JP2634640B2 - 縮環ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
縮環ジヒドロピリジン誘導体Info
- Publication number
- JP2634640B2 JP2634640B2 JP63191070A JP19107088A JP2634640B2 JP 2634640 B2 JP2634640 B2 JP 2634640B2 JP 63191070 A JP63191070 A JP 63191070A JP 19107088 A JP19107088 A JP 19107088A JP 2634640 B2 JP2634640 B2 JP 2634640B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- general formula
- compound
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗高血圧作用およびカルシウム拮抗作用を示
す医薬として有用である新規な縮環ジヒドロピリジン誘
導体に関するものである。
す医薬として有用である新規な縮環ジヒドロピリジン誘
導体に関するものである。
発明が解決しようとする課題 本発明者等は循環器系薬の開発を目的として縮環ジヒ
ドロピリジン誘導体を合成し、その薬理試験を実施し、
その構造一活性相関を検討した結果、後記一般式（Ｉ）
を有する本発明の化合物が、カルシウム拮抗作用、抗高
血圧作用、血管拡張作用、高脂血症改善作用および過酸
化脂質生成阻害作用などの薬理活性を示し、しかも毒性
が低いものであることを見い出し、高血圧症、狭心症な
どの循環系疾病を治療する医薬として有用であることを
認めて本発明を完成するに至つた。
ドロピリジン誘導体を合成し、その薬理試験を実施し、
その構造一活性相関を検討した結果、後記一般式（Ｉ）
を有する本発明の化合物が、カルシウム拮抗作用、抗高
血圧作用、血管拡張作用、高脂血症改善作用および過酸
化脂質生成阻害作用などの薬理活性を示し、しかも毒性
が低いものであることを見い出し、高血圧症、狭心症な
どの循環系疾病を治療する医薬として有用であることを
認めて本発明を完成するに至つた。
発明の構成 本発明は、 一般式 で表わされる縮環ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付
加塩に関するものである。
加塩に関するものである。
上記式中、Arは置換基としてニトロ基、ハロゲノ低級
アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、シアノ基また
は１若しくは２個のハロゲン原子を有していてもよいフ
エニル基、あるいは式 を示し、Ｘは式R3−Ｎ基（式中、R3は水素原子、低級
アルキル基またはアラルキル基を示す。）または酸素原
子を示し、R1は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、水酸基または低級アルコキシカルボニル基を示
し、R2はニトロキシ基で置換されたアルキル基、ニトロ
キシ基で置換されたシクロアルキル基、式 （式中、R4はアラルキル基またはヘテロアラルキル基を
示し、ｍは１乃至３の整数を示す。）またはシンナミル
基を示す。
アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、シアノ基また
は１若しくは２個のハロゲン原子を有していてもよいフ
エニル基、あるいは式 を示し、Ｘは式R3−Ｎ基（式中、R3は水素原子、低級
アルキル基またはアラルキル基を示す。）または酸素原
子を示し、R1は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、水酸基または低級アルコキシカルボニル基を示
し、R2はニトロキシ基で置換されたアルキル基、ニトロ
キシ基で置換されたシクロアルキル基、式 （式中、R4はアラルキル基またはヘテロアラルキル基を
示し、ｍは１乃至３の整数を示す。）またはシンナミル
基を示す。
前記一般式（Ｉ）において、好適にはArは置換基とし
てニトロ基、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオ
ロエチルのような炭素数１乃至２個のハロゲノアルキル
基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2
−ジフルオロエトキシのような炭素数１乃至２個のハロ
ゲノアルコキシ基、シアノ基または１若しくは２個のフ
ツ素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を有する
フエニル基あるいは式 を示し、 Ｘは式R3−Ｎ基（式中、R3は水素原子、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃
至３個のアルキル基またはベンジル、フエネチル、３−
フエニルプロピルのようなアラルキル基を示す。）また
は酸素原子を示し、 R1は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルのような炭素
数１乃至６個の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルのような炭素数３乃至６個のシクロアルキル
基；水酸基またはメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニルのような炭素数２乃至４個のアルコキシカルボニ
ル基を示し、 R2はニトロキシ基で置換されたメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ
ル、デシルのような炭素数１乃至10個の直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル基；ニトロキシ基で置換されたシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルのような炭素数３乃至６個のシクロアルキル基；
式 （式中、R4はベンジル、フエネチル、３−フエニルプロ
ピル、ベンズヒドリルのようなアラルキル基または2,3
−若しくは４−ピリジルメチル、2,4,5−若しくは６−
ピリミジニルメチル、フルフリル、２−若しくは３−テ
ニル、2,4−若しくは５−チアゾリルメチル、2,4−若し
くは５−オキサゾリルメチル、2,4−若しくは５−イミ
ダゾリルメチル、２−ベンゾチアゾリルメチル、２−ベ
ンゾオキサゾリルメチル、２−ベンゾイミダゾリルメチ
ルのような酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含有する５
または６員単環若しくは双環ヘテロアラルキル基を示
し、ｍは１乃至３の整数を示す。）またはシンナミル基
を示す。
てニトロ基、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオ
ロエチルのような炭素数１乃至２個のハロゲノアルキル
基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2
−ジフルオロエトキシのような炭素数１乃至２個のハロ
ゲノアルコキシ基、シアノ基または１若しくは２個のフ
ツ素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を有する
フエニル基あるいは式 を示し、 Ｘは式R3−Ｎ基（式中、R3は水素原子、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃
至３個のアルキル基またはベンジル、フエネチル、３−
フエニルプロピルのようなアラルキル基を示す。）また
は酸素原子を示し、 R1は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルのような炭素
数１乃至６個の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルのような炭素数３乃至６個のシクロアルキル
基；水酸基またはメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニルのような炭素数２乃至４個のアルコキシカルボニ
ル基を示し、 R2はニトロキシ基で置換されたメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ
ル、デシルのような炭素数１乃至10個の直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル基；ニトロキシ基で置換されたシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルのような炭素数３乃至６個のシクロアルキル基；
式 （式中、R4はベンジル、フエネチル、３−フエニルプロ
ピル、ベンズヒドリルのようなアラルキル基または2,3
−若しくは４−ピリジルメチル、2,4,5−若しくは６−
ピリミジニルメチル、フルフリル、２−若しくは３−テ
ニル、2,4−若しくは５−チアゾリルメチル、2,4−若し
くは５−オキサゾリルメチル、2,4−若しくは５−イミ
ダゾリルメチル、２−ベンゾチアゾリルメチル、２−ベ
ンゾオキサゾリルメチル、２−ベンゾイミダゾリルメチ
ルのような酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含有する５
または６員単環若しくは双環ヘテロアラルキル基を示
し、ｍは１乃至３の整数を示す。）またはシンナミル基
を示す。
なお、上記の置換基において、「アリール基、アラル
キル基およびヘテロアラルキル基」の芳香環は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素
数１乃至３個のアルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１乃至３個
のアルコキシ基、フツ素、塩素、臭素、沃素のようなハ
ロゲン原子などで置換されていてもよい。
キル基およびヘテロアラルキル基」の芳香環は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素
数１乃至３個のアルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１乃至３個
のアルコキシ基、フツ素、塩素、臭素、沃素のようなハ
ロゲン原子などで置換されていてもよい。
前記一般式（Ｉ）における特に好適な化合物として
は、Arが２−若しくは３−ニトロフエニル基、２−若し
くは３−トリフルオロメチルフエニル基または2,3−ジ
クロルフエニル基であり、Ｘがイミノ基、ベンジルイミ
ノ基または酸素原子であり、R1が水素原子、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基のような炭素数
１乃至４個のアルキル基、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基のような
炭素数３乃至６個のシクロアルキル基、水酸基またはメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基のような炭
素数２または３個のアルコキシカルボニル基であり、R2
が２−ニトロキシエチル基、３−ニトロキシプロピル
基、２−ニトロキシプロピル基、４−ニトロキシブチル
基、５−ニトロキシペンチル基、６−ニトロキシヘキシ
ル基、2,3−ジニトロキシプロピル基、1,3−ジニトロキ
シイソプロピル基のようなニトロキシ基で置換された炭
素数２乃至６のアルキル基、２−ニトロキシシクロペン
チル基、２−ニトロキシシクロヘキシル基、４−ニトロ
キシシクロヘキシル基のようなニトロキシ基で置換され
た炭素数５または６個のシクロアルキル基、１−ベンジ
ル−３−ピペリジル基またはシンナミル基である化合物
をあげることができる。
は、Arが２−若しくは３−ニトロフエニル基、２−若し
くは３−トリフルオロメチルフエニル基または2,3−ジ
クロルフエニル基であり、Ｘがイミノ基、ベンジルイミ
ノ基または酸素原子であり、R1が水素原子、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基のような炭素数
１乃至４個のアルキル基、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基のような
炭素数３乃至６個のシクロアルキル基、水酸基またはメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基のような炭
素数２または３個のアルコキシカルボニル基であり、R2
が２−ニトロキシエチル基、３−ニトロキシプロピル
基、２−ニトロキシプロピル基、４−ニトロキシブチル
基、５−ニトロキシペンチル基、６−ニトロキシヘキシ
ル基、2,3−ジニトロキシプロピル基、1,3−ジニトロキ
シイソプロピル基のようなニトロキシ基で置換された炭
素数２乃至６のアルキル基、２−ニトロキシシクロペン
チル基、２−ニトロキシシクロヘキシル基、４−ニトロ
キシシクロヘキシル基のようなニトロキシ基で置換され
た炭素数５または６個のシクロアルキル基、１−ベンジ
ル−３−ピペリジル基またはシンナミル基である化合物
をあげることができる。
前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、必要に応じて薬
理上許容し得る酸付加塩にすることができるが、そのよ
うな塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、
硫酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩のようなスルホン酸の酸付加塩あるい
はシユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩があげられる。
理上許容し得る酸付加塩にすることができるが、そのよ
うな塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、
硫酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩のようなスルホン酸の酸付加塩あるい
はシユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩があげられる。
また、前記一般式（Ｉ）を有する化合物において、縮
環ジヒドロピリジン環の４位またはエステル結合を形成
するアルコール残基中の不斉炭素原子に基づく光学異性
体、あるいは前記アルコール残基の種類によつては幾何
（シス、トランス）異性体が存在するが、本発明におい
ては、これらの異性体またはそれらの混合物を包含する
ものである。
環ジヒドロピリジン環の４位またはエステル結合を形成
するアルコール残基中の不斉炭素原子に基づく光学異性
体、あるいは前記アルコール残基の種類によつては幾何
（シス、トランス）異性体が存在するが、本発明におい
ては、これらの異性体またはそれらの混合物を包含する
ものである。
本発明によつて得られる前記一般式（Ｉ）を有する化
合物としては、以下に例示する化合物をあげることがで
きる。
合物としては、以下に例示する化合物をあげることがで
きる。
〔製造法〕 本発明の前記一般式（Ｉ）を有する新規化合物は、例
えば以下に示す反応によつて製造することができる。
えば以下に示す反応によつて製造することができる。
すなわち、一般式 を有する５−アミノ−ピラゾールあるいはイソオキサゾ
ール誘導体と、一般式 を有する２−ベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体と
を公知の方法〔例えば、特開昭59−118786号明細書〕に
よつて製造することができる。（上記式中、Ar,R1，R2
およびＸは前述したものと同意義を示す。） この方法を実施するには化合物（II）と好ましくは等
モルの化合物（III）とを混合し、例えばメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルア
ルコール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリルなどの有機溶媒若しく
は水等の溶媒あるいはそれらの混合溶媒の存在下または
非存在下に室温で、あるいは加熱下に常圧または加圧下
に行われる。通常は上記有機溶媒の存在下、常圧で、使
用溶媒の沸点附近の温度で行われる。反応時間は反応温
度などによつて異なるが、数時間から数日である。
ール誘導体と、一般式 を有する２−ベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体と
を公知の方法〔例えば、特開昭59−118786号明細書〕に
よつて製造することができる。（上記式中、Ar,R1，R2
およびＸは前述したものと同意義を示す。） この方法を実施するには化合物（II）と好ましくは等
モルの化合物（III）とを混合し、例えばメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルア
ルコール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリルなどの有機溶媒若しく
は水等の溶媒あるいはそれらの混合溶媒の存在下または
非存在下に室温で、あるいは加熱下に常圧または加圧下
に行われる。通常は上記有機溶媒の存在下、常圧で、使
用溶媒の沸点附近の温度で行われる。反応時間は反応温
度などによつて異なるが、数時間から数日である。
反応終了後、目的化合物（Ｉ）は常法に従つて反応混
合物を処理することによつて得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフイーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。
合物を処理することによつて得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフイーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。
なお、化合物（II）において、Ｘが式Ｎ−R3基で示
される５−アミノピラゾール誘導体（IIa）は、一般式R
1−CO−CH2−CN（IV）で示される３−ケトニトリルと式
R3−NHNH2（Ｖ）で示されるヒドラジンから公知の方法
〔例えば、“The Chemistry of Heterocyclic Compound
s"vol.XX,41−43頁,Wiley and Wiley Publisher,New Yo
rk,1964年〕によつて製造される。
される５−アミノピラゾール誘導体（IIa）は、一般式R
1−CO−CH2−CN（IV）で示される３−ケトニトリルと式
R3−NHNH2（Ｖ）で示されるヒドラジンから公知の方法
〔例えば、“The Chemistry of Heterocyclic Compound
s"vol.XX,41−43頁,Wiley and Wiley Publisher,New Yo
rk,1964年〕によつて製造される。
また、化合物（II）において、Ｘが酸素原子で示され
る５−アミノイソオキサゾール誘導体（IIb）は、β−
ケトニトリル（IV）とヒドロキシルアミン塩酸塩から公
知の方法〔例えば、“Rodd′s Chemistry of Carbon Co
mpounds"vol,1V-c,2nd Ed,244頁,S.Coffey and M.F.Ans
ell,Elsevier,New York,1986年〕によつて製造される。
る５−アミノイソオキサゾール誘導体（IIb）は、β−
ケトニトリル（IV）とヒドロキシルアミン塩酸塩から公
知の方法〔例えば、“Rodd′s Chemistry of Carbon Co
mpounds"vol,1V-c,2nd Ed,244頁,S.Coffey and M.F.Ans
ell,Elsevier,New York,1986年〕によつて製造される。
また、化合物（III）は、例えば式Ar−CHOで示される
アルデヒドと一般式CH3COCH2COOR2で示されるアセト酢
酸エステルとを公知の方法〔例えば、G.Jones“The Kno
evenagel Condensation"Org.Reactions,Volume15,204〜
（1967年）〕によつて脱水縮合させることにより得られ
る。ここに使用されるアセト酢酸エステルはジケテンと
式R2OHで示されるアルコールから公知の方法（例えばA.
B.Boese,Jr,Industrial and Engineering Chemistry,32
巻,16頁（1940年））によつて製造される。
アルデヒドと一般式CH3COCH2COOR2で示されるアセト酢
酸エステルとを公知の方法〔例えば、G.Jones“The Kno
evenagel Condensation"Org.Reactions,Volume15,204〜
（1967年）〕によつて脱水縮合させることにより得られ
る。ここに使用されるアセト酢酸エステルはジケテンと
式R2OHで示されるアルコールから公知の方法（例えばA.
B.Boese,Jr,Industrial and Engineering Chemistry,32
巻,16頁（1940年））によつて製造される。
前記R2OHで示されるアルコール類のうち、分子内にニ
トロキシ基を有するものは、公知の方法、例えばハロゲ
ン化アルコールを硝酸銀と反応させる方法〔A.F.Ferris
et al.,J.A.C.S.75巻,4078頁（1953年）〕あるいは1,2
−エポキシドを過酸化窒素または硝酸で開環する方法
〔A.M.Pujo et al.,Bull.Soc.Chim.France1955年,974
頁;P.L.Nichols Jr.et al.,J.A.C.S.75巻,4255頁（1953
年）〕に従つて製造される。
トロキシ基を有するものは、公知の方法、例えばハロゲ
ン化アルコールを硝酸銀と反応させる方法〔A.F.Ferris
et al.,J.A.C.S.75巻,4078頁（1953年）〕あるいは1,2
−エポキシドを過酸化窒素または硝酸で開環する方法
〔A.M.Pujo et al.,Bull.Soc.Chim.France1955年,974
頁;P.L.Nichols Jr.et al.,J.A.C.S.75巻,4255頁（1953
年）〕に従つて製造される。
また、R2OHで示されるアルコール類のうち式 は化合物（VI）と化合物R4−Ｙとを反応させることによ
り製造される。（上記式中Ar,R1，R2，R3，R4,mおよび
Ｘは前述したものと同意義を示し、Ｙは塩素、臭素，沃
素などのハロゲン原子を示す。） 発明の効果 本発明の前記一般式（Ｉ）を有する縮環ジヒドロピリ
ジン誘導体は、以下に示す抗高血圧作用を目的とする薬
理試験において有意な薬効を表わす。
り製造される。（上記式中Ar,R1，R2，R3，R4,mおよび
Ｘは前述したものと同意義を示し、Ｙは塩素、臭素，沃
素などのハロゲン原子を示す。） 発明の効果 本発明の前記一般式（Ｉ）を有する縮環ジヒドロピリ
ジン誘導体は、以下に示す抗高血圧作用を目的とする薬
理試験において有意な薬効を表わす。
抗高血圧作用 高血圧自然発生ラツト（以下SHR）に検体を経口投与
して抗高血圧作用を試験した。
して抗高血圧作用を試験した。
生後15週令の雄性SHRをソジウム ペント バルビタ
ール（50mg/kg腹腔内投与）で麻酔し、WeeksとJones法
〔J.R.Weeks and J.A.Jones,Proc.Soc.Exptl.Bil.Med.,
104巻,646−648頁（1960年）〕に準じて腹部大動脈にポ
リエチレンカニユーレを挿入し、カニユーレの他端を体
外に導出、頸部に固定した。術後１週間を経て動物が手
術のしん襲から回復した時点で、動物のカニユーレの他
端を血圧測定装置に接続し、無麻酔、無拘束状態で血圧
および心拍数を直接法により測定した。血圧測定装置は
Laffan等法〔P.J.Laffan,A.Peterson.S.W.Hitch and C.
Jeunelot,Cardiovascular Res.,6巻,319−324頁（1972
年）〕を改良したものを使用した。
ール（50mg/kg腹腔内投与）で麻酔し、WeeksとJones法
〔J.R.Weeks and J.A.Jones,Proc.Soc.Exptl.Bil.Med.,
104巻,646−648頁（1960年）〕に準じて腹部大動脈にポ
リエチレンカニユーレを挿入し、カニユーレの他端を体
外に導出、頸部に固定した。術後１週間を経て動物が手
術のしん襲から回復した時点で、動物のカニユーレの他
端を血圧測定装置に接続し、無麻酔、無拘束状態で血圧
および心拍数を直接法により測定した。血圧測定装置は
Laffan等法〔P.J.Laffan,A.Peterson.S.W.Hitch and C.
Jeunelot,Cardiovascular Res.,6巻,319−324頁（1972
年）〕を改良したものを使用した。
被験薬物は0.3％カルボキシメチルセルローズに懸濁
させて経口投与した。投与は、検体投与前１時間コント
ロールの血圧および心拍数を観察し、それらが安定した
時におこなつた。検体投与後、血圧および心拍数を15分
毎に24時間にわたり測定した。
させて経口投与した。投与は、検体投与前１時間コント
ロールの血圧および心拍数を観察し、それらが安定した
時におこなつた。検体投与後、血圧および心拍数を15分
毎に24時間にわたり測定した。
その結果、例えば実施例５化合物は、ニフエジピンあ
るいはニカルジピンに比べて緩徐でかつ著しく持続性の
降圧作用を示した。
るいはニカルジピンに比べて緩徐でかつ著しく持続性の
降圧作用を示した。
被験薬物 実施例５化合物： 従つて、前記一般式（Ｉ）を有する化合物およびその
薬理上許容し得る酸付加塩は、高血圧症、狭心症、心筋
梗塞、不整脈、動脈硬化症あるいは脳血管障害などの循
環器系疾病の治療薬として有用である。その投与形態と
しては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツ
プ剤などによる経口投与法あるいは皮下注射、静脈内注
射、坐剤などによる非経口投与法があげられる。これら
の各種製剤は常法に従って、目的に応じて主薬に賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、溶解補助剤、懸
濁化剤などの製剤技術分野において通常使用し得る補助
剤を用いて製剤化することができる。その薬用量は症
状、年令、体重等および投与方法、投与回数によつて異
なるが、通常は成人に対して１日約3mg乃至300mgであ
り、１回または数回に分けて投与することができる。
薬理上許容し得る酸付加塩は、高血圧症、狭心症、心筋
梗塞、不整脈、動脈硬化症あるいは脳血管障害などの循
環器系疾病の治療薬として有用である。その投与形態と
しては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツ
プ剤などによる経口投与法あるいは皮下注射、静脈内注
射、坐剤などによる非経口投与法があげられる。これら
の各種製剤は常法に従って、目的に応じて主薬に賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、溶解補助剤、懸
濁化剤などの製剤技術分野において通常使用し得る補助
剤を用いて製剤化することができる。その薬用量は症
状、年令、体重等および投与方法、投与回数によつて異
なるが、通常は成人に対して１日約3mg乃至300mgであ
り、１回または数回に分けて投与することができる。
次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明す
る。
る。
実施例１ ６−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−4,7−ジヒ
ドロピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸３
−ニトロオキシプロピルエステル ５−アミノピラゾール0.50g（0.006モル）と２−（３
−ニトロベンジリデン）アセト酢酸３−ニトロオキシプ
ロピルエステル2.04g（0.006モル）とにｔ−ブタノール
20mlを加え、５時間加熱還流した減圧濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（トルエン：酢酸エ
チル＝3:1）に付し、黄白色結晶の目的物を得た。トル
エン／酢酸エチルで再結晶した。
ドロピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸３
−ニトロオキシプロピルエステル ５−アミノピラゾール0.50g（0.006モル）と２−（３
−ニトロベンジリデン）アセト酢酸３−ニトロオキシプ
ロピルエステル2.04g（0.006モル）とにｔ−ブタノール
20mlを加え、５時間加熱還流した減圧濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（トルエン：酢酸エ
チル＝3:1）に付し、黄白色結晶の目的物を得た。トル
エン／酢酸エチルで再結晶した。
収量1.54g（63％）mp134〜136℃ IRスペクトル（KBr）νmaxcm-1:3200,3120（NH）,169
0（Ｃ＝Ｏ）1620,1275,860（-ONO2） MSスペクトル（E1）m/e:403（M+） 元素分析 C17H17N5O7として 計算値（％） C,50.62;H,4.25;N,17.36 実測値（％） C,50.84;H,4.39;N,17.31 実施例１と同様に反応して、第３表に示した化合物を
得た。
0（Ｃ＝Ｏ）1620,1275,860（-ONO2） MSスペクトル（E1）m/e:403（M+） 元素分析 C17H17N5O7として 計算値（％） C,50.62;H,4.25;N,17.36 実測値（％） C,50.84;H,4.39;N,17.31 実施例１と同様に反応して、第３表に示した化合物を
得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＮ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＮ
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔式中、Arは置換基としてニトロ基、ハロゲノ低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、シアノ基または１
若しくは２個のハロゲン原子を有していてもよいフエニ
ル基、あるいは式 を示し、Ｘは式R3−Ｎ基（式中、R3は水素原子、低級
アルキル基またはアラルキル基を示す。）または酸素原
子を示し、R1は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、水酸基または低級アルコキシカルボニル基を示
し、R2はニトロキシ基で置換されたアルキル基、ニトロ
キシ基で置換されたシクロアルキル基、式 （式中、R4はアラルキル基またはヘテロアラルキル基を
示し、ｍは１乃至３の整数を示す。）またはシンナミル
基を示す。〕を有する縮環ジヒドロピリジン誘導体又は
その酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63191070A JP2634640B2 (ja) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | 縮環ジヒドロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63191070A JP2634640B2 (ja) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | 縮環ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0240385A JPH0240385A (ja) | 1990-02-09 |
| JP2634640B2 true JP2634640B2 (ja) | 1997-07-30 |
Family
ID=16268371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63191070A Expired - Fee Related JP2634640B2 (ja) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | 縮環ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2634640B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5067739A (en) * | 1990-12-21 | 1991-11-26 | Kuan Chung A | Structure of motorcycle stand |
| US6538004B2 (en) | 2000-03-03 | 2003-03-25 | Abbott Laboratories | Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers |
| CA2767476A1 (en) | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Indazolyl-substituted dihydroisoxazolopyridines and methods of use thereof |
-
1988
- 1988-07-29 JP JP63191070A patent/JP2634640B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0240385A (ja) | 1990-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR870000809B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법 | |
| US4707486A (en) | Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use | |
| JPH0331715B2 (ja) | ||
| EP0107619B1 (en) | Dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and production thereof | |
| KR960009427B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법 | |
| JP2634640B2 (ja) | 縮環ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS61257983A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物 | |
| EP0257616A2 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| EP0207674B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use | |
| EP0220653A2 (en) | 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| DK146762B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carboxylsyreisobutylester | |
| JPS6094972A (ja) | キナゾリン誘導体、その製法および該化合物を含有する医薬品 | |
| US5064839A (en) | 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain | |
| CA1323876C (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS59101483A (ja) | イソインド−ル誘導体、製造、並びに用途 | |
| JP2664941B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン化合物 | |
| JPH05117235A (ja) | 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを含有する癌耐性克服剤 | |
| US4435395A (en) | N-Substituted 1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical compositions | |
| JPS6352031B2 (ja) | ||
| JPS6317068B2 (ja) | ||
| JPH0699458B2 (ja) | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類 | |
| JP2528899B2 (ja) | ３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸エステル誘導体 | |
| HU197304B (en) | Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0265947B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |