PL89257B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, niesymetrycznych estrów kwasów 1,4-dwu- wodoropirydynodwukarboksylowych o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy pod¬ stawiony grupami nitrowymi, cyjanowymi, azydo- 5 wymi lub grupami SOn-alkilowymi, w których n oznacza liczbe 0—2 i ewentualnie dodatkowo pod¬ stawiony rodnikami alkilowymi, alkoksylowymi i/lub atomami chlorowców, przy czym calkowita liczba podstawników wynosi najwyzej 3, albo R 10 oznacza rodnik naftylowy, chinolilowy, izochinoli- lowy, pirydylowy, pirymidylowy, tenylowy, furylo- wy lub pirylowy, ewentualnie podstawiony rodni¬ kiem alkilowym lub alkoksylowym albo atomem chlorowca, R1 i R3 sa jednakowe lub rózne i ozna- 15 czaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o lancu¬ chach prostych lub rozgalezionych, R2 i R4 sa nie¬ jednakowe i oznaczaja nasycone lub nienasycone rodniki weglowodorowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych albo cykliczne, ewentualnie zawiera- 20 jace w lancuchach 1 lub 2 atomy tlenu i/lub sa podstawione grupa wodorotlenowa, a R5 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym albo rodnik benzylowy. Zwiazki te wykazuja silne dzialanie na uklad wiencowy i powoduja ob- 25 nizenie cisnienia.Znany jest sposób wytwarzania N-alkilopodsta- wionych 1,4-dwuwodoropirydyn przez reakcje 1,5- -dwuketonów z alkiloaminami [Merz, Richter, Areh.Pharm. 275, 294 (1937)], jak równiez wariant tego 30 sposobu, polegajacy na reakcji aldehydów ze zwia¬ zkami p-dwukarbonylowymi. Oba te sposoby umo¬ zliwiaja jednak wytwarzanie wylacznie symetrycz¬ nych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny, natomiast dotychczas nie znano sposobów wytwarzania estrów niesymetrycznych podstawionej przy azocie 1,4-dwu¬ wodoropirydyny ani tez nie znano tych zwiazków.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarza¬ nie niesymetrycznych, podstawionych przy azocie estrów 1,4-dwuwodóropirydynodwukarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie. Sposób ten polega na tym, ze ester kwasu |3-karboksylowego zawiera¬ jacego podwójne wiazanie o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu |3-ketokarbo- ksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i z sola addycyjna aminy o wzorze ogólnym 4, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, przy czym ewentualnie wyosabnia sie powstajacy ester kwasu aminokarboksylowego podstawiony przy azocie, o ogólnym wzorze 5, w któ¬ rym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku nowe, niesymetryczne 1,4- -dwuwodoropirydyny podstawione przy azocie wyka¬ zuja znacznie silniejsza zdolnosc rozszerzania na¬ czyn wiencowych niz znane symetryczne 1,4-dwu¬ wodoropirydyny podstawione przy azocie i stanowia cenne srodki lecznicze. 89 25789 257 4 Jezeli w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku jako produkty wyjsciowe stosuje sie es¬ ter metylowy kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetyloocto- wego, ester izopropylowy kwasu N-metyloamino- krotonowego lub acetylooctowego i metyloamine, wówczas proces wedlug wynalazku przebiega wed¬ lug schematu podanego na rysunku.W zwiazkach o ogólnym wzorze 2, R korzystnie oznacza rodnik fenylowy podstawiony 1 lub 2 gru¬ pami nitrowymi, a zwlaszcza tylko jedna grupa nit¬ rowa, grupa cyjanowa, azydowa lub grupa o wzorze SOn-alkil, w którym n oznacza liczbe 0—2, zas rodnik alkilowy zawiera 1—4 atomów wegla, przy czym rodnik metylowy ewentualnie zawiera dodatkowe podstawniki, mianowicie rodniki alkilowe i rodniki alkoksylowe o 1—4, zwlaszcza o 1—2 atomach weg¬ la i/lub atomy chlorowców ,zwlaszcza chloru lub bromu, a calkowita liczba podstawników wynosi najwyzej 3, korzystnie 2, albo tez R oznacza rodnik naftylowy, chinolilowy, izochinolilowy, tenylowy lub furylowy, ewentualnie zawierajacy podstawniki ta¬ kie jak rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, atomy chloru lub bromu, R1 ozna¬ cza korzystnie atom wodoru lub rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomy wegla, a R2 oznacza korzystnie nasycony lub nienasycony rodnik weglo¬ wodorowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy do 4 atomów wegla i ewentualnie za¬ wierajacy w lancuchu atom tlenu i/lub podstawiony grupa wodorotlenowa.Produkty wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 sa zwiaz¬ kami znanymi lub wytwarza sie je znanymi sposo¬ bami [Org. Reactions XV, str. 204 i nastepne (1967)].Przykladami ich sa nastepujace zwiazki: ester me¬ tylowy kwasu 2'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-nitrobenzylidenoacetyloocto- wego, ester etylowy kwasu 3'-nitrobenzylidenoace- tylooctowego, ester metylowy kwasu 3'-nitrobenzyli- denoacetylooctowego, ester izopropylowy kwasu 3'- -nitrobenzylidenoacetylooctowego, ester allilowy kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, ester propargilowy kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetyloocto- wego, ester ,fr-metoksyetylowy kwasu 3-nitrobenzyli- denoacetylooctowegp, ester cykloheksylowy kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 3'-nitrobenzylidenopropionylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-cyjanobenzylidenoacetylooctowe- go, ester etylowy kwasu 2'-cyjanóbenzylidenoacety- looctowego, ester propylowy kwasu 2'-cyjanobenzy- lidenoacetylooctowego, ester (3-n-propoksyetylowy kwasu 2'-cyjanobenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 4'-nitrobenzylidenoacetylooctowe- go, ester metylowy kwasu 3'-cyjanobenzylidenoace- tylooctowego ester etylowy kwasu 4'-cyjanobenzyli- denoacetylooctowego, ester III-rzed. butylowy kwa¬ su 3'-nitro-4'-chlorobenzylidenoacetylooctowego, es¬ ter etylowy kwasu 3'-nitro-6'-chlorobenzylidenoace¬ tylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-nitro-4'-me- toksybenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-cyjano-4'-metylobenzylidenoacetylooctowe- go, ester etylowy kwasu 4'-metylomerkaptobenzyli- denoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-me- tylomerkaptobenzylidenoacetylooctowego, ester izo¬ propylowy kwasu 2'-sulfinylometylobenzylidenoace- tylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-sulfonylome- tylobenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu (r-naftylideno)-acetylooctowego, ester ety¬ lowy kwasu 2'-etoksy-(l'-naftylideno)-acetyloocto- wego, ester metylowy kwasu 5'-bromo-(l'-naftylide- no)-acetylooctowego, ester etylowy kwasu (2'-chino- lilo)-metylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu (2'-chinolilo)-metylidenoacetylooctowego, es¬ ter metylowy kwasu (8'-chinolilo)-metylidenoacety- looctowego, ester etylowy kwasu (l'-izochinolilo)- -metylidenoacetylooctowego, ester izopropylowy kwasu (3'-izochinolilo)-metylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu a^pirydylometylidenoacety- looctowego, ester etylowy kwasu a-pirydylometyli- denoacetylooctowego, ester cykloheksylowy kwasu a-pirydylometylidenoacetylooctowego, ester (3-etok- syetylowy kwasu |3-pirydylometylidenoacetyloocto- wego, ester etylowy kwasu 6-metylo-a-pirydylome- tylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 4',6'- -dwumetoksy-(5'-pirymidylo)-metylidenoacetylo- octowego, ester etylowy kwasu (2'-tenylo)-metyli- denoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-fur- furylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu (2'-pirylo)-metylidenoacetylooctowego i ester etylo¬ wy kwasu a-pirydylometylidenopropionylooctowego.Jako produkty wyjsciowe o wzorze 3 korzystnie stosuje sie te, w których R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym, zawierajacy 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomy wegla, a R4 oznacza nasycony lub nienasycony rod¬ nik weglowodorowy o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym, zawierajace do 4 atomów wegla i ewen¬ tualnie atom tlenu i/lub podstawione grupa wodo¬ rotlenowa. Produkty te sa zwiazkami znanymi lub wytwarza sie je znanymi sposobami (opis patentowy Stanów Zjedn. Ameryki nr 2351366 i CA. 1944, 5224).Przykladami tych produktów sa nastepujace zwiazki: ester etylowy kwasu formylooctowego, es¬ ter metylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu acetylooctowego, ester propylowy kwasu ace¬ tylooctowego, ester izopropylowy kwasu acetylooc¬ towego, ester 6-butylowy kwasu acetylooctowego, ester butylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub (3-metoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub p-propoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester wego, ester allilowy kwasu acetylooctowego, ester propargilowy kwasu acetylooctowego, ester cyklo¬ heksylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu propionylooctowego, ester metylowy kwasu butyrylooctowego i ester etylowy kwasu izobutyry- looctowego.Jako produkty wyjsciowe o wzorze 4 korzystnie stosuje sie te, w których R5 oznacza rodnik alkilo¬ wy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawie¬ rajacy 1—4, zwlaszcza 1—3 atomów wegla lub rod¬ nik benzylowy. Produkty te sa zwiazkami znanymi.Przykladami tych produktów sa zwiazki takie jak metyloamina, etyloamina, propyloamina, izopropy- loamina, butyloamina, izobutyloamina lub benzylo- amina.Stosowanie w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku podstawione przy azocie estry kwasów enaminokarboksylowych o wzorze 5 sa 40 45 50 55 605 89 257 6 zwiazkami znanymi lub wytwarza sie je znanymi sposobami [A.C. Cope, J. A. CS. 67, 1017 (1945)].Przykladami tych produktów sa nastepujace zwia¬ zki: ester metylowy kwasu (3-N-metyloaminokroto- nowego, ester etylowy kwasu fl-N-metyloaminokro- tonowego, ester izopropylowy kwasu (3-N-metylo- aminokrotonowego, ester etylowy kwasu 0-N-etylo- aminokrotonowego, ester metylowy kwasu |3-N-izo- propyloaminokrotonowego, ester p-metoksyetylowy kwasu (3-N-metyloaminokrotonowego, ester cyklo- heksylowy kwasu .p-N-metyloaminokrotonowego, es¬ ter etylowy kwasu j3-N-metyloamino-|3-etyloakrylo- wego i ester etylowy kwasu p-N-benzyloaminokroto- nowego.'Jako rozcienczalniki stosuje sie wode lub dowol¬ ne obojetne rozpuszczalniki organiczne, np. alkoho¬ le, takie jak -etanol lub metanol, etery, takie jak dioksan lub eter dwuetylowy, a takze lodowaty kwas octowy, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwu- metylu, acetonitryl lub pirydyna.Reakcje prowadzi sie przewaznie pod cisnieniem atmosferycznym, ale mozna tez stosowac cisnienie zwiekszone. Sól addycyjna aminy lub wprowadza sie do reakcji korzystnie w nadmiarze wynoszacym 1—2 moli.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie np. nastepujace zwiazki: ester 3-metylo-5-izopropylowy kwasu l,2,6-trójmetylo-4-(2'-nitrofenylo)-l,4-dwuwo- doropirydynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-rnety- lo-3-etylowy kwasu l,2,6-trójmetylo-4-(3'-nitrofe- nylo) -1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- -3,5, ester 3-etylo-5-izopropylowy kwasu 1,2,6-trój- metylo-4-(3'-nitrofenylo)-1,4-dwuwodóropirydyno- dwukarboksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-allilowy kwasu l,2,6-trójmetylo-4-(3'-nitrofenylo)-1,4-dwu- wodoropirydynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-me- tylo-5-J3-metoksyetylowy kwasu " l,2,6-trójmetylo-4- - (3'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5, ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 1- -benzylo-2,6-dwumetylo-4-(3'-nitrofenylo)-1,4-dwu- wodoropirydynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-me- tylo-5-cykloheksylowy kwasu l,2,6-trójmetylo-4-(3'- -nitrofenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksy- lowego-3,5, ester 3-etylo-5-izopropylowy kwasu 1,6- -dwumetylo-2-etylo-4-(3'-nitrofenylo)-1,4-dwuwo- doropirydynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-mety- lo-5-etylowy kwasu l,2,6-trójmetylo-4-(2'-cyjano- fenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowe- go-3,5, ester 3-etylo-5-allilowy kwasu 1,2,6-trójme- tylo-4- (2'-cyjanofenylo)-1,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-izopropylo- wy kwasu l,2,6-trójmetylo-4-(2'-cyjanofenylo)-1,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-metylowy kwasu l,6-dwumetylo-2-etylo- -4-(2'-cyjanofenylo)-l,4-dwuwodo;ropirydynodwu- karboksylowego-3,5, ester 3-metylo-5-etylowy kwa¬ su 1-benzylo-2,6-dwumetylo-4- (2'-cyjanofenylo)-1,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-izopropylowy kwasu l,2,6-trójmetylo-4-(3'- -nitro-6'-chlorofenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwu- karbaksylowego-3^ ester 3-etylo-5-(5-metoksyetylowy kwasu 1,2,6-trój- metylo-4-(3'-nitro-6'-chlorofenylo)-l,4-dwuwodoro- pirydynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-metylo-5-etylowy kwasu l,2,6-trójmetylo-4- - (furylo-2')-1,4-dwuwodóropirydynodwukarboksylo- wego-3,5 i ester 3-metylo-5-izopropylowy kwasu l-benzylo-2,6-dwumetylo-4-(furylo-2')-1,4-dwuwo- doropirydynodwukarboksylowego-3,5.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc stosowane jako srodki lecznicze o szerokim i wielostronnym zastosowaniu. Badania przeprowadzone na laboratoryjnych zwierzetach wykazaly, ze zwiazki te wykazuja nizej podane io glówne wlasciwosci.Przy stosowaniu pozajelitowym lub doustnym, korzystnie podjezykowym powoduja one wyrazne i trwale rozszerzanie naczyn wiencowych. Dziala¬ niu temu towarzyszy i wzmacnia je efekt odciaza- nia serca, podobne do dzialania azotynu. Te wlasci¬ wosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa silniejsze od odpowiadajacych im wlasciwosci znanych, symetrycznych estrów podsta¬ wionych przy azocie kwasów dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowych. Zwiazki te maja wplyw i wy¬ woluja zmiany dzialalnosci serca, powodujac osz¬ czednosci energii. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zmniejszaja pobudliwosc i zdol¬ nosc reagowania na podniety w ukladzie sercowym, powodujac w dawkach leczniczych dajace sie za¬ uwazyc ograniczenie migotania. Stan napiecia mies¬ ni gladkich ulega silnemu zmniejszeniu pod wply¬ wem tych zwiazków. Zwiazki te silnie obnizaja cis¬ nienie krwi' u zwierzat o cisnieniu prawidlowym i o cisnieniu zwiekszonym, totez moga byc stoso¬ wane jako srodki do obnizania cisnienia. Zwiazki te dzialaja silnie rozkurczowo na gladkie miesnie zo¬ ladka, jelit i przewodu moczowoplciowego oraz ukladu oddychania. Zwiazki te maja wplyw na za- wartosc cholesteryny i lipidów we krwi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc znanymi sposobami przeprowadzane w preparaty lecznicze takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, pigulki, granulaty, aerozole, syropy, emuls- 40 je, zawiesiny lub roztwory. W tym celu stosuje sie obojetne, nietoksyczne nosniki lub rozpuszczalniki stosowane w farmakologii. W preparatach takich substancja czynna stanowi okolo 0,5—90% wago¬ wych calkowitej mieszaniny, a wiec znajduje sie w 45 ilosciach umozliwiajacych wlasciwe dawkowanie.Preparaty te wytwarza sie np. przez rozciencza¬ nie substancji czynnej rozpuszczalnikami i/lub nos¬ nikami, ewentualnie z dodatkiem srodków emulgu¬ jacych d/lub dyspergujacych, przy czym jezeli np. 50 jako rozcienczalnik stosuje sie wode, wówczas jako pomocniczy rozpuszczalnik mozna ewentualnie sto¬ sowac organiczne rozpuszczalniki.Jako srodki pomocnicze przy wytwarzaniu prepa¬ ratów stosuje sie np. wode, nietoksyczne rozpusz- 55 czalniki organiczne, takie jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachidowy lub sezamowy, alkohole, np. alkohol etylowy lub gliceryne, glikole, np. glikol propylenowy lub po¬ lietylenowy, nosniki stale, np. zmielone produkty 60 mineralne pochodzenia naturalnego, takie jak kao¬ lin, gliny, talk, kreda, zmielone produkty mineralne* syntetyczne, np. silnie rozdrobniona krzemionka, krzemiany, cukry, np. cukier trzcinowy, mlekowy, lub gronowy, emulgatory, np. niejonowe lub aniono- 65 czynne, takie jak estry lub etery polioksyetylenowe89 257 8 kwasów tluszczowych, alkilosulfoniany lub arylo- sulfoniany, srodki dyspergujace, np. lignina, lugi po¬ siarczynowe, metyloceluloza, skrobia lub poliwiny- lopirolidon, a takze substancje zwiekszajace poslizg, np. stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy lub siarczan laurylosodowy.Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku stosuje sie znanymi spo¬ sobami, korzystnie doustnie lub pozajelitowo, a zwlaszcza podjezykowo lub dozylnie.Przy podawaniu doustnym stosuje sie tabletki, które oprócz substancji czynnej zawieraja wspom¬ niane wyzej nosniki oraz dodatki, takie jak cytry¬ nian sodowy, weglan wapniowy lub fosforan dwu- wapniowy oraz inne skladniki, takie jak skrobia, korzystnie ziemniaczana, zelatyna itp. Tabletki mo¬ ga równiez zawierac substancje zwiekszajace poslizg, np. stearynian magnezowy, siarczan laurylosodowy lub talk. Preparaty w postaci wodnych zawiesin i/lub eliksirów do podawania doustnego moga oprócz wymienionych substancji pomocniczych za¬ wierac substancje polepszajace smak i/lub barwni¬ ki.Do podawania pozajelitowego preparaty te stosu¬ je sie jako roztwory substancji czynnych z dodat¬ kiem cieklych nosników.Stwierdzono, ze przewaznie korzystnie jest przy podawaniu dozylnym stosowac zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w dawkach dziennych wynoszacych okolo 0,001—10 mg na 1 kg, a zwlasz¬ cza okolo 0,002—1 mg na 1 kg masy ciala, zas przy podawaniu doustnym dawki te wynosza okolo 0,05— 50 mg/kg, a korzystnie 0,5—10 mg/kg. Niekiedy trzeba stosowac odchylenia od tych dawek, miano- P wicie w zaleznosci od masy ciala zwierzecia lub sposobu podawania, a takze gatunku zwierzecia i jego indywidualnej reakcji na srodek lub w zale¬ znosci od postaci preparatu i czestotliwosci jego podawania.Tak np. niekiedy wystarczajace moga byc dawki mniejsze od najnizszych wyzej podanych, a w in¬ nych przypadkach moze zajsc koniecznosc stosowa¬ nia dawek wiekszych od najwyzszych wyzej poda¬ nych. Jezeli stosuje sie duze dawki, to zaleca sie dzielic je na szereg dawek. Przewiduje sie, ze w medycynie ludzkiej dawki beda w granicach wy¬ zej podanych i powyzsze wywody odnosza sie rów¬ niez do stosowania w medycynie ludzkiej.W celu okreslenia dzialania zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku na uklad wiencowy wykonano szereg prób, porównujac dzia¬ lanie tych zwiazków z dzialaniem srodka znanego pod nazwa persantyna. Srodek ten stosowany w dawkach 0,3 mg/kg in vivo powoduje przecietnie wzrost nasycenia tlenem w zatoce wiencowej o 23% 02, zas w dawkach 0,4 mg/kg o 34% 02, przy czym powrót do stanu pierwotnego nastepuje po uplywie 1—2 godzin. Badania przeprowadzono na narkoty¬ zowanych psach rasy mieszanej, których serce cewnikowano i mierzono wzrost nasycenia tlenem w zatoce wiencowej. Wyniki podano w tablicy I.W tablicy II podano wyniki badania zdolnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku do obnizenia cisnienia krwi oraz badania toksycznosci tych zwiazków. W rubryce 3 tej tabli¬ cy podano dawki zwiazków, które *podawane doust¬ nie szczurom o podwyzszonym cisnieniu powodo¬ waly spadek cisnienia co najmniej o 15 mm Hg.Tablica I Badany zwia¬ zek o wzorze wzór 7 wzór 10 Dawka zwiazku mg/kg in vivo 0,01 0,05 Wzrost stopnia nasycenia tle¬ nem o ilosc % tlenu 31 39 Powrót do stanu wyjsciowego po uplywie czasu w godzinach 3,5 4 Tablica II Badany zwiazek o wzorze wzór 6 wzór 7 wzór 10 Dawka toksyczna dla myszy przy podawaniu doust¬ nym mg/kg 3000 3000 Obnizenie cisnie¬ nia krwi u szczu¬ rów przy podawa¬ niu doustnym mg/kg od 0,3 od 1,0 od 0,39 Przyklad I. Roztwór 24,9 g estru metylowego kwasu 3'nitrobenzylidenoacetylooctowego i 14,3 g estru etylowego kwasu N-metyloaminokrotonowego w 150 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin. Otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu l,2,6-trójmetylo-4- -(3'-nitrofenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5 o wzorze 6 z wydajnoscia wynoszaca 45% wydajnosci teoretycznej. Produkt przekrystali- zowany z mieszaniny octanu etylu z eterem nafto¬ wym topnieje w temperaturze 100°C.Przyklad II. Roztwór 24,9 g estru metylowe¬ go kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, 14,4 g estru izopropylowego kwasu acetylooctowego i 7,0 g chlorowodorku metyloaminy w 150 ml pirydyny ogrzewa sie w ciagu 4 godzin, otrzymujac ester 3- -metylo-5-izopropylowy kwasu l,2,6-trójmetylo-4- (3'-nitrofenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5 o wzorze 7.Przyklad III. Roztwór 26,3 g estru etylowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowegb, 14,2 g es¬ tru allilowego kwasu acetylooctowego i 7,0 g chlo¬ rowodorku metyloaminy w 200 ml pirydyny utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin, otrzy¬ mujac ester 3-etylo-5-allilowy kwasu 1,2,6-trójme- tylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwu- karboksylowego-3,5 o wzorze 8. Wydajnosc reakcji wynosi 38% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z mieszaniny eteru z eterem na¬ ftowym topnieje w temperaturze 65°C.Przyklad IV. Roztwór 24,3 g estru etylowego kwasu 2'-cyjanobenzylidenoacetylooctowego, 11,6 g estru metylowego kwasu acetylooctowego i 7,0 g chlorowodorku metyloaminy w 100 ml pirydyny utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 4 godzin, otrzymujac ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 1,2,6- -trójmetylo-4-(2'-cyjanofenylo)-l,4-dwuwodoropi- rydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 9. Wydaj¬ nosc reakcji wynosi 61% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 175°C.Przyklad V. Roztwór 12,2 g estru etylowego kwasu 2'^cyjanobenzylidenoacetylooctowego, 7,2 g estru allilowego kwasu acetylooctowego i 4 g chlo¬ rowodorku metyloaminy w 80 ml pirydyny utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia, otrzymujac ester 3-ety- lo-5-allilowy kwasu l,2,6-trójmetylo-4-(2'-cyjanofe- nylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- -3,5 o wzorze 10. Wydajnosc reakcji wynosi 46% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizo¬ wany z mieszaniny octanu etylu z eterem naftowym topnieje w temperaturze 103—104°C.Przyklad VI. Roztwór 14,2 g estru metylo¬ wego kwasu 6'-chloro-3'-nitrobenzylidenoacetylo- octowego, 6,5 g estru etylowego kwasu acetyloocto¬ wego i 4 g chlorowodorku metyloaminy w 100 ml pirydyny ogrzewa sie w ciagu 4 godzin, otrzymujac ester 3-etylo-5-metylowy kwasu l,2,6-trójmetylo-4- -(6'-chloro-3'-nitrofenylo)-l,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5 o wzorze 11. Wydajnosc reakcji wynosi 57% wydajnosci teoretycznej, a pro¬ dukt topnieje w temperaturze 164°C.Przyklad VII. Roztwór 10,4 g estru etylowego kwasu 2/-furfurylidenoacetylooctowego, 5,8 g estru metylowego kwasu acetylooctowego i 4 g chlorowo- 1257 dorku metyloaminy w 100 ml pirydyny utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 5 godzin, otrzymujac - ester 3-metylo-5-etylowy kwasu l,2,6-trójmetylo-4- -(furylo-2') -1,4-dwuwodóropirydynydwukarboksy- lowego-3,5 o wzorze 12. Wydajnosc reakcji wynosi 61% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrysta¬ lizowany z mieszaniny octanu etylu 1 eteru nafto¬ wego topnieje w temperaturze 103°C.Przyklad VIII. Roztwór 22,2 g estru etylowe- go kwasu (2'-tenylideno)-acetylooctowego, 1,6 g estru metylowego kwasu acetylooctowego, i 7,0 g chlo¬ rowodorku, metyloaminy w 150 ml pirydyny ogrze¬ wa sie w ciagu 6 godzin, otrzymujac ester 3-mety- lo-5-etylowy kwasu 1,2,6-trójmetyJo-4-(2'-tenylo)- -l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 13. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 113°C, a wydajnosc reakcji wynosi 59% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. Roztwór 24,9 g estru metylowe- go kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, 1,30 g estru etylowego kwasu acetylooctowego i 15,0 g chlo¬ rowodorku benzyloaminy w 200 ml pirydyny ogrze¬ wa sie w ciagu 6 godzin, otrzymujac ester 3-mety- lo-5-etylowy kwasu l-benzylo-2,6-dwumetylo-4-(3'- -nitrofenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukairboksy- lowego-3,5 o wzorze 14. Produkt przekrystalizowany z eteru topnieje w temperaturze 107°C, a wydajnosc reakcji wynosi 62% wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. Roztwór 22,2 g estru etylowego kwasu (2'-tenylideno)-acetylooctowego, 11,6 g estru metylowego kwasu acetylooctowego i 15,0 g chloro¬ wodorku benzyloaminy utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 6 godzin, otrzymujac ester 3-metylo-5- -etylowy kwasu l-benzylo-2,6-dwumetylo-4-(2'-te- nylo)-1,4-dwuwodóropirydynodwukarboksylowego- -3,5 o wzorze 15. Produkt przekrystalizowany z ete¬ ru topnieje w temperaturze 113°C, a wydajnosc reakcji wynosi 49% wydajnosci teoretycznej.Wzór 9 r H3C00C\ =1 H k^/C00C2H5 lUTTl^CH, 3 | 3 CH3 Wzór 13 CN H HsCo00C. J< /C00CHPCH=CHo .XC H3C^ N ^CH3 CH3 Wzór 10 H5C200C H3C H NO, X00CH, lr^CH, I 3 Wzór 1489 257 H3C00C C00C2H5 N^-CH3 'i'--% Wzór 15 H3(T^ O CH3 H3C00C^J + HN^CH3 Schemat NOg CH3 H5C00C\X /COOCH H^EjT^ CH-, CHK LDA — Zaklad 2, Typo — zam. 3151/76 110 egz.Cena 10 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych niesymetrycznych estrów kwasów 1,4-dWuwodoropirydynodwukarbo- 45 ksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza rodnik fenylowy podstawiony grupami nitrowy¬ mi, cyjanowymi, azydowymi lub grupami SOn-al¬ kilowymi, w których n oznacza liczbe 0—2 i ewen¬ tualnie dodatkowo podstawiony rodnikami alkilo- 50 wymi, alkoksylowymi i/lub atomami chlorowców, przy czym calkowita liczba podstawników wynosi najwyzej 3, albo R oznacza rodnik naftylowy, chino- lilowy, izochinolilowy, pirydylowy, pirymidylowy, tenylowy, furylowy lub pirylowy, ewentualnie pod- 55 stawiony rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym albo atomem chlorowca, R1 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilo¬ we o lancuchach prostych lub rozgalezionych, R2 i R4 sa niejednakowe i oznaczaja nasycone lub nie- 60 nasycone rodniki weglowodorowe o lancuchach pro¬ stych lub rozgalezionych albo cykliczne, ewentual¬ nie zawierajace w lancuchach 1 lub 2 atomy tlenu i/lub sa podstawione grupa wodorotlenowa, a R5 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub p- rozgalezionym albo rodnik benzylowy, znamienny #89 257 11 tym, ze ester kwasu [3-ketonokarboksylowego, zawie¬ rajacego podwójne wiazanie, o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu |3-ketokarbo- ksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i z sola addycyjna 12 aminy o ogólnym wzorze 4, w którym R5 ma wy¬ zej podane znaczenie, ewentualnie wyosabniajac powstajacy przy tym ester kwasu enaminokarbo- ksylowego, podstawiony przy azocie, o ogólnym wzorze 5, w którym R3, R4 i R3 maja wyzej poda¬ ne znaczenie. R^OC^iK^COOR4 ju. R1" V ^R" RJ Wzór 1 RCH=C COR1 COR' Wzór 2 R3-C0-CH2-C00R4 Wzór 3 RJNH2 Wzór 4 R -C=CH-C00R4 NHR5 Hzbr 5 H3C00C H3C ,H Jl II r CH, NO, C00C2H5 Wzór 689 257 NO, 3 | 3 CH, '3 Wzór 7 H3C00C C00C2H5 3 | 3 CH3 Wzór 11 H5C200C NO, C00CH2CH=CH2 H3C^ ^N ^CH3 Ch3 Wzór 8 H3C00C C00C2H5 Wzór 12 CN H H5C200C\rYC00CH3 H3C^N^CH3 CH* PL PL