JP2634640B2 - 縮環ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

縮環ジヒドロピリジン誘導体

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【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗高血圧作用およびカルシウム拮抗作用を示
す医薬として有用である新規な縮環ジヒドロピリジン誘
導体に関するものである。
発明が解決しようとする課題 本発明者等は循環器系薬の開発を目的として縮環ジヒ
ドロピリジン誘導体を合成し、その薬理試験を実施し、
その構造一活性相関を検討した結果、後記一般式(I)
を有する本発明の化合物が、カルシウム拮抗作用、抗高
血圧作用、血管拡張作用、高脂血症改善作用および過酸
化脂質生成阻害作用などの薬理活性を示し、しかも毒性
が低いものであることを見い出し、高血圧症、狭心症な
どの循環系疾病を治療する医薬として有用であることを
認めて本発明を完成するに至つた。
発明の構成 本発明は、 一般式 で表わされる縮環ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付
加塩に関するものである。
上記式中、Arは置換基としてニトロ基、ハロゲノ低級
アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、シアノ基また
は1若しくは2個のハロゲン原子を有していてもよいフ
エニル基、あるいは式 を示し、Xは式R3−N基(式中、R3は水素原子、低級
アルキル基またはアラルキル基を示す。)または酸素原
子を示し、R1は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、水酸基または低級アルコキシカルボニル基を示
し、R2はニトロキシ基で置換されたアルキル基、ニトロ
キシ基で置換されたシクロアルキル基、式 (式中、R4はアラルキル基またはヘテロアラルキル基を
示し、mは1乃至3の整数を示す。)またはシンナミル
基を示す。
前記一般式(I)において、好適にはArは置換基とし
てニトロ基、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオ
ロエチルのような炭素数1乃至2個のハロゲノアルキル
基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2
−ジフルオロエトキシのような炭素数1乃至2個のハロ
ゲノアルコキシ基、シアノ基または1若しくは2個のフ
ツ素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を有する
フエニル基あるいは式 を示し、 Xは式R3−N基(式中、R3は水素原子、メチル、エ
チル、n−プロピル、イソプロピルのような炭素数1乃
至3個のアルキル基またはベンジル、フエネチル、3−
フエニルプロピルのようなアラルキル基を示す。)また
は酸素原子を示し、 R1は水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルのような炭素
数1乃至6個の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基;
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルのような炭素数3乃至6個のシクロアルキル
基;水酸基またはメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニルのような炭素数2乃至4個のアルコキシカルボニ
ル基を示し、 R2はニトロキシ基で置換されたメチル、エチル、n−
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n
−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチ
ル、デシルのような炭素数1乃至10個の直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル基;ニトロキシ基で置換されたシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルのような炭素数3乃至6個のシクロアルキル基;
(式中、R4はベンジル、フエネチル、3−フエニルプロ
ピル、ベンズヒドリルのようなアラルキル基または2,3
−若しくは4−ピリジルメチル、2,4,5−若しくは6−
ピリミジニルメチル、フルフリル、2−若しくは3−テ
ニル、2,4−若しくは5−チアゾリルメチル、2,4−若し
くは5−オキサゾリルメチル、2,4−若しくは5−イミ
ダゾリルメチル、2−ベンゾチアゾリルメチル、2−ベ
ンゾオキサゾリルメチル、2−ベンゾイミダゾリルメチ
ルのような酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含有する5
または6員単環若しくは双環ヘテロアラルキル基を示
し、mは1乃至3の整数を示す。)またはシンナミル基
を示す。
なお、上記の置換基において、「アリール基、アラル
キル基およびヘテロアラルキル基」の芳香環は、メチ
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピルのような炭素
数1乃至3個のアルキル基、メトキシ、エトキシ、n−
プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数1乃至3個
のアルコキシ基、フツ素、塩素、臭素、沃素のようなハ
ロゲン原子などで置換されていてもよい。
前記一般式(I)における特に好適な化合物として
は、Arが2−若しくは3−ニトロフエニル基、2−若し
くは3−トリフルオロメチルフエニル基または2,3−ジ
クロルフエニル基であり、Xがイミノ基、ベンジルイミ
ノ基または酸素原子であり、R1が水素原子、メチル基、
エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチ
ル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基のような炭素数
1乃至4個のアルキル基、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基のような
炭素数3乃至6個のシクロアルキル基、水酸基またはメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基のような炭
素数2または3個のアルコキシカルボニル基であり、R2
が2−ニトロキシエチル基、3−ニトロキシプロピル
基、2−ニトロキシプロピル基、4−ニトロキシブチル
基、5−ニトロキシペンチル基、6−ニトロキシヘキシ
ル基、2,3−ジニトロキシプロピル基、1,3−ジニトロキ
シイソプロピル基のようなニトロキシ基で置換された炭
素数2乃至6のアルキル基、2−ニトロキシシクロペン
チル基、2−ニトロキシシクロヘキシル基、4−ニトロ
キシシクロヘキシル基のようなニトロキシ基で置換され
た炭素数5または6個のシクロアルキル基、1−ベンジ
ル−3−ピペリジル基またはシンナミル基である化合物
をあげることができる。
前記一般式(I)を有する化合物は、必要に応じて薬
理上許容し得る酸付加塩にすることができるが、そのよ
うな塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、
硫酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トル
エンスルホン酸塩のようなスルホン酸の酸付加塩あるい
はシユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩があげられる。
また、前記一般式(I)を有する化合物において、縮
環ジヒドロピリジン環の4位またはエステル結合を形成
するアルコール残基中の不斉炭素原子に基づく光学異性
体、あるいは前記アルコール残基の種類によつては幾何
(シス、トランス)異性体が存在するが、本発明におい
ては、これらの異性体またはそれらの混合物を包含する
ものである。
本発明によつて得られる前記一般式(I)を有する化
合物としては、以下に例示する化合物をあげることがで
きる。
〔製造法〕 本発明の前記一般式(I)を有する新規化合物は、例
えば以下に示す反応によつて製造することができる。
すなわち、一般式 を有する5−アミノ−ピラゾールあるいはイソオキサゾ
ール誘導体と、一般式 を有する2−ベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体と
を公知の方法〔例えば、特開昭59−118786号明細書〕に
よつて製造することができる。(上記式中、Ar,R1,R2
およびXは前述したものと同意義を示す。) この方法を実施するには化合物(II)と好ましくは等
モルの化合物(III)とを混合し、例えばメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルア
ルコール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリルなどの有機溶媒若しく
は水等の溶媒あるいはそれらの混合溶媒の存在下または
非存在下に室温で、あるいは加熱下に常圧または加圧下
に行われる。通常は上記有機溶媒の存在下、常圧で、使
用溶媒の沸点附近の温度で行われる。反応時間は反応温
度などによつて異なるが、数時間から数日である。
反応終了後、目的化合物(I)は常法に従つて反応混
合物を処理することによつて得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフイーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。
なお、化合物(II)において、Xが式N−R3基で示
される5−アミノピラゾール誘導体(IIa)は、一般式R
1−CO−CH2−CN(IV)で示される3−ケトニトリルと式
R3−NHNH2(V)で示されるヒドラジンから公知の方法
〔例えば、“The Chemistry of Heterocyclic Compound
s"vol.XX,41−43頁,Wiley and Wiley Publisher,New Yo
rk,1964年〕によつて製造される。
また、化合物(II)において、Xが酸素原子で示され
る5−アミノイソオキサゾール誘導体(IIb)は、β−
ケトニトリル(IV)とヒドロキシルアミン塩酸塩から公
知の方法〔例えば、“Rodd′s Chemistry of Carbon Co
mpounds"vol,1V-c,2nd Ed,244頁,S.Coffey and M.F.Ans
ell,Elsevier,New York,1986年〕によつて製造される。
また、化合物(III)は、例えば式Ar−CHOで示される
アルデヒドと一般式CH3COCH2COOR2で示されるアセト酢
酸エステルとを公知の方法〔例えば、G.Jones“The Kno
evenagel Condensation"Org.Reactions,Volume15,204〜
(1967年)〕によつて脱水縮合させることにより得られ
る。ここに使用されるアセト酢酸エステルはジケテンと
式R2OHで示されるアルコールから公知の方法(例えばA.
B.Boese,Jr,Industrial and Engineering Chemistry,32
巻,16頁(1940年))によつて製造される。
前記R2OHで示されるアルコール類のうち、分子内にニ
トロキシ基を有するものは、公知の方法、例えばハロゲ
ン化アルコールを硝酸銀と反応させる方法〔A.F.Ferris
et al.,J.A.C.S.75巻,4078頁(1953年)〕あるいは1,2
−エポキシドを過酸化窒素または硝酸で開環する方法
〔A.M.Pujo et al.,Bull.Soc.Chim.France1955年,974
頁;P.L.Nichols Jr.et al.,J.A.C.S.75巻,4255頁(1953
年)〕に従つて製造される。
また、R2OHで示されるアルコール類のうち式 は化合物(VI)と化合物R4−Yとを反応させることによ
り製造される。(上記式中Ar,R1,R2,R3,R4,mおよび
Xは前述したものと同意義を示し、Yは塩素、臭素,沃
素などのハロゲン原子を示す。) 発明の効果 本発明の前記一般式(I)を有する縮環ジヒドロピリ
ジン誘導体は、以下に示す抗高血圧作用を目的とする薬
理試験において有意な薬効を表わす。
抗高血圧作用 高血圧自然発生ラツト(以下SHR)に検体を経口投与
して抗高血圧作用を試験した。
生後15週令の雄性SHRをソジウム ペント バルビタ
ール(50mg/kg腹腔内投与)で麻酔し、WeeksとJones法
〔J.R.Weeks and J.A.Jones,Proc.Soc.Exptl.Bil.Med.,
104巻,646−648頁(1960年)〕に準じて腹部大動脈にポ
リエチレンカニユーレを挿入し、カニユーレの他端を体
外に導出、頸部に固定した。術後1週間を経て動物が手
術のしん襲から回復した時点で、動物のカニユーレの他
端を血圧測定装置に接続し、無麻酔、無拘束状態で血圧
および心拍数を直接法により測定した。血圧測定装置は
Laffan等法〔P.J.Laffan,A.Peterson.S.W.Hitch and C.
Jeunelot,Cardiovascular Res.,6巻,319−324頁(1972
年)〕を改良したものを使用した。
被験薬物は0.3%カルボキシメチルセルローズに懸濁
させて経口投与した。投与は、検体投与前1時間コント
ロールの血圧および心拍数を観察し、それらが安定した
時におこなつた。検体投与後、血圧および心拍数を15分
毎に24時間にわたり測定した。
その結果、例えば実施例5化合物は、ニフエジピンあ
るいはニカルジピンに比べて緩徐でかつ著しく持続性の
降圧作用を示した。
被験薬物 実施例5化合物: 従つて、前記一般式(I)を有する化合物およびその
薬理上許容し得る酸付加塩は、高血圧症、狭心症、心筋
梗塞、不整脈、動脈硬化症あるいは脳血管障害などの循
環器系疾病の治療薬として有用である。その投与形態と
しては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツ
プ剤などによる経口投与法あるいは皮下注射、静脈内注
射、坐剤などによる非経口投与法があげられる。これら
の各種製剤は常法に従って、目的に応じて主薬に賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、溶解補助剤、懸
濁化剤などの製剤技術分野において通常使用し得る補助
剤を用いて製剤化することができる。その薬用量は症
状、年令、体重等および投与方法、投与回数によつて異
なるが、通常は成人に対して1日約3mg乃至300mgであ
り、1回または数回に分けて投与することができる。
次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明す
る。
実施例1 6−メチル−4−(3−ニトロフエニル)−4,7−ジヒ
ドロピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸3
−ニトロオキシプロピルエステル 5−アミノピラゾール0.50g(0.006モル)と2−(3
−ニトロベンジリデン)アセト酢酸3−ニトロオキシプ
ロピルエステル2.04g(0.006モル)とにt−ブタノール
20mlを加え、5時間加熱還流した減圧濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー(トルエン:酢酸エ
チル=3:1)に付し、黄白色結晶の目的物を得た。トル
エン/酢酸エチルで再結晶した。
収量1.54g(63%)mp134〜136℃ IRスペクトル(KBr)νmaxcm-1:3200,3120(NH),169
0(C=O)1620,1275,860(-ONO2) MSスペクトル(E1)m/e:403(M+元素分析 C17H17N5O7として 計算値(%) C,50.62;H,4.25;N,17.36 実測値(%) C,50.84;H,4.39;N,17.31 実施例1と同様に反応して、第3表に示した化合物を
得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/435 ADN A61K 31/435 ADN

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式 〔式中、Arは置換基としてニトロ基、ハロゲノ低級アル
    キル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、シアノ基または1
    若しくは2個のハロゲン原子を有していてもよいフエニ
    ル基、あるいは式 を示し、Xは式R3−N基(式中、R3は水素原子、低級
    アルキル基またはアラルキル基を示す。)または酸素原
    子を示し、R1は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
    キル基、水酸基または低級アルコキシカルボニル基を示
    し、R2はニトロキシ基で置換されたアルキル基、ニトロ
    キシ基で置換されたシクロアルキル基、式 (式中、R4はアラルキル基またはヘテロアラルキル基を
    示し、mは1乃至3の整数を示す。)またはシンナミル
    基を示す。〕を有する縮環ジヒドロピリジン誘導体又は
    その酸付加塩。
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