Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania nowych 1,4-dwuwodorochinolin, które mo¬ zna stosowac jako srodki lecznicze, zwlaszcza jsriko irodki przeciw nadcisnieniu oraz srodki dzialajace na naczynia wiencowe.Wiadomo, ze reakcja kwasu antranilowego ze zwiazkami ^-dwukarbonylowymi prowadzi zgodnie ze schematem 1 do 4-hydroksychinolin (Niemen- towski, Ber. dtsch. chem Ges. 27, 1304 (1894)]. Po¬ nadto opisano reakcje 2-aminobenzaldehydu ze zwiazkami ^-dwukarbonylowymi z wytworzeniem chinolin [schemat, P. Friedlander, Ber. dtsch. chem.Ges. 15, 2572 (1892)]. Synteza pirydyn wedlug Hant- scha i(U. Eisner, J. Kuthan, Chem. Rev. 72, 1 (1972), nadajaca sie do wytwarzania pochodnych 1,4-dwu- wodoropirydyny, nie nadaje sie do wytwarzania 1,4-dwuwodorochinolin. 1,4-Dwuwodorochinoliny nie zawierajace podstawników aktywnych wedlug Gri- £narda mozna wytworzyc droga reakcji chinolin ze zwiazkami Grignarda [R. C. Fuson, H. L. Jack¬ son, E. W. Grieshaber, J. Org. Chem. 16, 1529 (1951)].Stwierdzono, ze nowe 1,4-dwuwodorochinolliny o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub -rozgalezionym, a R2 ozna¬ cza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym, albo grupe alkoksylowa nasycona lub nienasycona, o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, zawierajacym ewentualnie atom tlenu, albo R1 i R* oznaczaja razem pierscien karbocykliczny o 5—7 atomach wegla, zawierajacy ewentualnie atom tlenu, R* oznacza rodnik arylowy zawiera¬ jacy ewentualnie 1—2 jednakowe lub rózne pod¬ stawniki, takie jak grupa alkilowa, alkoksylowa, fenylowa, atom chlorowca, grupa nitrowa, cyjano¬ wa, trójfluorometyIowa lub allkilotio lub oznacza rodnik naftylowy, tenylowy lub furylowy, a R4 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa mozna wytworzyc poddajac reak¬ cji alkohole 2-aminobenzyJpwe o wzorze 2, w któ¬ rym «R» i R4 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami /?-dwukarbonylowymi o wzorze 3, w któ¬ rym R1 i R2 maja wyzej ipodane znaczenie, w obec¬ nosci obojetnych organicznych rozpuszczalników, w temperaturze 2(M200°C, Nowe 1,4-dwuwodorocftanoliny o wzorze 1 wy¬ kazuja dlugo utrzymujace sie dzialanie rozszerza¬ jace naczynia wiencowe oraz dzialanie przeciw nad¬ cisnieniu. Niespodziewanie stwierdzono, ze sposo¬ bem wedlug wynalazku l,4Hdwuwodorochmoliny o wzorze 1 powstaja z wysoka wydajnoscia i o wy¬ sokiej czystosci, przy czym wedlug obecnego stanu techniki nie mozna bylo oczekiwac, aby alkohole aminobenzylowe o wzorze 2 w reakcji ze zwiaz¬ kami /?-dwukarbonylowymd o wzorze 3 prowadzily do 1,4-dwuwodorochinolin. Wedlug obecnego stanu techniki reakcje alkilowania zwiazków /?-dwukar- bonylowych za pomoca alkoholi, nalezy uznac za pierwszy etap sposobu wedlug wynalazku (sche¬ mat 3) mozna prowadzac tylko przy zastosowaniu 88 7603 88 760 4 trójfluorku boru jako katalizatora i to ze zlymi wydajnosciami [14 wzglednie 32% wydajnosci te¬ oretycznej, Ch. R. Hauser, J. T. Adams, J. A. C. S. ©4, 728 (1942), J. T. Adams, Ch. R. Hauser, J. A. C. S. 65, 552 (1943)].Sposób wedlug wynalazku jest ponadto korzy¬ stny, poniewaz ze zwiazku o wzorze 1 mozna rów¬ niez droga utleniania wedlug schematu 4 wytwo¬ rzyc chinoliny z dowolnym aromatycznym podsta¬ wnikiem w polozeniu 4, które to zwiazki nie sa dostepne przy zastosowaniu Wspomnianej na wste¬ pie syntezy Friedl&ndera.(Dalsza zaleta sposobu wedlug wynalazku jest otrzymywanie w tym jednoetapowym procesie przy zastosowaniu prostych srodków technicznych i zna¬ cznej ekonomicznosci, dobrych wydajnosci i produk¬ tów o wysokim stopniu czystosci.Jezeli jako produkty wyjsciowe stosuje sie 2-ami- noteenafiydrol 1 ester metylowy kwasu acetylooc¬ towego, wtedy reakcja przebiega wedlug schema¬ tu 5. We wzorze 2 Rj oznacza korzystnie rodnik fenylowy zawierajacy ewentualnie 1—2 podstawni¬ ki, takie jak grupa alkilowa, fenylowa, alkoksy- lowa, atom chlorowca, zwlaszcza atom fluoru lub chloru, grupa alkilotio, grupa nitrowa, cyjanowa lub trójfluorometyIowa, przy czym wymienione grupy alkilowe i alkoksylowe zawieraja 1^4 ato¬ mów wegla, zwlaszcza 1—2 atomów wegla lub oznacza rodnik naftylowy, furylowy lub tenylo- wy, a R4 oznacza korzystnie atom wodoru, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1^4 atomach wegla, zwlaszcza o 1 lub 2 atomach wegla, lub atom chlorowca, zwlaszcza fluoru, chloru lub bromu.Stosowane jako substancje wyjsciowe alkohole aminobenzylowe o wzorze 2 sa znane lub tez mo¬ zna je wytworzyc znanymi sposobami l[|F. Ullmann, H. Bleier, Ber. dtsch. enem. Ges. 35, 4273 (1902); E. Testa, L. Fontanella, M. Bovara, Farmaco Bd.Sci., 18, 815 {1963); S. Gabriel, Ber. dtsch. chem.Ges. 29,1304 (1896)].Jako przyklady mozna wymienic 2-aminobenz- hydról, 2-aminofenyloj2'-, 3'- lub 4'- metylofeny- lokarbinol, 2-aminofenylo-2', 3"- lub 4'-metoksy- fenylokarbinol, 2-aminofenylofenylo-2'-, 3'- lub 4'-chlorofenyiokarbinol, 2-aminofenylo-2'-nitrofeny- lokarbinol, 2-amhiofenyloH4'-metylotio-fenylokarbi- nol, 2-aminofenylo-3'-cyjanofenylokarbinol, 2-ami- nofenylo-2'-trójflu'oroiiietylofenylokarbinol, 2-ami- nofenylonaftylo(-l'- lub 2'-)karbinol, 2-aminofeny- lofurylo(-2')karbinol, 2-aminofenylotenylo(-2')-kar- bdnol, 5-chloro-2-aminobenzhydrol, 5 metoksy-2-a- minobenzhydrol, 4,5-dwumetylo-2-aminobenzhydrol, 2-amkiofenylo-3', -4"-dwuchloirofenylokarbinol, 2- -aminofenylodwufenylo(4')-karbinol.We wzorze 3 R1 oznacza korzystnie rodnik alki¬ lowy o 1^3 atomach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, R2 oznacza korzystnie rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacym do 3 atomów wegla lub grupe al¬ koksylowa lub alkenoksylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacym do 4 atomów we¬ gla, albo R1 i R2 korzystnie oznaczaja razem pier¬ scien karbocykliczny o 5^6 latomach wegla zawie¬ rajacy ewentualnie atom tlenu.Jako przyklady mozna wymienic zwiazki /?-dwu- karbonylowe, takie jak acetyloaceton, heptandlion- -3,5, ester metylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu acetylooctowego, ester izopropylo¬ wy kwasu acetylooctowego, ester n-butylowy kwa- su acetylooctowego, ester allilowy kwasu acetylooc¬ towego, ester propargilowy kwasu acetylooctowego,. ester etylowy kwasu propionylooctowego, ester me¬ tylowy kwasu izobutyrylooctowego, cyklopentan- dion-1,3, cykloheksandion-1,3, cykloheptandion-1,3,. ,5-dwumetylocykloheksandion-l,3, 6^metylopiran- dion-2,4, 6,6-pentametylenopirandion-2,4.Zwiazki /?-dwukarbonylowe o wzorze 3 sa znane lub mozna je wytwarzac w znany sposób [PohL Schmidt, opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 2 351 366 (1940) referowany w C. A. 1944, 5224: H. Stet- ter i wspólpracownicy, Ann. 605, 61 (1957); B. Ei- stert i wspólpracownicy, Ann. 681, 123 (1965)].Jako rozcienczalniki stosuje sie wszystkie obo¬ jetne organiczne rozpuszczalniki. Do nich naleza zwlaszcza kwasy, takie jak kwas octowy i propio- nowy, ponadto alkohole, takie jak etanol, propa- nol, a takze acetonitryl, sulfotlenek dwumetylo- wy i dwumetyloformamid.Temperature reakcji mozna zmieniac w szero¬ kim zakresie. W zasadzie reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—200°C, korzystnie i50—150QC, zwla¬ szcza w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem nor¬ malnym, lecz równiez pod zwiekszonym cisnieniem- W zasadzie prowadzi sie reakcje pod cisniendem. normalnym.W sposobie wedlug wynalazku skladniki reak¬ cji wprowadza sie w ilosciach molowych. Nowe zwiazki, mozna stosowac jako srodki lecznicze. Po¬ siadaja one szeroki i wielostronny zakres dziala¬ nia farmakologicznego.W szczególnosci w doswiadczeniach na zwierze¬ tach mozna wykazac nastepujace glówne kierunki dzialania: 1. Przy podaniu pozajelitowym, doustnym i pod- jezykowym wywoluja wyrazne i dlugo utrzymujace sie dzialanie rozszerzajace naczynia wiencowe. To dzialanie na naczynia wiencowe zostaje spotego¬ wane przez jednoczesny efekt odciazajacy, serce,, podobny do wywolanego przez azotyny. Wplywaja one wzglednie zmieniaja metabolizm w sercu, osz¬ czedzajac zuzycie energii. 2. Obnizaja cisnienie krwi zwierzat noirmotonicz- nych i hipertónicznych i dlatego mozna zwiazki te stosowac jako srodki przeciw nadcisnieniu. 3. Obnizaja pobudliwosc ukladu przewodzenia bodzców i stanów pobudzenia w sercu tak, ze w wyniku przy stosowaniu dawek leczniczych moz¬ na wykazac dzialanie przeciw migotaniu. 4. Napiecie miesni gladkich naczyn ulega sil¬ nemu obnizeniu pod wplywem tych zwiazków. To dzialanie spazmolityczne w stosunku do naczyn moze ujawniac sie w calym ukladzie naczyniowym lub moze sde bardziej lub mniej zaznaczac w okre¬ slonych obszarach naczyn, jak na przyklad w osrodkowym ukladzie nerwowym.. Wykazuja silne dzialanie spazmolityczne na miesnie, które uwidocznia sie na miesniach glad¬ kich zoladka, jelit, dróg moczoplciowych i ukladu, oddechowego. 40 45 50 55 6088 760 6 3. Wplywaja rra poziom cholesteryny wzglednie lipidów we krwi.Nowe substancje czynne mozna przeprowadzac w znany sposób w zwykle stosowane postacie leku, takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, pigulki, gra¬ nulaty, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roz¬ twory, stosujac obojetne nie toksyczne farmaceu¬ tycznie odpowiednie nosniki lub rozpuszczalniki.Zwiazek terapeutycznie czynny powinien znaj¬ dowac sie w stezeniu okolo 0,5—90% wagowych calkowitej mieszaniny, to znaczy w ilosciach wy¬ starczajacych do osiagniecia podanego zakresu daw¬ kowania. Tak na przyklad postacie leku wytwarza sie rozcienczajac substancje czynne rozpuszczalni¬ kami i/lub nosnikami, ewentualnie stosujac srod¬ ki emulgujace i/lub dyspergujace, przy czym na przyklad w przypadku stosowania wódy jako roz¬ cienczalnika, mozna stosowac ewentualnie orga¬ niczne rozpuszczalniki jako rozpuszczalniki pomoc¬ nicze.Jako srodki pomocnicze mozna na przyklad wy¬ mienic nastepujace: woda, nietoksyczne rozpusz¬ czalniki organiczne, takie jak parafiny, na przy¬ klad frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, na przy¬ klad olej z orzeszków ziemnych, olej sezamowy, alkohole, na przyklad alkohol etylowy, gliceryna, glikole, na przyklad glikol propylenowy, glikol po¬ lietylenowy, stale nosniki, takie jak naturalne ma¬ czki mineralne, na przyklad kaoliny, gliinki, talk, kreda, syntetyczne maczki mineralne, na przyklad wysoko zdyspergowany kwas krzemowy, krze¬ miany, cukry, na przyklad cukier surowy, mlekowy, gronowy, srodki emulgujace, takie jak emulgatory niejonotwórcze i anionowe, na przyklad estry polioksyetylenowe kwa¬ sów tluszczowych, etery polioksyetylenowe alko- hoM tluszczowych, alkilosulfoniany, srodki dysper¬ gujace, na przyklad lignina, lugi posiarczynowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinylopirolidon i srod¬ ki zwiekszajace poslizg, na przyklad stearynian magnezowy, talk, kwas stearynowy, siarczan so¬ dowy i laurylosiarczan sodowy.Preparaty stosuje sie w znany sposób, korzy¬ stnie doustnie lub pOzajelitowo, zwlaszcza podje¬ zykowo lub dozylnie. W przypadku stosowania do¬ ustnego tabletki moga zawierac poza wymienio¬ nymi nosnikami równiez dodatki, takie jak cytry¬ nian sodowy, weglan wapniowy i fosforan dwu- wapniowy wraz z róznymi substancjami dodatko¬ wymi, takimi jak skrobia, zwlaszcza skrobia ziem¬ niaczana, zelatyna i tym podobne. Ponadto mozna dodatkowo do tabletkowania stosowac srodki zwiek¬ szajace poslizg, takie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk. W przypadku wod¬ nych zawiesin i/lub eliksirów przeznaczonych do stosowania doustnego mozna do substancji czyn¬ nych dodawac, poza wyzej wymienionymi sub¬ stancjami pomocniczymi, rózne substancje popra¬ wiajace smak lub barwniki.W przypadku stosowania pozajelitowego mozna stosowac roztwory substancji czynnych przy uzy¬ ciu odpowiednich cieklych nosników. Na ogól przy podawaniu dozylnym stosuje sie ilosci okolo 0,1—60 mg/kg, zwlaszcza 0,5—10 mg/kg wagi ciala dzien¬ nie, a przy podawaniu doustnym dawkowanie wy¬ nosi okolo 1—100 mg/kg, zwlaszcza 10^-50 mg/kg wagi ciala dziennie. Mamo to moze ewentualnie okazac sie konieczne odstapienie od wymienionych ilosci, a mianowicie w zaleznosci od rodzaju i wa- gi ciala leczonego obiektu, wzglednie od sposobu podawania, równiez od indywidualnej reakcji na lek wzglednie od rodzaju postaci leku i okresu wzglednie czestotliwosci podawania leku. Tak na przyklad w niektórych przypadkach jnoze okazac sie wystarczajace podanie ilosci mniejszej, niz wy¬ mieniona ilosc minimalna, podczas gdy w innych przypadkach trzeba przekroczyc wymieniona gór¬ na granice. W przypadku stosowania wiekszej ilo¬ sci moze okazac sie korzystne podzielenie jej na kilka dawek jednostkowych w ciagu dnia.Zwiazek wedlug przykladu I wywoluje na przy¬ klad u uspionego psa mieszanca z zalozonym zgleb¬ nikiem w sercu od dawki 1 mg/kg dozylnie wy¬ raznie rozpoznawalny wzrost nasycenia tlenem za- toki wiencowej, a u szczurów z doswiadczalnie wy¬ wolanym nadcisnieniem od dawki 10 mg/kg do¬ ustnie obniza cisnienie, przy czym obnizenie cis¬ nienia krwi wynosi 15 mm Hg.Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej sposób we- dlug wynalazku.Przyklad I. Przez ogrzewanie do wrzenia roztworu 7,9 g 2-aminobenzhydrolu i 4,6 g estru metylowego kwasu acetylooctowego w 50 ml kwa¬ su octowego lodowatego w ciagu 6 godzin otrzy- muje sie ester metylowy kwasu 2-metylo-4-feny- lo-l,4-dwuwodorochinolino-3-karboksylowego o wzorze 4 o temperaturze topnienia 188°C z wydaj¬ noscia 53% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Przez ogrzewanie do wrzenia roztworu 7,9 g 2-aminobenzhydrolu i 4 g cyklo- heksandionu-1,3 w 60 ml kwasu octowego lodowa-v tego w ciagu 6 godzin otrzymuje sie 9-fenylo-l- -keto-1,2,3,4,9, 10-szesciowodoroakrydyne o wzorze o temperaturze topnienia 295—297° (kwas octo- 40 wy lodowaty) z wydajnoscia 6Q% wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad III. Przez ogrzewanie do wrzenia w ciagu 6 godzin roztworu 9,7 g 2-aminobenzhydro¬ lu i 8,9 g 6,6-pentametylenopirandionu-2,4 w 60 ml 45 kwasu octowego lodowatego otrzymuje sie 4-feny- lo-7,7-pentametylenoH5^keto-l2,3-benzo-l,4-dwuwo- doro-7H-pirano-(4,3-b)pirydyne o wzorze 6 o tem¬ peraturze topnienia 244°C {kwas octowy lodowaty) z wydajnoscia 56% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. Przez ogrzewanie do wrzenia w ciagu 6 godzin roztworu 10,2 g 2-amino-fenylo- tenylo(-2')-karbinolu i 5,8 g cykloheksandionu-1,3 w 100 ml kwasu octowego lodowatego otrzymuje sie 9-tenylo<-2/,)-l-keto-l,2,3,4,9, lO-szesciowodoro- akrydyne o wzorze 7 o temperaturze topnienia 266°C (kwas octowy lodowaty) z wydajnoscia 67% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. Przez ogrzewanie do wrzenia 60 w ciagu 6 godzin roztworu 8,6 g 2-amino-4'-mety- lobenzhydrolu i 4,5 g cykloheksandionu-1,3 w 50 ml kwasu octowego lodowatego otrzymuje sie 9-(4/-me- tylofenylo)-l-keto-l,2,3,4,9, 10-szesciowodoroakrydy¬ ne o wzorze 8 o temperaturze topnienia 243°C (eta- 65 nol) z wydajnoscia 55% wydajnosci teoretycznej. 50 5588 7 - R' CORt nh2 x\o1 „y WZÓR 2 WZ(?R 3 SCHEMAT 3 K JRT 2 C0Rn\ utlenianie ^ ) R4 H SCHEMAT 4 C00CH3 CH2 '\ -2H20 CK "COOCH, SCHEMAT 588 760 O WZÓR 1 !4 NH2 WZÓR 2 COF< / \ CH2 c WZÓR 3 WDL, zam. 3326 nakl. 110 Cena 10 zl PL