoista ammoniakkiliuosta 160 ml:ssa isopropanolia 24 tunnin ajan typpiatmosfäärissä paluujäähdyt-täen. Reaktioseoksen jäähdyttyä tislattiin liuotin vakuumissa, öljymäiseen jäännökseen sekoitettiin pieni määrä etanolia ja ympättiin pieneen määrään autenttista näytettä. Tuote kiteytyi, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sp.: 86-88°C, saanto: 18 g (40 %).
E) 14,3 g (0,1 moolia) /#-aminokrotonihappoisopropyyliesteriä kuumennettiin yhdessä 15,1 g:n kanssa (0,1 moolia) 3-nitrobentsalde-hydia ja 18,8 g:n kanssa (0,1 moolia) asetetikkahappo-(2-propoksi-etyyli)-esteriä 160 ml:ssa dioksaania 24 tunnin ajan typpiatmosfäärissä paluujäähdyttäen. Lopuksi liuotin tislattiin vakuumissa ja öljy-mäinen jäännös ympättiin autenttiseen näytteeseen.
Tuote kiteytyi läpikotaisin, liuotettiin pieneen määrään eetteriä, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sp.: 86-88°C, saanto 26 g (58 %).
12 60705 F) 18,7 g (0,1 moolia) A -aminokrotonihappo-(2-propoksietyy-li)-esteriä kuumennettiin yhdessä 15,1 g:n kanssa (0,1 moolia) 3-nitrobentsaldehydia ja 14,4 g:n kanssa (0,1 moolia) asetetikka-happoisopropyyliesteriä 160 ml:ssa isopropanolia 24 tunnin ajan typpiatmosfäärissä paluujäähdyttäen. Reaktioseoksen jäähdyttyä tislattiin liuotin vakuumissa, öljymäiseen jäännökseen sekoitettiin pieni määrä etanolia perusteellisesti ja ympättiin pieneen määrään autenttista näytettä. Tuote kiteytyi läpikotaisin, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp.: 86-88°C, saanto: 22 g (49 %).
• - · u ·
Claims (4)
- 60705 Patenttivaatimus Menetelmä perifeerisenä vasodilaattorina käyttökelpoisen 1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4- ( 3-nitrof enyyli )-3,5-pyridiinid.i-karboksyylihappo-isopropyyli-(2-propoksietyyli)-esterin valmistamiseksi, jolla on kaava I: h„c 7 ji JC d H~C 'KCH? 3. d tunnettu siitä, että A) annetaan 31-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisopropyyli-esterin (kaava II): V. 9"’ HC-OOC\c H„C^ . H h3c ° reagoida /g -aminokrotonihappo-(2-propoksietyyli)-esterin kanssa (kaava III), HN χ COO-CH2-CH2-OC3H7 (n) p III „ yf 'cH, ’· H2N 3 60705 sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai B) annetaan 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisopropyyli-esterin (kaava II) reagoida asetetikkahappo-(2-propoksietyyli)-esterin kanssa (kaava IV), H-C-C \ CH2-COO-CH2-CH2-OC3H?(n) IV ja ammoniakin kanssa sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai C) annetaan 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-(2-propoksietyyli )-esterin (kaava V), φΓ - // Ca H /C00-CH„-CH„-0CQH„(n) V C 2 2 3 7 i C // \
- 0 CH 3 reagoida /^-aminokrotonihappoisopropyyliesterin kanssa (kaava VI) (HoC)oHC-00C H ύ Δ \ y C H Λ VI h3c nh2 sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai D) annetaan 31-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-(2-propoksi-etyyli)-esterin (kaava V) reagoida asetetikkahappoisopropyyliesterin kanssa (kaaava VII), .0 h3c-c- yjj ^CH2-COO-CH(CH3)2 ja ammoniakin kanssa sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai 15 60705 E) annetaan /$-aminokrotonihappoisopropyyliesterin (kaava VI) reagoida 3-nitrobentsaldehydin kanssa (kaava VIII), NO, pr ^C\
- 0 H ja asetetikkahappo-(2-propoksietyyli)-esterin kanssa (kaava IV) sellaisenaan veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai F) annetaan /% -aminokrotonihappo-(2-propoksietyyli)-esterin (kaava III) reagoida 3-nitrobentsaldehydin kanssa (kaava VIII) ja asetetikkahappo-isopropyyliesterin kanssa (kaava VII) sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa. 16 60705 Förfarande för framställning av som perifer vasodilatator användbar 1 U-dihydro-2 ,e-dimetyl-^-(3-nitrofenyl )-3 »5-pyridindi-karboxylsyraisopropyl-C2-propox.ietyl)-ester med formeln I: N0a ö Hc-ooc,!, 000'CH* "CIi2 "°°3 H? H,c/ TT HjC'V^CHj H •kännetecknat därav, att man A) omsätter 3'-nitrobensylidenacetättiksyraisopropylester (formel II): H3Cs HC-OOC . I h3 0^°^ 11 H3 tf S 60705 med β-aminokrotonsyra-(2-propoxietyl)-ester (formel III): Ηχ C00-CH2 -CH2 -0C3 (n) U III Λ HjN CH3 som sädana eller i närvaro av vatten och/eller inerta organiska lösningsmedel, eller B) omsätter 3'-nitrobensylidenacetättiksyraisopropylester (formel II) med acetättiksyra-(2-propoxietyl)-ester (formel IV): H C —C
- 3. CH2-C00-CH2 -CH2 -OC3H7 (n) IV och ammoniak som sädana eller i närvaro av vatten och/eller inerta organiska lösningsmedel, eller C) omsätter 3'-nitrobensylidenacetättiksyra-(2-propoxietyl)-ester (formel V): 18 60705 gr H Cvc -^00-0¾ -CH, -oc, H, (n) v c ^ \ o CHj med Q-aminokrotonsyraisopropylester (formel VI): (Hj C)aHC-OOCs \l W VI c VA h3c' vnh2 som sädana eller i närvaro av vatten och/eller inerta organiska lösningsmedel, eller D) omsätter 3f-nitrobensylidenacetättiksyra-(2-propoxietyl)-ester (formel V) med acetättiksyraisopropylester (formel VII): /° H3C-C VII ^CH2-C00-CH(CH3)2 och ammoniak som sädana eller i närvaro av vatten och/eller inerta organiska lösningsmedel, eller E) omsätter /^-aminokrotonsyraisopropylester (formel VI) med 3-nitrobensaldehyd (formel VIII):
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2650013A DE2650013C3 (de) | 1976-10-30 | 1976-10-30 | 1.4-Dihydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarbonsäureisopropyl-(2-propoxy-äthyl)-ester, Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel |
| DE2650013 | 1976-10-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773208A FI773208A (fi) | 1978-05-01 |
| FI60705B FI60705B (fi) | 1981-11-30 |
| FI60705C true FI60705C (fi) | 1982-03-10 |
Family
ID=5992142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773208A FI60705C (fi) | 1976-10-30 | 1977-10-27 | Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridinkarboxylsyraisopropyl-(2-propoxi-etyl)-ester som anvaendes som perifer vasodilatator |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4166855A (fi) |
| JP (1) | JPS5356672A (fi) |
| AT (1) | AT357162B (fi) |
| AU (1) | AU507892B2 (fi) |
| BE (1) | BE860248A (fi) |
| CA (1) | CA1070314A (fi) |
| CH (2) | CH633265A5 (fi) |
| DE (1) | DE2650013C3 (fi) |
| ES (1) | ES463646A1 (fi) |
| FI (1) | FI60705C (fi) |
| FR (1) | FR2369264A1 (fi) |
| GB (1) | GB1568740A (fi) |
| NL (1) | NL7711827A (fi) |
| SE (1) | SE433211B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57175164A (en) * | 1981-04-18 | 1982-10-28 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative and its preparation |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS58185821U (ja) * | 1982-06-02 | 1983-12-10 | 日産自動車株式会社 | ウインドシ−ルド |
| DE3248548A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3316510A1 (de) * | 1983-05-06 | 1984-11-08 | Bayer Ag | Parenterale formulierung von nimodipin, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
| JPS60214778A (ja) * | 1984-03-08 | 1985-10-28 | Suntory Ltd | Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 |
| DE3544692A1 (de) * | 1985-12-18 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Dihydropyridinspray, verfahren zu seiner herstellung und seine pharmazeutische verwendung |
| LV12200B (lv) * | 1997-07-03 | 1999-04-20 | Gunārs DUBURS | Antidiabētisks līdzeklis |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1976
- 1976-10-30 DE DE2650013A patent/DE2650013C3/de not_active Expired
-
1977
- 1977-10-06 US US05/840,065 patent/US4166855A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-25 CH CH1298277A patent/CH633265A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-25 GB GB44332/77A patent/GB1568740A/en not_active Expired
- 1977-10-27 SE SE7712108A patent/SE433211B/xx unknown
- 1977-10-27 FI FI773208A patent/FI60705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-27 NL NL7711827A patent/NL7711827A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-28 BE BE182159A patent/BE860248A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-28 FR FR7732558A patent/FR2369264A1/fr active Granted
- 1977-10-28 CA CA289,781A patent/CA1070314A/en not_active Expired
- 1977-10-28 JP JP12881477A patent/JPS5356672A/ja active Granted
- 1977-10-28 ES ES463646A patent/ES463646A1/es not_active Expired
- 1977-10-28 AU AU30147/77A patent/AU507892B2/en not_active Expired
- 1977-10-28 AT AT773177A patent/AT357162B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-11-25 CH CH754481A patent/CH635078A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS577149B2 (fi) | 1982-02-09 |
| AU3014777A (en) | 1979-05-03 |
| FI773208A (fi) | 1978-05-01 |
| SE7712108L (sv) | 1978-05-01 |
| FR2369264A1 (fr) | 1978-05-26 |
| DE2650013B2 (de) | 1980-06-12 |
| CH633265A5 (de) | 1982-11-30 |
| US4166855A (en) | 1979-09-04 |
| SE433211B (sv) | 1984-05-14 |
| FR2369264B1 (fi) | 1980-06-13 |
| CH635078A5 (de) | 1983-03-15 |
| BE860248A (fr) | 1978-04-28 |
| DE2650013C3 (de) | 1981-04-02 |
| FI60705B (fi) | 1981-11-30 |
| AU507892B2 (en) | 1980-02-28 |
| AT357162B (de) | 1980-06-25 |
| ATA773177A (de) | 1979-11-15 |
| ES463646A1 (es) | 1978-07-16 |
| JPS5356672A (en) | 1978-05-23 |
| CA1070314A (en) | 1980-01-22 |
| GB1568740A (en) | 1980-06-04 |
| DE2650013A1 (de) | 1978-05-11 |
| NL7711827A (nl) | 1978-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3787346T2 (de) | Dihydropyridin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung. | |
| EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| EP0126094B1 (fr) | Nouveaux esters de 1,4-dihydropyridines et leurs procedes de preparation et medicaments contenant lesdits esters | |
| FI81090C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridiner och daervid anvaendbara mellanprodukter. | |
| JP2978967B2 (ja) | 新規ピペラジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する組成物 | |
| FI83954C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar. | |
| FI61483C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,-dihydropyridinkarboxylsyraaralkylestrar | |
| US7579475B2 (en) | S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof | |
| JPH0542431B2 (fi) | ||
| IL158082A (en) | Amlodipine camsylate and methods for the preparation thereof | |
| FI60705C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridinkarboxylsyraisopropyl-(2-propoxi-etyl)-ester som anvaendes som perifer vasodilatator | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| HU178449B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine | |
| HU191665B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-piridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| JPH0688973B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| DE3782378T2 (de) | Dihydropyridinderivate und deren pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| FI60704C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2,6-dimetyl-3-metoxikarbonyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylsyraisobutylester | |
| DE3709796C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Diarylpiperidyl-1,4-dihydropyridin-dicarbon-säurederivaten | |
| HUT52055A (en) | Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US4824855A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JPS6330304B2 (fi) | ||
| US4849429A (en) | Certain 1,4-dihydro-2,6-dilower-alkyl-4-(mono-substituted pyridyl) useful for treating coronary artery or cerebral artery disease | |
| EP0205511A1 (de) | Neue piperazinderivate | |
| US4912223A (en) | 1,4-Dihydropyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |