DK146762B

DK146762B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carboxylsyreisobutylester

Info

Publication number: DK146762B
Application number: DK498476AA
Authority: DK
Inventors: Egbert Wehinger; Friedrich Bossert; Arend Heise; Stanislav Kazda; Kurt Stoepel; Wulf Vater
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1975-11-05
Filing date: 1976-11-04
Publication date: 1983-12-27
Also published as: DE2549568A1; PL106084B1; ZA766622B; PT65797A; AT352129B; NO145574B; IL50817A0; BG24668A3; JPS5647185B2; NL175915C; SE423542B; ES463166A1; IL50817A; HK12681A; FI60704B; LU76133A1; NL930035I2; BG24805A3; IE43984B1; DK146762C

Description

(19) DANMARK (w) \Ray

(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 146762 B

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 4984/76 (51) IntCI.3: C 07 D 211/90 (22) Indleveringsdag: 04 nov 1976 (41) Aim. tilgængelig: 06 ma] 1977 (44) Fremlagt: 27 dec 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 05 nov 1975 DE 2549568 (71) Ansøger: *BAYER AKTIENGESELLSCHAFT; 509 Leverkusen, DE.

(72) Opfinder: Egbert *Wehlnger; DE, Friedrich *Bossert; DE, Arend *Helse; DE, Stanislav *Ka2da; DE, Kurt ‘Stoepel; DE, Wulf *Vater; DE.

(74) Fuldmægtig: Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6—dimethyl—3—methoxycarbonyl—4—(2’—nitrophenyl) ~1,4-dihydropyridin-5-carboxylsyreisobutyle- ster

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin~5-carboxylsyreisobutylester.

Det er allerede kendt, at der ved omsætning af benzyliden-aceteddikesyreethylester med ø-amino-crotonsyreethylester eller acet-eddikesyreethylester og ammoniak fås 2,6-dimethyl-4-phenyl-l,4-di-hydropyridin~3,5-dicarboxylsyrediethylester (jvf. Knoevenagel, Ber.

DQ dtsch.chem.Ges. 3JL, 743 (1898). Endvidere er det kendt, at visse 1,4-dihydropyridiner har interessante farmakologiske egenskaber (jvf. F. Bossert, W. Vater, die Naturwissenschaften 5J3, 578 (1971)).

'ί Endvidere er det fra ansøgerens ældre tyske offentliggørelsesskrifter *

Q

2 146762 nr. 2.117.571 og 2.117.573, jf. dansk fremlæggelsesskrift nr.

134.600, kendt, at lignende dihydropyridiner kan anvendes som coronarmidler. Den her omhandlede forbindelse udmærker sig imidlertid ved en hidtil ukendt stærk og langvarig coronarvirkning og et overraskende højt terapeutisk indeks (forhold mellem toksicitet og terapeutisk virkning) i forhold til disse kendte forbindelser.

Fremgangsmåden til fremstilling af den hidtil ukendte

2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydro-pyridin-5-carboxylsyreisobutylester med formlen I

Q*.

3 \

HC-H,C-OOC i COOCH, I

v' xj: h,c ^ ^ ch, ό E ά er ejendommelig ved, at man

a) omsætter 21-nitrobenzylidenaceteddikesyreisobutylester med formlen II

H,C O S^"02

3 \ li I

HC—H0C .C. JZ. II

„ / 2 ^

H3C I

/ 'V

H3C 0

med β-aminocrotonsyremethylester med formlen III

EU COOCH, -3 |l m H2W \Ch3 eventuelt i nærværelse af vand eller indifferente, organiske opløsningsmidler, eller

b) omsætter 21-nitrobenzylidenaceteddikesyreisobutylester med formlen II med aceteddikesyremethylester med formlen IV

146762 3 o

✓ IV

H-C-C

3 \ CH2-COOCH3 og ammoniak eventuelt i nærværelse af vand eller indifferente, organiske opløsningsmidler, eller

c) omsætter 2'-nitrobenzylidenaceteddikesyremethylester med formlen V

kXuo2

o V

/Hn. .COOCH-H 3 0^ XCH3

med β-aminocrotonsyreisobutylester med formlen VI

H,C 3 \ HC-H-C-00C .H / 2 H3c f vi H3C xnh2 eventuelt i nærværelse af vand eller indifferente opløsningsmidler, eller

d) omsætter 2'-nitrobenzylidenaceteddikesyremethylester med formlen V med aceteddikesyreisobutylester med formlen VII

H-C-C ^CH- VI1

'^•CH^-COO-CHo-CH

Δ Δ \ ch3 og ammoniak eventuelt i nærværelse af vand eller indifferente, organiske opløsningsmidler, eller e) omsætter β-aminocrotonsyreisobutylester med formlen VI med 2-nitrobenzaldehyd med formlen VIII og aceteddikesyremethylester Π

M02 VIII

o^CNh (formel IV) eventuelt i nærværelse af vand eller indifferente, organiske opløsningsmidler, eller 4 146762 f) omsætter β-aminocrotonsyremethylester med formlen XII med 2-nitrobenzaldehyd med formlen VIII og aceteddikesyreisobutyl-ester med formlen VII med hinanden som sådan/ i vand eller i indifferente, organiske opløsningsmidler.

Som nævnt har den fremstillede forbindelse med formlen I en særdeles stærk coronarvirkning.

Blandt de fra den kendte teknik kendte, lignende 1,4-di-hydropyridin-derivater er en sådan stærk og langvarig coronarvirkning, særlig efter enteral indgift, hidtil ikke blevet påvist. Derudover er den her omhandlede forbindelse mindre lysustabil end tilsvarende, kendte dihydropyridiner. Den frembyder således med hensyn til disse specielle egenskaber et fremskridt indenfor farmacien.

Den fremstillede forbindelse er chiral og kan foreligge i stereoisomere former, der forholder sig som billede og spejlbillede (enantiomere, antipoder). Disse kan igen optræde i forskellige konformationer. Såvel racemformen som antipoderne er omfattet af den foreliggende opfindelse.

Afhængigt af de anvendte udgangsstoffers art kan syntesen af den her omhandlede forbindelse gengives ved følgende formelskema:

CiL fX

a) H3CS TN02 H3C\ >^N°2 HC-H2C-00Cx ^Cn HC-H2COOCv^n^COOCH, H3C' f H H3C/ [I IT 3 hn „cooch3 h3ct n ch3

H3C o + £---► H

n h2n ch3

III

(fil b) h3Cx ύ^νο H3 c>\ no« HC-H2C00Cx ^Cn HC-H2COOC -v^S^COOCH3

E^C' C H ✓ COOCH3 E^C7 I II

£ H?c w h3c ^n^ch,

H3c o + #cx H

nh3 o ch3

II IV

5 U6762 o) HjCs CjX &,c, Y~no2 HC-CHo -OOCv ,H T N02 HC-H2C00C vAyCOOCIIj H3Cy C ^ X^p^C00CH3 H3C> Il 1 . Å + H Y _► h3c^nach3

h3c nh2 ^ N

o ch3

VI V

d) H3Cn Q^N°2 HC-CH2-00Cn ^Ck ^gooch3

Hg O' CHa + H C

C C ► i 's.

H3 c O ΝΙΪ3 o xch3

VII V

& ·) HsC, HC-CH2 -OOC v, /Η 0"υ H „ r^C00CH3 lp ·τΐ2 o ^ h3c S + „£ ►' /Cv 0*υ>Όί3 H3 C nh2 H3 C\ V^n°2 HC-H2 C00 ^XvC00CH3 h3c/ il \] h3c h ch3 f )H3 C\ ζ^Ν02 HC-H2C00C. ,cx h3c/ Sch2 * h _ ✓c* + Hs sC00CH3 h3c o c 11 h2n ch3 h3cs χ^Ν°2 HC-H2C00C vXv^COOCHa

H3G' Y |T

h3c h ch3 6 146762

De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlerne II·"VIII er kendte eller kan fremstilles ifølge kendte metoder (Lit.: Org. Reactions XV, 204 ff (1967), A. C. COPE J. Amer. chem. Soc. 67, 1017 (1945) og Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie VII/4, 230 ff (1968)).

Ved gennemførelsen af de her omhandlede fremgangsmåde-varianter a)-f) anvendes de i reaktionen deltagende stoffer hver især i omtrent molære mængder. Den anvendte ammoniak tilsættes hensigtsmæssigt i overskud.

Som fortyndingsmidler kan der anvendes vand og alle indifferente, organiske opløsningsmidler. Hertil hører fortrinsvis alkoholer, såsom ethanol og methanol, ethere, såsom dioxan, diethylether eller iseddike, pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller acetonitril.

Reaktionstemperaturerne kan varieres indenfor et større område. Der arbejdes sædvanligvis mellem ca. 20 og 200°C, fortrinsvis ved 50-120°C og især ved opløsningsmidlets kogepunkt.

Omsætningen kan gennemføres ved normaltryk, men også ved forhøjet tryk. Der arbejdes sædvanligvis ved normaltryk.

Den fremstillede forbindelse er et stof, der er anvendeligt som lægemiddel. Ved enteral eller parenteral anvendelse forårsager det en stærk og langvarig forhøjelse af den myokardiale blodgennemstrømning og kan derfor anvendes til profylaxe og behandling af ischæmiske hjertesygdomme, især når de er kombineret med et for højt blodtryk.

Dette aktive stof kan på kendt måde omdannes til de gængse formuleringer, såsom tabletter, kapsler, dragéer, piller, granulater, aerosoler, sirupper, emulsioner, suspensioner og opløsninger, under anvendelse af indifferente, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede bærestoffer eller opløsningsmidler. Herved skal den terapeutisk aktive forbindelse i hvert tilfælde foreligge i en koncentration på ca. 0,5-90 vægtprocent af den samlede blanding, dvs. i mængder, der er tilstrækkelige til at nå det angivne doseringsspillerum.

Ved intravenøs indgift har det sædvanligvis vist sig fordelagtigt at indgive mængder på ca. 0,0001-1 mg/kg, fortrinsvis ca. 0,0005-0,01 mg/kg legemsvægt pr. dag til opnåelse af virksomme resultater, og ved enteral indgift er doseringen ca. 0,0005-10 mg/kg, fortrinsvis 0,001-0,1 mg/kg legemsvægt pr. dag.

7 146762

Til påvisning af den blodgennemstrømningsfremmende virkning i hjertemusklen indgives stoffet til hunde, og den nyokardiale blodgennemstrømning måles ved hjælp af en elektromagnetisk gennemstrømningsmåler .

Stoffet øger blodgennemstrømningen i hjertet efter intravenøs og enteral indgift. Særligt fordelagtig er dets hurtige og fuldstændige resorption efter perlingual indgift, således at det også ved denne anvendelsesmåde er stærkt og langvarigt virksomt i meget lave doser.

Resultaterne af undersøgelserne på hunde efter sublingual indgift er vist i følgende tabel I.

Tabel I

}- 'r I - -

Dosis mg/kg Forøgelse af blodgennem- Blodtrykssænkning sublingual strømningen i hjertet i % Halveringstid af i % virkningens varig- ___hed i minutter__ 0,003 23 100 0 0,01 46 133 5 0,1 142 184 13

Det ses, at forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen afhængigt af dosis forøger blodgennemstrømningen i hjertemusklen, hvorved det overraskende har vist sig, at de effektive doser er meget lave. Stoffets virkning begynder efter sublingual indgift i løbet af få minutter og varer afhængigt af dosis i 2-6 timer (i tabellen er der som mere nøjagtig målestok for virkningsvarigheden angivet virkningens halveringstid). Samtidigt fremkalder det en let og lige så langvarig blodtrykssænkning, hvilket som regel er en yderligere fordel ved behandlingen af coronarsygdomme.

Den fremstillede forbindelses stærke virkning oq fordelagtige terapeutiske indeks i forhold til nært beslægtede kendte forbindelser fremgår af den følgende tabel II.

8 146762 Λ 3 to

•3 -H

+J 3 O O

3 0 0 O

α) ω >6 ο o Βιϋ o g 3 Φ ο · m o) 3 Ό in m n 0) a Q in Λ

Eh ·3 η] 0) O'

+J X

Φ · \ +J - 0 O' „

•Η (I) · £ Ο O

o 3 ft Ο O

-η s tn o ch

ra o -3 H

ϋ m \n m Λ o o a o

Eh Λ til Q

G Ό Φ Φ I

Ό 3 s 3 o O' Ή Λ -P β 3 P -3 O' “3 ti

H '-'tigS

1 i dP ·Η Ο- M O ti - Μ , <Ν g <D 4-> >Ρ λ\ s. 3 3 <U — Η ω g ο £ 3 φ ^ ω ω Μ β £ ω g +J « μ Η Ο ffl ¢1 +> Ρ ω c >ι ο> η γη θ' β Μ 3 3 •a 0) Λ X 3 3 Μ θ' ω θ' θ' Ο Ό ti ·Η β β Ή Ο Φ Ρ · -Η · ·3 ΗΛΟ)· > Ρ > Η +) Λ ”3 β θ' · Λ · Λ β O' X -3 3 -3 3 3 ' Ό 3 \ 01 01 χ ω οι g θ' ο <3 -3 Μ g ο S on op

IH 3 Μ · O O O O

•3 β 0) P 3 3 O O '

β 0 Ό 44 Φ *3 - O O

οιμβαιρω o o •3 0 3 p “3 0

m o Λ ω S Q

η ΰ ti ϋΤ ύ a ό o) ο

O ω ω tN O η P

CN O η > P o o a ή o o a o) auu-3 syypO / \ / 3 )-=r\ p -3 / — \ / — \ 01 O'

/ \ / ·- P Ή / V—{ S tti 3 P

{y\jω p § \-fyJ s p / \ g(D Ο Ο Φ ft

CJ O Φ O' Q O O' S

O m 3 p O Β θ' φ 0 a w e. ^y-^ s) 3 1 m u-^a^y p 44 O φ -3 η n S Φ φ cn 3 a a φ 3 a p fi 3 *· H i φ Φ ΜΗ ο Φ xy\ Ό Ό t Ο ό υ a -y β »3 λ ο β η η -3 g ω · -3 a a λ 3 β ό· Λ 3 θ' 3 0 3 Ο β Q ρ Ο Ή 3 ^ ft ^ O' 9 146762

Den fremstillede forbindelse er derfor egnet til pro-fylaxe og terapi af akutte og kroniske, ischæmiske hjertesygdomme i videste forstand. Forbindelsen kan anvendes som middel til fore-byggelse og terapi af pektanginøse lidelser og anfald og til terapi af tilstande efter hjerteinfarkt. Den er særligt egnet til behandling af tilfælde, hvor en af de ovennævnte hjertesygdomme er kombineret med for højt blodtryk.

Fremstillingseksempler 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4--dihydropyridin-5-carboxylsyreisobutylester

O

H,C 3 \ HC-HoC-00C\ ^ ___-C00CHo xc H3C H 3 a) 14,6 g (50 mmol) 21-nitrobenzylidenaceteddikesyreisobutyl-ester opvarmes i 20 timer under tilbagesvaling sammen med 5,8 g (50 mmol) β-aminocrotonsyremethylester i 80 ml ethanol. Efter afkøling af reaktionsblandingen afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieagtige remanens sammenblandes med lidt ethanol. Produktet udkrystalliserer efter kort tid, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp.: 141-142°C, udbytte:15,2 g (78%).

b) 14,6 g (50 mmol) 21-nitrobenzylidenaceteddikesyreisobutyl-ester opvarmes i 24 timer under tilbagesvaling sammen med 5,8 g (50 mmol) aceteddikesyremethylester og 6 ml (88 mmol) af en 25%'s vandig ammoniakopløsning i 80 ml methanol. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieagtige remanens sammenblandes med lidt ethanol. Produktet udkrystalliserer efter kort tid, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp.: 140-142°C, udbytte: 11,9 g (61%).

c) 12,5 g (50 mmol) 2'-nitrobenzylidenaceteddikesyremethyl-ester opvarmes i 20 timer under tilbagesvaling sammen med 7,85 g (50 mmol) β-aminocrotonsyreisobutylester i 80 ml ethanol. Efter afkøling af reaktionsblandingen afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, den faste remanens udrives med ether, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp.: 140-142°C, udbytte: 14,5 g (74%).

10 146762 d) 12,5 g (50 mmol) 21-nitrobenzylidenaceteddikesyremethyl-ester opvarmes i 15 timer under tilbagesvaling sammen med 7,85 g (50 mmol) aceteddikesyreisobutylester og 6 ml (88 mmol) af en 25%'s vandig ammoniakopløsning i 80 ml isobutanol. Efter afkøling af reaktionsblandingen afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum. Den olie-agtige remanens udkrystalliserer i løbet af natten, udrives med ether, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp.: 140-142°C, udbytte: 10,9 g (56%).

e) 7,85 g (50 mmol) β-aminocrotonsyreisobutylester opvarmes i 24 timer under tilbagesvaling sammen med 7,6 g (50 mmol) 2-nitrobenz-aldehyd og 5,8 g (50 mmol) aceteddikesyremethylester i 80 ml ethanol. Efter afkøling af reaktionsblandingen inddampes opløsningsmidlet i vakuum, den faste remanens udrives med ether, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp.: 141-142°c, udbytte: 14,5 g (75%).

f) 5,8 g (50 mmol) β-aminocrotonsyremethylester opvarmes i 24timer til kogepunktet sammen med 7,6 g (50 mmol) 2-nitrobenzaldehyd og 7,85 g (50 mmol) aceteddikesyreisobutylester i 80 ml ethanol. Opløsningsmidlet afdestilleres derpå i vakuum, og den faste remanens omkrystalliseres fra ethanol. Smp.: 141-142°C, udbytte: 13,6 g (70%).

b

Claims

146762 11 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dimethyl--3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S-carb-oxylsyreisobutylester med formlen I n ^ I H C 3HC-H2C-OOC \JLxC00CH3 h3c/ T T /VN^CH, h3c h j kendetegnet ved, at man a) omsætter 2'-nitrobenzylidenaceteddikesyreisobutylester med formlen II Η3<\ o UAno2 HC-H0C JZ I TT

/ 2 VC^H 11 H3C N> med β-aminocrotonsyremethylester med formlen III H. COOCH™ > Q / II m .c. H2N ^-CH3 eventuelt i nærværelse af vand eller indifferente, organiske opløsningsmidler, eller b) omsætter 21-nitrobenzylidenaceteddikesyreisobutylester med formlen II med aceteddikesyremethylester med formlen IV H- C-C IV XCH2-COOCH3 og ammoniak eventuelt i nærværelse af vand eller indifferente, organiske opløsningsmidler, eller c) omsætter 2'-nitrobenzylidenaceteddikesyremethylester med formlen V