PL84499B1

PL84499B1 -

Info

Publication number: PL84499B1
Application number: PL1972154622A
Authority: PL
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft Leverkusenbayerwerk Bondsrepubliek Duitsland
Priority date: 1971-04-10
Filing date: 1972-04-08
Publication date: 1976-04-30
Also published as: NL7204693A; IE36265B1; US3799934A; HK18877A; IL39171A0; GB1358951A; AU464663B2; IL39171A; RO62643A; BE781878A; NL164031B; BG22818A3; DD102077A5; AT316551B; JPS5529989B1; SU435612A3; IE36265L; DK132496C; NL164031C; DD99371A5

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych niesymetrycznych estrów kwasu -1,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik feny- lowy podstawiony grupami nitrowymi, cyjano- 5 wymi, azydowymi lub grupami o wzorze SOn- al- kil, w którym n oznacza liczbe 0—2, przy czym rodnik ten jest ewentualnie podstawiony dodat¬ kowo rodnikami alkilowymi, grupami alkoksylo- wymi i/lub atomami chlorowców, a liczba wszy- 10 stkich podstawników wynosi najwyzej 3, albo tez oznacza rodnik naftylowy, chinolilowy, izochino- lilowy, pirydylowy, pirymidylowy, tenylowy, fury- lowy lub pirylowy, ewentualnie podstawiony rod¬ nikami alkilowymi, alkoksylowymi lub atomami 15 chlorowca, R1 i R3 sa jednakowe lub rózne i o- • znaczaja atomy wodoru lub proste albo rozgale¬ zione rodniki alkilowe, a R* i R4 sa rózne i ozna¬ czaja nasycone lub nienasycone rodniki weglowo¬ dorowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym lub 2o cykliczne, ewentualnie zawierajace jako czlony lancucha 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawione grupa wodorotlenowa. Zwiazki te maja wlasciwos¬ ci lecznicze, zwlaszcza nadaja sie do leczenia scho¬ rzen wiencowych, jak równiez maja zdolnosc obni- 25 zania cisnienia krwi.

Znany sposób wytwarzania estru dwuetylowego kwasu 2,6-dwumetylo-4-fenylo-l,4-dwuwodoropiry- dynodwukarboksylowego-3,5 polega na tym, ze e- ster etylowy kwasu benzylidenoacetylooctowego 30 poddaje sie reakcji z estrem etylowym kwasu |3- -aminokrotonowego lub z estrem etylowym kwa¬ su acetylooctowego i amoniakiem [Knoevenagel, Ber. 31, 743 (1898)]. Stosujac te metode otrzymano symetryczne estry, ale niesymetryczne estry kwasu 1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego nie by¬ ly dotychczas znane.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze niesymetryczne estry o ogólnym wzorze 1, w którym R, R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, maja wlas¬ ciwosci rozszerzania naczyn wiencowych znacznie silniejsze niz wspomniane wyzej znane estry sy¬ metryczne, totez moga byc korzystnie stosowane w farmakologii.

Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R, R1, R2, R3 i R4 maja wy¬ zej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje estru kwasu ylideno-(3-ketokarboksylowego o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, z estrem kwasu enaminokarbo- ksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, albo z amoniakiem i estrem kwasu (3-ketokarboksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie w srodowisku wodnym lub w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym. Jezeli jako produkty wyjsciowe stosuje sie ester metylowy kwasu 3'-nitrobenzylidenoace- tylooctowego i ester izopropylowy kwasu P-amino- 84 49984 499 3 krotonowego, to reakcja ma przebieg, który przed¬ stawia schemat podany na rysunku.

Podstawnik R jako podstawiony rodnik feny- lowy oznacza korzystnie rodnik fenylowy podsta¬ wiony jedna lub dwiema grupami nitrowymi, cy- janowymi, azydowymi lub grupami SOn-alkilowy- mi, w których n oznacza liczbe 0—2, zwlaszcza grupami nitrowymi lub cyjanowymi i ewentual¬ nie zawierajacy dodatkowe podstawniki, takie jak rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe i/lub atomy chlorowca, przy czym te ostatnie sa szczególnie korzystne, a zwlaszcza atomy chloru, a calkowita liczba podstawników wynosi nie wiecej niz 3, ko¬ rzystnie 1 lub 2, jezeli zas R oznacza pozostale, wyzej wymienione rodniki, ewentualnie podsta¬ wione rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi albo atomami chlorowców, wówczas podstawniki alkilowe lub alkoksylowe zawieraja korzystne 1 lub 2 atomy wegla, a atomami chlorowców sa atomy fluoru, chloru lub bromu, przy czym rod¬ niki takie jak pirydylowy, pirylowy, tenylowy i furylowy sa korzystnie dodatkowo podstawione rodnikiem alkilowym o 1—2 atomach wegla, a rod¬ nik pirymidylowy zawiera korzystnie dodatkowo 1 lub 2 grupy metoksylowe lub etoksylowe.

Podstawniki R1 i R3 sa jednakowe lub rózne i korzystnie oznaczaja atom wodoru lub prosty albo rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza rodnik metylowy.

Podstawniki R2 i R4 o wyzej podanym znaczeniu oznaczaja korzystnie rodniki weglowodorowe o 1—6 atomach wegla, zwlaszcza rodniki alifatyczne o 1—3 atomach wegla, przy czym jako czlony lan¬ cucha zawieraja one ewentualnie 1 lub 2 atomy tlenu, korzystnie 1 atom tlenu i/lub jako podsta¬ wnik grupe wodorotlenowa.

Zwiazki wyjsciowe stosowane w procesie we¬ dlug wynalazku sa zwiazkami znanymi lub moga byc wytwarzane znanymi sposobami.

Jako zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 stosuje sie np. nastepujace estry: ester metylowy lub etylo¬ wy kwasu 2'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, e- ster metylowy, etylowy lub izopropylowy kwasu 3,-nitrobenzylidenoaeetylooctowego, ester metylo¬ wy, etylowy, propylowy lub allilowy kwasu 2'- -cyjanobenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy- kwasu 4'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, ester e- tylowy lub propargilowy kwasu 3'-cyjanobenzy- lidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 4'-cy- janobenzylidenoacetylooctowego, ester III-rzed, bu¬ tylowy lub ester izopropylowy kwasu 3'-nitro-4'- -chlorobenzylidenoacetylooctowego, ester cyklohe- ksylowy lub etylowy kwasu 3'-nitro-6'-chloroben- .zylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 3,-nitro-4'-metoksybenzylidenoacetylooctowego, e- ster metylowy kwasu 2,-nitro-4'-metoksybenzyli- denoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-cy- jano-4'-metylobenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy lub etylowy kwasu 2'-azydobenzylideno- acetylooctowego, ester izopropargilowy kwasu 3'- azydobenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 4,-azydobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 4'-metylomerkaptobenzylidenoace- tylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-metylomer- kaptobenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy 4 kwasu 2'-sulfinylometylobenzylidenoacetylooctowe- go, ester izopropylowy kwasu 2,-sulfonylometylo- benzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 4'-sulfonylometylobenzylidenoacetylooctowego, . e- ster metylowy lub etylowy kwasu T-naftylideno- acetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-naftyli- denoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 2,-etoksy-l,-naftylidenoacetylooctowego, ester e- tylowy kwasu 2'-metoksy-r-naftylidenoacetylo- 13 octowego, ester metylowy kwasu 5'-bromo-r- -naftylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-chinolilometylidenoacetylooctowego, ester mety¬ lowy kwasu 3'-chinolilometylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 4'-chinolilometylidenoacetylo- octowego, ester etylowy kwasu 8'-chinolilometyli- denoacetylooctowego, ester metylowy kwasu T- -izochinolilometylidenoacetylooctowego, ester me¬ tylowy kwasu 3'-izochinolilometylidenoacetyloocto- wego, ester metylowy, etylowy, allilowy, propar- ?0 gilowy lub cykloheksylowy kwasu a-pirydylome- tylidenoacetylooctowego, ester etylowy lub fl-me- toksyetylowy kwasu p-pirydylometylidenoacetylo- octowego, ester metylowy kwasu y-pirydylomety- lidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 6'-me- tylo-a-pirydylometylidenoacetylooctowego, ester e- tylowy kwasu 4',6'-dwumetoksy-5,-pirymidylome- tylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'- -tenylometylidenoacetylooctowego, ester allilowy kwasu 2'-furylometylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-pirylometylidenoacetyloocto- wego, ester etylowy kwasu 3'-nitro-a-benzylideno- propionylooctowego i ester metylowy kwasu a-pi- rydylometylidenopropionylooctowego.

Jako zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 stosuje sie np. nastepujace estry kwasów P-ketokarboksylo- wych: ester etylowy kwasu formylooctowego, e- ster metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy lub III-rzed, butylowy kwasu acetylooc-* towego, ester a- lub p- metoksyetylowy kwasu 40 acetylooctowego, ester a- lub P^etoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub p-propoksy- etylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub P- -hydroksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester allilowy, propargilowy lub cykloheksylowy kwasu 45 acetylooctowego, ester metylowy, etylowy lub pro¬ pylowy kwasu propionylooctowego i ester etylowy kwasu butyrylooctowego.

Jako produkty wyjsciowe^ o wzorze 3 stosuje sie np. nastepujace estry kwasów enaminokarboksylo- 50 wych: ester metylowy, etylowy, izopropylowy, pro¬ pylowy, allilowy, butylowy, p-metoksyetylowy, P- -etoksyetylowy, (3-propoksyetylowy, III-rzed, buty- - Iowy lub cykloheksylowy kwasu p-aminokrotono- wego i ester etylowy kwasu p-amino-p-etyloakry- 55 l0Weg0' Jako rozcienczalnik w procesie prowadzonym -sposobem wedlug wynalazku stosuje sie wode i wszystkie obojetne rozpuszczalniki organiczne, ko¬ rzystnie alkohole, takie jak etanol i metanol, 60 etery, zwlaszcza dioksan i eter etylowy, albo lo¬ dowaty kwas octowy, pirydyne, dwumetyloforma- mid, sulfotlenek dwumetylu i acetonitryl.

Temperatura, w której prowadzi sie reakcje, moze sie wahac w szerokich granicach, ale prze- 65 waznie stosuje sie temperature okolo 20—200°C,84 499 korzystnie temperature wrzenia uzytego rozpu¬ szczalnika. Reakcje prowadzi sie przewaznie pod cisnieniem atmosferycznym, ale mozna tez stoso¬ wac cisnienie wyzsze od atmosferycznego. Zwiazki biorace udzial w reakcji stosuje sie przewaznie w stosunkach molowych, a amoniak korzystnie w nadmiarze.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na¬ stepujace nowe zwiazki: ester 3-metylo-5-izopropylowy kwasu 2,6-dwume- tylo-4- (2,-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5, ester 3-metylo-5-izopropylowy kwasu 2,6-dwume- tylo-4- (2'-cyjanofenylo) -1,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-metylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4- (2'-cyjanofenylo) -1,4-dwuwodoropirydynodwukar- boksylowego-3,5, ester 3 etylo-5-metylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4- (2'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5, ester 3-metylo-5-|3-metoksyetylowy kwasu 2,6-dwu- metylo-4- (2'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5, ester 3-propylo-5-izopropylowy kwasu 2,6-dwume- tylo-4- (2'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5, ester 3-allilo-5-izopropylowy kwasu 2,6-dwumety- lo - 4 - (2'-cyjanofenylo) - 1,4 - dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5, ester 3-metylo-5-propargilowy kwasu 2,6-dwume- tylo-4- (2'-nitrofenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwu- karboksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-metylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4- (3'-cyjanofenylo) -1,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5,. ester 3-metyio-5-izopropylowy kwasu 2,6-dwume- tylo-4-(3'-cyjanofenylo-1,4-dwuwodoropirydynodwu- karboksylowego-3,5, ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2-metylo-6-etylo- -4- (3'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropirydynodwukar- boksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-izopropylowy kwasu 2-metylo-6- -izopropylo-4- (3'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropiry- dynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-|3-metoksyetylowy kwasu 2,6-dwu- metylo-4- (3'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5, ester 3-metylo-5-p-propoksyetylowy kwasu 2,6- -dwumetylo-4- (3'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropi- rydynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-metylo-5-izopropylowy kwasu 2,6-dwume- tylo-4- (3'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-propargilowy kwasu 2,6-dwumetylo- -4- (3'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropirydyno-dwu- karboksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-izopropylowy kwasu 2,6-dwume- tylo-4- (3'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5, ester 3-metylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4- <3'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5, ester 3-metylo-5-izopropylowy kwasu 2,6-dwume- 6 tylo-4- (S^nitro-e^chlorofenylo) -1,4-dwuwodoropi- rydynodwukarboksylowego-3,5.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc stosowane jako srodki lecznicze o szerokim zakresie dzialania. Badania przepro¬ wadzone na doswiadczalnych zwierzetach wyka¬ zaly, ze zwiazki te, maja przede wszystkim naste¬ pujace wlasciwosci. 1. Podawane pozajelitowo, doustnie, korzystnie io najezykowo, powoduja wyrazne i dlugotrwale roz¬ szerzenie naczyn wiencowych, przy czym to dzia¬ lanie jest wzmacniane przez równoczesne odciaze¬ nie serca, podobne do wywolywanego przy stoso¬ waniu azotynu. Zwiazki te sa zarówno co do ich sily dzialania, jak i resorpcji przy podawaniu na¬ jezykowym, znacznie korzystniejsze od znanych symetrycznych estrów kwasu dwuwodoropirydy- nodwukarboksylowego. Wplywaja one na prace serca tak, ze powoduja zaoszczedzenie energii. 2. Powoduja obnizenie pobudliwosci ukladu przenoszacego podniety i bodzce wewnatrz serca tak, ze stosowane w dawkach leczniczych wyraz¬ nie przeciwdzialaja migotaniu. 3. Zmniejszaja wydatnie stan napiecia miesni gladkich. 4. Obnizaja cisnienie krwi u zwierzat o cisnie¬ niu normalnym i zwiekszonym, totez moga byc stosowane jako srodki przeciwdzialajace zbyt wy¬ sokiemu cisnieniu. 5. Maja silne dzialanie zwalniajace skurcz mies¬ ni, co uwidacznia sie na miesniach gladkich zo¬ ladka, przewodu trawiennego, przewodu moczo- plciowego i ukladu oddechowego.

W tablicy I podano dawki zwiazków wytwa- rzanych sposobem wedlug wynalazku, które po¬ woduja rozszerzenie naczyn wiencowych. Dawki te sa wyrazone w mg na 1 kg masy ciala pa¬ cjenta, a badane zwiazki okreslono przez podanie Tablica I Badany zwiazek (numer przykladu) I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI | Dawka zwiazku w mg/kg i.v. powodujaca rozszerzenie naczyn wiencowych 0,001 0,001 0,005 0,01 0,001 0,005 0,01 0,005 0,01 0,005 0,005 0,01 0,001 0,0005 0,003 0,1 0,02 0,01 0,01 ' 0,01 0,005 |84 499 dalszy ciag tablicy I Badany zwiazek (numer przykladu) XXII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LIII Dawka zwiazku w mg/kg p.o. powodujaca obnizenie cisnienia krwi u szczura 0,005 0,005 0,005 0,005 3 0,05 0,1 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05 0,01 0,2 0,2 0,2 0,05 3 0,005 0,001 2 0,1 0,1 0,5 0,01 0,1 0,01 0,5 0,01 0,005 8 którym zwiazek jest opi- numeru przykladu, w sany.

W tablicy II podano wskaznik toksycznosci DL50 w mg badanego zwiazku na 1 kg masy ciala my¬ szy przy podawaniu doustnym oraz dawki tych / zwiazków w mg na 1 kg masy ciala szczura o podwyzszonym cisnieniu, które przy podawaniu doustnym powoduja obnizenie cisnienia. Badane zwiazki sa w tablicy II oznaczone tak jak w ta¬ blicy I.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna w znany sposób przeprowadzac w srod¬ ki do stosowania w farmakologii, takie jak tablet¬ ki, kapsulki, drazetki, pigulki, preparaty granulo¬ wane, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roz¬ twory. W tym celu stosuje sie obojetne, nietoksy¬ czne, dopuszczalne w farmakologii nosniki lub rozpuszczalniki. W srodkach tych substancja czyn¬ na stanowi 0,5—90'%> wagowych gotowego srodka tak, aby umozliwic dawkowanie w zadanych gra¬ nicach.

Srodki te wytwarza sie przez mieszanie substan¬ cji czynnej z rozpuszczalnikami i/lub nosnikami, ewentualnie z zastosowaniem substancji emulgu¬ jacych i/lub dyspergujacych, przy czym jezeli ja¬ ko rozcienczalnik stosuje sie wode, wówczas jako substancje pomocnicze ewentualnie mozna stoso¬ wac organiczne rozpuszczalniki.

Jako substancje pomocnicze w srodkach zawie¬ rajacych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie np. wede, nietoksyczne roz¬ puszczalniki organiczne, takie jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej ara¬ chidowy lub sezamowy, alkohole, np. etanol, glice¬ ryne, glikole, np. glikol propylenowy lub glikol polietylenowy, nosniki stale, np. zmielone minera- Tablica II Badany zwiazek (numer przykladu) I II 1 III 1 IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI | XXII DL50 w mg/kg dla myszy p.o. >3000 800 2000 630 >3000 2000 800 >3000 1000 >3000 800 >3000 2000 200 200 >3000 >3H00 >3000 >3000 >3000 2000 200 Dawka zwiazku w mg/kg p.o. powodujaca obnizenie 'cisnienia krwi u szczura od 0,3 od 1,0 od 1,0 od 3,1 od 0,03 od 10,0 od 3,1 od 1,0 | od 3,1 od 1,0 od 3,1 od 1,0 od 3,1 od 0,3 od 0,3 od 1,0 od 3,1 od 1,0 od 1,0 od 1,0 od 1,084 499 dalszy ci^g tablicy II Badany zwiazek (numer przykladu) XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX XXX XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVIII XXXIX XLI XLII XLIII XLV XLVI XLVII L LI DL50 w mg/kg dla myszy p.o. 800 1000 >3000 >3000 >3000 2000 1000 >3000 2000 >3000 >3000 >3000 630 2000 >3000 320 >3000 800 >3000 >3000 1 1000 2000 Dawka zwiazku w mg/kg p.o. powodujaca Obnizenie cisnienia krwi u szczura od 0,3 od 3,1 od 1,0 od 31,5 od 10,0 od 31,5 od 10,0 od 31,5 od 10,0 od 10,0 od 10,0 od 1,0 od 31,5 od 1,9 od 1,0 od 3,1 od 100 od 10,0 od 100 od 0,3 od 1,0 ly, takie jak kaolin, glinki, talk, kreda, mielone produkty syntetyczne mineralne, takie jak silnie zdyspergowana krzemionka, krzemiany, cukier, ta¬ ki jak cukier trzcinowy, mlekowy lub gronowy, e- mulgatory, np. niejonowe lub anionowe, estry po- lioksyetylenowe kwasów tluszczowych, etery polio- ksyetylenowe alkoholi tluszczowych, alkilosulfoniany i arylosulfoniany, substancje dyspergujace, takie jak lignina, lugi posiarczynowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinylopirolidon oraz substancje zwiekszajace poslizg, takie jak stearynian mag¬ nezowy, talk, kwas stearynowy i siarczan laury- losodowy.

Srodki te stosuje sie w zwykly sposób, korzy¬ stnie doustnie lub pozajelitowo, zwlaszcza najezy- kowo lub dozylnie. Tabletki do stosowania dou¬ stnego moga oczywiscie oprócz wyzej wymienio¬ nych substancji zawierac inne dodatki, takie jak cytrynian sodowy, weglan wapniowy i fosforan dwuwapniowy oraz rózne dodatki, takie jak skro¬ bia, korzystnie ziemnaczana, zelatyna itp. Poza tym moga one zawierac substancje zwiekszajace poslizg, takie jak stearynian magnezowy, siarczan laurylosodowy i talk. W przypadku wodnych za¬ wiesin i/lub eliksirów przeznaczonych do stosowa¬ nia doustnego srodki te moga takze zawierac sub¬ stancje smakowe i/lub barwniki. Roztwory prze¬ znaczone do stosowania pozajelitowego moga byc wytwarzane z zastosowaniem cieklych nosników.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przewaznie stosuje sie przy podawaniu dozyl¬ nym w dawkach dziennych okolo 0,0001—1 mg, korzystnie okolo 0,0005—0,1 mg, a przy podawa¬ niu doustnym okolo 0,005-10 mg, korzystnie 0,05— —5 mg na 1 kg masy ciala. W zaleznosci od ma¬ sy ciala zwierzecia, sposobu stosowania, rodzaju zwierzecia i jego reakcji na stosowane zwiazki oraz rodzaju srodka i czestotliwosci jego podawa¬ nia, dawki te moga odbiegac od wyzej podanych.

Przy stosowaniu tych zwiazków w wiekszych ilos¬ ciach korzystnie jest rozdzielac dawke dzienna na kilka dawek czesciowych. Przy stosowaniu tych zwiazków w medycynie ludzkiej nalezy kierowac sie równiez wyzej podanymi wskazówkami. 40 Ponizsze przyklady blizej wyjasniaja sposób we¬ dlug wynalazku.

Przyklad I. Roztwór 13,4 g estru etylowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 5,8 g 45 estru metylowego kwasu P-aminokrotonowego w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin. Otrzymuje sie ester 3-metylo-5- -etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3,-nitrofenylo)- -l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5. 50 Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 158°C. Wydajnosc wynosi 67% wy¬ dajnosci teoretycznej.

Przyklad II. Roztwór 12,7 g estru metylo- 55 wego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego- i 7,2 g estru propylowego kwasu |3-aminokrotono- wego w 50 ml metanolu ogrzewa sie w ciagu 8 godzin, otrzymujac z wydajnoscia wynoszaca 70% wydajnosci teoretycznej ester 3-metylo-5-izopro- 60 pylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o tem¬ peraturze topnienia 147°C (etanol).

Przyklad III. Rotwór 14,0 estru allilowego 65 kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylopctowego i 5,8 g84 499 11 12 estru metylowego kwasu i|3-aminokrotonowego w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3-metylo-5-allilo- wy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5. Wy- 5 dajnosc wynosi 63% wydajnosci teoretycznej, a pro¬ dukt przekrystalizowany z mieszaniny octanu e- tylu z eterem naftowym topnieje w temperaturze 110°C.

Przyklad IV. Roztwór 12,7 g estru metylo- n wego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, 7,0 g estru propargilowego kwasu acetylooctowego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonowego w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin. Otrzymuje sie ester 3-metylo-5- -propargilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-nitrofe- nylo) -1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- -3,5. Wydajnosc wynosi 70% wydajnosci teoretycz¬ nej, a produkt przekrystalizowany z mieszaniny eteru naftowego z octanem etylu topnieje w tem¬ peraturze 111—113°C.

Przyklad V. Roztwór 13,4 g estru etylowego kwasu 3-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 7,2 g estru izopropylowego kwasu P-aminokrotonowego 25 w 50 ml izopropanolu ogrzewaj sie w ciagu 10 go¬ dzin, otrzymujac z wydajnoscia 60% wydajnosci teoretycznej ester 3-etylo-5-izopropylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4- (3'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoro- pirydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt przekry- 30 stalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 148°C.

Przyklad VI. Roztwór 13,4 g estru etylowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 9,2 g estru P-propoksyetylowego kwasu acetylooctowego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 50 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 10 godzin, otrzymujac ester 3-etylo-5->P-propoksyetylowy kwasu 2,6-dwu- metylo-4- (3'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5. Wydajnosc procesu wy¬ nosi 46% wydajnosci teoretycznej, a produkt prze¬ krystalizowany z mieszaniny eteru naftowego z octanem etylu topnieje w temperaturze 75°C.

Przyklad VII. Roztwór 14,9 g estru P-meto- ksyetylowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooc- towego i 6,5 g estru etylowego kwasu P-amino¬ krotonowego w 50 ml metanolu ogrzewa sie w ciagu 10 godzin, otrzymujac ester 3-etylo-5-p-me- toksyetylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-nitrofe- nylo) - 1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- -3,5. Wydajnosc wynosi 51% wydajnosci teoretycz¬ nej, a produkt przekrystalizowany z etanolu roz¬ cienczonego woda topnieje w temperaturze 108°C. 50 Przyklad VIII. Roztwór 13,4 g estru etylo¬ wego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, 7,1 g estru allilowego kwasu acetylooctowego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 50 ml e- tanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6) godzin, otrzymujac ester 3-etylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4-dwuwo- doropirydynodwukarboksylowego-3,5. Wydajnosc wynosi 55% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylu z 65 eterem naftowym topnieje w temperaturze 125— —126°C.

Przyklad IX. Roztwór 13,4 g estru etylowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, 7,0 g e- stru propargilowego kwasu acetylooctowego i 6.0 ml stezonego wodorotlenku amonu w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin. Otrzymuje sie ester 3-etylo-5-propargi- lowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5. Wy¬ dajnosc wynosi 54% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 132—133°C.

Przyklad X. Roztwór 13,4 g estru etylowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 9,2 g estru cykloheksylowego kwasu p-aminokrotonowe- go w 50 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3-ety- lo-5-cykloheksylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-ni- trofenylo) - 1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylo- wego-3,5 z wydajnoscia wynoszaca 44% wydajnos¬ ci teoretycznej. Produkt przekrystalizowany z e- tanolu rozcienczonego woda topnieje w tempera¬ turze 135°C.

Przyklad XI. Roztwór 14,2 g estru izopropy¬ lowego kwasu 3'-nitroibenzylideinoacetylooictowego i 7.1 g estru allilowego kwasu P-aminokrotonowego w 50 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 10 godzin, otrzymujac z wydajnoscia wynoszaca 58% wydaj¬ nosci teoretycznej ester 3-izopropylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4-dwu- wodoropirydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowany z etanolu rozcienczonego woda topnieje w temperaturze 96—97°C.

Przyklad XII. Roztwór 14,1 g estru izopro¬ pylowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowe¬ go, 7,0 g estru propargilowego kwasu acetyloocto¬ wego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w cia¬ gu 10 godzin. Otrzymuje sie ester 3-izopropylo-5~ -propargilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-nitrofe- nylo) -1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- -3-5. Wydajnosc wynosi 59% wydajnosci teoretycz¬ nej, a produkt przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylu z estrem naftowym topnieje w tem¬ peraturze 143,5°C.

Przyklad XIII. Roztwór 14,1 g estru izopro¬ pylowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowe- go, 7,2 g estru propylowego kwasu acetylooctowe¬ go i 6 ml stezonego amoniaku w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin.

Otrzymuje sie ester 3-izopropylo-5-propylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4-dwuwo- doropirydynodwukarboksylowego-3,5. Wydaj nosc wynosi 54% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z etanolu rozcienczonego woda topnieje w temperaturze 109—110°C.

Przyklad XIV. Roztwór 12,7 g estru metylo¬ wego kwasu 2,-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 7,1 g estru izopropylowego kwasu P-aminokrotono-84 499 13 wego w 50 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin. Otrzymuje sie ester 3-metylo-5-izopropylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4- (2'-nitrofenylo) - 1,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5. Wydajnosc wynosi 48% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z etano¬ lu topnieje w temperaturze 174°C.

Przyklad XV. Roztwór 12,7 g estru metylowe¬ go kwasu 2'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, 7,2 g estru propylowego kwasu acetylooctowego^ i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 50 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3-metylo-5-propylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(2'- -nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksy- lowego-3,5. Wydajnosc wynosi 54% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z izo- propanolu topnieje w temperaturze 128°C.

Przyklad XVI. Roztwór 13,4 g estru etylowe¬ go kwasu 4'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i ,8 g estru metylowego kwasu p-aminokrotonowego w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin. Otrzymuje sie ester 3-metylo- -5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(4'-nitrofeny- lo) -l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5.

Wydajnosc wynosi 85% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 150°C.

Przyklad XVII. Roztwór 15,2 g estru etylo¬ wego kwasu 3'-nitro-6'-chlorobenzylidenoacetylo- octowego i 5,8 g estru metylowego kwasu p-ami- nokrotonowego w 50 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin. Otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumety- lo-4-(3'-nitro-6'-chlorofenylo)-l,4-dwuwodoropirydy- nokarboksylowego-3,5. Wydajnosc wynosi 40% wy¬ dajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowa¬ ny z etanolu rozcienczonego woda topnieje w tem¬ peraturze 163—164°C.

Przyklad XVIII. Roztwór 15,2 g estru ety¬ lowego kwasu S^nitro-e^chlorobenzylidenoacetylo- octowego i 7,2 g estru izopropylowego kwasu P- -aminokrotonowego w 50 ml metanolu ogrzewa sie w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3-etylo-5-izo- propylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3,-nitro-6'-chlo- rofenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowe- go-3,5. Wydajnosc wynosi 4L% wydajnosci teore¬ tycznej, a produkt przekrystalizowany z mieszani¬ ny eteru naftowego z octanem etylu topnieje w temperaturze 152°C.

Przyklad XIX. Roztwór 14,5 g estru metylo¬ wego kwasu 3'-nitro-6'-chlorobenzylidenoacetylo- octowego i 7,2 g estru izopropylowego kwasu p- -aminokrotonowego w 50 ml metanolu ogrzewa sie w ciagu 10 godzin, otrzymujac ester 3-metylo- -5-izopropylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-nitro- -6'-chlorofenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5. Wydajnosc reakcji wynosi 54% wy¬ dajnosci teoretycznej a otrzymany produkt topnieje w temperaturze 163°C. 14 Przyklad XX. Roztwór 13,4 g estru etylowe¬ go kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, 7,2 g estru propylowego kwasu acetylooctowego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 go¬ dzin. Otrzymany ester 3-etylo-5-propylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4- (3'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropi- rydynodwukarboksylowego-3,5. przekrystalizowany z mieszaniny eteru naftowego z octanem etylu, topnieje w temperaturze 131—133°C. Wydajnosc reakcji wynosi 491% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XXI. Roztwór 12,2 g estru etylo¬ wego kwasu 2'-cyjanobenzylidenoacetylooctowego i 5,8 g estru metylowego kwasu P-aminokrotono- wego w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin, otrzymujac ester 3- -metylo-5-etylowy kwasu 2'6-dwumetylo-4-(2'-cy- janofenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylo- wego-3,5. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 178°C, a wydajnosc pro¬ cesu wynosi 65% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XXII. Przez ogrzewanie w ciagu 8 godzin roztworu 12,2 g estru etylowego kwasu 2'- -cyjanobenzylidenoacetylooctowego i 7,2 g estru izopropylowego kwasu P-aminokrotonowego w 50 ml etanolu otrzymuje sie ester 3-etylo-5-izo- propylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(2'-cyjanofeny- lo) -l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5.

Wydajnosc reakcji wynosi 49i% wydajnosci teore¬ tycznej, a produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 152°C.

Przyklad XXIII. Roztwór 12,2 g estru ety¬ lowego kwasu 2'-cyjanobenzylidenoacetylooctowego, 7,1 g estru allilowego kwasu acetylooctowego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 50 ml e- tanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu godzin. Otrzymuje sie ester 3-etylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(2'-cyjanofenylo)-l,4-dwu- wodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 z wydaj¬ noscia wynoszaca 24% wydajnosci teoretycznej.

Produkt przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylu z eterem naftowym topnieje w temperatu¬ rze 148°C.

Przyklad XXIV. Roztwór 12,9 g estru pro¬ pylowego kwasu 3'-cyjanobenzylidenoacetyloocto- wego i 5,8 g estru metylowego kwasu P-amino¬ krotonowego w 50 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3-metylo-5-propylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(2'- -cyjanofenylo) - 1,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5 z wydajnoscia wynoszaca 51% wy¬ dajnosci teoretycznej. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 188°C.

Przyklad XXV. Ogrzewajac w ciagu 8 go¬ dzin roztwór 11,5 g estru metylowego kwasu 3'- -cyjanobenzylidenoacetylooctowego, 6,5 g estru e- tylowego kwasu acetylooctowego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 50 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwume- tylo-4- (3'-cyjanofenylo) -1,4-dwuwodoropirydyno- 40 45 50 55 6084 499 dwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowa- ny z etanolu topnieje w temperaturze 150°C, a wydajnosc wynosi 68°/o wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XXVI. Utrzymujac w stanie wrze- 5 nia w ciagu 8 godzin roztwór 12,2 g estru etylo¬ wego kwasu 3'-cyjanobenzylidencacetylooctowego i 7,1 g estru izopropylowego kwasu p-aminokro- tonowego, otrzymuje sie ester 3-etylo-5-izopropy- lowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-cyjanofenylo)-l,4- 13 -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5. Pro¬ dukt przekrystalizowany z mieszaniny eteru naf¬ towego z octanem etylu topnieje w temperaturze 133—134°C, a wydajnosc reakcji wynosi 55% wy¬ dajnosci teoretycznej. 15 Przyklad XXVII. Ogrzewajac w ciagu 10 godzin roztwór 12,5 g estru metylowego kwasu 4'- -metylomerkaptobenzylidenoacetylooctowego, 6,5 g estru etylowego kwasu acetylooctowego i 6 ml 2o stezonego wodorotlenku amonu w 50 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6- -dwumetylo-4- (4'-metylomerkaptofenylo) -1,4-dwu- wodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 z wydaj¬ noscia wynoszaca 60% wydajnosci teoretycznej. 25 Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 163°C.

Przyklad XXVIII. Roztwór 10,5 g estru me¬ tylowego kwasu 2'-tenylometylidenoacetylooctowe- 30 go i 6,5 g estru etylowego kwasu p-aminokrotono- wego w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin. Otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(2'-te- nylo) - 1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- 25 -3,5. Wydajnosc procesu wynosi 45% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z me¬ tanolu topnieje w temperaturze 142°C.

Przyklad XXIX. Ogrzewajac w ciagu 8 go- 40 dzin roztwór 10,5 g estru metylowego kwasu 2'- -tenylometylidenoacetylooctowego i 7,2 g estru izo¬ propylowego kwasu l^-aminokrotonowego w 50 ml metanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-izopro- pylowy kwasu 2,5-dwumetylo-4-(2'-tenylo)-l,4-dwu- 45 wodoropirydynodwukarboksylowego-3,5. Wydaj- nosc reakcji wynosi 41% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 121—122°C. 50 Przyklad XXX. Roztwór 10,9 g estru etylo¬ wego kwasu a-pirydylometylidenoacetylooctowego i 5,8 g estru metylowego kwasu (3-aminokrotono- wego w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin. Otrzymuje sie ester 55 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-( rydylo) - 1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowe- go-3,5, który po przekrystalizowaniu z etanolu top¬ nieje w temperaturze 199—200°C. Wydajnosc pro¬ cesu wynosi 63% wydajnosci teoretycznej. 6Q Przyklad XXXI. Ogrzewajac w ciagu 10 go¬ dzin roztwór 10,2 g estru metylowego kwasu a- -pirydylometylidenoacetylooctowego w 50 ml eta¬ nolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-izopropylowy 65 16 kwasu 2,6-dwumetylo-4-(a-pirydylo)-l,41-dwuwodo- ropirydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt prze¬ krystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 188°G, a wydajnosc procesu wynosi 40% wydaj¬ nosci teoretycznej.

Przyklad XXXII. Roztwór 11,6 g estru izo¬ propylowego kwasu a-pirydylometylidenoacetylo- octowego, 7,2 g estru propylowego kwasu acetylo¬ octowego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3-propylowy-5- -izopropylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(a-pirydy- lo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5z wydajnoscia wynoszaca 45% wydajnosci teoretycz¬ nej. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylu z eterem naftylowym topnieje w tem¬ peraturze 153—154°C.

Przyklad XXXIII. Ogrzewajac w ciagu 10 godzin roztwór 10,2 g estru metylowego kwasu a-pirydylometylidenoacetylooctowego i 7,0 g estru propargilowego kwasu (3-aminokrotonowego w 50 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-pro- pargilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(a-pirydylo)-l,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5. Pro¬ dukt przekrystalizowany z etanolu topnieje w tem¬ peraturze 194—195°C, a wydajnosc reakcji wynosi 42% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XXXIV. Ogrzewajac w ciagu 10 godzin roztwór 13,4 g estru etylowego kwasu a- -naftylidenoacetylooctowego i 7,2 g estru izopro¬ pylowego kwasu P-aminokrotonowego w 50 ml e- tanolu, otrzymuje sie ester 3-etylo-5-izopropylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(a-naftylo)-l,4-dwuwodoro- pirydynodwukarboksylowego-3,5 o temperaturze topnienia 167°C. Wydajnosc reakcji wynosi 38% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XXXV. Roztwór 13,4 g estru ety¬ lowego kwasu a-naftylidenoacetylooctowego i 5,8 g estru metylowego kwasu P-aminokrotonowego w 50 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3-etylo-5-me- tylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(a-naftylo)-l,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5. Pro¬ dukt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 196—197°C, a wydajnosc reakcji wy¬ nosi 45% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XXXVI. Ogrzewajac w ciagu 8 go¬ dzin roztwór 12,7 g estru metylowego kwasu 4'- -chinolilometylidenoacetylooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu P-aminokrotonowego w 50 ml metanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(4'-chinolilo)-l,4-dwuwodo- ropirydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt prze¬ krystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 208°C, a wydajnosc reakcji wynosi 74% wydajnos¬ ci teoretycznej.

Przyklad XXXVII. Roztwór 9,7 g estru me¬ tylowego kwasu 2'-pirylometylidenoacetyloocto- wego, 6,5 g estru^etylowego kwasu acetylooctowe¬ go i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 50 ml84 499 17 etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu godzin. Otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(2'-pirylo)-l,4-dwuwodoro- pirydynodwukarboksylowego-3,5 z wydajnoscia wynoszaca 36% wydajnosci teoretycznej. Produkt przekrystalizowany z eteru dwuetylowego topnieje w temperaturze 239°C.

Przyklad XXXVIII. Ogrzewajac w ciagu 8 godzin roztwór 10,2 estru metylowego kwasu f- pirydylometylidenoacetylooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu (3-aminokrotonowego w 50 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-('p-pirydylo)-l,4-dwuwodo- ropirydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt prze¬ krystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 191—192°C, a wydajnosc reakcji wynosi 59% wy¬ dajnosci teoretycznej. ' Przyklad XXXIX. Roztwór 11,6 g estru izo¬ propylowego kwasu ft-pirydylometylidenoacetylo- octowego i 5,8 g estru metylowego kwasu p-ami- nokrotonowego w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin, otrzymujac ester 3-metylo-5-izopropylowy kwasu 2,5-dwumetylo-4- (P-pirydylo) -1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksy- lowego-3,5. Produkt przekrystalizowany z metanolu topnieje w temperaturze 164—165°C, a wydajnosc reakcji wynosi 52% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XL. Roztwór 12,8 g estru mety¬ lowego kwasu chinolilo-8-metylidenoacetyloocto- wego i 7,2 g estru izopropylowego kwasu amino- krotonowego w 80 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, otrzymujac ester 3-metylo-5-izopropylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(8'-chinolilo)-l,4-dwuwo- doropirydynodwukarboksylowy-3,5 o wzorze 5.

Produkt przekrystalizowany z alkoholu topnieje w temperaturze 178—179°C. Wydajnosc reakcji wy¬ nosi 69% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XLI. Ogrzewajac w ciagu 8 godzin roztwór 12,8 g estru metylowego kwasu izochino- lilo-3-metylidenoacetylooctowego i 6,5 g estru ety¬ lowego kwasu aminokrotonowego w 100 ml eta¬ nolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwa¬ su 2,6-dwumetylo-4-(3,-izochinolilo)-dwukarboksy- lowego-3,5 o wzorze 6. Produkt przekrystalizowa¬ ny z etanolu topnieje w temperaturze 206°C, a wydajnosc reakcji wynosi 73% wydajnosci teore¬ tycznej .

Przyklad XLII. Ogrzewajac w ciagu 10 go¬ dzin roztwór 12,2 g estru etylowego kwasu 3'-cy- janobenzylidenoacetylooctowego i 7,0 g estru pro- pargilowego kwasu aminokrotonowego w 80 ml izopropanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-pro- pargilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-cyjanofeny- lo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowy-3,5 o wzorze 7. Produkt przekrystalizowany z mieszani¬ ny octanu etylu z eterem naftowym topnieje w temperaturze 144—145°C, a wydajnosc reakcji wy¬ nosi 62% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XLIII. Roztwór 13,8 g estru izo¬ propylowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetyloocto- 18 wego, 8 g estru (3-metoksyetylowego kwasu ace- tylooctowego i 6 ml stezpnego wodorotlenku amo¬ nu w 80 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, o- trzymujac ester 3-p-metoksyetylo-5-izopropylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4-dwuwo- doropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 8.

Produkt przekrystalizowany z mieszaniny eteru naftowego z octanem etylu topnieje w tempera¬ turze 125°C, a wydajnosc wynosi 49% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XLIV. Roztwór 13,5 g estru ety¬ lowego kwasu p-naftylidenoacetylooctowego i 5,8 g estru metylowego kwasu aminokrotonowego w 80 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 7 godzin, otrzymujac ester 3-metylo-5-ety- lowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(|3-naftylo)-l,4-dwu- wodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 9. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 140—142°C, a wydajnosc reakcji wynosi 47% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XLV. Ogrzewajac w ciagu 8 go¬ dzin roztwór 9,7 g estru metylowego kwasu 2'-fur- furylidenoacetylooctowego, 7,1 g estru allilowego kwasu acetylooctowego i 6 ml stezonego wodoro¬ tlenku amonu w 100 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumety- lo-4- (2'-furylo) -1,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5 o wzorze 10. Produkt przekrystali¬ zowany z etanolu topnieje w temperaturze 134— —135°C, a wydajnosc reakcji wynosi 59% wydaj¬ nosci teoretycznej.

Przyklad XLVI. Ogrzewajac w ciagu 10 go¬ dzin roztwór 14,0 g estru etylowego kwasu 4,6- -dwumetoksypirymidyno -5- metylidenoacetyloocto- wego i 5,8 g estru metylowego kwasu aminokro¬ tonowego w 100 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(4,,6,~ dwumetoksypirymidylo-5')-l,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5 o wzorze 11. Produkt prze¬ krystalizowany z etanolu rozcienczonego woda top¬ nieje w temperaturze 245°C, a wydajnosc reakcji wynosi 68% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XLVII. Roztwór 9,7 g estru mety¬ lowego kwasu 2,-furfurylidenoacetylooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu aminokrotonowego w 80 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3-metylo-5-e- tylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(2'-furylo)-l,4-dwu- wodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 12. Produkt przekrystalizowany z octanu etylu top¬ nieje w temperaturze 154—155°C, a wydajnosc reakcji wynosi 66% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XLVIII. Roztwór 12,2 g estru ety¬ lowego kwasu 2'-cyjanobenzylidenoacetylooctowego, 7,2 g estru n-propylowego kwasu acetylooctowego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 80 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 10 godzin. Otrzymuje sie e- ster 3-etylo-5-n-propylowy kwasu 2,6-dwumetylo- 40 45 50 55 6084 499 19 20 -4- (2'-cyjanofenylo) -1,4-dwuwodoropirydynodwu-

Claims

Zastrzezenia patentowe karboksylowego-3,5 o wzorze 13. Produkt przekry- stahzowany z eteru dwuetylowego topnieje w tem¬ peraturze 156°C. Wydajnosc reakcji wynosi 47% wydajnosci teoretycznej. 5 Przyklad XLIX. Ogrzewajac w ciagu 6 go¬ dzin roztwór 12,8 g estru metylowego kwasu izo- chinolilo-1-metylidenoacetylooctowego i 7,2 g estru izopropylowego kwasu aminokrotonowego w 80 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-izopropy- lowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-l'-izochinolilo)-l,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 14. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 204°C, a wydajnosc reak¬ cji wynosi 78% wydajnosci teoretycznej. Przyklad L. Roztwór 12,5 g estru metylowe¬ go kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 7,2 g ester etylowego kwasu |3-etylo-|3-aminoakrylowego w 70 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin. Otrzymuje sie ester 3-metylo-5-e- tylowy kwasu 2-metylo-6-etylo-4-(3'-nitrofenylo)- -l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 15. Produkt przekrystalizowany z miesza¬ niny octanu etylu z eterem naftowym topnieje w temperaturze 123°C, a wydajnosc reakcji wynosi 71'% wydajnosci teoretycznej. Przyklad LI. Ogrzewajac w ciagu 8 godzin roztwór 11,7 g estru etylowego kwasu 6'-metylo- pirydylo-2-metylidenoacetylooctowego i 5,8 g estru metylowego kwasu aminokrotonowego w 80 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(6'-metylopirydylo-2'(-l,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzo¬ rze 16. Produkt przekrystalizowany z etanolu top¬ nieje w temperaturze 162°C, o wydajnosc reakcji wynosi 62% wydajnosci teoretycznej. Przyklad LII. Utrzymujac w ciagu 9 go¬ dzin w stanie wrzenia roztwór 12,5 g estru mety¬ lowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, 8,0 g estru |3-metoksyetylowego kwasu acetyloocto- wego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 80 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-p-metoksyety- lo-5-metylowy o wzorze 17. Produkt przekrystali¬ zowany z 'mieszaniny octanu etylu z eterem naf¬ towym topnieje w temperaturze 204°C, a wydaj¬ nosc reakcji wynosi 51% wydajnosci teoretycznej. Przyklad LIII. Ogrzewajac w ciagu 8 godzin roztwór 13,2 g estru etylowego kwasu 2'-nitroben- zylidenoacetylooctowego i 5,8 g estru metylowego kwasu aminokrotonowego w 60 ml etanolu, otrzy¬ muje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwu- metylo-4- (2'-nitrofenylo) -1,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5 o wzorze 18. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylu z eterem naftowym topnieje w temperaturze 117°C, a wydajnosc reakcji wynosi 58% wydajnosci teo¬ retycznej.

1. Sposób wytwarzania nowych niesymetrycz¬ nych estrów kwasu 1,4-dwuwodoropirydynodwu- karboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy podstawiony grupami nitrowymi, cyjanowymi, azydowymi lub grupami o wzorze SOn-alkil, w którym n oznacza liczbe 0—2, przy czym rodnik ten jest ewentualnie do¬ datkowo podstawiony rodnikami alkilowymi, gru¬ pami alkoksylowymi i/lub atomami chlorowca, a liczba wszystkich podstawników wynosi najwyzej 3, albo tez oznacza rodnik naftylowy, chinolilowy, izochinolilowy, pirydylowy, pirymidylowy, tenylowy, furylowy lub pirylowy, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi, grupami alkoksylowymi lub atomami chlorowca, R1 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki al¬ kilowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych, a R2 i R4 sa rózne i oznaczaja nasycone lub nie¬ nasycone rodniki weglowodorowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych albo cykliczne, ewen¬ tualnie zawierajace jako czlony lancucha 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawione grupa wodorotle¬ nowa, znamienny tym, ze ester kwasu ylideno-p- ketokarboksylowego o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu enaminokar- boksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie w srodowisku wodnym lub w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym.

2. Sposób wytwarzania nowych niesymetrycznych estrów kwasu 1,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R o- znacza rodnik fenylowy podstawiony grupami ni¬ trowymi, cyjanowymi, azydowymi lub grupami o wzorze SOn-alkil, w którym n oznacza liczbe 0—2, przy czym rodnik ten jest ewentualnie dodatkowo podstawiony rodnikami alkilowymi, grupami alko¬ ksylowymi i/lub atomami chlorowca, a liczba wszystkich podstawników wynosi najwyzej 3, albo tez oznacza rodnik naftylowy, chinolilowy, izochi¬ nolilowy, pirydylowy, pirymidylowy, tenylowy, furylowy lub pirylowy, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi, grupami alkoksylowymi lub atomami chlorowca, R1 i R8 sa jednakowe lub róz¬ ne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych, a R2 i R4 sa rózne i oznaczaja nasycone lub nienasy¬ cone rodniki weglowodorowe o lancuchach pro¬ stych lub rozgalezionych albo cykliczne, ewentual¬ nie zawierajace jako czlony lancucha 1 lub 2 ato¬ my tlenu i/lub podstawione grupa wodorotlenowa, znamienny tym, ze ester kwasu ylideno-P-keto- karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R2 maja znaczenie podane wyzej, poddaje sie reakcji z amoniakiem i estrem kwasu (3-keto- karboksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R8 i R4 maja znaczenie podane wyzej w srodowisku wodnym lub obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym. 15 20 25 30 35 40 45 50 5584 499 R-CH =C \„ COR1 WZÓR 1 R3-C=CH-COOR4 I NH2 WZÓR 3 sCOOR2 WZÓR 2 R-C0-CH-C00R4 WZÓR 4 no. COOCH, I ?H3 ,/ ¦CH. \=/ CH, COO-CH CH3 CH, H,COOCvv> I i H WZÓR 5 COOCH, SCHEMAT H,C^ ^NT ^CH (H3C)2HCOOCvv^Cs^/COOCH2CH2OCH3 WZÓR 8 CH, COOCH3 CH/" ^NT ^-CH84 499 N^N CI-LO "XX 3 H WZÓR 11 och3 COOCH, COOCH WZÓR 14 WZÓR 12 H5C2OOC^ ^K^ ^COOCK, H.Cf ^N-^^CH WZÓR 15 H3ccH2cH2ooc^^/| WZÓR 16 hLCOOC COOCH 2CH2OCH3 WZÓR 17 WZÓR 18 LZG Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 1105-76, nakl. 105+20 egz. Cena 10 zl