KR920000910B1 - 나프탈렌 유도체 - Google Patents

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KR920000910B1
KR920000910B1 KR1019870006887A KR870006887A KR920000910B1 KR 920000910 B1 KR920000910 B1 KR 920000910B1 KR 1019870006887 A KR1019870006887 A KR 1019870006887A KR 870006887 A KR870006887 A KR 870006887A KR 920000910 B1 KR920000910 B1 KR 920000910B1
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다나베 세이야꾸 가부시끼가이샤
아다찌 게이지로오
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Abstract

내용 없음.

Description

나프탈렌 유도체
본 발명은 신규한 나프탈렌 유도체에 관한 것이다.
고지방혈증은 성인병인 동맥경화증의 주요 원인중의 하나로 생각되고 있으며, 클로피브레이트[화학명 : 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판산 에틸 에스테르] 및 프로브콜[화학명 : 4.4′-[(1-메틸에틸리덴)]비스(티오)]비스[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀] 등의 항지방혈제가 이의 치료 및 예방제로서 사용되고 있다. 고지방혈증중에서 고콜레스트롤 혈증은 특히 동맥경화증과 커다란 연관성이 있다. 그러나 한편, 콜레스테롤은 혈중에서 초저비중 리포단백질(VLDL) 콜레스테롤, 저비중 리포단백질(LDL) 콜레스테롤 및 고비중 리포단백질(HDL) 콜레스테롤 등의 형태로 존재하고 있으며, 이들 중에서 VLDL 및 LDL은 동맥 벽에 콜레스테롤의 침착을 촉진시켜 동맥경화증을 일으키지만, HDL은 콜레스테롤의 동맥벽 침착을 방해하여 동맥경화증의 치료 및 예방 효과를 나타냄을 알 수 있다[참조 : Annals of Internal Medicine, Vol. 90, pp85-91(1979)]. 따라서 동맥경화증의 치료 및 예방의 분야에서는 최근 혈중의 총 콜레스테롤 양을 감소시키는 동시에 HDL-콜레스테롤 양을 증가시킬 수 있는 항지방혈제의 개발이 요망되고 있다.
한편, 문헌[참조 : Journal of the Chemical Society Chemical Communication, p354(1980)]에는 1-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6,7-메틸렌디옥시나프탈렌 및 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-히드록시메틸-4-히드록시-6,7-메틸렌디옥시-2-나프토산락톤이 기재되어 있으며, 또한 다른 문헌[참조 : Chemical Abstract Vol. 53, 20025i(1959)]에는 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-히드록시메틸-4-히드록시-6,7-디메톡시-2-나프토산락톤 및 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-에톡시카보닐-4-히드록시-6,7-디메톡시나프탈렌이 기재되어 있다. 그러나, 이들 화합물의 약리효과에 관하여는 지금까지 전혀 알려져 있지 않다.
본 발명의 목적은 항지방혈 작용이 우수한 유효한 의약 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 나프탈렌 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소원자 또는 저급 알콕시카보닐기이고, R2은 저급 알콕시카보닐기이거나, R1및 R2는 서로 결합하여 식
Figure kpo00002
로 표시되는 기를 형성하며, R3및 R4는 저급 알콕시이거나, R3및 R4중의 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 저급 알콕시기이며, 환 A는 치환되거나 비치환된 벤젠환이며, 단 a) R1및 R2가 함께 메톡시카보닐기이고, 환 A가 식
Figure kpo00003
로 표시되는 치환된 벤젠환이거나, b) R1이 수소원자이고, R2가 에톡시카보닐기이며, 환 A가 식
Figure kpo00004
로 표시되는 치환된 벤젠환이거나, 또는 c) R1및 R2가 서로 결합하여 식
Figure kpo00005
로 표시되는 기를 형성하고, 환 A가 식
Figure kpo00006
또는
Figure kpo00007
로 표시되는 치환된 벤젠환인 경우에는 R3및 R4중의 하나가 저급 알콕시기 이고, 다른 하나는 탄소수 2 이상의 저급 알콕시이거나, 또는 R3및 R4중의 하나가 수소원자이고, 다른 하나는 저급 알콕시기이다.
본 발명의 나프탈렌 유도체(Ⅰ) 또는 약제학적으로 허용되는 염은 항지방혈 작용이 있으며, 특히 혈중의 총 콜레스테롤치를 저하시키지만, HDL-콜레스테롤치를 상승시키는 점에 특징이 있다. 예를 들면, 2w/w% 콜레스테롤과 0.5w/w% 콜산나트륨을 함유하는 사료로 랫트를 4일간 사육한 후, 동사료에 검체를 20㎎%의 비율로 혼입하여 3일간 사육한 검체의 혈청 콜레스테롤치 저하 작용과 HDL-콜레스테롤치 상승작용을 조사한 결과, 본 발명의 화합물인 1-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6,7,8-트리메톡시 나프탈렌은 대조군에 대해 52%의 혈청 콜레스테롤치 저하율과 86%의 HDL-콜레스테롤치 상승률 을 나타냈다.
또한, 나프탈렌 유도체(Ⅰ)의 독성은 낮고, 간기능 장해(예를 들면, 지방간)등의 부작용이 없다. 예를 들면, 상기 화합물을 마우스에 1000㎎/㎏ 경구투여하여 5일간 관찰하여도 사망예는 없었으며, 또한 체중 증가의 억제도 없었다.
본 발명의 나프탈렌 유도체(Ⅰ)로서는, 예를 들면, 일반식(Ⅰ)에서, R1이 수소원자 또는 저급 알콕시카보닐기(예를 들면, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 프로폭시카보닐기 및 부톡시카보닐기)이고, R2가 저급 알콕시카보닐기(예를 들면, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 프로폭시카보닐기 및 부톡시카보닐기)이거나, 또는 R1과R2나 서로 결합하여 식
Figure kpo00008
로 표시되는 기를 형성하고, R3및 R4가 저급 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 및 부톡시기)이거나, 또는 R3및R4중의 하나가 수소원자이고, 다른 하나가, 저급 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 및 부톡시기)이며, 환 A가 치환되거나 비치환된 벤젠인 화합물이 있다. 여기서, 치환된 벤젠환의 예를 들면, 저급 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 및 부틸기), 저급 알콕시기(예를 들면, 벤질옥시기 및 펜에틸옥시기), 히드록시기 및 할로겐원자(예를 들면, 플루오로원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자)로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 벤젠환, 저급 알킬렌디옥시기(예를 들면, 메틸렌디옥시기 및 에틸렌디옥시기)에 의해 치환된 벤젠환 등이 있다.
이들 중에서, 바람직한 화합물로서는 일반식(Ⅰ)에서 A) R1및 R2가 저급 알콕시카보닐기이고, a) R3및 R4가 저급 알콕시기이거나, 또는 R3및 R4중의 하나가 수소원자이고, 다른 하나는 저급 알콕시기이며, 환 A가 일반식으로 표시하는 치환되거나 비치환된 벤젠환이거나,
Figure kpo00009
[상기식에서, Ra는 수소원자, 저급알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 및 부틸기) 또는 저급 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 및 부톡시기)이고, Rb는 저급 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 및 부틸기)이며, Rc는 수소원자 및 저급 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 및 부틸기) 또는 페닐 저급 알킬기(예를 들면, 벤질기 및 펜에틸기)이고, Rd, Re및 Rf는 저급 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 및 부틸기)이며, Xa및 Xb는 할로겐원자(예를 들면, 플루오로원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자)이다.] b) R3및 R4중의 하나가 저급 알콕시이고, 다른 하나는 탄소수 2 이상의 저급 알콕시기이거나, 또는 R3및 R4중의 하나가 수소원자이고, 다른 하나는 저급 알콕시기이며, 환 A가 식
Figure kpo00010
로 표시되는 치환된 벤젠환이거나, 또는 B) R1과 R2가 서로 결합하여 식
Figure kpo00011
로 표시되는 기를 형성하며, a) R3및 R4가 저급 알콕시기이거나, 또는 R3및 R4중의 하나가 수소이고, 다른 하나가 저급 알콕시기이며, 환 A가 다음 일반식으로 표시되는 치환되거나 비치환된 벤젠환이거나,
Figure kpo00012
(상기식에서는, Rg는 수소원자 또는 페닐-저급 알킬기이고, Ra,Rb,Rd,Re,Rf,Xa및 Xb는 상기에 정의한 바와 같다.)
b) R3및 R4중의 하나가 저급 알콕시기이고, 다른 하나는 탄소수 2 이상의 저급 알콕시이거나, 또는 R3및 R4중의 하나가 수소원자이고, 다른 하나는 저급 알콕시기이며, 환 A는 일반식
Figure kpo00013
(여기서, Rh는 저급 알킬기이고, Rb는 상기에서 정의한 바와 같다)의 치환된 벤젠환인 화합물을 들 수 있다.
보다 바람직한 화합물로서는, 일반식(Ⅰ)에는 R1및 R2가 저급 알콕시카보닐기이거나, 또는 R1및 R2가 서로 결합하여 식
Figure kpo00014
로 표시되는 기를 형성하고, A) R3및 R4가 저급 알콕시기이고, 환 A가 다음식으로 표시되는 치환되거나 비치환된 벤젠환이거나,
Figure kpo00015
B) R3및 R4중의 하나가 저급 알콕시이고, 다른 하나가 탄소수 2 이상의 저급 알콕시기이거나, 또는 R3및 R4중의 하나는 메톡시기이며, 환 A가식
Figure kpo00016
또는
Figure kpo00017
로 표시되는 치환된 벤젠환인 화합물을 들 수 있다.
더욱 바람직한 화합물로서는, 일반식(Ⅰ)에서 R1및 R2가 저급 알콕시기이거나, 또는 R1및 R2가 서로 결합하여 식
Figure kpo00018
로 표시되는 기를 형성하고, R3및 R4가 저급알콕시기이며, 환 A가 다음 식으로 표시되는 치환된 벤젠환인 화합물을 들 수 있다.
Figure kpo00019
또 바람직한 화합물로서는, 일반식(Ⅰ)에서 R1및 R2가 저급 알콕시카보닐기이고, R3및 R4가 저급알콕시기이며, 환 A가 일반식
Figure kpo00020
(여기서, Rd,Re및 Rf은 상기에서 정의한 바와같다)로 표시되는 치환된 벤젠환인 화합물을 들 수 있으며, 이들 중에서 바람직한 화합물은 R1및 R2가 저급 알콕시 카보닐기이고, R3및 R4가 저급 알콕시기이며, 환 a가 식
Figure kpo00021
로 표시되는 치환된 벤젠환인 화합물이다.
본 발명의 나프탈렌 유도체(Ⅰ)의 유리된 형태이거나, 이의 염 형태로도 의약적 용도에 사용될 수 있다.
염으로서는 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들면, 칼슘염), 4급 암모늄염(예를 들면, 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염) 등이 있다.
본 발명의 나프탈렌 유도체(Ⅰ)는 경구투여와 비경구투여 어느 방법으로도 투여가 가능하며, 특히 경구 투여가 바람직하다. 또한, 투여량은 질환의 종류 및 정도, 환자의 연령, 체중 및 상태 등에 따라 변화되지만, 통상적으로 하루 투여량의 1.5 내지 35㎎/㎏, 특히 5 내지 25㎎/㎏가 바람직하다.
상기와 같이, 본 발명의 나프탈렌 유도체(Ⅰ) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 항지방혈 작용이 우수하며, 특히 혈중의 총 콜레스테롤치를 저하시키면서 HDL-콜레스테롤치를 상승시키는 특징을 가지므로, 고지방혈증(예를 들면, 고콜레스테롤 혈증), 동맥경화증[예를 들면, 죽상(粥狀) 동맥경화증, 멘케벨크 동맥경화증] 등의 치료와 예방에 사용할 수 있다.
본 발명에 의하면, 다음의 나프탈렌 유도체(Ⅰ) 중에서 R1가 수소원자 또는 저급 알콕시카보닐기이고, R2가 저급 알콕시카보닐기인 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 아세틸렌 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 알데히드 화합물 또는 이의 디저급 알킬 아세탈체 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00022
Figure kpo00023
상기식에서, R11은 수소원자 또는 저급 알콕시카보닐기이고, R5는 저급 알킬기이며,R3, R4및 환 A는 상기에서 정의한 바와같다.
한편, 나프탈렌 화합물(Ⅰ)중에서 R1과 R2가 서로 결합하여 식
Figure kpo00024
로 표시되는 기를 형성하는 화합물은 다음 일반식(Ⅳ)의 2,3-디저급 알콕시카보닐 나프탈렌 화합물 또는 이의 염을 환원적 락톤화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00025
상기식에서, R6및 R7은 저급 알킬기이고, 환 B는 치환되거나 비치환된 벤젠환이며, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와같고, 단 환 B가 식
Figure kpo00026
또는
Figure kpo00027
로 표시되는 치환된 벤젠환인 경우에는 R3및 R4중의 하나가 저급 알콕시기이고, 다른 하나가 탄소수 2 이상의 저급 알콕시기이거나, 또는 R3및 R4중의 하나가 수소원자이고, 다른 하나가 저급 알콕시기이다.
아세틸렌 화합물(Ⅱ)와 알데히드 화합물(Ⅲ) 또는 이의 디저급 알킬아세탈체 또는 이의 염과의 반응은 무용매 또는 적절한 용매속에서 산의 존재하에 실시할 수 있다.
반응에서 사용하는 산으로서는 무기산(예를 들면, 염산, 황산) 및 유기산(예를 들면, 포름산, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산) 중의 어느 것도 사용할 수 있다. 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 디메틸포름아미드 등의 적절히 사용할 수 있다. 반응은 0 내지 150℃, 특히 50 내지 100℃에서 실시하는 것이 바람직하다.
또한 2,3-디저급 알콕시카보닐 나프탈렌 화합물(Ⅳ) 또는 이의 염의 환원적 락톤화 반응은 이 화합물을 통상적으로 방법으로 환원제로 처리한 후, 생성물을 적당한 용매 속에서 산처리하여 실시할 수 있다. 환원제로서는, 예를 들면, 보라 복합체, 수소화 붕소나트륨-3 불화 붕소 에테르 복합체, 수소화 붕소 칼슘, 수소화 붕소 리튬 및 수소화 알루미늄 리튬 등을 사용하는 것이 바람직하며, 한편, 산으로서는 무기산(예를 들면, 염산, 황산) 및 유기산(예를 들면, 포름산, 아세트산, 메탄설폰산 및 트리플루오로아세트산)중의 어느 것도 사용이 가능하며, 촉매량을 사용하는 것이 바람직하다. 산 처리시의 용매로서는 저급 알칸올, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸 및 디옥산 등을 사용할 수 있으며, 산 처리는 실온에서 실시할 수 있다.
나프탈렌 유도체(Ⅰ)로부터 이의 염으로의 전환은 이 화합물을 적당한 용매 속에서, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물 및 4급 암모늄 수산화물 등으로 처리하여 실시할 수 있다.
또한, 상기 반응에서 사용하는 원료 화합물(Ⅲ)의 디저급 알킬아세탈체는 다음 일반식(Ⅴ)의 벤즈알데히드 화합물과 다음 일반식(Ⅵ)의 2-브로모벤즈알데히드 화합물의 디저급 알킬 아세탈체를 적절한 용매 속에서 알킬 리튬의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있으며, 필요에 따라, 이 화합물을 다시 산으로 처리하여 알데히드 화합물(Ⅲ)으로 할 수 있다.
Figure kpo00028
상기식에서, R3,R4및 환 A는 상기에서 정의한 바와같다.
본 발명에서 “저급 알킬기”, “저급 알콕시기”, “저급 알킨렌디옥시기” 및 “저급 알콕시카보닐기”는 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 또는 2의 알킬렌디옥시기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기를 나타내며, 또한 식
Figure kpo00029
로 표시되는 기는 인접하는 나프톨환과 결합하여 다음 식의 9-히드록시나프토[2,3-C] 푸란-3-(1H)-온 구조를 형성한다.
Figure kpo00030
[실험예]
(혈청 콜레스테롤치 저하작용 및 HDL-콜레스테롤치 상승작용)
SD계 수컷 래트(체중 : 110 내지 170g, 1군 5마리)에 콜레스테롤 2w/w%와 콜산나트륨 0.5w/w%를 함유하는 사료를 4일간 자유섭취시킨다. 그후, 대조군에는 상기 사료를, 검체 투여군에는 상기 사료에 검체를 100㎎% 또는 20㎎%의 비율로 가한 사료를 연속으로 자유 섭취시킨다. 3일 후 래트를 에테르 마취하여 체중을 측정하고 복부 대동맥으로부터 채혈한다. 혈액을 실온에서 1시간 동안 방치한 후 원심분리하여 혈청을 얻고, 이로부터 혈청 콜레스테롤 양의 효소법[Clinical Chemistry, Vol. 20, p470(1974)]으로 측정한다. 또한, 혈청의 일부로부터 덱스트란황산을 사용한 리포 단백질 침전법[참조 : Canadian Journal of Biochemistry, Vol. 47, p1043(1969)]으로 HDL-콜레스테롤을 분리하고, 이것으로 HDL-콜레스테롤 양을 사용한 효소법으로 측정한다. 이 결과로부터 다음 식에 따라 혈청 콜레스테롤치 저하율과 HDL-콜레스테롤 양을 상기한 효소법으로 측정한다. 이 결과로부터 다음 식에 따라 혈청 콜레스테롤치 저하율과 HDL-콜레스테로치 상승율을 구한다.
Figure kpo00031
혈청 콜레스테롤치 저하율=★
HDL-콜레스테롤치 상승률 =★
* : 대조의 평균 혈청 콜레스테롤 양 : 152 내지 230㎎/dl
** : 대조군의 평균 HDL-콜레스테롤 양 : 13.6 내지 27.6㎎/dl
결과를 다음 제1표와 제2표에 기재한다.
[제1표]
Figure kpo00032
[제2표]
Figure kpo00033
Figure kpo00034
또한, 상기 시험에서 채혈후 신속하게 간장을 적출하여 간의 중량을 측정하고, 먼저의 체중 측정 결과와 함께 다음식으로 상대 간 중량을 구한 다음, 검체 투여군의 평균 상대 간 중량을 대조군과 비교한 결과, 제1표 및 제2표의 화합물을 투여한 군은 상대 간 중량의 실질적인 증가를 나타내지 않았다.
Figure kpo00035
[실시예 1]
(1) 2-브로모-3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 디메틸아세탈 204.0g의 테트라히드로푸란 800㎖ 용액에 교반하 -70 내지 -50℃에서 1.55M n-부틸리튬의 헥산 용액 430㎖를 약 15분간 가한다. 혼합액을 -70 내지 -60℃에서 15분간 교반한 후, 혼합액에 3,4-디메톡시벤즈알데히드 105.5g의 테트라히드로푸란 300㎖ 용액을 -70 내지 -50℃에서 약 15분간 가한다. 같은 온도에서 15분간 교반한 후, 반응액을 물 2ℓ에 주입하고, 다시 아세트산 에틸 4ℓ를 가하여 진탕한 다음, 유기층을 분취한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 무기물을 여과제거하고, 여액으로부터 용매를 감압하에 증류 제거하여 2-(3,4-디메톡시-α-히드록시벤질)-3,4,5-트리메톡시벤즈 알데히드 디메틸 아세탈 266g을 황색 유상물로서 수득한다.
NMR(CDCl3) δ:3.25(s,6H), 3.80(s,6H), 3.89(s,3H), 4.05(d,1H), 5.35(s,1H); 6.20(d,1H); 6.7∼7.2(m,4H).
Figure kpo00036
: 3450, 1600
질량(m/e) : 376(M+-CH3OH)
(2) 상기 (1)에서 수득한 화합물 266g을 벤젠 95㎖에 용해시키고, 이 용액에 아세킬렌디카복실산 디메틸 95㎖와 p-톨루엔설폰산 1수화물 300㎎을 가하여 2시간동안 가열 환류시킨다. 반응액을 냉각시킨 후, 용매를 감압증류로 제거하고, 잔사에 메탄올 600㎖를 가한 다음, -30℃에서 하룻밤 방치한다. 석출된 결정을 여과하고, 아세트산 에틸로 재결정화하여 1-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6,7,8-트리메톡시 나프탈렌 202g을 무색 프리즘 결정으로 수득한다.
융점 : 178 내지 179℃
NMR(DMSO-d6) δ: 3.21(s,3H), 3.45(s,3H), 3.73(s,3H), 3.74(s,3H), 3.82(S,3H), 3.92(s,3H), 4.0(s,3H), 6.5∼7.1(m,3H), 7.6(s,1H), 11∼12.5(br,1H).
Figure kpo00037
: 1730, 1660, 1595, 1510
[실시예 2 내지 9]
대응하는 원료 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 다음의 제3표 및 제4표에 기재된 화합물을 수득한다.
[제3표]
Figure kpo00038
실시예 2의 화합물 :
Figure kpo00039
: 1740, 1660, 1620, 1590, 1520.
NMR(CDCl3) δ:3.58(s,3H), 3.76(s,3H), 3.90(s,3H), 3.99(s,3H), 6.7∼7.2(m,3H), 7.4∼7.9(m,3H), 8.3∼8.6(m,1H), 11∼13(br,1H).
실시예 3의 화합물 :
NMR(DMSO-d6+CF3CO2D) δ:2.40(s,3H), 3.55(s,3H), 3.76(s,3H), 3.88(s,3H), 3.95(s,3H), 6.7∼7,2(m,3H), 7.2∼7.6(m,3H), 8.35(d,1H,J=9Hz).
실시예 4의 화합물 :
Figure kpo00040
: 1725,1660,195,1580,1510.
NMR(DMSO-d6) δ:3.55(s,3H), 3.75(s,3H), 3.85(s,3H), 3,95(s,6H), 6.7∼7.8(m,6H).
실시예 5의 화합물 :
Figure kpo00041
: 1730,1660,1620,1590,1510.
NMR(DMSO-d6) δ:3.55(s,3H), 3.68(s,3H), 3.78(s,3H), 3.88(s,3H), 3.93(s,3H), 3.97(s,3H), 6.7∼7.0(m,3H), 7.10(d,1H,J=8Hz), 7.66(s,1H), 10∼12(br,1H).
실시예 6의 화합물 :
Figure kpo00042
: 1730,1660,1620,1590,1510.
NMR(CDCl3) δ:3.55(s,3H), 3.79(s,3H), 3.90(s,3H), 4.00(s,3H), 4.05(s,3H), 5.01(s,2H), 6.65(s,1H), 6.75(s,1H), 6.72(d,1H,J=8Hz), 6.90(d,1H,J=8Hz), 7.20(s,5H), 7.70(s,1H).
[제4표]
Figure kpo00043
실시예 7의 화합물 :
Figure kpo00044
: 1750,1660,1620,1600,1595.
NMR(CDCl3) δ:1.40(t,3H), 1.48(t,3H), 3.50(s,3H), 3.91(s,3H), 4.10(q,2H), 4.15(q,2H), 6.00(s,2H), 6.72(s,1H), 6.78(d,1H,J=9Hz), 6.80(s,1H), 6.96(d,1H,J=9Hz), 7.70(s,1H), 12.12(s,1H).
실시예 8의 화합물 :
Figure kpo00045
: 1740,1640,1620,1600,1580,1520,1500.
NMR(CDCl3) δ : 1.01(t,3H), 1.38(t,3H), 1.45(t,3H), 1.50(t,3H), 4.02(q,2H), 4.10(q,2H), 4.20(q,2H), 4.40(q,2H), 6.04(s,2H), 6.79(s,1H), 6.8(d,1H,J=9Hz), 6.85(s,1H), 6.97(d,1H), 7.72(s,1H), 12.32(s,1H).
실시예 9의 화합물 :
Figure kpo00046
: 3400,1670,1625,1580,1540,1515.
NMR(CDCl3) δ:0.93(t,sH), 1.41(t,3H), 1.50(t,3H), 3.9∼4.4(m,6H), 6.00(s,2H), 6.7∼7.3(m,4H), 7.38(s,1H), 7.6(s,1H).
[실시예 10]
대응하는 원료 화합물을 실시예 1과 동일하게 처리하여 무색 결정의 1-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-비스(에톡시카보닐)-4-히드록시-6,7,8-트리멕토시 나프탈렌을 수득한다.
융점 138∼140℃
NMR(CDCl3) δ:1.05(t,3H), 1.40(t,3H), 3.31(s,3H), 3.90(s,3H), 3.95(s,3H), 3.95(q,2H), 3.97(s,3H), 4.10(s,3H), 4.45(q,2H), 6.90(s,3H), 7.72(s,1H), 12.59(s,1H).
Figure kpo00047
: 1735,1720,1655,1590,1510.
질량(m.e) : 514(M+)
[실시예 11 내지 15]
대응하는 원료 화합물을 실시예 1과 동일하게 처리하여 다음 제5표에 기재된 화합물을 수득한다.
[제5표]
Figure kpo00048
실시예 11의 화합물 :
Figure kpo00049
: 1740,1660,1590,1510.
NMR(CDCl3) δ:1.05(t,3H), 1.40(t,3H), 3.31(s,3H), 3.90(s,3H), 3.95(s,3H), 3.97(s,3H), 4.10(s,3H), 4.15(q,2H), 4.20(q,2H), 6.7∼7.0(m,3H), 7.69(s,1H), 12.36(s,1H).
실시예 12의 화합물 :
Figure kpo00050
: 1740,1660,1610,1520.
NMR(CDCl3) δ:3.55(s,3H), 3.88(s,3H), 3.95(s,3H), 6.03(s,2H), 6.72(s,1H), 6.9∼7.4(m,4H), 7.75(s,1H), 12.20(s,1H).
실시예 13의 화합물 :
Figure kpo00051
: ,1740,1660,1570,1510.
NMR(CDCl3) δ:0.99(t,3H), 1.05(t,3H), 1.6∼2.1(m,4H), 3.21(s,3H), 3.42(s,3H), 3.73(s,3H), 3.77(s,3H), 3.89(s,3H), 3.8∼4.2(m,4H), 6.74(s,1H), 6.76(s,2H), 7.59(s,1H), 12.25(s,1H).
실시예 14의 화합물 :
Figure kpo00052
: 1730,1659,1630,1590,1510(br).
NMR(DMSO-d6) δ:3.50(s,3H), 3.74(s,3H), 3.82(s,3H), 3.91(s,3H), 5.92(s,2H), 6.7∼7.0(m,3H), 7.40(d,1H,J=9Hz), 8.05(d,1H,J=9Hz).
실시예 15의 화합물 :
Figure kpo00053
: 1730,1660,1605,1580,1510.
NMR(DMSO-d6) δ:3.50(s,3H), 3.75(s,3H), 3.85(s,3H), 3.95(s,3H), 6.6∼7.1(m,3H), 7,80(d,1H,J=9Hz), 8.4(d,1H,J=9Hz), 11.98(s,1H).
[실시예 16]
대응하는 원료 화합물을 실시예 1과 동일하게 처리하여 1-(3,4-디에톡시페닐)-2-메톡시카보닐-4-히드록시-6,7-메틸렌디옥시나프탈렌을 결정으로서 수득한다. 이것을 다시 메탄올로부터 재결정화하여 무색침상 결정을 수득한다.
융점 : 189 내지 190℃
NMR(CDCl3) δ:1.38(t,3H), 1.44(t,3H), 3.53(s,3H), 4.05(q,2H), 4.13(q,2H), 5.93(s,2H), 6.6∼7.0(m,4H), 7.21(s,1H), 7.50(s,1H).
[실시예 17]
1-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-7-메틸나프탈렌 0.7g을 테트라히드로 푸란 30㎖에 용해시킨다. 당해 용액에 보란-메탄설피드 복합체 0.24㎖를 가하고, 4시간동안 가열환류시킨다. 반응액을 냉각시킨 후 감압 농축시키고, 잔사를 트리플루오로아세트산 한방울을 가한 메탄올 300㎖에 용해시킨 다음, 실온에서 12시간 동안 방치하여 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-히드록시메틸-4-히드록시-7-메틸-2-나프토산 락톤 450㎎을 무색 침상 결정으로서 수득한다.
수율 : 76%, 융점 : 234 내지 236℃
NMR(DMSO-d6) δ:2.4(s,3H), 3.75(s,3H), 3.89(s,3H), 5.40(s,2H), 6.7∼8.4(m,6H), 10.2∼10.7(br,1H).
Figure kpo00054
: 3500,1730,1660,1620,1590,1515.
질량(m/e) : 350(M+)
[실시예 18 내지 27]
대응하는 원료 화합물을 실시예 17과 동일하게 처리하여 하기 제6표, 제7표 및 제8표에 기재된 화합물을 수득한다.
[제6표]
Figure kpo00055
실시예 18의 화합물 :
Figure kpo00056
: 1740,1630,1600,1520.
NMR(DMSO-d6) δ:3.77(s,3H), 3.90(s,3H), 5.46(s,2H), 6.8∼7.3(m,3H), 7.4∼7.9(m,3H), 8.3∼8.5(m,1H).
실시예 19의 화합물 :
: 3200,1740,1620,1580,1520.
NMR(DMSO-d6) δ:3.69(s,3H), 3.90(s,3H), 4.00(s,3H), 5.45(s,2H), 6.8∼7.3(m,4H), 7.6∼7.9(m,2H).
실시예 20의 화합물 :
Figure kpo00057
: 3200,1740,1720,1620,1600,1590,1540.
NMR(DMSO-d6) δ:3.22(s,3H), 3.71(s,3H), 3.80(s,3H), 3,82(s,3H), 4.00(s,3H), 5.35(s,2H), 6.6∼7.1(m,3H), 7.55(s,1H), 10.45(s,1H).
실시예 21의 화합물 :
Figure kpo00058
: 3420,1730,1620,1590,1540,1510.
NMR(DMSO-d6) δ:3.75(s,3H), 3.85(s,3H), 5.35(s,2H), 5.91(s,2H), 6.0∼7.1(m,3H), 7.40(d,1H,J=8Hz), 8.00(d,1H,J=8Hz), 10∼11(br,1H).
실시예 22의 화합물 :
NMR(DMSO-d6) δ:3.75(s,3H), 3.91(s,3H), 4.00(s,3H), 5.00(s,2H), 5.38(s,2H), 6.6∼7.1(m,4H), 7.30(s,5H), 7.65(s,1H), 10.0∼10.6(br,1H).
[제7표]
Figure kpo00059
실시예 23의 화합물 :
Figure kpo00060
: 3300,1760,1630,1580,1540,1520,1500.
NMR(DMSO-d6) δ:1.31(t,3H), 1.40(t,3H), 4.05(q,2H), 4.10(q,2H), 5.35(s,2H), 6.15(s,2H), 6.89(s,1H), 6.6∼7.2(m,3H), 7.6(s,1H), 10.31(s,1H).
실시예 24의 화합물 :
Figure kpo00061
: 3150, 1720, 1620, 1540,1520.
NMR(DMSO-d6) δ:3.89(s,3H), 5.39(s,2H), 6.18(s,2H), 6.85(s.1H), 7.0∼7.4(m,4H), 7.65(s,1H).
[제8표]
Figure kpo00062
실시예 25의 화합물 :
Figure kpo00063
: 3300,1760,1605,1500.
NMR(DMSO-d6) δ:1.32(t,3H), 1.40(t,3H), 3.22(s,3H), 3.81(s,3H), 4.01(s,3H), 4.03(q,2H), 4.11(q,2H), 5.35(s,2H), 6.6∼7.0(m,3H), 7.56(s,1H), 10.40(brs,1H).
실시예 26의 화합물 :
Figure kpo00064
: 3200,1725,1620,1595,1510.
NMR(DMSO-d6) δ:3.64(s,3H), 3.79(s,3H), 5.30(s,2H), 6.5∼7.0(m,3H), 7.65(d,1H,J=9Hz), 8.25(d,1H,J=9Hz), 10.85(brs,1H).
실시예 27의 화합물 :
NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ:0.99(t,3H), 1.04(t,3H), 1.6∼2.1(m,4H), 3.26(s,3H), 3.85(s,3H), 3.95(s,3H), 3.7∼4.2(m,4H), 5.25(s,2H), 6.75(s,2H), 6.80(s,1H), 7.49(s,1H), 9.50(넓음 s,1H).
[실시예 28 및 29]
대응하는 원료 화합물을 실시예 1과 동일하게 처리하여 다음 제9표에기재된 화합물을 수득한다.
[제9표]
Figure kpo00065
실시예 28의 화합물 :
NMR(CDCl3) δ:1.31(t,3H), 3.22(s,3H), 3.41(s,3H), 3.80(s,3H), 3.87(s,3H), 3.90(s,3H), 4.00(s,3H), 4.35(q,2H), 6.76(s,3H), 7.60(s,1H), 12.42(s,1H).
실시예 29의 화합물 :
NMR(CDCl3) δ:1.03(t,3H), 3.22(s,3H), 3.80(s,3H), 3.85(s,3H), 3.87(s,6H), 3.90(q,2H), 3.98(s,3H), 6.77(s,3H), 7.59(s,1H), 12.29(s,1H).
[실시예 30]
대응하는 원료 화합물을 실시예 1과 동일하게 처리하여 1-3(메톡시페닐)-2,3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6,7-메틸렌디옥시나프탈렌을 수득한다.
융점 : 152 내지 154℃
NMR(DMSO-d6) δ:3.5(s,3H), 3.80(s,3H), 3.90(s,3H), 6.15(s,2H), 6.60(s,1H), 6.7∼6.9(m,2H), 6.9∼7.2(m,H), 7.4(d,1H), 7.57(s,1H), 11∼12(br,1H).
Figure kpo00066
: 1730,1660,1610,1600.
질량(m/e) : 410(M+)
[실시예 31]
대응하는 원료 화합물을 실시예 1과 동일하게 처리하여 1-(3,4-디이소프로폭시페닐)-2,3-비스(에톡시카보닐)-4-히드록시-6,7-메틸렌디옥시나프탈렌을 수득한다.
수율 : 51%, 융점 : 123 내지 124℃
NMR(DMSO-d6) δ:0.94(t,3H), 1.35(t,3H), 1.30(d,6H), 1.36(d,6H), 3.96(q,2H), 4.35(q,2H), 4.3∼4.7(m,2H), 6.09(s,2H), 6.6∼7.1(m,4H), 7.55(s,1H), 12.19(s,1H).
질량(m/e) : 524(M+)
[실시예 32]
대응하는 원료 화합물을 실시예 17과 동일하게 처리하여 1-(3-메톡시페닐)-3-히드록시메틸-4-히드록시-6,7-메틸렌디옥시-2-나프토산락톤을 수득한다.
수율 : 90%, 융점 275℃(분해)
NMR(DMSO-d6) δ:3.80(s,3H), 5.40(s,2H), 6.15(s,2H), 3.80(s,1H), 6.8∼7.2(m,3H), 7.4(d,1H), 7.65(s,1H), 11.4(br s,1H).
Figure kpo00067
: 3200,1740,1720,1620,1600,1590,1540.
질량(m/e) : 350(M+)
[실시예 33]
대응하는 원료 화합물을 실시예 17과 동일하게 처리하여 1-(3,4-디이소프로폭시페닐)-3-히드록시메틸-4-히드록시-6,7-메틸렌디옥시-2-나프토산락톤을 수득한다.
수율 : 82%, 융점 : 223℃
NMR(CDCl3) δ:1.33(d,6H), 1.40(d,6H), 4.3∼4.8(m,2H), 5.33(s,2H), 6.02(s,3H), 6.7∼7.1(m,4H), 7.64(s,1H), 8∼10(br,1H).
[실시예 34]
대응하는 원료 화합물을 실시예 1과 동일하게 처리하여 1-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-비스(메톡시카보닐)-4,7-디하이드록시-6-메톡시나프탈렌 1.5g을 수득한다.
융점 : 231℃(분해)
NMR(DMSO-d6) δ:3.5(s,2H), 3.74(s,3H), 3.82(s,3H), 3.90(s,3H), 3.95(s,3H), 6.6∼7.1(m,4H), 7.61(s,1H), 9.7∼10.4(br,1H).
Figure kpo00068
: 3400,1730,1650,1620,1600,1590,1580,1510.
[실시예 35]
대응하는 원료 화합물을 실시예 17과 동일하게 처리하여 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-히드록시메틸-4,7-디히드록시-6-메톡시-2-나프토산락톤을 무색의 미세침상 결정으로서 수득한다.
융점 : 〉270℃
NMR(DMSO-d6) δ:3.77(s,3H), 3.89(s,3H), 3.99(s,3H), 5.35(s,2H), 6.7∼7.3(m,4H),7.6(s,1H), 9.0∼11.5(br,2H).
Figure kpo00069
: 3420,1750,1620,1580(sharp),1510.
질량(m/e) : 382(M+)
[실시예 36]
대응하는 원료 화합물을 실시예 1과 동일하게 처리하여 1-(3-메톡시-4-에톡시페닐)-2,3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6,7,8-트리메톡시나프탈렌을 무색 침상 결정으로 수득한다.
수율 : 67%, 융점 : 159℃
NMR(DMSO-d6) δ:1.47(t,3H), 3.22(s,3H), 3.42(s,3H), 3.80(s,3H), 3.85(s,3H), 3.87(s,3H), 4.00(s,3H), 4.12(q,2H), 6.75(s,3H), 7.56(s,1H), 12.21(s,1H).
Figure kpo00070
: 1730,1710,1660,1590,1510.
[실시예 37]
대응하는 원료 화합물을 실시예 1과 동일하게 처리하여 1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2,3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6,7,8-트리메톡시 나프탈렌의 무색 침상 결정으로 수득한다.
수율 : 65%, 융점 : 158℃
NMR(DMSO-d6) δ:3.42(t,3H), 3.22(s,3H), 3.45(s,3H), 3.85(s,3H), 3.89(s,3H), 3.98(s,3H), 4.08(q,2H), 6.79(s,3H), 7.56(s,1H), 12.21(s,1H).
Figure kpo00071
: 1740,1655,1590,1510.

Claims (12)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)의 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용하는 이의 염.
    Figure kpo00072
    상기식에서, R1은 수소 원자 또는 비치환된 저급 알콕시카보닐이고, R2은 비치환된 저급 알콕시카보닐이거나, R1및 R2는 서로 결합하여 구조식
    Figure kpo00073
    의 그룹을 형성하며, R3및 R4는 각각 저급 알콕시이거나, R3및 R4중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 저급 알콕시이며, 환 A는 치환되거나 비치환된 벤젠환이며, 단 a) R1및 R2가 모두 메톡시카보닐이고, 환 A가 구조식
    Figure kpo00074
    의 벤젠환이거나, b) R1이 수소 원자이고, R2가 에톡시카보닐기이며, 환 A가 구조식
    Figure kpo00075
    의 벤젠환이거나, 또는 c) R1및 R2가 서로 결합하여 구조식
    Figure kpo00076
    의 그룹을 형성하고, 환 A가 구조식
    Figure kpo00077
    또는
    Figure kpo00078
    의 벤젠환인 경우, R3및 R4중의 하나는 저급 알콕시이고, 다른 하나는 탄소수 2 이상의 저급 알콕시이거나, 또는 R3및 R4중의 하나가 수소 원자이고, 다른 하나는 저급 알콕시기이다.
  2. 제1항에 있어서, 환 A가 비치환된 벤젠환, 저급 알킬렌디옥시 치환체를 포함하는 벤젠환 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시, 히드록시 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환제(들)를 포함하는 벤젠환인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, (A) R1및 R2가 각각 비치화된 저급 알콕시카보닐 그룹이고, (B) R3및 R4가 각각 저급 알콕시 그룹이거나, R3및 R4중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 저급 알콕시 그룹이며, 환 A가 일반식
    Figure kpo00079
    (여기서, Ra는 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이고; Rb는 저급 알킬 그룹이며; Rc는 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 페닐-저급알킬 그룹이고; Rd,Re및 Rf는 각각 저급 알킬 그룹이며, Xa및 Xb는 각각 할로겐 원자이다)의 벤젠환이거나, b) R3및 R4가 각각 탄소수 2이상의 저급 알콕시 그룹이거나, R3및 R4중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 저급 알콕시 그룹이며, 환 A가 구조식
    Figure kpo00080
    의 벤젠환이거나, 또는 (B) R1과 R2가 함께 결합하여 구조식
    Figure kpo00081
    의 그룹을 형성하며, (a) R3및 R4가 각각 저급 알콕시 그룹이거나, R3및 R4중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 저급 알콕시 그룹이며, 환 A가 일반식
    Figure kpo00082
    Figure kpo00083
    (여기서, Rg는 수소 원자 또는 페닐-저급 알킬그룹이고; Ra,Rb,Rd,Re,Rf및 Xa및 Xb는 상기한 바와같다)의 벤젠환이거나, (b) R3및 R4가 각각 탄소수 2이상의 저급 알콕시 그룹이거나, R3및 R4중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 저급 알콕시 그룹이며, 환 A는 일반식
    Figure kpo00084
    (여기서, Rh는 저급 알킬그룹이고, Rb는 상기한 바와 같다)의 벤젠환인 화합물.
  4. 하기 일반식(Ⅰ′)의 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00085
    상기식에서, R1및 R2는 각각 비치된 저급 알콕시카보닐 그룹이고, R3및 R4는 각각 저급 알콕시 그룹이며, Rd,Re및 Rf는 각각 저급 알킬 그룹이다.
  5. 제4항에 있어서, 1-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6,7,8-트리메톡시 나프탈렌 또는 약제학적으로 허영되는 이의 염인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 1-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-비스(에톡시카보닐)-4-히드록시-6,7,8-트리메톡시 나프탈렌 또는 약제학적으로 허영되는 이의 염인 화합물.
  7. 고지방혈증 또는 동맥경화증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항에 따른 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 하기 일반식(Ⅲ)의 알데히드 화합물 또는 이의 디-저급 알킬 아세탈, 또는 이의 염.
    Figure kpo00086
    상기식에서, R3및 R4는 각각 저급 알콕시 그룹이거나, R3및 R4중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 저급 알콕시 그룹이며, 환 A는 치환되거나 비치환된 벤젠환이다.
  9. 제8항에 있어서, 환 A가 비치환된 벤젠환, 저급 알킬렌디옥시 그룹 치환체를 포함하는 벤젠환 또는 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 페닐-저급 알콕시 그룹, 히드록시 그룹 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체(들)를 포함하는 벤젠환인 화합물 또는 이의 디-저급 알킬 아세탈, 또는 이의 염.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 환 A가 하기 일반식의 벤젠환인 화합물.
    Figure kpo00087
    상기식에서 Ra는 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이고, Rb는 저급 알킬 그룹이며, Rc는 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 페닐-저급 알킬 그룹이고, Rd,Re및 Rf는 각각 저급 알킬 그룹이며, Xa및 Xb는 각각 할로겐 원자이다.
  11. 하기 일반식(Ⅲ′)의 알데히드 화합물 또는 이의 디-저급 알킬 아세탈, 또는 이의 염.
    Figure kpo00088
    상기식에서, R3및 R4는 각각 저급 알콕시 그룹이고, Rd,Re및 Rf는 각각 저급 알킬 그룹이다.
  12. 고지방혈증 또는 동맥 경화증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제4항에 따른 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
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