FI60704C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2,6-dimetyl-3-metoxikarbonyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylsyraisobutylester - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2,6-dimetyl-3-metoxikarbonyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylsyraisobutylester Download PDFInfo
- Publication number
- FI60704C FI60704C FI763160A FI763160A FI60704C FI 60704 C FI60704 C FI 60704C FI 763160 A FI763160 A FI 763160A FI 763160 A FI763160 A FI 763160A FI 60704 C FI60704 C FI 60704C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- ester
- acetic acid
- optionally
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 2-nitrobenzylideneacetyl ester Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N isobutyl acetate Chemical compound CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 5
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 claims description 4
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- DFLRRTPSYIFGOC-DAXSKMNVSA-N 2-methylpropyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)COC(=O)\C=C(\C)N DFLRRTPSYIFGOC-DAXSKMNVSA-N 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGTAZVHNYTYAJC-ONEGZZNKSA-N CC(C)COC(=O)/C=C/CN Chemical compound CC(C)COC(=O)/C=C/CN AGTAZVHNYTYAJC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108091036429 KCNQ1OT1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- HYLWCGAFGSEZLK-SREVYHEPSA-N butyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCCCOC(=O)\C=C(\C)N HYLWCGAFGSEZLK-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1 VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
lit1»- I r«l KUULUTUSIULKAISU ,non.
«Tn M <,1>uTtÄGeNiNessKmfT 60704 • c (45) Patentti tylr.r.etty 10 03 1092 ' v ^ (51) Kv.ik.3/int.ci.3 C 07 D 211/90
SUOMI—FIN LAND (21) PMwtttlhakmmis —Pacmtameimint 763I6O
(22) H«k1ml1p1hrt —AntWcnlnpd»1 03.11.76 * (23) Alkupllvl—GIM|h«t»d»| 03.11.76 (41) Tullut |ulklMkal — Bllvit offantllg nfr nt- 77
Patentti- ja rakistarlhallitu· .... , ,. , .__. . (44) N«htlv1kilp»non ja kuuLjulkalaun pvm. — riunt· ocn regUtaratyraiMn ' Anaakan utl«gd oeh utUkrifun pubikerad 30.11.8l (32)(33)(31) Pyr^atty etuoikeus—Begird prioritet 05.11.75
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) P 25^9568.5 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Pörbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Egbert Wehinger, Velbert, Friedrich Bossert, Wuppertal, Arend Heise, Wuppertal, Stanislav Kazda, Wuppertal, Kurt Stoepel, Wuppertal,
Wulf Vater, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (710 Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,6-dimetyyli-3-metoksikarbo-nyyli-U- (2' -nitro fenyy li) -1, lt-dihydropyridiini-5-karboksyylihappoisobu-tyyliesterin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeu-tiskt användbar 2,6-dimetyl-3-nietoxikarbonyl-L-(2,-nitrofenyl)-l,U-dihyd-ropyridin-5-karboxylsyraisobutylester
Esilläoleva keksintö koskee menetelmää uuden 2,6-dimetyyli- 3-metoksikarbonyyli-4-(2’-nitrofenyyli)-1, 4-dihydropyridiini-5-karboksyylihappoisobutyyliesterin valmistamiseksi.
On jo tullut tunnetuksi, että 2,6-dimetyyli-4-fenyyli- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappodietyyliesteriä saadaan antamalla bentsylideeniasetetikkahappoetyyliesterin reagoida β -aminokrotonihappoetyyliesterin kanssa tai asetetikkahappoetyyli-esterin ja ammoniakin kanssa (Knoevenagel, Ber. dtsch.chem. Ges.
31, 743 (1898)). Edelleen on tunnettua, että määrätyillä 1,4-di-hydropyridiineillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia (F. Bossert, W. Vater, Die Naturwissenschaften 58, 578 (1971)).
2 60704
Edelleen on hakijan aikaisemmista DE-patenttihakemuksista 2 117 571 ja 2 117 573 tullut tunnetuksi, että vastaavia dihydro-pyridiinejä voidaan käyttää sepelvaltimoihin vaikuttavina lääkeaineina. Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen äskettäin todettu voimakas ja kauankestävä sepelvaltimovaikutus ei tekniikan tason mukaan ollut kuitenkaan odotettavissa.
Todettiin, että uudella 2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4 - (2'-nitrofenyyli)-1, 4-dihydropyridiini-5-karboksyylihappoiso-butyyliesterillä, jonka kaava on a, ...
3 "hc-h9c-ooc ^ C00CH3 h3c/ I y
H
on hyvin voimakas ja kauankestävä sepelvaltimovaikutus.
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) 2 '-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisobutyyliesteri, jonka kaava on
-v (ID
s τ^°·
3 I
H3c ""o saatetaan reagoimaan /3-aminokrotonihappometyyliesterin (kaava III) kanssa, 1 ' . r / \ 3 60704
H N ^ COOCHj C
II
H2 N ch3
III
mahdollisesti veden tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai B) annetaan 2'-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisobutyylieste-rin (kaava II) reagoida asetetikkahappometyyliesterin (kaava IV), H3° CsCH2-C00CH3
IV
ja ammoniakin kanssa veden tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai C) annetaan 2'-nitrobentsylideeniasetetikkahappometyylieste-rin (kaava V), ζ^Ν02 .c H ^ /C00CH3
C
o ch3
V
reagoida y^-aminokrotonihappoisobutyyliesterin (kaava VI) kanssa, 60704 H, Cv
HC-H,C-OOC. . H H3C' C
II
H, C x NH2 VI
mahdollisesti veden tai inerttien liuottimien läsnäollessa, tai D) annetaan 2’-nitrobentsylideeniasetetikkahappometyylieste-rin (kaava V) reagoida asetetikkahappoisobutyyliesterin (kaava VII), H3C-Cv xCH3 'CH, -C00-CH2 -CH 2 ' CH,
VII
ja ammoniakin kanssa mahdollisesti veden tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai E) annetaan y^-aminokrotonihappoisobutyyliesterin (kaava VI) reagoida 2-nitrobentsaldehydin (kaava VIII),
0^ H
VIII
ja asetetikkahappometyyliesterin (kaava IV) kanssa mahdollisesti veden tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai 5 60704 F) annetaan /3-aminokrotonihappometyyliesterin (kaava III) reagoida 2-nitro-bentsaldehydin (kaava Vili) ja asetetikkahappoiso-butyyliesterin (kaava VIDkanssa sellaisina, tai vedessä tai iner-teissä orgaanisissa liuottimissa.
Yllättävää kyllä on keksinnön mukaisesti valmistetulla kaavan I mukaisella aineella erittäin voimakas sepelvaltimoihin kohdistuva vaikutus.
Tekniikan tason perusteella tunnettujen vastaavien 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten joukosta ei ole tähän mennessä voitu osoittaa tällaista voimakasta ja kauankestävää sepelvaltimo-vaikutusta, erityisesti enteraalisen annon jälkeen. Senlisäksi on keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste valolle vähemmän epästabiili kuin vastaavat tunnetut dihydropyridiinit. Se rikastuttaa täten näiden erityisten ominaisuuksien johdosta farmasiaa.
Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on kiraalinen ja voi esiintyä stereoisomeerisissä muodoissa, jotka suhtautuvat kuten kuva ja peilikuva (enantiomeerit, antipodit). Nämä voivat puolestaan esiintyä eri konformaatioina. Sekä rasemaatti-muoto että myös antipodit kuuluvat keksinnön mukaisesti valmistettujen tuotteiden piiriin.
Käytettyjen lähtöaineiden mukaan voidaan keksinnön mukaisen yhdisteen synteesi ilmaista seuraavilla kaavoilla: 6 60704 (f'jl a) HjCn Sr no2 h3 C\ S^n°2 HC-H2C-00Cx „C\ HC-H2 COOCv^n^COOCH,
h3c/ c" η η,ο' S IT
S*, Hs yC00CH3 ^ Jj CH3 h3 C 0 ff----► J-J- h2n ch3
III
B) HjCv CS0 H’C' O~N02 HC-H2C00CwCv u2 HC-H2C00C COOCHj h3c/ c h ,cooch3 h3c/ 11 If X H2C w H,C ^ N^“CHs h3c o + h nh3 0 ch3
II IV
C) h3cv Csl h3cn Sr no* HC-CH2-00Cs sH X N02 , HC-H2C00C v^vCOOCHj
H3C/ C ^COOCHj H3C' I I
f + H ? _► h3canach3 h3 c nh2 ^u \ n 0 ch3
VI V
7 60704 D) HjC\ ζ^Ν°2 HC-CH2-00Cn / cooch3
H-C" CH2 + H C
I £ -► I
is <ί·υ \
HjC o NHj 0 ch,
VII V
a E) H C N°2 3 HC-CH2-00Cs /H o'Csh H9C/cooch3 _^ H3C n + ~~~ * XCV CT'G^CH3 h3 c nh2
HjC, ^LInO, 3 hc-h2 coo -^^^cooch3
H3 Π iT
h3c h ch3 F) H3Cn ζ^Ν02 HC-H2C00C. ,,cv ch2 d H __► + hn ,cooch3 h3 C 0 c 3 1|
✓'C N
h2 n ch3 H3 Cx HC-H2C00€ n¥As.C00CH3 H3 c y il H3 C H CH3 8 60704 Lähtöaineina käytetyt kaavojen II-VIII mukaiset aineet ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaan (Lit.: Org. Reactions XV, 204 ff (1967); A.C.COPE J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945); ja Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie VII/4 230 ff (1968)).
Suoritettaessa keksinnön mukaisia menetelmiä A - F käytetään reaktioon osallistuvia aineita kulloinkin noin molaarisissa määrissä. Käytettyä ammoniakkia lisätään tarkoituksenmukaisesti ylimääränä .
Laimennusaineina tulevat kysymykseen vesi ja kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten etanoli, metanoli, eetterit kuten dioksaani, dietyylieetteri tai jääetikka, pyridiini, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi tai asetonitriili.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleensä työskennellään noin 20 - 200°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 50-120°C:ssa ja erityisesti liuottimen kiehumislämpötilassa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös kohotetussa paineessa. Yleensä työskennellään normaalipaineessa.
Seuraavassa olevat valmistusmenetelmät on esitetty ainoastaan selvennyksen vuoksi, eikä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus ole rajoittunut näihin menetelmiin, vaan näiden menetelmien jokainen modifikaatio on vastaavalla tavalla käyttökelpoinen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistuksessa.
Keksinnön mukainen yhdiste on lääkeaineena käytettävissä oleva aine. Se saa aikaan enteraalisessa tai parenteraalisessa käytössä myokardiaalisen, veren läpivirtauksen voimakkaan ja kauankestävän kohoamisen ja sitä voidaan sen johdosta käyttää verettömien (ischemia) sydänsairauksien ennakoltaehkäisyyn ja hoitoon, erityisesti silloin, kun niihin liittyy korkea verenpaine.
Uusi vaikuttava aine voidaan muuttaa tunnetulla tavalla tavanomaisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, lääkera-keiksi, pillereiksi, granulaateiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi, käyttäen inerttejä, ei-toksi-sia, farmaseuttisesti sopivia kantaja-aineita tai liuottimia. Tällöin täytyy terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä olla kulloinkin konsentraatiossa, joka on 0,5 - 90 paino-% kokonaisseoksesta, so. määrissä, jotka ovat riittäviä, jotta saavutetaan ilmoitettu annos- tusalue.
ir'>»' " 60704
Valmisteita valmistetaan esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavat aineet liuottimiin ja/tai kantaja-aineisiin, mahdollisesti käyttäen emulgointiaineita ja/tai dispergointiaineita, jolloin esim. käytettäessä vettä laimennusaineena voidaan käyttää mahdollisesti orgaanisia liuottimia apuliuottimina.
Apuaineina mainittakoon esimerkiksi:
Vesi, ei-toksiset orgaaniset liuottimet, kuten parafiinit (esim. maaöljyfraktiot), kasvisöljyt (esim. maapähkinä-seesamöljy), alkoholit, (esim. etyylialkoholi, glyseriini), glykolit (esim. pro-pyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli); kiinteät kantaja-aineet, kuten esim. luonnolliset kivijauheet (esim. kaoliinit, savimaat, talkki, liitu), synteettiset kivijauheet (esim. korkeadispersinen piihappo, silikaatit), sokeri (esim. ruoko-, maito- ja rypälesokeri); emulgointiaineet, kuten ei-ioniset ja anioniset emulgaattorit (esim. polyoksietyleeni-rasvahappo-esteri, polyoksietyleeni-rasva-alkoholieetteri, alkyylisulfonaatit ja aryylisulfonaatit), disper-gointiaineet, (esim. ligniini, sulfiittijätelipeät, metyylisellu-loosa, tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) ja juoksutusaineet (esim. magnesiumstearaatti, talkki, steariinihappo ja natriumlauryy-lisulfaatti).
Lääkkeen anto tapahtuu tavanomaisella tavalla, edullisesti enteraalisesti tai parenteraalisesti, erityisesti perlinguaalisesti (kielen pinnan kautta) tai intravenöösisti (laskimonsisäisesti).
Enteraalisessa käytössä voivat tabletit luonnollisesti sisältää paitsi mainittuja kantaja-aineita myös lisäaineita, kuten nat-riumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten lisäaineiden, kuten tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, gelatiinien ja vastaavien kanssa. Edelleen voidaan myös käyttää juoksutusaine'ita, kuten magnesiumstearaattia, natrium-lauryylisulfaattia ja talkkia tablettien valmistukseen. Käytettäessä vesipitoisia suspensioita ja/tai eliksiirejä, jotka on tarkoitettu oraaliseen käyttöön, voidaan vaikuttaviin aineisiin lisätä paitsi edellämainittuja apuaineita myös erilaisia makua parantavia aineita tai väriaineita.
Jos on kysymys parenteraalisesta käytöstä voidaan vaikuttavien aineiden liuoksia käyttää, käyttäen sopivia nestemäisiä kantaja-aineita.
,oit< (I .li 10 60704
Yleensä on osoittautunut edulliseksi antaa intravenöösissä annossa määriä, jotka ovat noin 0,0001 - 1 mg/kg, edullisesti noin 0,0005 - 0,01 mg/kg ruumiinpainoa kohden, päivää kohden tehokkaiden tulosten saavuttamiseksi, ja enteraalisessa annossa on annostus noin 0,0005 - 10 mg/kg, edullisesti 0,001 -0,1 mg/kg ruumiinpainoa kohden, päivää kohden.
Siitä huolimatta voi olla tarpeellista poiketa mainituista määristä ja nimittäin riippuen koe-eläimen ruumiinpainosta tai antotavan laadusta, mutta myös ottaen huomioon eläinlaji ja sen yksilöllinen suhtautuminen lääkeaineeseen tai riippuen ajankohdasta, jolloin lääkkeen anto tapahtuu. Niinpä voi joissakin tapauksissa riittää se, että käytetään pienempää määrää kuin mitä edellämainittu vähimmäismäärä on, kun taas toisissa tapauksissa täytyy mainittu yläraja ylittää. Annettaessa suurempia määriä voi olla suositeltavaa jakaa tämä useampiin yksittäisantoihin ja antaa päivän aikana. Lääketieteellisessä annossa ihmisille käytetään samaa annostusaluetta.
Merkityksenmukaisesti pätevät tällöin myös edelläoleva! selvitykset .
Veren läpivirtausta edistävän vaikutuksen määrittämiseksi annettiin ainetta koirille ja mitattiin myokardiaalinen veren läpivirtaus elektromagneettisen läpivirtausmittarin avulla.
Aine kohottaa sydämen läpi virtaavaa verimäärää intravenöösin ja enteraalisen annon jälkeen. Erityinen etu on sen nopea ja täydellinen imeytyminen kielenpinnan kautta tapahtuvan annon jälkeen, niin, että se vaikuttaa myös tässä käytössä hyvin alhaisina annostuksina voimakkaasti, vaikutuksen kestäessä kauan.
Koiralla suoritettujen tutkimusten tulokset sublinguaalisen annon jälkeen on esitetty seuraavassa taulukossa.
Annostus Sydämen läpivirtauksen kohoaminen Verenpaineen aleneminen %:lla Vaikutuksenkeston puo- liintumisaika mi- % :ssa _nuuteissa_ 0,003 23 100 0 0,01 46 133 5 0,1 142 184 13
Vff 11 60704
Huomataan, että keksinnön mukainen yhdiste kohottaa sydänlihaksen kautta tapahtuvaa veren läpivirtausta annostuksesta riippumatta, jolloin yllättävää kyllä tehokkaat annokset ovat erittäin alhaisia. Aineen vaikutus alkaa sublinguaalisen annon jälkeen muutaman minuutin kuluttua ja kestää aina annoksesta riippuen 2-6 tuntia (taulikossa on ilmoitettu vaikutuksenkeston tarkempana mittana vaikutuksen puoliintumisaika). Samanaikaisesti aiheuttaa se lievän ja samoin kauankestävän verenpaineen alenemisen, mikä on yleensä suurena lisäetuna sepelvaltimosairauksien hoidossa.
Keksinnön mukainen yhdiste soveltuu senvuoksi akuuttien ja kroonisten, verettömien (ischemia) sydänsairauksien ennakolta-ehkäisyyn ja hoitoon mitä laajimmassa merkityksessä. Ainetta voidaan käyttää lääkeaineena angina pectoris- vaivojen ja kohtausten ehkäisyssä ja hoidossa sekä sydäninfarktin jälkitilojen hoidossa. Erityisesti soveltuu se käytettäväksi sellaisten tapausten hoidossa, joissa johonkin edellämainituista sydänsairauksista liittyy kohonnut verenpaine.
60704 3 tn
qj O
c 3 •H 3 l->(0o o P o o 3-3 tn o o cd tn (0 o o
PnX X en cm (0 0) o o tn
1^0 mi A
0) 3 Q QJ
E-* *H 1—3 4-> to >> bO >> X tn \
•H :r0 bO
i—I i—I E o o
(H H O O
qj en o <N
X 3 O i—i ί(·Η C Λ >vH 3 S ,3 <
»0 P > P P <D C P
qj tn to qj 0) f* ^ 0)
Λ< -H -H C
O X O bfl λ; 3 x to en Q) e
3 6 3 to P
(0 CX t) -)-> Ή -H
P 3 3 3 P en P P-> *!P
3 o P :<0 p a) tn en +: qj -h p tn ·η en qj tu “ > en 3 k ·η en ra ® 3 p (0 oi en p ή “ P 3-HPP OrH en ''j QJ in £ up o ro O "
tn 3 (fl P 3(0 OS
•H 0)^ C E QJ> 3 5 bO pndP e en > bO QJ > O O -H 3 (03 > ™ Ή E O e (0 bO 3 P ro 5 o -hcnip^ p i i 3 *>1
3 P 1, Ό 3 3 -Q PO
3 H 4>ρ·η M p 3 3 "2 E <0 w tn > £ tn p 2 3 > _ QJ ro w
Ό H n £ i0 m oto P
Ph qj >p i—i o o o o 7J
(¾ 2 O P 3 o o o° qj m > m e < λ us X nS m < o o o° to
K
O
(N O CO
O O X
(0 ZOO
S le /=( )=(
•h rd <d y \ £C
I a§\_/\-/ E 3 ·(—> P / \ p en / \
3-3 3 (H O O
Q) äD Q) E f' O to P CP ΦΌ O 30 tn 3 en ,¾ p Ή ·Η ·Η (0 C"- /Z\ Ό en E ,3 p ' '
3 >|H IP O O
. . >h Qj ro W to to
Z > Q m 5C 5C
13 60704
Valmistusesimerkit 2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2'-nitrofenyyli)-l , 4 -dihydropyridiini-5-karboksyylihappoisobutyyliesteri
'hC-^C-OOCU
Hsc/ I | d H 3 A) 14,6 g (50 millimoolia) 2'-nitrobentsylideeniasetetikka-happoisobutyyliesteriä kuumennettiin yhdessä 5,8 g:n (50 millimoolia) fi -aminokrotonihappometyyliesteriä 80 ml:ssa etanolia kanssa 20 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Reaktioseoksen jäähdyttyä tislattiin liuotin vakuumissa ja öljyiseen jäännökseen sekoitettiin pieni määrä etanolia. Tuote kiteytyi lyhyen ajan kuluttua, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sulamispiste: 141-142°C, saanto: 15,2 g (78 %).
B) 14,6 g (50 millimoolia) 2’-nitrobentsylideeniasetetikka-happo-isobutyyliesteriä kuumennettiin yhdessä 5,8 g:n (50 millimoolia) asetetikkahappometyyliesteriä ja 6 ml:n (88 millimoolia) 25 %:sta vesipitoista ammoniakkiliuosta kanssa 80 ml:ssa metanolia 24 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Lopuksi liuotin tislattiin vakuumissa ja öljyiseen jäännökseen sekoitettiin pieni määrä etanolia. Tuote kiteytyi lyhyen ajan kuluttua, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sulamispiste: 140-142°C, saanto: 11,9 g (61 %).
C) 12,5 g (50 millimoolia) 2'-nitrobentsylideeniasetet!kka-happometyyliesteriä kuumennettiin yhdessä 7,85 g:n (50 millimoolia) /3-aminokrotonihappobutyyliesteriä kanssa 80 ml:ssa etanolia 20 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Reaktioseoksen jäähtymisen jälkeen tislattiin liuotin vakuumissa, kiinteätä jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sulamispiste: 140-142°C, saanto: 14,5 g (75 %).
D) 12,5 g (50 millimoolia) 2'-nitrobentsylideeniasetetikka- • » 14 60704 happometyy liesteriä kuumennettiin yhdessä 7,85 g:n (50 millimoolia) asetetikkahappoisobutyyliesteriä ja 6 ml:n (8 millimoolia) 75 %:sta vesipitoista ammoniakkiliuosta kanssa 80 ml:ssa isobutanolia 15 min. ajan paluujäähdyttäen. Reaktioseoksen jäähdyttyä tislattiin liuotin vakuumissa. öljyinen jäännös kiteytyi yön aikana, sitä hierrettiin eetterin kanssa, imusoodatettiin ja kiteytettiin etanolista uudelleen. Sulamispiste: 140-142°C, saanto: 10,9 g (56 %).
E) 7,85 g (50 millimoolia) /3-aminokrotonihappoisobutyyl.1 - esteriä kuumennettiin yhdessä 7,6 g:n (50 millimoolia) 2-nitro-bentsaldehydiä ja 5,8 g:n (50 millimoolia) asetetikkahappometyyli-esteriä kanssa 80 ml:ssa etanolia 24 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen tiivistettiin liuotin vakuumissa, kiinteätä jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa, imusuodatet-tiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sulamispiste 141-142°C, saanto: 14,5 g (75 %).
F) 5,8 g (50 millimoolia) /3-aminokrotonihappometyyliesteriä kuumennettiin yhdessä 7,6 g:n (50 millimoolia) 2-nitrobentsalde-hydiä ja 7,85 g:n (50 millimoolia) asetetikkahappoisobutyyliesteriä kanssa 80 ml:ssa etanolia 24 tunnin ajan kiehuvana. Liuotin tislattiin lopuksi vakuumissa ja kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista. Sulamispiste: 141-142°C, saanto 13,6 g (70 %).
Claims (3)
- 60704 Patenttivaatimus : Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2'-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihappoisobutyyliesterin valmistamiseksi, jonka kaava on r ^V^^no2 (i) Hs liC-H9C-00C ^_^'Vv^/C00CH3 i X d H d tunnettu siitä, että A) 2’-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisobutyyliesterin, jonka kaava on (II) o ^V^no2 H C ^ H I hc-h2c^ C H0C^ 1 V 3 I h3c^ ^0 saatetaan reagoimaan /3-aminokrotonihappometyyliesterin kanssa, jonka kaava on ^C00CH„ C ö C (III) h2n xch3 mahdollisesti veden tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, tai 16 60704 B) kaavan (II) mukainen 2'-nitrobentsylideeniasetetikkahap-poisobutyyliesteri saatetaan reagoimaan asetetikkahappometyyli-esterin kanssa, jonka kaava on h c-cr (iv) J ""ch2-cooch3 ja ammoniakin kanssa, mahdollisesti veden tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, tai C) 2'-nitrobentsylideeniasetetikkahappometyyliesteri, jönka kaava on (V) C00CHq K o vch3 saatetaan reagoimaan /3-aminokrotonihappoisobutyyliesterin kanssa, jonka kaava on H~C HC-H9C-00C. H (VI)
- 3 II c H3C^ xnh2 mahdollisesti veden tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, tai D) kaavan (V) mukainen 2'-nitrobentsylideeniasetetikka-happometyyliesteri saatetaan reagoimaan asetetikkahappoisobutyyli-esterin, jonka kaava on 17 60704 H C-C ^-CH„ 13 ^CH9-C00-CH7-CH 3 (VII) ^CH3 ja ammoniakin kanssa mahdollisesti veden tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, tai E) kaavan (VI) mukainen β -aminokrotonihappoisobutyyli-esteri saatetaan reagoimaan 2-nitrobentsaldehydin, jonka kaava on (VIII) c CT H ja kaavan (IV) mukaisen asetetikkahappometyyliesterin kanssa mahdollisesti veden tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai F) kaavan (III) mukainen /3-aminokrotonihappometyyliesteri saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen 2-nitrobentsaldehydin ja kaavan (VII) mukaisen asetetikkahappobutyyliesterin kanssa sellaisina, vedessä tai inertissä orgaanisessa liuottimessa. 18 60704 Patentkrav : Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar 2,6-dimety1-S-metoxikarbonyl-^-(2 *-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- 5-karboxylsyraisobutylester med formeln I I (I) H3C \ 1 C00CHo J hc-h9c-ooc 3 «S0'' | I H q C CH 9 d H J kännetecknat därav, att man A) omsätter 2'-nitrobensylidenacetättiksyrairobutylester med formeln <in 8 Π3υ | H3C 0 med /3-aminokrotonsyrametylester med formeln h^c/cooch3 Il (ui) H2N ch3 60704 19 eventuellt i närvaro av vatten eller ett inert organiskt lösningsmedel, eller B) omsätter 2'-nitrobensylidenacetättiksyraisobutylester med formeln (II) med acetättiksyrametylester med formeln H-C-C (IV) J ^CH2-COOCH3 och med ammoniak, eventuellt i närvaro av vatten eller ett inert organiskt lösningsmedel, eller C) omsätter 2'-nitrobensylidenacetättiksyrametylester med formeln pk C00CH_ H | XT d o^C"ch3 med fi> -aminokrotonsyraisobutylester med formeln d j£C-H,C-00C. H (VI) hqc^ c·^
- 3 II s*" \ H3C nh2 eventuellt i närvaro av vatten eller ett inert lösningsmedel, eller D) omsätter 2’-nitrobensylidenacetättiksyra metylester med formeln (V) med acetättiksyraisobutylester med formeln ; ' . i ‘ ,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2549568A DE2549568C3 (de) | 1975-11-05 | 1975-11-05 | 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5- carbonsäureisobutylester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel |
| DE2549568 | 1975-11-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763160A7 FI763160A7 (fi) | 1977-05-06 |
| FI60704B FI60704B (fi) | 1981-11-30 |
| FI60704C true FI60704C (fi) | 1982-03-10 |
Family
ID=5960951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763160A FI60704C (fi) | 1975-11-05 | 1976-11-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2,6-dimetyl-3-metoxikarbonyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylsyraisobutylester |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5259161A (fi) |
| AT (1) | AT352129B (fi) |
| AU (1) | AU498964B2 (fi) |
| BE (1) | BE847968A (fi) |
| BG (6) | BG25079A3 (fi) |
| CA (1) | CA1085406A (fi) |
| CH (2) | CH623038A5 (fi) |
| CS (1) | CS200499B2 (fi) |
| DE (1) | DE2549568C3 (fi) |
| DK (1) | DK146762C (fi) |
| ES (2) | ES452986A1 (fi) |
| FI (1) | FI60704C (fi) |
| FR (1) | FR2330395A1 (fi) |
| GB (1) | GB1516793A (fi) |
| GR (1) | GR61241B (fi) |
| HK (1) | HK12681A (fi) |
| IE (1) | IE43984B1 (fi) |
| IL (1) | IL50817A (fi) |
| LU (2) | LU88275I2 (fi) |
| NL (2) | NL175915C (fi) |
| NO (1) | NO145574C (fi) |
| NZ (1) | NZ182502A (fi) |
| PL (2) | PL105940B1 (fi) |
| PT (1) | PT65797B (fi) |
| RO (1) | RO70295A (fi) |
| SE (1) | SE423542B (fi) |
| ZA (1) | ZA766622B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146630A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Blood pressure lowering and adrenergic β-receptor inhibiting 3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl-phenyl ethers |
| JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
| DE3212736A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von dihydropyridinen in arzneimitteln mit salidiuretischer wirkung |
| DE3222367A1 (de) * | 1982-06-15 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung |
| JPS5982192U (ja) * | 1982-11-27 | 1984-06-02 | エムケ−精工株式会社 | 扉 |
| DE3312283A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
| DE3312216A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von symmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
| US4794111A (en) * | 1984-05-23 | 1988-12-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyridine preparations containing β-blockers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1975
- 1975-11-05 DE DE2549568A patent/DE2549568C3/de not_active Expired
-
1976
- 1976-10-22 NO NO763608A patent/NO145574C/no unknown
- 1976-10-29 JP JP51129540A patent/JPS5259161A/ja active Granted
- 1976-11-01 BG BG035342A patent/BG25079A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG035341A patent/BG25078A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG035343A patent/BG24803A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG035344A patent/BG24804A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG034575A patent/BG24668A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG035345A patent/BG24805A3/xx unknown
- 1976-11-02 GB GB45501/76A patent/GB1516793A/en not_active Expired
- 1976-11-02 CS CS767068A patent/CS200499B2/cs unknown
- 1976-11-02 CH CH1381976A patent/CH623038A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-02 RO RO7688294A patent/RO70295A/ro unknown
- 1976-11-02 IL IL50817A patent/IL50817A/xx unknown
- 1976-11-02 NZ NZ182502A patent/NZ182502A/xx unknown
- 1976-11-03 NL NLAANVRAGE7612198,A patent/NL175915C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-03 FI FI763160A patent/FI60704C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-03 PL PL1976201800A patent/PL105940B1/pl unknown
- 1976-11-03 AT AT814276A patent/AT352129B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-03 PL PL1976193438A patent/PL106084B1/pl unknown
- 1976-11-04 ES ES452986A patent/ES452986A1/es not_active Expired
- 1976-11-04 ZA ZA766622A patent/ZA766622B/xx unknown
- 1976-11-04 BE BE172063A patent/BE847968A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 DK DK498476A patent/DK146762C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 LU LU88275C patent/LU88275I2/xx unknown
- 1976-11-04 IE IE2458/76A patent/IE43984B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 PT PT65797A patent/PT65797B/pt unknown
- 1976-11-04 GR GR52093A patent/GR61241B/el unknown
- 1976-11-04 SE SE7612308A patent/SE423542B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 LU LU76133A patent/LU76133A1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-11-04 CA CA264,921A patent/CA1085406A/en not_active Expired
- 1976-11-05 AU AU19358/76A patent/AU498964B2/en not_active Expired
- 1976-11-05 FR FR7633488A patent/FR2330395A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-10-13 ES ES463166A patent/ES463166A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-07-23 CH CH567880A patent/CH622779A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-02 HK HK126/81A patent/HK12681A/xx unknown
-
1993
- 1993-05-24 NL NL930035C patent/NL930035I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61483C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,-dihydropyridinkarboxylsyraaralkylestrar | |
| FI90543B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi | |
| KR920005742B1 (ko) | 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법 | |
| JPH0588226B2 (fi) | ||
| US4423052A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| FI60704C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2,6-dimetyl-3-metoxikarbonyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylsyraisobutylester | |
| JPS6360755B2 (fi) | ||
| DE3851856T2 (de) | 1,4-Dihydropyridin-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| EP0197488A2 (en) | 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof | |
| EP0110259B1 (de) | 1,4-Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0127826A2 (de) | 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| HU194543B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine-hydroxy-amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same as active substance | |
| FI60705C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridinkarboxylsyraisopropyl-(2-propoxi-etyl)-ester som anvaendes som perifer vasodilatator | |
| HU176110B (en) | Process for producing thiourea- and guanidine derivatives | |
| EP0116628B1 (en) | 1-acyl-3-pyridylmethylguanidines and their use as antihypertensive agents | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS6289662A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JP2634640B2 (ja) | 縮環ジヒドロピリジン誘導体 | |
| PL91704B1 (fi) | ||
| US4675329A (en) | Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators | |
| US4849429A (en) | Certain 1,4-dihydro-2,6-dilower-alkyl-4-(mono-substituted pyridyl) useful for treating coronary artery or cerebral artery disease | |
| JPH0699458B2 (ja) | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類 | |
| KR860001949B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4912223A (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
| JP4046379B2 (ja) | ジヒドロピリジン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L25 Extension date: 20011103 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |