DK146762B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carboxylsyreisobutylester - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carboxylsyreisobutylester Download PDFInfo
- Publication number
- DK146762B DK146762B DK498476AA DK498476A DK146762B DK 146762 B DK146762 B DK 146762B DK 498476A A DK498476A A DK 498476AA DK 498476 A DK498476 A DK 498476A DK 146762 B DK146762 B DK 146762B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- ester
- dihydropyridine
- dimethyl
- methoxycarbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK (w) \Ray
(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 146762 B
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 4984/76 (51) IntCI.3: C 07 D 211/90 (22) Indleveringsdag: 04 nov 1976 (41) Aim. tilgængelig: 06 ma] 1977 (44) Fremlagt: 27 dec 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 05 nov 1975 DE 2549568 (71) Ansøger: *BAYER AKTIENGESELLSCHAFT; 509 Leverkusen, DE.
(72) Opfinder: Egbert *Wehlnger; DE, Friedrich *Bossert; DE, Arend *Helse; DE, Stanislav *Ka2da; DE, Kurt ‘Stoepel; DE, Wulf *Vater; DE.
(74) Fuldmægtig: Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6—dimethyl—3—methoxycarbonyl—4—(2’—nitrophenyl) ~1,4-dihydropyridin-5-carboxylsyreisobutyle- ster
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin~5-carboxylsyreisobutylester.
Det er allerede kendt, at der ved omsætning af benzyliden-aceteddikesyreethylester med ø-amino-crotonsyreethylester eller acet-eddikesyreethylester og ammoniak fås 2,6-dimethyl-4-phenyl-l,4-di-hydropyridin~3,5-dicarboxylsyrediethylester (jvf. Knoevenagel, Ber.
DQ dtsch.chem.Ges. 3JL, 743 (1898). Endvidere er det kendt, at visse 1,4-dihydropyridiner har interessante farmakologiske egenskaber (jvf. F. Bossert, W. Vater, die Naturwissenschaften 5J3, 578 (1971)).
'ί Endvidere er det fra ansøgerens ældre tyske offentliggørelsesskrifter *
Q
2 146762 nr. 2.117.571 og 2.117.573, jf. dansk fremlæggelsesskrift nr.
134.600, kendt, at lignende dihydropyridiner kan anvendes som coronarmidler. Den her omhandlede forbindelse udmærker sig imidlertid ved en hidtil ukendt stærk og langvarig coronarvirkning og et overraskende højt terapeutisk indeks (forhold mellem toksicitet og terapeutisk virkning) i forhold til disse kendte forbindelser.
Fremgangsmåden til fremstilling af den hidtil ukendte
2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydro-pyridin-5-carboxylsyreisobutylester med formlen I
Q*.
3 \
HC-H,C-OOC i COOCH, I
v' xj: h,c ^ ^ ch, ό E ά er ejendommelig ved, at man
a) omsætter 21-nitrobenzylidenaceteddikesyreisobutylester med formlen II
H,C O S^"02
3 \ li I
HC—H0C .C. JZ. II
„ / 2 ^
H3C I
/ 'V
H3C 0
med β-aminocrotonsyremethylester med formlen III
EU COOCH, -3 |l m H2W \Ch3 eventuelt i nærværelse af vand eller indifferente, organiske opløsningsmidler, eller
b) omsætter 21-nitrobenzylidenaceteddikesyreisobutylester med formlen II med aceteddikesyremethylester med formlen IV
146762 3 o
✓ IV
H-C-C
3 \ CH2-COOCH3 og ammoniak eventuelt i nærværelse af vand eller indifferente, organiske opløsningsmidler, eller
c) omsætter 2'-nitrobenzylidenaceteddikesyremethylester med formlen V
kXuo2
o V
/Hn. .COOCH-H 3 0^ XCH3
med β-aminocrotonsyreisobutylester med formlen VI
H,C 3 \ HC-H-C-00C .H / 2 H3c f vi H3C xnh2 eventuelt i nærværelse af vand eller indifferente opløsningsmidler, eller
d) omsætter 2'-nitrobenzylidenaceteddikesyremethylester med formlen V med aceteddikesyreisobutylester med formlen VII
H-C-C ^CH- VI1
'^•CH^-COO-CHo-CH
Δ Δ \ ch3 og ammoniak eventuelt i nærværelse af vand eller indifferente, organiske opløsningsmidler, eller e) omsætter β-aminocrotonsyreisobutylester med formlen VI med 2-nitrobenzaldehyd med formlen VIII og aceteddikesyremethylester Π
M02 VIII
o^CNh (formel IV) eventuelt i nærværelse af vand eller indifferente, organiske opløsningsmidler, eller 4 146762 f) omsætter β-aminocrotonsyremethylester med formlen XII med 2-nitrobenzaldehyd med formlen VIII og aceteddikesyreisobutyl-ester med formlen VII med hinanden som sådan/ i vand eller i indifferente, organiske opløsningsmidler.
Som nævnt har den fremstillede forbindelse med formlen I en særdeles stærk coronarvirkning.
Blandt de fra den kendte teknik kendte, lignende 1,4-di-hydropyridin-derivater er en sådan stærk og langvarig coronarvirkning, særlig efter enteral indgift, hidtil ikke blevet påvist. Derudover er den her omhandlede forbindelse mindre lysustabil end tilsvarende, kendte dihydropyridiner. Den frembyder således med hensyn til disse specielle egenskaber et fremskridt indenfor farmacien.
Den fremstillede forbindelse er chiral og kan foreligge i stereoisomere former, der forholder sig som billede og spejlbillede (enantiomere, antipoder). Disse kan igen optræde i forskellige konformationer. Såvel racemformen som antipoderne er omfattet af den foreliggende opfindelse.
Afhængigt af de anvendte udgangsstoffers art kan syntesen af den her omhandlede forbindelse gengives ved følgende formelskema:
CiL fX
a) H3CS TN02 H3C\ >^N°2 HC-H2C-00Cx ^Cn HC-H2COOCv^n^COOCH, H3C' f H H3C/ [I IT 3 hn „cooch3 h3ct n ch3
H3C o + £---► H
n h2n ch3
III
(fil b) h3Cx ύ^νο H3 c>\ no« HC-H2C00Cx ^Cn HC-H2COOC -v^S^COOCH3
E^C' C H ✓ COOCH3 E^C7 I II
£ H?c w h3c ^n^ch,
H3c o + #cx H
nh3 o ch3
II IV
5 U6762 o) HjCs CjX &,c, Y~no2 HC-CHo -OOCv ,H T N02 HC-H2C00C vAyCOOCIIj H3Cy C ^ X^p^C00CH3 H3C> Il 1 . Å + H Y _► h3c^nach3
h3c nh2 ^ N
o ch3
VI V
d) H3Cn Q^N°2 HC-CH2-00Cn ^Ck ^gooch3
Hg O' CHa + H C
C C ► i 's.
H3 c O ΝΙΪ3 o xch3
VII V
& ·) HsC, HC-CH2 -OOC v, /Η 0"υ H „ r^C00CH3 lp ·τΐ2 o ^ h3c S + „£ ►' /Cv 0*υ>Όί3 H3 C nh2 H3 C\ V^n°2 HC-H2 C00 ^XvC00CH3 h3c/ il \] h3c h ch3 f )H3 C\ ζ^Ν02 HC-H2C00C. ,cx h3c/ Sch2 * h _ ✓c* + Hs sC00CH3 h3c o c 11 h2n ch3 h3cs χ^Ν°2 HC-H2C00C vXv^COOCHa
H3G' Y |T
h3c h ch3 6 146762
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlerne II·"VIII er kendte eller kan fremstilles ifølge kendte metoder (Lit.: Org. Reactions XV, 204 ff (1967), A. C. COPE J. Amer. chem. Soc. 67, 1017 (1945) og Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie VII/4, 230 ff (1968)).
Ved gennemførelsen af de her omhandlede fremgangsmåde-varianter a)-f) anvendes de i reaktionen deltagende stoffer hver især i omtrent molære mængder. Den anvendte ammoniak tilsættes hensigtsmæssigt i overskud.
Som fortyndingsmidler kan der anvendes vand og alle indifferente, organiske opløsningsmidler. Hertil hører fortrinsvis alkoholer, såsom ethanol og methanol, ethere, såsom dioxan, diethylether eller iseddike, pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller acetonitril.
Reaktionstemperaturerne kan varieres indenfor et større område. Der arbejdes sædvanligvis mellem ca. 20 og 200°C, fortrinsvis ved 50-120°C og især ved opløsningsmidlets kogepunkt.
Omsætningen kan gennemføres ved normaltryk, men også ved forhøjet tryk. Der arbejdes sædvanligvis ved normaltryk.
Den fremstillede forbindelse er et stof, der er anvendeligt som lægemiddel. Ved enteral eller parenteral anvendelse forårsager det en stærk og langvarig forhøjelse af den myokardiale blodgennemstrømning og kan derfor anvendes til profylaxe og behandling af ischæmiske hjertesygdomme, især når de er kombineret med et for højt blodtryk.
Dette aktive stof kan på kendt måde omdannes til de gængse formuleringer, såsom tabletter, kapsler, dragéer, piller, granulater, aerosoler, sirupper, emulsioner, suspensioner og opløsninger, under anvendelse af indifferente, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede bærestoffer eller opløsningsmidler. Herved skal den terapeutisk aktive forbindelse i hvert tilfælde foreligge i en koncentration på ca. 0,5-90 vægtprocent af den samlede blanding, dvs. i mængder, der er tilstrækkelige til at nå det angivne doseringsspillerum.
Ved intravenøs indgift har det sædvanligvis vist sig fordelagtigt at indgive mængder på ca. 0,0001-1 mg/kg, fortrinsvis ca. 0,0005-0,01 mg/kg legemsvægt pr. dag til opnåelse af virksomme resultater, og ved enteral indgift er doseringen ca. 0,0005-10 mg/kg, fortrinsvis 0,001-0,1 mg/kg legemsvægt pr. dag.
7 146762
Til påvisning af den blodgennemstrømningsfremmende virkning i hjertemusklen indgives stoffet til hunde, og den nyokardiale blodgennemstrømning måles ved hjælp af en elektromagnetisk gennemstrømningsmåler .
Stoffet øger blodgennemstrømningen i hjertet efter intravenøs og enteral indgift. Særligt fordelagtig er dets hurtige og fuldstændige resorption efter perlingual indgift, således at det også ved denne anvendelsesmåde er stærkt og langvarigt virksomt i meget lave doser.
Resultaterne af undersøgelserne på hunde efter sublingual indgift er vist i følgende tabel I.
Tabel I
}- 'r I - -
Dosis mg/kg Forøgelse af blodgennem- Blodtrykssænkning sublingual strømningen i hjertet i % Halveringstid af i % virkningens varig- ___hed i minutter__ 0,003 23 100 0 0,01 46 133 5 0,1 142 184 13
Det ses, at forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen afhængigt af dosis forøger blodgennemstrømningen i hjertemusklen, hvorved det overraskende har vist sig, at de effektive doser er meget lave. Stoffets virkning begynder efter sublingual indgift i løbet af få minutter og varer afhængigt af dosis i 2-6 timer (i tabellen er der som mere nøjagtig målestok for virkningsvarigheden angivet virkningens halveringstid). Samtidigt fremkalder det en let og lige så langvarig blodtrykssænkning, hvilket som regel er en yderligere fordel ved behandlingen af coronarsygdomme.
Den fremstillede forbindelses stærke virkning oq fordelagtige terapeutiske indeks i forhold til nært beslægtede kendte forbindelser fremgår af den følgende tabel II.
8 146762 Λ 3 to
•3 -H
+J 3 O O
3 0 0 O
α) ω >6 ο o Βιϋ o g 3 Φ ο · m o) 3 Ό in m n 0) a Q in Λ
Eh ·3 η] 0) O'
+J X
Φ · \ +J - 0 O' „
•Η (I) · £ Ο O
o 3 ft Ο O
-η s tn o ch
ra o -3 H
ϋ m \n m Λ o o a o
Eh Λ til Q
G Ό Φ Φ I
Ό 3 s 3 o O' Ή Λ -P β 3 P -3 O' “3 ti
H '-'tigS
1 i dP ·Η Ο- M O ti - Μ , <Ν g <D 4-> >Ρ λ\ s. 3 3 <U — Η ω g ο £ 3 φ ^ ω ω Μ β £ ω g +J « μ Η Ο ffl ¢1 +> Ρ ω c >ι ο> η γη θ' β Μ 3 3 •a 0) Λ X 3 3 Μ θ' ω θ' θ' Ο Ό ti ·Η β β Ή Ο Φ Ρ · -Η · ·3 ΗΛΟ)· > Ρ > Η +) Λ ”3 β θ' · Λ · Λ β O' X -3 3 -3 3 3 ' Ό 3 \ 01 01 χ ω οι g θ' ο <3 -3 Μ g ο S on op
IH 3 Μ · O O O O
•3 β 0) P 3 3 O O '
β 0 Ό 44 Φ *3 - O O
οιμβαιρω o o •3 0 3 p “3 0
m o Λ ω S Q
η ΰ ti ϋΤ ύ a ό o) ο
O ω ω tN O η P
CN O η > P o o a ή o o a o) auu-3 syypO / \ / 3 )-=r\ p -3 / — \ / — \ 01 O'
/ \ / ·- P Ή / V—{ S tti 3 P
{y\jω p § \-fyJ s p / \ g(D Ο Ο Φ ft
CJ O Φ O' Q O O' S
O m 3 p O Β θ' φ 0 a w e. ^y-^ s) 3 1 m u-^a^y p 44 O φ -3 η n S Φ φ cn 3 a a φ 3 a p fi 3 *· H i φ Φ ΜΗ ο Φ xy\ Ό Ό t Ο ό υ a -y β »3 λ ο β η η -3 g ω · -3 a a λ 3 β ό· Λ 3 θ' 3 0 3 Ο β Q ρ Ο Ή 3 ^ ft ^ O' 9 146762
Den fremstillede forbindelse er derfor egnet til pro-fylaxe og terapi af akutte og kroniske, ischæmiske hjertesygdomme i videste forstand. Forbindelsen kan anvendes som middel til fore-byggelse og terapi af pektanginøse lidelser og anfald og til terapi af tilstande efter hjerteinfarkt. Den er særligt egnet til behandling af tilfælde, hvor en af de ovennævnte hjertesygdomme er kombineret med for højt blodtryk.
Fremstillingseksempler 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4--dihydropyridin-5-carboxylsyreisobutylester
O
H,C 3 \ HC-HoC-00C\ ^ ___-C00CHo xc H3C H 3 a) 14,6 g (50 mmol) 21-nitrobenzylidenaceteddikesyreisobutyl-ester opvarmes i 20 timer under tilbagesvaling sammen med 5,8 g (50 mmol) β-aminocrotonsyremethylester i 80 ml ethanol. Efter afkøling af reaktionsblandingen afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieagtige remanens sammenblandes med lidt ethanol. Produktet udkrystalliserer efter kort tid, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp.: 141-142°C, udbytte:15,2 g (78%).
b) 14,6 g (50 mmol) 21-nitrobenzylidenaceteddikesyreisobutyl-ester opvarmes i 24 timer under tilbagesvaling sammen med 5,8 g (50 mmol) aceteddikesyremethylester og 6 ml (88 mmol) af en 25%'s vandig ammoniakopløsning i 80 ml methanol. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieagtige remanens sammenblandes med lidt ethanol. Produktet udkrystalliserer efter kort tid, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp.: 140-142°C, udbytte: 11,9 g (61%).
c) 12,5 g (50 mmol) 2'-nitrobenzylidenaceteddikesyremethyl-ester opvarmes i 20 timer under tilbagesvaling sammen med 7,85 g (50 mmol) β-aminocrotonsyreisobutylester i 80 ml ethanol. Efter afkøling af reaktionsblandingen afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, den faste remanens udrives med ether, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp.: 140-142°C, udbytte: 14,5 g (74%).
10 146762 d) 12,5 g (50 mmol) 21-nitrobenzylidenaceteddikesyremethyl-ester opvarmes i 15 timer under tilbagesvaling sammen med 7,85 g (50 mmol) aceteddikesyreisobutylester og 6 ml (88 mmol) af en 25%'s vandig ammoniakopløsning i 80 ml isobutanol. Efter afkøling af reaktionsblandingen afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum. Den olie-agtige remanens udkrystalliserer i løbet af natten, udrives med ether, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp.: 140-142°C, udbytte: 10,9 g (56%).
e) 7,85 g (50 mmol) β-aminocrotonsyreisobutylester opvarmes i 24 timer under tilbagesvaling sammen med 7,6 g (50 mmol) 2-nitrobenz-aldehyd og 5,8 g (50 mmol) aceteddikesyremethylester i 80 ml ethanol. Efter afkøling af reaktionsblandingen inddampes opløsningsmidlet i vakuum, den faste remanens udrives med ether, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp.: 141-142°c, udbytte: 14,5 g (75%).
f) 5,8 g (50 mmol) β-aminocrotonsyremethylester opvarmes i 24timer til kogepunktet sammen med 7,6 g (50 mmol) 2-nitrobenzaldehyd og 7,85 g (50 mmol) aceteddikesyreisobutylester i 80 ml ethanol. Opløsningsmidlet afdestilleres derpå i vakuum, og den faste remanens omkrystalliseres fra ethanol. Smp.: 141-142°C, udbytte: 13,6 g (70%).
b
Claims (2)
146762 11 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dimethyl--3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S-carb-oxylsyreisobutylester med formlen I n ^ I H C 3HC-H2C-OOC \JLxC00CH3 h3c/ T T /VN^CH, h3c h j kendetegnet ved, at man a) omsætter 2'-nitrobenzylidenaceteddikesyreisobutylester med formlen II Η3<\ o UAno2 HC-H0C JZ I TT
/ 2 VC^H 11 H3C N> med β-aminocrotonsyremethylester med formlen III H. COOCH™ > Q / II m .c. H2N ^-CH3 eventuelt i nærværelse af vand eller indifferente, organiske opløsningsmidler, eller b) omsætter 21-nitrobenzylidenaceteddikesyreisobutylester med formlen II med aceteddikesyremethylester med formlen IV H- C-C IV XCH2-COOCH3 og ammoniak eventuelt i nærværelse af vand eller indifferente, organiske opløsningsmidler, eller c) omsætter 2'-nitrobenzylidenaceteddikesyremethylester med formlen V
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2549568 | 1975-11-05 | ||
| DE2549568A DE2549568C3 (de) | 1975-11-05 | 1975-11-05 | 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5- carbonsäureisobutylester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK498476A DK498476A (da) | 1977-05-06 |
| DK146762B true DK146762B (da) | 1983-12-27 |
| DK146762C DK146762C (da) | 1984-06-12 |
Family
ID=5960951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK498476A DK146762C (da) | 1975-11-05 | 1976-11-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carboxylsyreisobutylester |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5259161A (da) |
| AT (1) | AT352129B (da) |
| AU (1) | AU498964B2 (da) |
| BE (1) | BE847968A (da) |
| BG (6) | BG24668A3 (da) |
| CA (1) | CA1085406A (da) |
| CH (2) | CH623038A5 (da) |
| CS (1) | CS200499B2 (da) |
| DE (1) | DE2549568C3 (da) |
| DK (1) | DK146762C (da) |
| ES (2) | ES452986A1 (da) |
| FI (1) | FI60704C (da) |
| FR (1) | FR2330395A1 (da) |
| GB (1) | GB1516793A (da) |
| GR (1) | GR61241B (da) |
| HK (1) | HK12681A (da) |
| IE (1) | IE43984B1 (da) |
| IL (1) | IL50817A (da) |
| LU (2) | LU76133A1 (da) |
| NL (2) | NL175915C (da) |
| NO (1) | NO145574C (da) |
| NZ (1) | NZ182502A (da) |
| PL (2) | PL106084B1 (da) |
| PT (1) | PT65797B (da) |
| RO (1) | RO70295A (da) |
| SE (1) | SE423542B (da) |
| ZA (1) | ZA766622B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146630A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Blood pressure lowering and adrenergic β-receptor inhibiting 3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl-phenyl ethers |
| JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
| DE3212736A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von dihydropyridinen in arzneimitteln mit salidiuretischer wirkung |
| DE3222367A1 (de) * | 1982-06-15 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung |
| JPS5982192U (ja) * | 1982-11-27 | 1984-06-02 | エムケ−精工株式会社 | 扉 |
| DE3312216A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von symmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
| DE3312283A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
| US4794111A (en) * | 1984-05-23 | 1988-12-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyridine preparations containing β-blockers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1975
- 1975-11-05 DE DE2549568A patent/DE2549568C3/de not_active Expired
-
1976
- 1976-10-22 NO NO763608A patent/NO145574C/no unknown
- 1976-10-29 JP JP51129540A patent/JPS5259161A/ja active Granted
- 1976-11-01 BG BG7600034575A patent/BG24668A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG7600035342A patent/BG25079A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG7600035341A patent/BG25078A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG7600035345A patent/BG24805A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG7600035343A patent/BG24803A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG7600035344A patent/BG24804A3/xx unknown
- 1976-11-02 CS CS767068A patent/CS200499B2/cs unknown
- 1976-11-02 NZ NZ182502A patent/NZ182502A/xx unknown
- 1976-11-02 RO RO7688294A patent/RO70295A/ro unknown
- 1976-11-02 IL IL50817A patent/IL50817A/xx unknown
- 1976-11-02 CH CH1381976A patent/CH623038A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-02 GB GB45501/76A patent/GB1516793A/en not_active Expired
- 1976-11-03 NL NLAANVRAGE7612198,A patent/NL175915C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-03 FI FI763160A patent/FI60704C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-03 PL PL1976193438A patent/PL106084B1/pl unknown
- 1976-11-03 PL PL1976201800A patent/PL105940B1/pl unknown
- 1976-11-03 AT AT814276A patent/AT352129B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 IE IE2458/76A patent/IE43984B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 LU LU76133A patent/LU76133A1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-11-04 CA CA264,921A patent/CA1085406A/en not_active Expired
- 1976-11-04 SE SE7612308A patent/SE423542B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 LU LU88275C patent/LU88275I2/xx unknown
- 1976-11-04 PT PT65797A patent/PT65797B/pt unknown
- 1976-11-04 ZA ZA766622A patent/ZA766622B/xx unknown
- 1976-11-04 BE BE172063A patent/BE847968A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 GR GR52093A patent/GR61241B/el unknown
- 1976-11-04 ES ES452986A patent/ES452986A1/es not_active Expired
- 1976-11-04 DK DK498476A patent/DK146762C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-11-05 FR FR7633488A patent/FR2330395A1/fr active Granted
- 1976-11-05 AU AU19358/76A patent/AU498964B2/en not_active Expired
-
1977
- 1977-10-13 ES ES463166A patent/ES463166A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-07-23 CH CH567880A patent/CH622779A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-02 HK HK126/81A patent/HK12681A/xx unknown
-
1993
- 1993-05-24 NL NL930035C patent/NL930035I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61483C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,-dihydropyridinkarboxylsyraaralkylestrar | |
| CA2328780C (en) | Dihydropyrimidines | |
| EP0529702B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
| JP4493503B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| JPS626703B2 (da) | ||
| JPH0588226B2 (da) | ||
| KR920005742B1 (ko) | 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법 | |
| SU1391499A3 (ru) | Способ получени производного 1,4-дигидропиридина | |
| US4894460A (en) | Basic esters exhibiting an antagonistic activity to calcium, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| DK146762B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carboxylsyreisobutylester | |
| JPH0688973B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| CS214796B2 (en) | Method of making the new derivatives of 4-amino-2-piperidinochinazoline | |
| JPH0316955B2 (da) | ||
| SU1731049A3 (ru) | Способ получени симметричного эфира 4-замещенной 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемых солей | |
| US5064839A (en) | 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain | |
| JPS6289662A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| HUT52055A (en) | Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| CA1323876C (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| KR920003626B1 (ko) | 디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| JP2634640B2 (ja) | 縮環ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JP2664941B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン化合物 | |
| JPS6352031B2 (da) | ||
| EP0220917B1 (en) | 1,4-dihydropyridine pharmaceutical derivatives and their salts, and the preparation thereof | |
| MORITA et al. | Syntheses and antihypertensive activities of 1, 4-dihydropyridine-5-phosphonate derivatives. III |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |