FI60705C - Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridinkarboxylsyraisopropyl-(2-propoxi-etyl)-ester som anvaendes som perifer vasodilatator - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridinkarboxylsyraisopropyl-(2-propoxi-etyl)-ester som anvaendes som perifer vasodilatator Download PDFInfo
- Publication number
- FI60705C FI60705C FI773208A FI773208A FI60705C FI 60705 C FI60705 C FI 60705C FI 773208 A FI773208 A FI 773208A FI 773208 A FI773208 A FI 773208A FI 60705 C FI60705 C FI 60705C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ester
- formula
- propoxyethyl
- organic solvents
- water
- Prior art date
Links
- -1 3-NITROPHENYL Chemical class 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 title 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QMAQLCVJIYANPZ-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethyl acetate Chemical compound CCCOCCOC(C)=O QMAQLCVJIYANPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N propan-2-yl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C(\C)N YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N 0.000 claims description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 claims 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMPBQBPWZICTEO-UHFFFAOYSA-N C(CC)OCCOC(C(=CC)N)=O Chemical compound C(CC)OCCOC(C(=CC)N)=O QMPBQBPWZICTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(C)=O GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBJZBRWKTBIWOK-FPLPWBNLSA-N 2-propoxyethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCCOCCOC(=O)\C=C(\C)N PBJZBRWKTBIWOK-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWENCWYBUNQROW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5-(3-methyl-2-propoxybutoxy)carbonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)C(COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)OCCC TWENCWYBUNQROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000894570 Helianthus annuus Alpha-copaene synthase Proteins 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1 VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
R25rTl ΓβΊ ««KUULUTUSJULKAISU ΛΠ7λγ A ^ UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6U / U 0 • C (45) Patentti myönnetty 10 03 1982
Patent meddelat ^ T ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 211/90 SUOMI — FINLAND (21) ^1*»«··*^«"“· — PK«nt»n«aknlnj 773208 (22) Htkemlipilvl — AiwOknlnpdaf 27· 10.77 * ' (23) AlkupiM —Glltljhtudij 27.10.77 (41) Tullut |ulklMfcal — Bllvlt offwttlif 01.05 ·78
Patentti-ja rekisterihallitus .... , . .
_ „ . , ^ ^ . (44) Nlhtiviktlptnon fa kuul.ulk»t*un pvm. — on π «τ
Patent-och reglsterstyrelsen ' Aniöktn utl»*d och uti.*krift.n publk.nd 30.11.Ö1 (32)(33)(31) Pyy4«ty «uolk«i*—8«|Ird priorltet 30.10.76
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken
Tyskland(DE) P 2650013.0 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken iyskland(DE) (72) Egbert Wehinger, Velbert, Friedrich Bossert, Wuppertal-Elberfeld,
Horst Meyer, Wuppertal-Elberfeld, Arend Heise, Wuppertal-Elberfeld, Stanislav Kazda, Wuppertal-Elberfeld, Kurt Stoepel, Wuppertal-Elberfeld, Wulf Vater, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepub-liken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5^+) Menetelmä 1, U-dihydro-2,6-dimetyyli-U-( 3-nitrofenyyli) -3 »5-pyridiini-dikarbokeyylihappo-isopropyyli-(2-propoksi-etyyli)-esterin valmistamiseksi, jota käytetään perifeerisenä vasodilataattorina - Förfarande för framställning av 1,U-dihydro-2,6-dimetyl-U- (3~nitrofenyl )-3,5-pyridindikarboxylsyraisopropyl-(2-propoxi-etyl)-ester, som användes som perifer vasodilatator
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksyylihappo-isopropyyli-(2-propoksietyyli)-esterin valmistamiseksi, jota käytetään perifeerisenä vasodilataattorina (perifeerisesti vaikuttavana verisuonia laajentavana lääkeaineena), ja jolla on kaava I
ΓΎ”°2
H3Cx Y
HC"OOC\v^\/COO~CH2‘CH2_OC3H7(n) 1
«3c/ T T
N^^CH3 d H
, \ \* i * ·
6070S
On tunnettua, että 1,4~dihydro-2,6-dimetyyli-4-fenyyli-3 ,5-pyridiini-dikarboksyylihappodietyyliesteriä saadaan, kun bentsylidee-niasetetikkahappoetyyliesterin annetaan reagoida β -aminokrotoni-happoetyyl.iesterin tai asetetikkahappoetyyliesterin ja ammoniakin kanssa (E. Knoevenagel, Ber. dtsch. chem, Ges, 31, 743 (1898)). Edelleen on tunnettua, että määrätyillä 1,4-dihydropyridiineillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia (F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)).
Edelleen DE-hakemusjulkaisiiista 2 1 1 7 571 ja 2 1 1 7 573 on tunnettua, että vastaavanlaisia dihydropyridiinejä voidaan käyttää sepelvaltimotautien hoidossa.
DE-kuulutusjulkaisusta 1 670 827 on tunnettu nifedipiini-yhdiste, jolla on erinomainen vaikutus sepelvaltimotauteja hoidettaessa. Vertailu keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen ja nifedipiin.in välillä osoittaa, että keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste yllättäen vaikuttaa perifeeriseen verisuonistoon lisäämällä spesifisesti sen kautta kulkevan veren määrää vaikuttamatta samalla verenpaineeseen epäsuotuisalla tavalla. Keksinnön mukaisen yhdisteen voimakas ja kauan kestävä perifeerinen verisuonia laajentava vaikutus ei ollut tunnetun tekniikan mukaan kuitenkaan odotettavissa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että A) annetaan 31-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisopropyyli-esterin (kaava IX), H3C»^ 11 HC-OOC. J .
H C ^ b n n3U | reagoida ^-aminokrotonihappo-i2-propoksietyyli)-esterin kanssa , (kaava III) ,
:..V
60705
H COO-CH,-CH,-OC,H,(n) TTT
v £ ✓ lii 7 III
II
c X \ H2N ch3 sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai B) annetaan 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisopropyyli-esterin (kaava II) reagoida asetetikkahappo-(2-propoksietyyli)-esterin kanssa, (kaava IV), H-C-C^
^ CH2-COO-CH2-CH2-OC3H7(n) IV
ja ammoniakin kanssa sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai C) annetaan 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-(2-propoksietyyli )-esterin (kaava V),
QT
H / c ^ COO-CH2-CH2-OC3H7 (n) V
o ch3 reagoida /^-aminokrotonihappoisopropyyliesterin kanssa (kaava VI)
(h3c)2hc-ooc H
|! vi c / \ h3c nh2 ..i 4 60705 sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai D) annetaan 31-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-(2-propoksi-etyyli)-esterin (kaava V) reagoida asetetikkahappoisopropyyliesterin kanssa (kaava VIII),
H,C-C
^ CH2-COO-CH(CH3)2 V1X
ja ammoniakin kanssa sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai E) annetaan /5-aminokrotonihappoisopropyyliesterin (kaava VI) reagoida 3-nitrobentsaldehydin kanssa (kaava VIII), [^Y°2
LJ VIII
ja asetetikkahappo-(2-propoksietyyli)-esterin kanssa (kaava IV) sellaisenaan veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai F) annetaan /3-aminokrotonihappo-(2-propoksietyyli)-esterin (kaava III) reagoida 3-nitrobentsaldehydin (kaava VIII) ja asetetik-kahappo-isopropyyliesterin (kaava VII) kanssa sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa.
Keksinnön mukainen yhdiste on kiraalinen ja voi esiintyä stereoisomeerisissä muodoissa, jotka suhtautuvat toisiinsa kuten kuva ja peilikuva (enantiomeerit, antipodit). Nämä voivat puolestaan esiintyä eri konformaatioissa. Sekä rasemaattimuoto että myös antipodit ovat esillä olevan keksinnön kohteena.
5 60705
Keksinnön mukaisen yhdisteen synteesi voidaan esittää seuraavalla kaaviosarjalla: A) un HC-OOC^^C^. H H COO-CII2 -CH2 -OC3H7 (n)
«3° C + V
/ \ h2 n cii3 -
-H2 O
B) 'f >v”· y ci”1 HO-OOC C ^=0.00¾ CII2OC3H,(n) ’ „'C-00CV X, COOOHfCH,- *c l " Ί _y 0
HjC' 'o O'' SCHj -2¾0> HJ° jJ CH3 j NH3 CT t H*C\ C COO-Cllj-ch2-oc3n7 (n) HC-OOC. H ny
/ I
H,C * + 3 A <T CH, _
HjC' NH, -H2 0 ' / l! ' " 6 60705 D) N0> y
HaCS C. C00-CH2 -CH2 OC3H7 (n)
HC-OOC h' SCT
H c' 9¾ A ' - I ♦ oA», -2¾ o H3 c o nh5 NOa ςτ H0C . C wn 3 \ * \ I^VN°2 hc-ooc^ x h 0 H H c ^ cooch2 -ch2 -oc3 Ά, H3C II *1 VoOCs^y^COOCHrCH,- c + C .. ' XX OC3H7(n) H3 c' vNH2 Ο* ^Η3 _2H O H3 C N CH3
® H
F) ς Ν02 ί
HC-OOC v .C
/ PH H
H3c I 2 υ n Hn ^C00CH2 -CH2 -OC3H7 (n)
/ % II
Ha c ° c h2 ν' vch3 -likJB- Lähtöaineina käytetyt yhdisteet (kaavat II - VIII) ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti (katso esim. B.G. Jones "The Knoevenagel Condensation" julkaisusta Org. Reactions, Voi. XV, 204 ff (1967); A.C. Cope, J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945); D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen" julkaisusta Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie Voi. VII/4, 230 ff (1968)).
7 60705
Keksinnön mukaisissa menetelmissä A-F reaktioon osallistuvia aineita käytetään kulloinkin noin molaarisissa määrissä. Käytettyä ammoniakkia lisätään tarkoituksenmukaisesti ylimääränä,
Laimennusaineina tulevat kysymykseen vesi ja kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten etanoli, metanoli ja propanoli, eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, jääetikka, pyridiini, dimetyyliform-amidi, dimetyyl.isulf oksidi, asetonitriili ja heksametyylifosfori-happotr.iamidi.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleensä työskennellään noin 20° - 200°C:een lämpötilassa, edullisesti 50° - 120°C:ssa tai erityisesti kulloinkin liuottimen k.iehumislämpöt liassa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös kohotetussa paineessa. Yleensä työskennellään normaalipaineessa.
Keksinnön mukainen yhdiste on lääkeaineena käytettävä aine.
Se saa aikaan enteraalisessa ja parenteraal.isessa käytössä voimakkaan ja kauan kestävän perifeerisen verisuonten laajenemisen ja sitä voidaan tämän johdosta käyttää perifeeristen verenkiertohäiriöiden hoitoon ja ennaltaehkäisyyn,
Vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä verrattiin nifedipiiniin, Todettiin, että keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste lisäsi perifeeristä verenkiertoa 30-125 %, kun taas tunnetun yhdisteen, nifedipiinin, aiheuttama lisäys oli vain 10-35 % (taulukko 2). Normaaliin verenkiertoon molemmat yhdisteet vaikuttavat samankaltaisesta annoksesta riippuen (taulukko 1). Normaali verenkierto mitattiin reisiverenkiertona koiran takaraajasta, kun koira oli fentanyylinarkoosissa, Tehokkuutensa lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä on erittäin hyvä siedettävyys, joka on jopa suurempi kuin nifedipiinillä, Hiirillä DL^gin todettiin oraalisesti annettuna suuremmaksi kuin 5000 mg/kg (nifedipiini n.
500 mg/kg) ja intravenöösisti 8,0 mg/kg (nifedipiini M-,2 mg/kg).
‘ ' !? 8 60705
Taulukko 1
Vaikutus systoliseen verenpaineeseen ja reisiverenkiertoon koiran takaraajassa.
Annos Keksinnön yhdiste I normaali nifedipiini normaali ^ig/kg systolinen verenpaine verenkierto systolinen verenpaine verenkierto i.v. lähtöarvo A % lähtöarvo Δ% lähtöarvo Δ% lähtöarvo Δ% 1.0 157 -0,3 43 +26 148 -3 59 +48 3.16 165 -10 62 +92 152 -8 61 +65 10 168 +5 45 +97 152 -15 58 +36 31.5 167 -14 58 +162 156 -14 50 +77 100 164 -10 46 +129 153 -29 59 +56
Taulukko 2
Perifeerinen verenkierto
Annos Keksinnön yhdiste Nifedipiini pg/kg i.v. lähtöarvo Δ% lähtöarvo Δ% ml/min. ml/min.
1.0 49 +28 47 +10 3.16 49 +80 49 +19 10 48 +81 45 +26 31.6 53 +125 43 +35 100 63 +96 50 -10
Taulukoista 1 ja 2 ilmenee keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen edullisuus ja selektiivinen vaikutus perifeeriseen verisuonistoon. Taulukosta 1 ilmenee lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen toivottu, vähäinen, verenpainetta alentava vaikutus.
Uusi vaikuttava aine voidaan muuttaa tunnetulla tavalla tavanomaisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, lääke-rakeiksi, pillereiksi, granulaateiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi, käyttäen inerttejä, ei-toksisia, farmaseuttisesti soveltuvia kantaja-aineita tai liuottimia. Tällöin tulee terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä olla kulloinkin noin 0,5-90 paino-% kokonaisseoksesta.
Valmisteita valmistetaan esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavat aineet liuottimiin ja/tai kantaja-aineisiin, mahdollisesti käytän οι ’> i - 60705 täen emulgointiaineita ja/tai dispergointiaineita, jolloin esim. käytettäessä vettä laimennusaineena voidaan käyttää mahdollisesti orgaanisia liuottimia apuliuottimina.
Apuaineina lueteltakoon esimerkiksi:
Vesi, ei-myrkylliset orgaaniset liuottimet, kuten parafiinit (esim. maaöljyfraktiot), kasvisöljyt (esim. maapähkinä-seesamöljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, glyseriini), glykolit (esim. pro-pyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli); kiinteät kantaja-aineet, kuten esim. luonnolliset kivijauheet (esim. kaoliinit, savimaat, talkki, liitu), synteettiset kivijauheet (esim. korkeadispersinen piihappo, silikaatit), sokeri (esim. raakasokeri, maitosokeri ja rypälesokeri); emulgointiaineet, kuten ei-ioniset ja anioniset emulgaattorit (esim. polyoksietyleeni-rasvahappo-esterit, polyoksietyleeni-rasva-alkoholi-eetterit, alkyylisulfonaatit ja aryylisulfonaatit), disper-gointiaineet (esim. ligniini, sulfiittijätelipeät, metyyliselluloosa, tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) ja juoksutusaineet (esim. mag-nesiumstearaatti, talkki, steariinihappo ja natriumlauryylisulfaatti).
Lääkkeen anto tapahtuu tavanomaisella tavalla, edullisesti enteraalisesti tai parenteraalisesti, erityisesti oraalisesti tai intravenöösisti.
Enteraalisen annon ollessa kysymyksessä voivat tabletit sisältää luonnollisesti mainittujen kantaja-aineiden lisäksi myös lisäaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikal-siumfosfaattia yhdessä erilaisten lisäaineiden kanssa, kuten tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, gelatiinien ja vastaavien kanssa. Edelleen voidaan käyttää juoksutusaineita, kuten magnesium-stearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia tablettien valmistukseen. Käytettäessä vesipitoisia suspensioita ja/tai eliksiirejä, jotka on tarkoitettu oraaliseen käyttöön, voidaan vaikuttaviin aineisiin lisätä edellämainittujen apuaineiden lisäksi erilaisia makua parantavia aineita tai väriaineita.
Parenteraalisen annon ollessa kysymyksessä voidaan vaikuttavien aineiden liuoksia käyttää, lisäten sopivia nestemäisiä kantaja-aineita.
Yleensä on osoittautunut edulliseksi antaa intravenöösissä annossa määriä, jotka ovat noin 0,0001 - 1 mg/kg, edullisesti noin 0,0014 - 0,10 mg/kg ruumiinpainoa kohden/päivää kohden tehokkaiden f·* 10 60705 tulosten saavuttamiseksi, ja enteraalisessa annossa on annostus noin 0,01 - 10 mg/kg, edullisesti 0,1 - 1,0 mg/kg ruumiinpainoa kohden ja päivää kohden.
Siitä huolimatta voi olla mahdollisesti tarpeellista poiketa mainituista määristä, ja nimittäin riippuen koe-eläimen ruumiinpainosta tai antotavan laadusta, mutta myös riippuen eläinlajista ja sen yksilöllisestä suhtautumisesta lääkeaineeseen tai ajankohdasta, jolloin lääkkeen anto tapahtuu.
Niinpä voi joissakin tapauksissa riittää se, että käytetään pienempää määrää vaikuttavaa ainetta kuin mitä edellämainittu vähimmäismäärä on, kun taas joissakin toisissa tapauksissa täytyy edellämainittu yläraja ylittää. Annettaessa suurempia määriä voi olla suositeltavaa jakaa nämä useampiin yksittäisantoihin päivän aikana. Annettaessa lääkettä ihmisille on tarkoitus käyttää samaa annostus-aluetta.
Merkityksenmukaisesti pätevät myös tällöin edelläolevat esitykset.
Valmistusesimerkit 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3,5-pyridiinidi- karboksyyl.ihappo- isopropyyli- ( 2-propoksietyyli )-esteri , ^n°2 H3C\ k/ HC-OOC \ Jv. C00-CHo-CHo-0CoH„ (n) χτ H3C N CH3
H
A) 27,7 g (0,1 moolia) 31-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-isopropyyliesteriä kuumennettiin yhdessä 18,7 g:n kanssa (0,1 moolia) /3 -aminokrotonihappo-(2-propoksietyyli)-esteriä 160 ml:ssa etanolia 20 tunnin ajan typpiatmosfäärissä paluujäähdyttäen. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen tislattiin liuotin vakuumissa ja öljymäinen jäännös liuotettiin 50 ml:aan eetteri/etanoli-seosta (2:1). Raaka-tuote kiteytyi jonkin ajan kuluttua, se imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
»' Sulamispiste: 87 - 89°C, saanto: 29 g (65 %).
11 60705 B) 27,7 g (0,1 moolia) 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-isopropyyliesteriä kuumennettiin yhdessä 18,8 g:n kanssa (0,1 moolia) asetetikkahappo-(2-propoksietyyli)-esteriä ja 12 g:n kanssa (0,18 moolia) 25 prosenttista vesipitoista ammoniakkiliuosta 160 ml:ssa isopropanolia 24 tunnin ajan typpiatmosfäärissä paluu-jäähdyttäen. Lopuksi liuotin tislattiin vakuumissa ja öljymäiseen jäännökseen sekoitettiin pieni määrä etanolia. Sen jälkeen kun oli ympärtty autenttiseen näytteeseen tuli raakatuote kiinteäksi. Se imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. : 86-88°C, saanto: 21 g (47 %).
C) 32,1 g (0,1 moolia) 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-(2-propoksietyyli)-esteriä kuumennettiin yhdessä 14,3 g:n kanssa (0,1 moolia) /3 -aminokrotonihappoisopropyyliesteriä 160 ml:ssa etanolia 20 tunnin ajan typpiatmosfäärissä paluujäähdyttäen. Lopuksi liuotin tislattiin vakuumissa ja öljymäiseen jäännökseen lisättiin 50 ml eetteri/etanoli-seosta (2:1). Raakatuote kiteytyi jonkin ajan kuluttua, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sp.: 86-88°C, saanto: 27 g (60,5 %).
D) 32,1 g (0,1 moolia) 3’-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-(2-propoksietyyli)-esteriä kuumennettiin yhdessä 14,4 g:n kanssa (0,1 moolia) asetetikkahappoisopropyyliesteriä ja 12 g:n kanssa (0,18 moolia) 25 prosenttista vesipitoista ammoniakkiliuosta 160 ml:ssa isopropanolia 24 tunnin ajan typpiatmosfäärissä paluujäähdyt-täen. Reaktioseoksen jäähdyttyä tislattiin liuotin vakuumissa, öljymäiseen jäännökseen sekoitettiin pieni määrä etanolia ja ympättiin pieneen määrään autenttista näytettä. Tuote kiteytyi, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sp.: 86-88°C, saanto: 18 g (40 %).
E) 14,3 g (0,1 moolia) /#-aminokrotonihappoisopropyyliesteriä kuumennettiin yhdessä 15,1 g:n kanssa (0,1 moolia) 3-nitrobentsalde-hydia ja 18,8 g:n kanssa (0,1 moolia) asetetikkahappo-(2-propoksi-etyyli)-esteriä 160 ml:ssa dioksaania 24 tunnin ajan typpiatmosfäärissä paluujäähdyttäen. Lopuksi liuotin tislattiin vakuumissa ja öljy-mäinen jäännös ympättiin autenttiseen näytteeseen.
Tuote kiteytyi läpikotaisin, liuotettiin pieneen määrään eetteriä, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sp.: 86-88°C, saanto 26 g (58 %).
12 60705 F) 18,7 g (0,1 moolia) A -aminokrotonihappo-(2-propoksietyy-li)-esteriä kuumennettiin yhdessä 15,1 g:n kanssa (0,1 moolia) 3-nitrobentsaldehydia ja 14,4 g:n kanssa (0,1 moolia) asetetikka-happoisopropyyliesteriä 160 ml:ssa isopropanolia 24 tunnin ajan typpiatmosfäärissä paluujäähdyttäen. Reaktioseoksen jäähdyttyä tislattiin liuotin vakuumissa, öljymäiseen jäännökseen sekoitettiin pieni määrä etanolia perusteellisesti ja ympättiin pieneen määrään autenttista näytettä. Tuote kiteytyi läpikotaisin, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp.: 86-88°C, saanto: 22 g (49 %).
• - · u ·
Claims (4)
- 60705 Patenttivaatimus Menetelmä perifeerisenä vasodilaattorina käyttökelpoisen 1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4- ( 3-nitrof enyyli )-3,5-pyridiinid.i-karboksyylihappo-isopropyyli-(2-propoksietyyli)-esterin valmistamiseksi, jolla on kaava I: h„c 7 ji JC d H~C 'KCH? 3. d tunnettu siitä, että A) annetaan 31-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisopropyyli-esterin (kaava II): V. 9"’ HC-OOC\c H„C^ . H h3c ° reagoida /g -aminokrotonihappo-(2-propoksietyyli)-esterin kanssa (kaava III), HN χ COO-CH2-CH2-OC3H7 (n) p III „ yf 'cH, ’· H2N 3 60705 sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai B) annetaan 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisopropyyli-esterin (kaava II) reagoida asetetikkahappo-(2-propoksietyyli)-esterin kanssa (kaava IV), H-C-C \ CH2-COO-CH2-CH2-OC3H?(n) IV ja ammoniakin kanssa sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai C) annetaan 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-(2-propoksietyyli )-esterin (kaava V), φΓ - // Ca H /C00-CH„-CH„-0CQH„(n) V C 2 2 3 7 i C // \
- 0 CH 3 reagoida /^-aminokrotonihappoisopropyyliesterin kanssa (kaava VI) (HoC)oHC-00C H ύ Δ \ y C H Λ VI h3c nh2 sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai D) annetaan 31-nitrobentsylideeniasetetikkahappo-(2-propoksi-etyyli)-esterin (kaava V) reagoida asetetikkahappoisopropyyliesterin kanssa (kaaava VII), .0 h3c-c- yjj ^CH2-COO-CH(CH3)2 ja ammoniakin kanssa sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai 15 60705 E) annetaan /$-aminokrotonihappoisopropyyliesterin (kaava VI) reagoida 3-nitrobentsaldehydin kanssa (kaava VIII), NO, pr ^C\
- 0 H ja asetetikkahappo-(2-propoksietyyli)-esterin kanssa (kaava IV) sellaisenaan veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai F) annetaan /% -aminokrotonihappo-(2-propoksietyyli)-esterin (kaava III) reagoida 3-nitrobentsaldehydin kanssa (kaava VIII) ja asetetikkahappo-isopropyyliesterin kanssa (kaava VII) sellaisenaan tai veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa. 16 60705 Förfarande för framställning av som perifer vasodilatator användbar 1 U-dihydro-2 ,e-dimetyl-^-(3-nitrofenyl )-3 »5-pyridindi-karboxylsyraisopropyl-C2-propox.ietyl)-ester med formeln I: N0a ö Hc-ooc,!, 000'CH* "CIi2 "°°3 H? H,c/ TT HjC'V^CHj H •kännetecknat därav, att man A) omsätter 3'-nitrobensylidenacetättiksyraisopropylester (formel II): H3Cs HC-OOC . I h3 0^°^ 11 H3 tf S 60705 med β-aminokrotonsyra-(2-propoxietyl)-ester (formel III): Ηχ C00-CH2 -CH2 -0C3 (n) U III Λ HjN CH3 som sädana eller i närvaro av vatten och/eller inerta organiska lösningsmedel, eller B) omsätter 3'-nitrobensylidenacetättiksyraisopropylester (formel II) med acetättiksyra-(2-propoxietyl)-ester (formel IV): H C —C
- 3. CH2-C00-CH2 -CH2 -OC3H7 (n) IV och ammoniak som sädana eller i närvaro av vatten och/eller inerta organiska lösningsmedel, eller C) omsätter 3'-nitrobensylidenacetättiksyra-(2-propoxietyl)-ester (formel V): 18 60705 gr H Cvc -^00-0¾ -CH, -oc, H, (n) v c ^ \ o CHj med Q-aminokrotonsyraisopropylester (formel VI): (Hj C)aHC-OOCs \l W VI c VA h3c' vnh2 som sädana eller i närvaro av vatten och/eller inerta organiska lösningsmedel, eller D) omsätter 3f-nitrobensylidenacetättiksyra-(2-propoxietyl)-ester (formel V) med acetättiksyraisopropylester (formel VII): /° H3C-C VII ^CH2-C00-CH(CH3)2 och ammoniak som sädana eller i närvaro av vatten och/eller inerta organiska lösningsmedel, eller E) omsätter /^-aminokrotonsyraisopropylester (formel VI) med 3-nitrobensaldehyd (formel VIII):
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2650013 | 1976-10-30 | ||
| DE2650013A DE2650013C3 (de) | 1976-10-30 | 1976-10-30 | 1.4-Dihydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarbonsäureisopropyl-(2-propoxy-äthyl)-ester, Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773208A7 FI773208A7 (fi) | 1978-05-01 |
| FI60705B FI60705B (fi) | 1981-11-30 |
| FI60705C true FI60705C (fi) | 1982-03-10 |
Family
ID=5992142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773208A FI60705C (fi) | 1976-10-30 | 1977-10-27 | Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridinkarboxylsyraisopropyl-(2-propoxi-etyl)-ester som anvaendes som perifer vasodilatator |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4166855A (fi) |
| JP (1) | JPS5356672A (fi) |
| AT (1) | AT357162B (fi) |
| AU (1) | AU507892B2 (fi) |
| BE (1) | BE860248A (fi) |
| CA (1) | CA1070314A (fi) |
| CH (2) | CH633265A5 (fi) |
| DE (1) | DE2650013C3 (fi) |
| ES (1) | ES463646A1 (fi) |
| FI (1) | FI60705C (fi) |
| FR (1) | FR2369264A1 (fi) |
| GB (1) | GB1568740A (fi) |
| NL (1) | NL7711827A (fi) |
| SE (1) | SE433211B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57175164A (en) * | 1981-04-18 | 1982-10-28 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative and its preparation |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS58185821U (ja) * | 1982-06-02 | 1983-12-10 | 日産自動車株式会社 | ウインドシ−ルド |
| DE3248548A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3316510A1 (de) * | 1983-05-06 | 1984-11-08 | Bayer Ag | Parenterale formulierung von nimodipin, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
| JPS60214778A (ja) * | 1984-03-08 | 1985-10-28 | Suntory Ltd | Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 |
| DE3544692A1 (de) * | 1985-12-18 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Dihydropyridinspray, verfahren zu seiner herstellung und seine pharmazeutische verwendung |
| LV12200B (lv) * | 1997-07-03 | 1999-04-20 | Gun�rs DUBURS | Antidiabētisks līdzeklis |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1976
- 1976-10-30 DE DE2650013A patent/DE2650013C3/de not_active Expired
-
1977
- 1977-10-06 US US05/840,065 patent/US4166855A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-25 CH CH1298277A patent/CH633265A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-25 GB GB44332/77A patent/GB1568740A/en not_active Expired
- 1977-10-27 FI FI773208A patent/FI60705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-27 NL NL7711827A patent/NL7711827A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-27 SE SE7712108A patent/SE433211B/xx unknown
- 1977-10-28 FR FR7732558A patent/FR2369264A1/fr active Granted
- 1977-10-28 BE BE182159A patent/BE860248A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-28 CA CA289,781A patent/CA1070314A/en not_active Expired
- 1977-10-28 JP JP12881477A patent/JPS5356672A/ja active Granted
- 1977-10-28 AT AT773177A patent/AT357162B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-28 AU AU30147/77A patent/AU507892B2/en not_active Expired
- 1977-10-28 ES ES463646A patent/ES463646A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-11-25 CH CH754481A patent/CH635078A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1070314A (en) | 1980-01-22 |
| GB1568740A (en) | 1980-06-04 |
| FI773208A7 (fi) | 1978-05-01 |
| NL7711827A (nl) | 1978-05-03 |
| JPS5356672A (en) | 1978-05-23 |
| ES463646A1 (es) | 1978-07-16 |
| JPS577149B2 (fi) | 1982-02-09 |
| DE2650013A1 (de) | 1978-05-11 |
| CH635078A5 (de) | 1983-03-15 |
| FI60705B (fi) | 1981-11-30 |
| FR2369264A1 (fr) | 1978-05-26 |
| CH633265A5 (de) | 1982-11-30 |
| FR2369264B1 (fi) | 1980-06-13 |
| AT357162B (de) | 1980-06-25 |
| ATA773177A (de) | 1979-11-15 |
| AU3014777A (en) | 1979-05-03 |
| DE2650013B2 (de) | 1980-06-12 |
| SE433211B (sv) | 1984-05-14 |
| BE860248A (fr) | 1978-04-28 |
| SE7712108L (sv) | 1978-05-01 |
| DE2650013C3 (de) | 1981-04-02 |
| AU507892B2 (en) | 1980-02-28 |
| US4166855A (en) | 1979-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3787346T2 (de) | Dihydropyridin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung. | |
| EP0126094B1 (fr) | Nouveaux esters de 1,4-dihydropyridines et leurs procedes de preparation et medicaments contenant lesdits esters | |
| JP2978967B2 (ja) | 新規ピペラジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する組成物 | |
| FI81090C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridiner och daervid anvaendbara mellanprodukter. | |
| FI83954C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar. | |
| FI61483C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,-dihydropyridinkarboxylsyraaralkylestrar | |
| US7579475B2 (en) | S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof | |
| HK1005726B (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
| HK1005727B (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
| CH664757A5 (de) | Pharmazeutisch nuetzliche dihydropyridinylcarbonsaeureamide und ester. | |
| IL158082A (en) | Amlodipine camsylate and methods for the preparation thereof | |
| FI60705C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridinkarboxylsyraisopropyl-(2-propoxi-etyl)-ester som anvaendes som perifer vasodilatator | |
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| HU191665B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-piridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| DE3782378T2 (de) | Dihydropyridinderivate und deren pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| FI60704C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2,6-dimetyl-3-metoxikarbonyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylsyraisobutylester | |
| JPH0515704B2 (fi) | ||
| DE3709796C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Diarylpiperidyl-1,4-dihydropyridin-dicarbon-säurederivaten | |
| HUT52055A (en) | Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US4824855A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JPS6330304B2 (fi) | ||
| US4849429A (en) | Certain 1,4-dihydro-2,6-dilower-alkyl-4-(mono-substituted pyridyl) useful for treating coronary artery or cerebral artery disease | |
| US4912223A (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
| US4675329A (en) | Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |