PL106084B1 - Sposob wytwarzania nowego estru izobutylowego kwasu 2,6-dwumetylo-3-metoksykarbonylo-4-/2'-nitrofenylo/1,4-dwuwodoropirydyno-5-karboksylowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego estru izobutylowego kwasu 2,6-dwumetylo- -3-metoksykarbonylo-4-(2'-nitrofenylo)l,4-dwuwodo- ropirydyno-5-karboksylowego stosowanego jako lek naczynwiencowych. 9 Wiadomo, ze ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwume- tylo-4-fenylo-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukar- boksylowego otrzymujle sie przez reakcje estru ety¬ lowego kwasu benzylidenoacetylooctowego z estrem etylowym kwasu jj-aminokrotonowego lub estrem 10 etylowym kwasu acetylooctowego i amoniakiem [Knoevenegel, Ber. dtsch. Chem. Ges. 31, 743 (1898)]. Wiadomo, ze okreslone 1,4-dwuwodoropirydyny maja cenne wlasciwosci farmakologiczne (F. Bossert. W. Vater, Die Naturwissenschaften 58, 578 (1971). 15 Wiadomo, równiez z opisów patentowych RFN DOS nr nr 2 117 571 i 2 117 573, ze podobne dwuwodo- ropirydyny mozna stosowac jako leki wiencowe. Nowy ester izobutylowy kwasu 2,6-dwurmetylo-3- -metokisykarbonylo-4-{2'-nitrofenylo)-1,4-dwuwodo- w ropirydyno-5-karboksylowego o wzorze 1 okreslony jako zwiazek BAY k 5552 otrzymany sposobem wedlug wynalazku jest wprawdzie objety wzorem ogólnym dwu wczesniejszych wyzej cytowanych, ogloszeniowych opisów patentowych lecz jednak & w zadnym z tych opisów zwiazek ten nie jest wy¬ mieniony i opisany. Stwierdzono, ze nowa substancje czynna o wzorze ¦1 otrzymuje sie przez reakcje estru izobutylowego kwasu 2'-nitrobenzylidenoacetylooctowego o wzorze 30 2 z estrem metylowym kwasu |J-aminokrotonowego o wzorze 3, ewentualnie w srodowisku wody lub obojetnych rozpuszczalników organicznych. Niespodziewanie substancja o wzorze 1 wykazuje bardzo silne i dlugotrwale dzialanie na naczynia wiencowe. To silne i dlugotrwale dzialanie na na¬ czynia wiencowe zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku bylo calkowicie nie do przewi¬ dzenia w oparciu o znany stan techniki. Nieocze¬ kiwanie stwierdzono, ze zwiazek ten BAY k 5552 posiada silniejsze i lepsze dzialanie na naczynia wiencowe niz dwuwodoropirydyny wymienione w obu wyzej cytowanych opisach patentowych. W szeregu znanych ze stanu techniki pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny nie stwierdzono dotychczas tak silnego i dlugotrwalego dzialania, zwlaszcza po podaniu pozajelitowym. Jako dowód potwierdzajacy nieoczekiwane lepsze dzialanie' nowego estru o wzorze 1 stanowia wyniki podane ponizeji w tablicy. Ponizsza tablica wykazuje jednoznacznie, ze nowy ester o wzorze 1 w sile dzialania ma 3-krotna prze¬ wage nad zwiazkiem znanym z cytowanego opisu patentowego, a jezeli chodzi o toksycznosc to jest korzystniejszy wiecej niz 5-krotnie (biorac pod uwa¬ ge wskaznik). Wynika z tego, przy porównaniu terapeutycznego indeksu, który przy ocenianiu sub¬ stancji czynnych leków ma decydujaca role, ze ten nowy ester o wzorze 1 otrzymany sposobem wedlug 106 084106 084 Tablica - Zwiazek ester o wzorze 1 BAY k 5552/= zwiazek otrzyma¬ ny sposobem wedlug wynalaz¬ ku Zwiazek z przyk- 1 ladu 14 z DOS nr 2 117 571 Wyrazny wzrost ( 20%) przeplywu krwi przez mie¬ sien sercowy w otwartej klatce piersiowej psa, mie¬ rzony za pomoca elektro¬ magnetycznego przeplywo¬ mierza. Dawka mg/kg 0,0003 (dozylnie) 0,003 (podjezykowo) 0,001 (dozylnie) 0,01 (podjezykowo) Toksycznosc u myszy LD50 p.o. Dawka mg/kg 1000 200 Index terapeu¬ tyczny LD50 wynik dawka 330000 20000 wynalazku ma przewage wiecej niz 15-krotna nad znanym zwiazkiem. Ponadto zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku jesit bardziej odporny na swiatlo- niz odpowiednie podobne dwuwodoropirydyny znane ze stanu techniki. Zwiazek otrzymamy sposobem wedlug wynalaz¬ ku jest stereoizomeryczny i moze istniec w po¬ staciach stereoizomerycznych wystepujacych jako obraz i odbicie lustrzane (enancjomery, antypody). Moga oine wystepowac w róznych konfiguracjacn. Zarówno racemaity jak i antypody sa przedmio¬ tem niniejszego wynalazku. Substancje o wzorze 2 i 3 stosowano jako zwiaz¬ ki wyjsciowe sa znane z literatury i mozna je wytworzyc wedlug sposobów podanych w litera¬ turze (Org. Reactione XV 204 ff (1967); A.C. COPE J. Amer. Chem. Soc. 67, 1 017 (1945) i Houfoen- -Weyl, Methodem der Organ. Ohem. VII (4, 230 ff (1968). Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalaz¬ ku reagenty wprowadza sie kazdorazowo w sto¬ sunkach okolo równomolorwych. Jako rozcienczalniki mozna stosowac wode i wszystkie obojetne rozpuszczalniki organiczne korzystnie alkohole np. etanol, etery, np. diok¬ san, eter etylowy lub lodowaty kwas octowy, pi¬ rydyne, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwume- tylowy lub acetonitryl. Reakcje miozina prowadzic w szerolkicm zakresie temperatur. Na ogól reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze okolo 20—200°C, korzystnie 50—120°C, a zwlaszcza w temperaturze wrzenia rozpuszczal¬ nika. Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem nor¬ malnym lub równiez pod cisnieniem podwyzszo¬ nym. Przewaznie prowadzi sie pod cisnieniem noirinalnyim. Zwiazek o wzorze 1 stosuje sie jako lek. Przy podawaniu dojelitowyim lub pozajelitowym, wy¬ woluje silny dlugotrwaly przeplyw krwi przez miesien sercowy a zatem mozna go stosowac do profilaktyki i leczenia chorób serca zwlaszcza zwiazanych z wysokim cisnieniem. Nowa substan¬ cje czynna mozna przeprowadzic w znany sposób w zwykle preparaty w polstaci tabletek, kapsu¬ lek, drazetek, pigulek, granulatów, aerozoli, syro¬ pów, emulsji, zawiesin i roztworów stosujac obo¬ jetne, nietoksyczne nosniki zwykle stosowane w farmacji lub rozpuszczalniki. Terapeutycznie czynny zwiazek stanowi okolo 36 0,5—<90% wagowych calosci mieszaniny to jest ilosci wystarczajacej do osiagniecia podanej wyso¬ kosci dawkowania. 40 © 55 05 Preparaty otrzymuje sie na przyklad przez zmieszanie substancji czynnych z rozpuszczalnika¬ mi i/lub nosnikami ewentualnie stosujac emulga¬ tory i/lub dyspergatory, przy czym w przypadku stosowania wody jako rozcienczalnika mozna sto¬ sowac rozpuszczalniki organiczne jako rozpusz¬ czalniki pomocnicze. Jako substancje pomocnicze stosuje sie np. wo¬ de, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne takie jak parafiny np. frakcje' ropy naftowej, oleje ro'- slinne np. olej arachidowy, sezamowy, alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryne, glikole, np. glikol propylenowy, poliglikol etylenowy, stale nosniki, np. naturalne maczki mineralne np. kaoliny, tlen¬ ki glinu, talk, krede, syntetyczne maczki nieorga¬ niczne np. kwas krzemowy o wysokim stanie roz¬ drabniania, krzemiany, cukier, np. cukier trzci¬ nowy, mlekowy i cukier gronowy, emulgatory, np. takie jak emulgatory niejonotwórcze i anio-. nowe nip. estry politleinku etylenu i kwasów tlu- szczowyc. , etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkilosulfoniainy i arylosulfoiniariy, dysperga )ry np. lignine, lugi posiarczynowe, me¬ tylocelul :e, skrobie i poliwinyloprolidon, sub¬ stancje p 'slizgowe np. stearynian magnezu, talk,, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodu.5 106 084 6 Stosowainie prowadzi sie w znany sposób, ko¬ rzystnie dojelitowo liJb pozajelitowo, zwlaszcza podjezykowo lub dozylnie. Tabletki do stosowania dojelitowego moga za¬ wierac oprócz podanyen nosników równiez dodat¬ ki np. cytrynian sodu, weglan wapnia, foseforan dwuwaipniowy, substancje pomocnicze np. skrobie, korzystnie ziemniaczana, zelatyne. Ponadto' do- tabletkowania mozna stosowac sub¬ stancje poisliizgowe np. stearynian magnezu, laury- losiarczan sodu i talk. Wodne zawiesiny i/lub eliksiry do stosowania doustnego moga zawierac oprócz substancji czynnej i wymienionych sub¬ stancji czynnych równiez substancje poprawiajace simak lub barwniki. W roztworach do stosowania pozajelitowego sto¬ suje sie substancje czynne z róznymi odpowied¬ nimi nosnikami cieklymi. Dla osiagniecia zadowalajacych wyników przy podawaniu dozylnym nalezy stosowac dawki wy¬ noszace okolo 0,0005^0,01 mg/kg wagi ciala, a przy podawaniu dojelitowyim daw)ki dzienne wyno¬ szace okolo 0,0005—.10 mg/ikg, korzystnie 0,001— —0,1 mg/kg wagi ciala. Potrzebne sa nieraz odchylenia od podanego dawkowania, które zaleza od wagi ciala zwie¬ rzecia doswiadczalnego lub drogi podawania leku, rodzaju zwierzecia i jego indywidualnej reakcji na lek lub czestotliwosci podawania leku. W pew¬ nych przypadkach wystarczy dawka nizsza od po¬ danej dawki minimalnej w innym natomiast na¬ lezy przekroczyc górna granice podanej dawki. W przypadku podawania wiekszych daiwek zale¬ ca sie podzielenie kilka dawek jednorazowych podawanych w ciagu dnia. Przewiduje sie taka sama wysokosc dawkowac nia w medycynie. Oczywiscie wazne sa wyzej podane omówienia. W celu potwierdzenia, dzialania przyspieszaja¬ cego przeplyw krwi w miesniu sercowym substan¬ cje podawano psom i mierzono' za pomoca ma¬ gnetycznego przeplywomierza przeplyw krwi przez miesien. Substancja zwieksza przeplyw krwi przez serce zarówno po podaniu dozylnym jak i dojelito¬ wym. Szczególna zaleta jest jej szybka resorpcja po podaniu podjezykowym, przy czym przy tym sposobie podania dziala ona dlugotrwale i bardzo silnie w bardzo malych dawkach. Wyniki prób' przeprowadzonych na psie po po¬ daniu podjezykowym zestawione *sa w tablicy. Dawika mg/kg podjezy- kowo 0,003 0,01 0,1 Zwiekszenie przeplywu krwi przez, serce % 23 46 142 pólokres dzialania w minu¬ tach _ 100 133 184 Obnizenie cisnienia krwi w % 0 13 Z tablicy wynika, ze zwiazek otrzymany spo¬ sobem wedlug wynalaziku zwieksza przeplyw krwi przez miesien serca w zaleznosci od dawki, przy czym dawki sa niespodziewanie bardzo niskie. Dzialanie substancji po podaniu podjezykowym rozpoczyna sie po kilku minutach, trwa w zalez¬ nosci od dawki 2—6 godzin (w tablicy podane jest dokladniejsza miara aktywnosci pólokres dzialania). Jednoczesnie wywoluje ona lekkie i równiez dlugotrwale oibnizenie cisnienia krwi co przy leczeniu chorób wiencowych stanowi do¬ datkowa zalete. Zwiazek czynny mozna stosowac jako. srodek sluzacy do profilaktyki i leczenia zaburzen i ata- kicw ainigcma peiCaorós i leczeniu stanów po< zawale serca. Szczególnie nadaje sie do leczenia wymie¬ nionych schorzen serca polaczonych z wysokim cisnieniem. Przyklad. Wprowadza sie 14,6 g (50 m mola) estru izobiutylowego kwasu 2'-nltrobenzyl:idenoace- tylooctowego i 5,8 g (50 m mola) estru metylowe¬ go kwasu p-aminokrotonowegO' do 80 ml etanolu i ogrzewa sie przez 20 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej odde- stylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a oleista pozostalosc miesza sie z mala iloscia etanolu. Produkt krystalizuje sie po krót¬ kim czasie, odsacza sie go i przekrystalizowuje z etanolu. Temperatura topnienia 141—142°C. Wy¬ dajnosc: 15,2 g (7'8%). (2'-nitrofenylo)-l,4^dwuwodO'ropirydyno-5-karbo- -ksylowego o wzorze 1, znamienny tym, ze ester izobutylowy kwasu 2,-nitrobenzylidenoacetylooc¬ towego o wzorze 2 poddaje sie reakcji z estreim metylowym kwasu p^aminokrotonowego o wzorze 3, ewentualnie w srodowisku wody lub obojet¬ nych rozpuszczalników organicznych.106 084 3. \ i S! H^C HC-H2C-00C 'CCOCH, H Wzór 1 H3Cx .c "NO, / L \ / \ ^ \ H3C/ S0 Hzór 2 H COOCH, C II c /\ H2N CH3 WZÓR 3 PZGraf. Koszalin D-1469 95 egz. A-4 Cena 45 zl PL PL PL PL

Claims (1)

1.