KR20070054644A - 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료 - Google Patents

미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료 Download PDF

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액테리온 파마슈티칼 리미티드
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Abstract

일로프로스트를 포함하는 미립자가 개시되어 있다. 몇몇 구체예에서, 몇몇 구체예에서, 미립자는 폐고혈압을 치료하기 위하여 사용된다. 미립자를 포함하는 장치들도 개시되어 있다. 미립자를 이용하는 치료법들을 조합하는 것도 제공된다.

Description

미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의 치료 {TREATMENT OF PULMONARY HYPERTENSION BY INHALED ILOPROST WITH A MICROPARTICLE FORMULATION}
발명의 분야
본원 발명의 바람직한 구체예들은 일로프로스트를 포함하는 미립자 및 이러한 미립자의 폐 전달에 의한 폐고혈압 치료를 위한 치료 방법에 관계한다.
발명의 배경
폐고혈압은 폐 혈관 저항성의 증가로 특징되는 소모성 질환이며, 이것은 우심실 부전 및 사망을 초래한다. 명확한 원인이 없는 폐고혈압 (PH)은 원발성 폐고혈압 (PPH)이다. 폐고혈압은 폐 동맥 고혈압 및 그밖의 다른 질환을 포함한다. 최근에, 혈관수축, 혈관 리모델링 (즉, 폐 저항 혈관의 중막 및 내막 모두의 분열), 및 상피내 혈전증을 포함한, 폐고혈압과 관계된 다양한 병태생리학적 변화들의 특성이 기술되었다 (예컨대, D'Alonzo, G.E. et al. 1991 Ann Intern Med 115:343-349; Palevsky, H.I. et al. 1989 Circulation 80:1207-1221; Rubin, LJ. 1997 N Engl J Med 336:111-117; Wagenvoort, CA. & Wagenvoort, N. 1970 Circulation 42:1163-1184; Wood, P. 1958 Br Heart J 20:551-570). 혈관 및 내피 항상성의 손 상은 프로스타사이클린 (PGI2)의 합성 감소, 트롬복산 제조의 증가, 산화 질소의 형성 감소 및 엔도텔린-1의 합성 증가로부터 증명된다 (Giaid, A. & Saleh, D. 1995 N Engl J Med 333:214- 221; Xue, C & Johns, R.A. 1995 N Engl J Med 333:1642-1644). PPH에서 폐 동맥의 혈관 평활근세포의 세포간 자유 칼슘 농도는 상승되는 것으로 보고되어왔다.
폐고혈압을 위한 현재의 치료법은 칼슘 채널 길항제, 프로스타사이클린, 엔도텔린 수용체 길항제 및 장기의 항응고 치료법을 사용한다. 그러나, 각각의 치료는 한계와 부작용을 가진다.
본원 발명은 투여하기에 편리한, 일로프로스트를 포함하는 미립자들을 포함하며, 이에 의하여 환자의 순응을 개선시킨다. 몇몇 구체예에서, 미립자들은 한번의 숨으로 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 미립자는 서방형으로 방출하는 흡입가능한 제형으로 제공될 수 있는데, 이 제형은 역효과를 거의 또는 전혀 보이지 않으며(즉, 독성이 덜함), 상이한 PH 단계의 환자들에 있어서 효과성 면에서 선호할만한 프로파일을 보인다.
발명의 요약
다음 단락에서 본원 발명의 몇몇 구체예를 설명한다.
본원 발명의 제 1 구체예는 내부에 일로프로스트를 포함하는 미립자에 관계한다. 제 1 구체예의 몇몇 양태에서, 미립자가 하루에 1 내지 10회 투여될 경우, 효과량의 일로프로스트를 제공하는, 일로프로스트의 투여량을 제공한다. 제 1 구체 예의 그밖의 다른 양태에서, 미립자가 하루에 1 내지 4회 투여될 경우, 효과량의 일로프로스트를 제공하는, 일로프로스트의 투여량을 제공한다. 제 1 구체예의 또다른 양태에서, 미립자가 하루에 3 내지 4회 투여되는 경우, 효과량의 일로프로스트를 제공하는, 일로프로스트의 투여량을 제공한다. 제 1 구체예의 몇몇 양태에서, 미립자는 건조 분말의 형태이다. 제 1 구체예의 그밖의 다른 양태에서, 미립자는 사람 대상체가 미립자를 흡입시부터 2시간 후에 효과량의 일로프로스트의 연속적인 방출을 용이하게 하는 다공도를 가진다. 제 1 구체예의 또다른 양태에서, 사람대상체가 흡입 후 24시간 이내에 약 50 중량% 이상의 일로프로스트가 미립자로부터 방출된다. 제 1 구체예의 또다른 양태에서, 미립자는 다공성이다. 예를 들면, 제 1 구체예의 몇몇 양태에서, 미립자는 사람 대상체에 의한 미립자 흡입으로부터 2시간 이상의 기간에 걸쳐 유효량의 일로프로스트를 방출한다. 제 1 구체예의 몇몇 양태에서, 사람 대상체에 의한 미립자 흡입시로부터 24시간 이내 실질적으로 모든 일로프로스트가 방출된다. 제 1 구체예의 또다른 양태에서, 미립자는 약 0.1 내지 약 5 마이크로미터의 부피 평균 직경을 가진다. 제 1 구체예의 몇몇 양태에서, 미립자는 약 15% 내지 약 90%의 평균 다공도를 가진다. 제 1 구체예의 그밖의 다른 구체예에서, 미립자는 미립자로부터 일로프로스트가 방출되는 속도를 감소시키는 매트릭스 물질을 포함한다. 예를 들면, 매트릭스 물질은 폴리머, 지질, 염, 소수성 소형 분자 또는 전술한 것들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 제 1 구체예의 몇몇 양태에서, 매트릭스 물질은 미립자 중량의 약 5 중량% 이상을 구성할 수 있다. 제 1 구체예의 그밖의 다른 양태에서, 미립자는 계면 활성제를 포함한다. 제 1 구체예의 또다른 양태에서, 계면 활성제는 미립자 중량의 약 10 중량% 미만의 양으로 존재한다. 제 1 구체예의 몇몇 양태에서, 일로프로스트는 미립자 중량의 약 1 내지 70 중량%의 양으로 존재한다. 제 1 구체예의 그밖의 다른 양태에서, 일로프로스트는 미립자 중량의 약 0.1 내지 20 중량%의 양으로 존재한다. 제 1 구체예의 또다른 양태에서, 미립자는 매트릭스 안에 편입되는 하나 이상의 지질, 소수성 화합물, 또는 친양쪽성 화합물을 가지는 매트릭스를 포함한다. 제 1 구체예의 부가적인 양태에서, 미립자는 미립자 바깥으로의 약물의 확산을 제한하는 성분들을 포함한다. 제 1 구체예의 또다른 양태에서, 미립자들은 미립자의 분해 속도를 변형시키기 위한 성분들을 포함한다. 제 1 구체예의 또다른 양태에서, 미립자는 0.4gm/cm3 미만의 탭 밀도를 가진다. 제 1 구체예의 몇몇 양태에서, 미립자는 아미노산, 아미노산의 염, 또는 아미노산 유사체를 포함한다.
본원 발명의 제 2 구체예는 상기 제 1 구체예 또는 다른 양태의 미립자를 폐고혈압을 앓는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐고혈압 증후를 감소시키는 방법에 관계한다.
본원 발명의 제 3 구체예는 PH의 치료를 위한 치료 조합물에 관계하는데, 이것은 제 1 구체예 또는 다른 양태에 따른 미립자 및 엔도텔린 수용체 길항제, PDE 저해제, 및 칼슘 채널 차단제로 구성되는 그룹에서 선택된 하나 이상의 추가적 약제를 포함하며, 여기서 일로프로스트 및 하나 이상의 추가 제제는 PH와 관계되는 하나 이상의 증후를 개선하기에 충분한 투여량으로 제공된다. 제 3 구체예의 몇몇 양태에서, 엔도텔린 수용체 길항제는 센탄, 시탁센탄, 및 앰브리센탄으로 구성되는 그룹에서 선택된다. 제 3 구체예의 또다른 양태에서, 하나 이상의 추가 제제는 보센탄이다. 제 3 구체예의 몇몇 양태에서, 하나 이상의 추가 제제는 실데나필 (비아그라®), 타달라필 (시알리스®) 및 바르데나필 (레비트라®)로 구성되는 그룹에서 선택되는 PDE 저해제를 포함한다. 제 3 구체예의 그밖의 다른 양태에서, 제 1 구체예 또는 그의 다른 양태의 미립자는 하나 이상의 추가적 약제를 더 포함한다. 제 3 구체예의 또다른 양태에서, 하나 이상의 추가적 약제는 상기제 1 구체예 또는 이들의 모든 양태의 미립자와 구별되는 미립자로 제공된다. 제 1 구체예의 또다른 양태에서, 하나 이상의 추가적 약제는 미립자가 아닌 다른 형태로 제공된다.
본원 발명의 제 4 구체예는 PH를 치료하는 방법에 관계하는데, 이 방법은 제 1 구체예 또는 이의 모든 양태의 미립자 유효량을 투여하는 단계 및 엔도텔린 수용체 길항제, PDE 저해제, 및 칼슘 채널 차단제로 구성되는 그룹에서 선택된 하나 이상의 추가적 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 제 4 구체예의 몇몇 양태에서, 엔도텔린 수용체 길항제는 보센탄, 시탁센탄, 및 앰브리센탄으로 구성되는 그룹에서 선택된다. 제 4 구체예의 그밖의 다른 양태에서, 하나 이상의 추가적 제제는 보센탄이다. 제 4 구체예의 몇몇 양태에서, 하나 이상의 추가적 제제는 실데나필 (비아그라®), 타달라필 (시알리스®) 및 바르데나필 (레비트라®)로 구성되는 그룹에서 선택된 PDE 저해제를 포함한다. 제 4 구체예의 추가적 양태에서, 제 1 구체예 또는 이의 모든 양태의 미립자는 하나 이상의 추가적 약제를 더 포함한다. 제 4 구체예의 또다른 양태에서, 하나 이상의 추가적 약제는 제 1 구체예 또는 이의 모든 양태 의 미립자와 구별되는 미립자로 투여된다. 제 4 구체예의 추가적 양태에서, 하나 이상의 추가적 약제는 미립자가 아닌 다른 형태로 투여된다.
본원 발명의 제 5 구체예는 제 1 구체예 또는 이들의 모든 양태의 조성물 중 어느 하나를 포함하는 흡입 장치에 관계한다. 제 5 구체예의 몇몇 양태에서, 이 장치는 건조 분말 흡입 장치 및 정량식 흡입기로 구성되는 그룹에서 선택된다.
본원 발명의 제 6 구체예는 매질과 유효량의 일로프로스트를 포함하는 고체 투여 전달 시스템을 포함하는 조성물에 관계하는데, 여기서 매질은 소수성 유도 탄수화물 (HDC)을 포함한다. 제 6 구체예의 한 양태에서, 조성물은 카르복실레이트, 니트레이트, 술페이트, 및 바이술페이트로 구성되는 그룹에서 선택된 하나 이상의 생리학적으로 수용가능한 유리를 더욱 포함한다. 제 6 구체예의 또다른 양태에서, HDC는 탄수화물 골격 및 덜 친수성인 유도체로 치환된 둘 이상의 하이드록실기를 가진다. 예를 들면, 유도체는 모든 탄소 사슬 길이 또는 타입의 에스테르 또는 에테르, 또는 이들의 기능적 변형일 수 있는데, 여기서 기능적 변형은 산소 원자를 헤테로 원자로 치환하는 것으로 구성되는 그룹에서 선택된다. 제 6 구체예의 몇몇 양태에서, HDC는 6:6'-비스(β- 테트라아세틸 글루쿠로닐)헥사아세틸 트레할로오스, 소르비톨헥사아세테이트, α-글루코오스 펜타아세테이트, β- 글루코오스 펜타아세테이트, 1-0-옥틸-β-D-글루코오스 테트라아세테이트, 트레할로오스 옥타아세테이트, 트레할로오스 옥타프로파노에이트, 슈크로오스 옥타아세테이트, 슈크로오스 옥타프로파노에이트, 셀로비오스 옥타아세테이트, 셀로비오스 옥타프로파노에이트, 라피노오스 운데카아세테이트 및 라피노오스 운데카프로파노에이트로 구성되는 그룹에서 선택된다. 제 6 구체예의 그밖의 다른 양태에서, 게스트 물질은 상승된 온도 또는 유기 용매의 존재하에서 증가된 안정성을 가진다. 제 6 구체예의 또다른 양태에서, 고체 투여의 형태는 미립자, 미립구 및 분말로 구성되는 그룹에서 선택된다. 제 6 구체예의 또다른 양태에서, 조성물은 일로프로스트 이외의 약제를 더 포함하는데, 여기서 일로프로스트 이외의 또다른 상기 약제는 혈관확장제, 항고혈압제, 심혈관계 약물, 엔도텔린 수용체 길항제, PDE 저해제, 및 칼슘 채널 차단제로 구성되는 그룹에서 선택되며, 여기서 일로프로스트 및 하나 이상의 추가 제제는 PH와 관계된 하나 이상의 증후를 개선하기에 충분한 투여량으로 제공된다. 제 6 구체예의 한 양태에서, 매질은 일로프로스트가 건조되어 저장될 수있는 소수성 유도 탄수화물 (HDC)을 포함한다. 제 6 구체예의 또다른 양태에서, 매질은 일로프로스트가 활성을 잃지 않고 건조되어 저장될 수 있는 소수성 유도 탄수화물 (HDC)을 포함한다.
제 6 구체예의 부가적 양태에서, 소수성 유도 탄수화물 (HDC)은 비-독성이다. 제 6 구체예의 한 양태에서, 매질은 유리 성질 또는 비정질인 소수성 유도 탄수화물 (HDC)을 포함한다. 제 6 구체예의 또다른 양태에서, 조성물은 일로프로스트를 제어하여 방출할 수 있다. 제 6 구체예의 또다른 양태에서, 조성물은 실투에 대하여 저항성이다. 제 6 구체예의 한 양태에서, HDC는 오당류 이하의 탄수화물이며, 여기서 HDC의 둘 이상의 하이드록실기는 에스테르 또는 에테르로 유도되어 있다. 제 6 구체예의 한 양태에서, 조성물은 계면 활성제를 더 포함한다. 예를 들면, 계면 활성제는 약 3 이상의 친수-소수 평형을 가질 수 있다. 몇몇 예에서, 계면 활성 제는 디팔미토일 포스파티딜글리세롤, 디팔미토일 포스파티딜콜린, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-4-라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 소듐 올레이트 및 소듐 라우릴 술페이트 및 폐 계면 활성제로 구성되는 그룹에서 선택된다. 몇몇 예에서, 조성물은 증가된 생체 이용 효율의 일로프로스트를 제공한다. 그밖의 다른 예에서, 조성물은 일로프로스트, 계면 활성 제제 및 소수성 유도 탄수화물을 하나 이상의 용매에 용해시키거나 현탁시키고, 혼합물로부터 용매를 증발시킴에 의하여 수득된다. 몇몇 예에서, 증발은 분무 건조에 의한다. 그밖의 다른 예에서, 조성물은 일로프로스트 이외의 약제를 더 포함하는데, 여기서 일로프로스트 이외의 상기 약제는 혈관확장제, 항고혈압제, 심혈관계 약물, 엔도텔린 수용체 길항제, PDE 저해제, 및 칼슘 채널 차단제로 구성되는 그룹에서 선택되며, 일로프로스트와 하나 이상의 추가 제제는 PH와 관계되는 하나 이상의 증후를 개선시키기에 충분한 투여량으로 제공된다. 몇몇 예에서, 소수성 유도 탄수화물은 소르비톨헥사아세테이트 (SHAC), α-글루코오스 펜타아세테이트 (α-GPAC), β-글루코오스 펜타아세테이트 (β-GPAC), 1-0-옥틸-β-D-글루코오스 테트라아세테이트 (OGTA), 트레할로오스 옥타아세테이트 (TOAC), 트레할로오스 옥타프로피오네이트 (TOP), 트레할로오스 옥타-3,3,디메틸부티레이트 (T033DMB), 트레할로오스 디이소부티레이트 헥사아세테이트, 트레할로오스 옥타이소부티레이트, 락토오스 옥타아세테이트, 슈크로오스 옥타아세테이트 (SOAC), 셀로비오스 옥타아세테이트 (COAC), 라피노오스 운데카아세테이트 (RUDA), 슈크로오스 옥타프로파노에이트, 셀로비오스 옥타프로파노에이트, 라피노오스 운데카프로파노에이트, 테트라-0-메틸 트레할로오스, 트레할로오스 옥타피발레이트, 트레할로오스 헥사아세테이트 다이피발레이트 및 디-0-메틸-헥사-O-악틸 슈크로오스 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된다. 예를 들면, 소수성 유도 탄수화물은 트레할로오스 유도체일 수 있으며 다음을 포함한다:
Figure 112007016456137-PCT00001
여기서 R은 하이드록실기, 또는 에스테르 또는 에테르와 같은 덜 친수성인 이들의 유도체, 또는 R이 하이드록실기가 아니라 소수성 유도체인 이들의 기능적 변형을 나타내며; 여기서 기능적 변형은 산소 원자가 N 또는 S와 같은 헤테로 원자에 의하여 치환되는 것을 포함하며, R은 C2 이상의 사슬 길이일 수 있고 선형, 가지형, 고리형 또는 이들의 변형 및 이들의 혼합물 일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 약학적 조성물은 수용액에 현탁되어 있는 분말의 형태이다.
제 6 구체예의 또다른 양태에서, 조성물은 안정화 폴리올을 더 포함한다. 몇몇 예에서, 안정화 폴리올은 단당류, 이당류, 삼당류, 올리고당 및 이들의 상응하는 당 알코올, 다당류, 및 하이드록시에틸 전분과 당 공중합체 및 피콜과 같은 화 학적으로 변형된 탄수화물로 구성되는 그룹에서 선택된다. 몇몇 예에서, 안정화 폴리올은 트레할로오스이다. 조성물이 폴리올을 포함하는 제 6 구체예의 한 양태에서, 조성물은 카르복실레이트, 니트레이트, 술페이트, 및 바이술페이트로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 생리학적으로 기도가능한 유리를 더 포함한다. 조성물이 폴리올을 포함하는 제 6 구체예의 또다른 양태에서, HDC는 탄수화물 골격 및 덜 친수성 유도체로 치환된 둘 이상의 하이드록실기를 가진다. 조성물이 폴리올을 포함하는 제 6 구체예의 또다른 양태에서, HDC는 6:6'-비스(β- 테트라아세틸 글루쿠로닐)헥사아세틸 트레할로오스, 소르비톨헥사아세테이트, α-글루코오스 펜타아세테이트, β- 글루코오스 펜타아세테이트, 1-0-옥틸-β-D-글루코오스 테트라아세테이트, 트레할로오스 옥타아세테이트, 트레할로오스 옥타프로파노에이트, 슈크로오스 옥타아세테이트, 슈크로오스 옥타프로파노에이트, 셀로비오스 옥타아세테이트, 셀로비오스 옥타프로파노에이트, 라피노오스 운데카아세테이트 및 라피노오스 운데카프로파노에이트로 구성되는 그룹에서 선택된다. 조성물이 폴리올을 포함하는 제 6 구체예의 또다른 양태에서, 일로프로스트는 상승된 온도 또는 유기 용매의 존재하에서 증가된 안정성을 가진다. 또한 조성물이 폴리올을 포함하는 제 6 구체예의 또다른 양태에서, 고체 투여의 형태는 미립자, 미립구, 및 분말로 구성되는 그룹에서 선택된다.
본원 발명의 제 7 구체예는 일로프로스트와 개질 글리코사이드를 포함하는 조성물에 관계하는데, 상기 개질 글리코사이드는 다음의 일반식을 가진다:
(Y)n-X
여기서 Y는 당류 서브유닛을 나타내며, n은 1-6이고, n이 1 보다 큰 경우, 서브유닛들은 글리코시드 결합에 의하여 선형 또는 가지형 사슬로 결합되며 X는 5 또는 6개의 탄소 단당류 폴리알콜이고, 여기서 상기 폴리알콜은 당류 서브유닛 중 하나의 아노머 탄소에 글리코시드 결합에 의하여 결합된 하이드록시기를 가지며, 상기 글리코사이드는 에스테르, 혼합 에스테르, 에테르 또는 혼합 에테르의 형태로 유도된 하나 이상의 하이드록시기를 가지며, 여기서 개질 글리코사이드는 비정질 유리 매트릭스의 형태이며 내부에 편입된 생물활성 물질을 가진다. 제 7 구체예의 한 양태에서, 당류 서브유닛, Y는 동일하거나 상이하며, 글루코오스, 갈락토오스, 프럭토오스, 리불로오스, 만노오스, 리보오스, 아라비노오스, 크실로오스, 릭소오스, 알로오스, 알트로스, 및 굴로오스로 구성되는 그룹에서 선택된다. 제 7 구체예의 또다른 양태에서, 폴리알콜은 에리쓰리톨, 리비톨, 크실리톨, 갈락티톨, 글루시톨 및 만니톨로 구성되는 그룹에서 선택된다. 제 7 구체예의 또다른 양태에서, 개질 글리코사이드는 수첨 말토올리고당 또는 이소말토올리고당이다. 예를 들면, 수첨 말토올리고당은 말토트리톨, 말토테트라이톨, 말토펜타이톨, 말토헥사이톨, 말토옥타이톨, 말토노나이톨 및 말토데카이톨로 구성되는 그룹에서 선택될 수 있다. 제 7 구체예의 한 양태에서, 개질 글리코사이드는 당 알콜의 글리코사이드의 소수성 에스테르, 혼합 에스테르, 에테르 또는 혼합 에테르로 구성되는 그룹에서 선택된다. 제 7 구체예의 또다른 양태에서, 개질 글리코사이드는 락티톨 노나아세테이 트, 팔라티니트 노나아세테이트, 글리코파이라노실 소르비톨노나아세테이트, 글루코파이라노실 만니톨 노나아세테이트, 말티톨 노나아세테이트 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된다. 제 7 구체예의 또다른 양태에서, 조성물은 카르복실레이트, 니트레이트, 술페이트, 바이술페이트, 소수성 탄수화물 유도체, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 생리학적으로 수용가능한 유리를 더 포함한다. 제 7 구체예의 한 양태에서, 조성물은 미립자, 미립구, 및 분말로 구성되는 그룹에서 선택된 고체 전달 선포의 형태이다. 제 7 구체예의 또다른 양태에서, 조성물은 계면 활성제를 더 포함한다. 예를 들면, 계면 활성제는 약 3 이상의 친수-소수 평형을 가질 수 있다. 몇몇 구체예에서, 계면 활성제는 디팔미토일 포스파티딜글리세롤, 디팔미토일 포스파티딜콜린, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-4-라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 소듐 올레이트 및 소듐 라우릴 술페이트 및 폐 계면 활성제로 구성되는 그룹에서 선택된다. 제 7 구체예의 한 양태에서, 조성물은 안정화 폴리올을 더 포함한다. 예를 들면, 안정화 폴리올은 단당류, 이당류, 삼당류, 올리고당 및 이들의 상응하는 당 알코올, 다당류, 및 하이드록시에틸 전분과 당의 공중합체 및 피콜과 같은 화학적으로 개질된 탄수화물로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 몇몇 예에서, 안정화 폴리올은 트레할로오스이다. 제 7 구체예의 한 양태에서, 조성물은 일로프로스트 이외의 약제를 더 포함하는데, 상기 일로프로스트 이외의 약제는 혈관확장제, 항고혈압제, 심혈관계 약물, 엔도텔린 수용체 길항제, PDE 저해제, 및 칼슘 채널 차단제로 구성되는 그룹에서 선택되며, 상기 일로프로스트 및 하나 이상의 추가 제제는 PH와 관계되는 하나 이상의 증후를 개선하기에 충분한 투여량으로 제공된다.
본원 발명의 제 8 구체예는 치료적 유효량의 일로프로스트, 표면 활성 제제, 및 소수성 유도 탄수화물 (HDC)의 초기 혼합물을 포함하는 폐 전달을 위한 약학 조성물인데, 이 조성물은 분말 형태이다. 제 8 구체예의 한 양태에서, 조성물은 폐 선포에 증가된 생체이용효율의 일로프로스트를 제공한다. 제 8 구체예의 또다른 양태에서, 표면 활성 제제는 HDC와 연속 상을 형성한다. 제 8 구체예의 또다른 양태에서, 표면 활성 제제는 친수-소수 평형을 가지는 계면 활성제이다. 몇몇 예에서, 친수-소수 평형은 약 3 이상이다. 제 8 구체예의 한 양태에서, 계면 활성제는 디팔미토일 포스파티딜글리세롤, 디팔미토일 포스파티딜콜린, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-4-라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 소듐 올레이트 소듐 라우릴 술페이트 및 폐 계면 활성제로 구성되는 그룹에서 선택된다. 제 8 구체예의 또다른 양태에서, 점막 전달은 흡입에 의한 전달에 의한다. 제 8 구체예의 또다른 양태에서, 분말은 공기역학 중량평균지름 of 약 0.1 내지 10 마이크론의 공기역학 중량평균지름을 가지는 입자들을 함유한다. 제 8 구체예의 한 양태에서, 분말은 공기역학 중량평균지름 of 약 0.5 내지 5 마이크론의 공기역학 중량평균지름을 가지는 입자들을 함유한다. 제 8 구체예의 한 양태에서, 분말은 약 1 내지 4 마이크론의 공기역학 중량평균지름을 가지는 입자들을 함유한다. 제 8 구체예의 또다른 양태에서, 초기 혼합물은 생물활성 제제와 소수성 유도 탄수화물을 하나 이상의 용매에 용해시키거나 현탁시키고, 혼합물로부터 용매를 증발시킴에 의하여 수득된다. 제 8 구체예의 한 양태에서, 증발은 분무 건조에 의한다. 제 8 구체예의 또다른 양태에서, 조성물은 일로프로스트 이외의 약제를 더 포함하는데, 상기 일로프로스트 이외의 약제는 혈관확장제, 항고혈압제, 심혈관계 약물, 엔도텔린 수용체 길항제, PDE 저해제, 및 칼슘 채널 차단제로 구성되는 그룹에서 선택되며, 상기 일로프로스트 및 하나 이상의 추가 제제는 PH와 관계되는 하나 이상의 증후를 개선하기에 충분한 투여량으로 제공된다. 제 8 구체예의 한 양태에서, 소수성 유도 탄수화물은 소르비톨헥사아세테이트 (SHAC), α-글루코오스 펜타아세테이트 (α-GPAC), β-글루코오스 펜타아세테이트 (β-GPAC), 1-0-옥틸-β-D-글루코오스 테트라아세테이트 (OGTA), 트레할로오스 옥타아세테이트 (TOAQ, 테트라로오스 옥타프로피오네이트 (TOP), 트레할로오스 옥타-3,3,디메틸부티레이트 (TO33DMB), 트레할로오스 디이소부티레이트 헥사아세테이트, 트레할로오스 옥타이소부티레이트, 락토오스 옥타아세테이트, 슈크로오스 옥타아세테이트 (SOAC), 셀로비오스 옥타아세테이트 (COAC), 라피노오스 운데카아세테이트 (RUDA), 슈크로오스 옥타프로파노에이트, 셀로비오스 옥타프로파노에이트, 라피노오스 운데카프로파노에이트, 테트라-O-메틸 트레할로오스, 트레할로오스 옥타피발레이트, 트레할로오스 헥사아세테이트 다이피발레이트 및 디-0-메틸-헥사-O-악틸 슈크로오스 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된다. 제 8 구체예의 또다른 양태에서, 소수성 유도 탄수화물은 트레할로오스 유도 체이며 다음을 포함한다:
Figure 112007016456137-PCT00002
여기서 R은 하이드록실기, 또는 에스테르 또는 에테르와 같은 덜 친수성인 이들의 유도체, 또는 R이 하이드록실기가 아니라 소수성 유도체인 이들의 기능적 변형을 나타내며; 여기서 기능적 변형은 산소 원자가 N 또는 S와 같은 헤테로 원자에 의하여 치환되는 것을 포함하며, R은 C2 이상의 사슬 길이일 수 있고 선형, 가지형, 고리형 또는 이들의 변형 및 이들의 혼합물 일 수 있다. 제 8 구체예의 한 양태에서, 조성물은 수용액에 현탁된다. 제 8 구체예의 또다른 양태에서, 분말은 1.5-3 마이크론의 공기역학 중량평균지름을 가지는 입자들을 함유한다. 제 8 구체예의 또다른 양태에서, HDC는 6:6'-비스(β-테트라아세틸 글루쿠로닐)헥사아세틸 트레할로오스이다.
본원 발명의 제 9 구체예는 일로프로스트 및 6:6'-비스(β-테트라아세틸 글루쿠로닐)헥사아세틸 트레할로오스를 포함하는 조성물에 관계한다. 제 9 구체예의 한 양태에서, 조성물은 계면 활성제를 더 포함한다. 제 9 구체예의 또다른 양태에서, 조성물은 트레할로오스를 더 포함한다. 제 9 구체예의 또다른 양태에서, 일로 프로스트는 약 0.01-약 30 중량%의 농도로 존재한다. 제 9 구체예의 또다른 양태에서, 일로프로스트는 약 0.05-약 20 중량%의 농도로 존재한다. 제 9 구체예의 한 양태에서, 일로프로스트는 약 0.1-약 5 중량%의 농도로 존재한다. 몇몇 예에서, 계면 활성제는 디팔미토일 포스파티딜글리세롤 및 디팔미토일 포스파티딜콜린으로 구성되는 그룹에서 선택된다. 그밖의 다른 예에서, 계면 활성제는 약 0.01-약 30 중량%의 농도로 존재한다. 또다른 예에서, 계면 활성제는 0.1-20 중량%의 농도로 존재한다. 몇몇 구체예에서, 계면 활성제는 약 0.1-약 10 중량%의 농도로 존재한다. 예를 들면, 계면 활성제는 약 0.1-5 중량%의 농도로 존재할 수 있다.
본원 발명의 제 10 구체예는 내부에 일로프로스트를 포함하는 미립자이다. 제 10 구체예의 한 양태에서, 미립자가 하루에 1 내지 10회 투여되는 경우, 일로프로스트의 효과량을 제공하는 일로프로스트의 투여량을 미립자는 제공한다. 제 10 구체예의 또다른 양태에서, 미립자가 하루에 1 내지 4회 투여되는 경우, 효과량의 일로프로스트를 제공하는 일로프로스트의 투여량을 미립자는 제공한다. 제 10 구체예의 또다른 양태에서, 미립자가 하루에 3 내지 4회 투여되는 경우, 일로프로스트의 효과량을 제공하는 일로프로스트의 투여량을 미립자는 제공한다.
제 10 구체예의 한 양태에서, 미립자는 건조 분말의 형태이다. 제 10 구체예의 또다른 양태에서, 사람 대상체가 미립자를 흡입시로부터 2시간 이상의 기간에 걸쳐 유효량의 일로프로스트를 방출한다. 제 10 구체예의 또다른 양태에서, 사람 대상체가 미립자를 흡입 후 24시간 이내에 실질적으로 모든 일로프로스트가 방출된다. 제 10 구체예의 한 양태에서, 미립자는 탄수화물 또는 탄수화물의 유도체를 더 포함한다. 제 10 구체예의 또다른 양태에서, 탄수화물의 유도체는 에테르 또는 에스테르이다. 제 10 구체예의 또다른 양태에서, 탄수화물의 유도체는 에스테르이다.
본원 발명의 제 11 구체예는 PH 치료 방법에 관계하는데, 이 방법은 일로프로스트를 포함하는 유효량의 미립자를 PH를 앓고 있는 개개인에게 투여하는 단계를 포함한다. 미립자는 본원에 설명되는 어떠한 미립자라도 가능할 수 있다.
본원 발명의 제 12 구체예는 일로프로스트를 포함하는 미립자를 포함하는 흡입 장치에 관계한다. 미립자는 본원에 설명되어 있는 어떠한 미립자라도 가능하다. 제 12 구체예의 몇몇 양태에서, 장치는 건조 분말 흡입 장치 및 정량식 흡입기로 구성되는 그룹에서 선택된다.
그밖의 다른 본원 발명의 구체예는 본원 전체에 걸쳐 설명된다.
도면의 간단한 설명
도 1A는 300분의 시간에 걸친 RDD/05/233, RDD/05/255 및 RDD/05/257 제형의 방출 프로파일을 보여준다.
도 1B는 300분의 시간에 걸친 RDD/05/233, RDD/05/255 및 RDD/05/257 제형의 방출 프로파일을 보여준다.
도 2는 300분의 시간에 걸친 RDD/05/233, RDD/05/255 및 RDD/05/257 제형의 방출 프로파일을 보여준다.
도 3은 300분의 시간에 걸친 RDD/05/233 및 RDD/05/262 제형의 방출 프로파일을 보여준다.
도 4는 300분의 시간에 걸친 RDD/05/233 및 RDD/05/267 제형의 방출 프로파일을 보여준다.
도 5는 300분의 시간에 걸친 RDD/05/233 및 RDD/05/270 제형의 방출 프로파일을 보여준다.
도 6은 300분의 시간에 걸친 RDD/05/273 및 RDD/05/274 제형의 방출 프로파일을 보여준다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본원 발명의 바람직한 구체예는 일로프로스트를 포함하는 미립자에 관계한다. 몇몇 구체예에서, 일로프로스트를 포함하는 미립자는 또다른 약제와 함께 투여된다. 이러한 구체예에서, 그밖의 다른 약제는 일로프로스트와 동일한 미립자이거나, 일로프로스트와 상이한 미립자이거나 미립자의 형태가 아닐 수도 있다.
폐 전달을 위한 일로프로프스트의 미립자 제형
본원 발명의 몇몇 구체예는 일로프로스트 및/또는 내부에 일로프로스트 이외의 투여될 또다른 약제를 함유하는 미립자를 포함하는 조성물에 관계한다. 미립자 조성물은 Vanbever 등의 미국 공개 특허출원 제 2003/0068277A1호, Hill 등의 미국 특허 제 6,060,069호, Basu 등의 PCT WO 01/13891호, 미국 특허 출원 제2004/0105821호, 미국 특허 제 6,586,008호, 및 미국 특허 제 6,730,322호, 미국 특허 제 6,586,006호, 미국 특허 제 6,517,860호, 미국 특허 제 6,352,722호, 및 미국 특허 출원 제 09/923,023호 (US 2002/0009464로 공개)에 설명되어 있으며, 이들의 내용은 본원에 온전하게 참고문헌으로 편입되어 있다. 일로프로스트 (미국 특허 제 4,692,464호 참조; 본원에 참고문헌으로 편입됨)는 더 장기간의 혈관확장과 관계되는 프로스타사이클린의 안정한 유사체이다 (Fitscha P. et al. 1987 Adv Prostaglandin Tromboxane Leukot Res 17:450-454). 폐고혈압을 앓는 환자에게 일로프로스트를 에어로졸화를 사용하여 투여할 때, 일로프로스트의 폐 혈관확장 가능성은 프로스타사이클린의 혈관확장 가능성과 유사하였으나, 그 효과는 프로스타사이클린의 단 15분에 비하여 30 내지 90분 동안 지속되었다(Hoeper M.M. et al. 2000 J Am Coll Cardiol 35:176-182; Olschewski H. et al. 1999 Am J Respir Crit Care Med 160:600-607; Olschewski H. et al 1996 Ann Intern Med 124:820-824; Gessler T. et al. 2001 Eur Respir J 17:14-19; Wensel R. et al. 2000 Circulation 101:2388-2392). 심각한 폐고혈압을 앓는 환자들에 대한 몇가지 개방형의 제어되지 않은 임상시험들은 에어로졸화된 일로프로스트의 장기간 사용은 상당한 임상적 개선을 가져옴을 암시하였다 (Olschewski H. et al. 1999 Am J Respir Crit Care Med 160:600-607; Olschewski H. et al. 1996 Ann Intern Med 124:820-824; Hoeper M.M. et al. 2000 N Engl J Med 342:1866-1870; Olschewski H. et al. 1998 Intensive Care Med 24:631-634.; Strieker H. et al. 1999 Schweiz Med Wochenschr 129:923-927; Olschewski H. et al. 2000 Ann Intern Med 132:435-443; Beghetti M. et al. 2001 Heart 86:E10-E10). 심각한 PAH를 앓고 있는 환자들에 대한 다기관 무작위 위약 조절 임상 연구는 일로프로스트를 투여하는 환자와 위약을 투여하는 환자들에서 개선된 운동 능력을 증명하였다 (Olschewski H et al 2002 N-SJM 2002;345:322-9).
미립자들은 투여하기에 편리하며, 이에 의해 환자의 수용상태 범위를 개선시킨다. 몇몇 구체예에서, 미립자들은 한번의 숨으로 투여될 수 있다. 그밖의 다른 구체예에서, 미립자들은 일로프로스트의 서방형 방출을 제공하도록 제조된다. 미립자들은 폐에 대한 일로프로스트의 국소적 전달 또는 폐를 통한 전신적 전달을 촉진시킬 수 있다. 몇몇 구체예에서, 미립자들은 일로프로스트의 투여 회수를 줄일 수 있게 한다. 예를 들면, 몇몇 구체예에서, 미립자들은 PH의 치료에 유용한 일로프로스트를 효능적으로 1-10회 매일의 투여를 제공한다. 그밖의 다른 구체예에서, 미립자들은 매일 1-4 회 또는 3-4 회의 일로프로스트 투여를 가능하게 한다.
기도에 치료 제제를 전달하기 위한 에어로졸은 예를 들면, Adjei, A. and Garren, J. Pharm . Res ., 7: 565-569 (1990); 및 Zanen, P. and Lamm, J.-W. J. Int. J. Pharm., 114:111-115 (1995)에 설명되어 있다. 기도는 기관지와 세기관지로의 분기를 수반하는 호흡관을 포함하는 하부 기도를 수반하는, 구인두 및 후두를 포함하는 상부 기도를 포함한다. 상부 및 하부 기도는 소위 전달 기도로 불린다. 이후 말단의 세기관지는 호흡 세기관지로 나뉘고, 이후 호흡 세기관지는 최종적 호흡 구역, 폐포, 또는 폐 심부로 안내한다. 치료적 Drug Carrier Systems의 Critical Reviews 6:273-313에서 Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapuetic and diagnostic agents to the respiratory tract," (1990). 폐 심부 또는 폐포는 전신적 약물 전달을 위하여 흡입되는 치료 에어로졸의 원발성 타겟이다.
흡입 치료법의 효능을 개선하기 위한 치료 에어로졸 흡입기의 고안에 상당한 노력이 있어왔다. Timsina et. al., Int. J Pharm., 101: 1-13 (1995); 및 Tansey, I. P., Spray Technol. Market, 4: 26-29 (1994). 또한 특히 흡입 치료법의 효능을 상당히 감소시키는 현상인 입자 응집을 제거할 필요에 관한, 건조 분말 에어로졸 표면 재질의 고안에 많은 노력을 하여왔다. French, D. L., Edwards, D. A. and Niven, R. W., J. Aerosol ScL, 27: 769-783 (1996). 큰 입자 크기를 가지는 건조 분말 제형("DPFs")은 더욱 적은 응집(Visser, J., Powder Technology 58: 1-10 (1989)), 더욱 용이한 에어로졸화, 및 잠재적으로 더욱 적은 식균작용과 같은 개선된 유동가능성 특성을 가진다. Rudt, S. and R. H. Muller, J. Controlled Release, 22: 263-272 (1992); Tabata, Y. and Y. Bcada, J. Biomed. Mater. Res., 22: 837-858 (1988). 흡입 치료법을 위한 건조 분말 에어로졸은 주로 5 마이크로미터 미만 범위의 평균 기하 직경으로 일반적으로 제조된다. Ganderton, D., J Biopharmaceutical Sciences, 3: 101-105 (1992); 및 Gonda, I. "Physico-Chemical Principles in Aerosol Delivery," in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, Crommelin, D. J. and K. K. Midha, Eds., Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, pp. 95-115, 1992. 다른 가능한 이점들 중에서도 효율적인 에어로졸화를 달성한다는 점에서 도움을 주기 위하여 대형 “담체" 분자들(약물을 전혀 함유하지 않음)은 치료적 에어로졸과 함께 전달되어 왔다. French, D. L., Edwards, D. A. 및 Niven, R. W., J. Aerosol ScL, 27: 769- 783 (1996).
사람의 폐는 가수분해적으로 쪼갤 수 있는 침전된 에어로졸들을 수분 내지 수시간 범위의 기간에 걸쳐 제거하거나 신속하게 분해할 수 있다. 상부 기도에서, 섬모가 있는 상피는 "점액섬모 자동조절"을 수행하며, 이에 의하여 입자들은 기도로부터 구강 쪽으로 내보내진다. Pavia, D. "Lung Mucociliary Clearance," in Aerosols and the Lung. Clinical and Experimental Aspects, Clarke, S. W. and Pavia, D., Eds., Butterworths, London, 1984. Anderson, Am. Rev. Respir. Dis., 140: 1317-1324 (1989). 폐 심부에서, 폐포 마크로파지는 입자들이 침전된 직후 입자들을 식균시킬 수 있다. Warheit, M. B. and Hartsky, M. A., Microscopy Res. Tech., 26: 412-422 (1993); Brain, J. D., "Physiology and Pathophysiology of Lung Macrophages," in The Reticuloendothelial, S. M. Reichard and J. Filkins, Eds., Plenum, New York, pp. 315-327, 1985; Dorries, A. M. and Valberg, P. A., Am. Rev. Resp. Disease 146: 831-837 (1991); and Gehr, P., Microscopy Res. and Tech., 26: 423-436 (1993). 입자들의 직경이 3 마이크로미터를 넘기 때문에, 마크로파지에 의한 식균작용이 점점 덜해진다. Kawaguchi, H., Biomaterials 7: 61-66 (1986); Krenis, L. J. and Strauss, B., Proc. Soc. Exp. Med., 107: 748- 750 (1961); and Rudt, S. and Muller, R. H., J. Contr. ReI., 22: 263-272 (1992). 그러나 입자 크기를 증가시키는 것은 구강인두 또는 코 부위에서의 과다한 침전으로 인하여 기도 및 선포로 들어가는 입자들(표준 중량 밀도를 가짐)의 확률을 최소화시키는 것으로 발견되었다. Heyder, J., J. Aerosol ScL, 17: 811-825 (1986).
국부적 및 전신적 흡입 치료법은 종종 치료제를 비교적 천천히 제어하여 방출함으로부터 이점을 얻을 수 있다. Gonda, L, "Physico-chemical principles in aerosol delivery," in: Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, D. J. A. Crommelin and K. K. Midha, Eds., Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, pp. 95-117 (1992). 치료적 에어로졸로부터의 느린 속도의 방출은 기도 또는 선포에서의 투여된 약물의 체류를 지연시킬 수 있으며, 혈류에서 약물 출현의 속도를 감소시킬 수 있다. 또한, 투여 빈도를 감소시킴에 의해 환자의 수용상태가 증가된다. Langer, R., Science, 249: 1527-1533 (1990); and Gonda, L, "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the airways," in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6: 273-313 (1990).
폐에 대한 제어된 방출 약물 전달은 많은 약물이 취해지는 방법을 단순화 시킬 수 있다. Gonda, L, Adv. Drug Del. Rev., 5: 1-9 (1990); and Zeng, X., et al., Int. J. Pharm., 124: 149-164 (1995). 폐 약물 전달은 자가-투여가 간단하며, 폐는, 약물 흡수를 위한 큰 점막 표면을 제공하며, 흡수된 약물의 간의 1차 통과 효과가 없으며, 경구적 경로에 비하여 감소된 효소 활성 및 pH 매개된 약물 분해가 존재하기 때문에, 경구형, 경피투과형, 및 비경구적 투여에 대한 매력적인 대안이다. 거대분자를 포함한 많은 분자들의 비교적 높은 생체이용효율은 흡입을 통하여 달성될 수 있다. Wall, D. A., Drug Delivery, 2: 1-20 1995); Patton, J. and Platz, R, Adv. Drug Del. Rev., 8: 179-196 (1992); and Byron, P., Adv. 약물. Del. Rev., 5: 107-132 (1990). 결과적으로, 치료 약물의 몇가지 에어로졸 제형은 사용중 이거나 폐로 전달하기 위하여 테스트 되고 있다. Patton, J. S., et al., J. Controlled Release, 28: 79-85 (1994); Damms, B. and Bains, W., Nature Biotechnology (1996); Niven, R. W., et al., Pharm. Res., 12(9): 1343-1349 (1995); and Kobayashi, S., et al, Phami. Res., 13(1): 80-83 (1996).
흡입에 의하여 현재 투여되는 약물은 주로 액체 에어로졸 제형으로서 투여된다. 그러나 많은 약물들 및 부형제들, 특히 단백질, 펩티드 (Liu, R., et al., Biotechnol. Bioeng., 37: 177-184 (1991)), 및 폴리(락티드-코-글리콜라이드) (PLGA)와 같은 생분해성 담체는 연장된 시간의 기간 동안 수성 환경에서 불안정하다. 이는 액체 제형으로서 저장하는 것을 문제있게 할 수 있다. 또한, 액체 제형을 사용하여 에어로졸화 하는 동안 단백질 변성이 일어날 수 있다. Mumenthaler, M., et al., Pharm. Res., 11: 12-20 (1994). 이러한 그리고 그밖의 다른 제한들을 고려하여, 건조 분말 제형 (DPF's)은 폐 전달을 위한 에어로졸 제형보다 관심을 많이 받고 있다. Darnms, B. and W. Bains, Nature Biotechnology (1996); Kobayashi, S., et al, Pharm. Res., 13(1): 80-83 (1996); and Timsina, M., et al., hit. J. Pharm., 101: 1-13 (1994). 그러나 DPF의 단점들 중에서도 초미세 입자들의 분말은 통상적으로 열등한 유동성 및 에어로졸화 성질을 가져서, 에어로졸 중 호흡가능한 부분을 비교적 적게 한다는 것이 단점인데, 이러한 호흡가능한 부분은 구강과 인후의 침전물을 빠져나가게 하는 흡입된 에어로졸의 부분이다. Gonda, I., in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, D. Crommelin and K. Midha, Editors, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 95-117 (1992). 많은 에어로졸과 관계된 주요한 문제는 소수성, 정전기성, 및 모세관 작용과 같은 입자-입자 상호작용에 의하여 야기되는 미립자 응집이다.
국부적 또는 전신적 전달을 위한, 치료상의 단기 및 장기 방출 모두를 위한 효과적인 건조-분말 흡입은 최소 응집을 보이며, 약물이 효과적으로 전달되었을 때까지 폐의 자연적 정화 메카니즘을 제거 또는 일시적으로 정지시키는 수단인 분말을 사용한다.
건조 분말 폐 전달을 위한 하나의 제형은 흡입기의 발동작용으로 담체로부터 활성 입자들을 분리하는 것에 관계한다. 혼합이 필요하기 때문에, 이러한 건조 분말을 준비하는 것은 매우 많은 단계들과 관계된다. 더욱이, 이러한 건조 분말의 전달 방법은 여러 가지 결점들과 관계된다. 예를 들면, 담체로부터의 활성 입자들의 방출면에서 비효율성이 존재한다. 더욱이, 담체는 활성 입자보다 훨씬 더 많은 부피를 차지하므로, 많은 양의 약물을 투여하기 어렵다. 또한 대형 락토오스 입자들은 인후의 뒷부분에 강한 충격을 주어 기침을 유발할 수 있다.
본원에서 사용되는, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 구성하는 “미립자"라는 용어는 특별히 다른 언급이 없는한 미립자 뿐만 아니라 미립구 및 마이크로캡슐을 포함한다. 또한 "미립자"라는 용어는 본원에서 설명된 유리 성질의 제형을 포함한다. 미립자는 형상이 구형이거나 구형이 아닐 수도 있다.
폐에 국부적으로 전달되는 약제 또는 폐를 통하여 전신적으로 전달되는 약제를 위한 몇가지 서방형 방출 전달 시스템이 개발되어왔다. 이러한 전달 시스템의 하나는 다공성 미립자를 포함하는 제형인데, 여기서 다공도, 입자의 기하 직경 및 조성은 흡입에 따라 입자로부터 폐로 약제가 방출되는 속도를 제어하기 위하여 선택되고 사용된다. 특히, 미립자의 조성 (예컨대, 매트릭스 물질, 계면 활성제)은 지연된 방출을 제공하기 위하여 (그리고 즉각적인 방출 제형과 관계된 큰 초기 방출 효과를 제거하기 위하여) 선택될 수 있으며, 미립자의 다공도는 미립자가 폐 정화 메카니즘에 의하여 제거되기 전에 대부분의 약제 방출을 제공하기 위하여 선택될 수 있음이 발견되었다. 약제의 방출을 늦추기 위하여 미립자의 조성을 선택할 수 있음에도 불구하고, 조성만의 선택은 미립자가 폐 정화 메카니즘에 의하여 제거되지 이전에 충분한 양의 약제가 방출되는 것을 보장하지 못할 수도 있다. 주어진 조성의 미립자에 대하여, 치료적 또는 예방적 유효량의 약제가 바람직하게는 흡입 후 24시간 이내에 약제의 대부분 (예컨대, 약제 중량의 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 50%, 약 60% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상 또는 약 90% 이상)이 미립자로부터 방출될 수 있도록 2 시간 후에 계속하여 방출되도록 다공도가 선택될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 다공성 미립자는 또다른 분자와 약제 분자를 결합할 필요없이 약제의 서방형 국부 전달 및/또는 서방형 플라즈마 수준을 제공할 수 있다. 또한 서방형 전달 제형은 유리하게도 즉각적 방출의 약제와 관계되는 약제 피크 및 골을 적당하게 할 수 있으며, 이것은 독성의 증가 또는 효능의 감소를 유발할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 서방형 방출 제형은 대부분의 흡입된 미립자들을 원하는 치료 또는 예방적 사용을 위한 적절한 폐 부위에 전달할 수 있다. 즉, 바람직하게는, 환자가 흡입시 폐에 전달되는 미립자 중량의 50% 이상이 원하는 치료적 또는 예방적 사용을 위하여 폐의 적절한 부위(예를 들면, 폐의 중앙부 및 상부)로 전달된다.
몇몇 구체예에서, 본 방법 및 제형은 대략 일정한 값의 국소 또는 플라즈마 농도를 제공할 수 있다. 예를 들면, 몇몇 구체예에서, 이들 농도는 서방형 방출 기간 동안 4개 이상의 인자에 의하여 변동하지 않을 수도 있다.
본원에서 사용되는 "포함한다", "포함하는", "함유한다" 및 “함유하는”은 명확하게 반대의 언급이 없는 한, 비-제한적인 용어로 간주된다.
본원 발명의 한 구체예에 따른 폐 투여를 위한 서방형 방출의 약학적 제형은 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제 및 매트릭스 물질을 포함하는 다공성 미립자를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 미립자의 조성, 기하 직경, 및 다공도는 제형을 폐로 흡입시 치료적 또는 예방적 유효량의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제가 약 2시간 이상까지 연장된, 그리고 바람직하게는 약 24시간 이내에 방출을 완료하는 기간에 걸쳐 폐에 있는 미립자로부터의 서방형 방출을 제공한다.
방출 속도의 측정으로서, 약물에 대한 흡입 후 평균 흡수 시간 (NIATinh)이 사용될 수 있다. MATinh는 흡입 후 약물 분자가 폐로부터 혈류로 흡수되는데 걸리는 평균 시간이며, 흡입 후 약제 플라즈마 프로파일로부터 다음과 같이 계산될 수 있다:
MATinh = (AUMCinh∞ /AUCinh∞) - MRTiv (식 1)
여기서 AUMCinh는 흡입 후 0시부터 무한대까지 제 1 모멘트 곡선하의 영역(시간과 플라즈마 농도의 산물)이며, AUCinh는 흡입 후 0시부터 무한대까지 플라즈마 농도 곡선하의 영역이고, MRTiv는 정맥내 투여 후 관심 대상의 약제에 대한 평균 체류 시간이다.
MRTiv은 다음과 같이 결정될 수 있다:
MRTiv = (AUMCiv ∞ /AUCiv ∞) (식 2)
여기서 AUMCiv은 정맥내 투여 후 0시부터 무한대까지 제 1 모멘트 곡선하의 영역 (시간과 플라즈마 농도의 산물)이며, AUCiv는 정맥내 투여 후 0시부터 무한대까지 플라즈마 농도 곡선하의 영역이다.
예를 들면, 몇몇 구체예에서 다공성 미립자는, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제가 미립자 형태로 전달되지 않는 경우의 흡입 후 평균 흡수 시간 보다 큰, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제에 대한 흡입 후 평균 흡수 시간을 제공할 수 있다. 필요한 MRTiv는 투여될 약물 분자 및 임상적 지시에 따라 다를 것이며, 미립자로 전달되지 않는 경우의 약물 분자에 비하여 본원의 미립자 제형을 사용하여 수득되는 MRTiv의 증가를 고려하는 것이 도움이 된다. 몇몇 구체예에서, 본원 발명의 조성물 및 방법의 미립자로 투여되는 약물은 본원이 미립자로 투여되지 않는 약물에 비하여 약 25 내지 50% 이상의 MRTiv 증가를 제공할 것이다.
미립자 조성, 미립자 기하 크기, 및 미립자 다공도를 제어함으로써 원하는 방출 프로파일을 가지는 제형이 제조된다. 다공도(ε)는 미립자 총 부피(Vt)에 대한, 미립자에 함유된 공극의 부피(Vv)의 비율이다.
ε = Vv/Vt (식 3)
이러한 관계식은 미립자의 엔벨롭 밀도(pe)와 미립자의 절대 밀도 (pa)의 용어로 표현될 수 있다:
ε = l - pe/pa (EQ. 4)
절대 밀도는 미립자에 존재하는 고체 물질의 밀도 측정치이며, 미립자의 중량(고체 물질의 중량과 동일한 것으로 가정되는데, 왜냐하면 공극 중량은 무시할 수 있는 것으로 가정되기 때문이다)을 고체 물질의 부피로 나눈 것과 동일하다(즉, 미립자에 함유된 공극 부피와 미립자 사이의 부피를 배제한다). 절대 밀도는 헬륨 비중측정법과 같은 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 엔벨롭 밀도는 미립자가 차지하는 부피로 미립자 중량을 나눈 것과 같다 (즉, 고체 물질의 부피와 미립자에 함유된 공극의 부피의 합과 같으며, 미립자 사이의 부피는 배제한다). 엔벨롭 밀도는 수은 공극률측정법과 같은 기술을 사용하여 또는 GeoPycTm 장치(Micromeritics, Norcross, Georgia)를 사용하여 측정될 수 있다.
그러나 이러한 방법들은 폐 적용에 필요한 것 보다 더 큰 기하학적 입자 크기에 제한된다. 엔벨롭 밀도는 미립자의 탭 밀도로부터 추정될 수 있다. 탭 밀도는 충전 밀도의 측정치이며, 미립자에 있는 고체 물질의 부피, 미립자 내부의 공극 부피, 및 물질의 충전된 미립자 사이의 부피의 합으로 미립자 중량을 나눈 것과 같다. 탭 밀도(pt)는 탭 밀도를 위한 영국 약전 및 ASTM 표준 테스트 방법에서 설명된 것과 같은 GeoPycTM 장치 또는 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 엔벨롭 밀도는 미립자 사이의 부피를 계산함으로써 실질적으로 구형인 미립자에 대한 탭 밀도로부터 추정될 수 있음이 당해 분야에 공지되어 있다:
pe = pt/0-794 (식 5)
다공도는 다음과 같이 표현될 수 있다:
ε = l - pt/(0.794*pa) (식 6)
주어진 미립자 조성물(약제 및 매트릭스 물질) 및 구조(미립자 다공도 밀 그로 인한 밀도)에 대하여, 미립자가 폐 안에 가는 부분 및 미립자가 약제를 방출하는 기간을 결정하기 위하여 다음의 과정이 반복 사용될 수 있다: (1) 초기 약제 방출의 시간과 양을 결정하기 위하여 매트릭스 물질, 약제 함량, 미립자 기하 크기가 선택된다; (2) 초기 약제 방출의 양을 조절하고, 약제의 상당한 방출이 초기 방출 이상으로 발생하게 하고 약제 방출의 대부분이 24시간이내에 발생하도록 하기 위하여 미립자의 다공도가 선택된다; 그리고 이후 (3) 입자들이 폐의 관심 부위에 흡입에 의하여 침전될 수 있게 하는 특정 공기역학적 직경에 도달하기 위하여 기하 입자 크기와 다공도가 9로 조절된다.
본원에서 사용되는, “초기 방출”이라는 용어는 미립자가 습윤된 직후 방출되는 약제의 양을 말한다. 미립자 습윤시 초기 방출은 완전히 캡슐화되지 않은 약제 및/또는 미립자의 외부 표면에 가까이 위치한 약제로부터 결과한다. 처음 10분동안 방출된 약제의 양이 초기 방출의 측정치로서 사용된다.
본원에서 입자를 말할 때 사용되는 “직경” 또는 “d"라는 용어는 다른 특별한 언급이 없는 한, 수평균 입자 크기를 말한다. 수평균 입자 크기를 설명하는데 사용될 수 있는 식의 예는 아래와 같다:
Figure 112007016456137-PCT00003
(식 7)
여기서 n=주어진 직경(d)의 입자들의 수이다.
본원에서 사용되는 “기하 크기”, “기하 직경”, “부피 평균 크기”, “부피 평균 직경”, 또는 “d”는 부피 가중 직경 평균을 말한다. 부피 평균 직경을 설명하는데 사용될 수 있는 식들의 예는 아래와 같다:
Figure 112007016456137-PCT00004
(식 8)
여기서 n=주어진 직경(d)의 입자들의 수이다.
본원에서 사용되는 “부피 중앙 직경”이라는 용어는 “부피-가중된”분포의 중앙 직경값을 말한다. 중앙은 총 50%는 이보다 작고, 50%는 이보다 큰 직경이며, 이것은 50%의 누적 비율에 해당한다.
기하 입자 크기 분석은 당해 분야에 공지된 빛 산란, 광학 현미경, 주사 전자 현미경, 또는 투과 전자 현미경에 의하여 쿨터 카운터에서 수행될 수 있다. 일반저으로 폐로 전달하기위한 이상적인 시나리오는 < 5 마이크로미터의 공기역학적 직경을 가지는 것으로 생각된다. 예컨대, Edwards et al, J Appl. Physiol. 85(2):379-85 (1998); Suarez & Hickey, Respir. Care, 45(6):652-66 (2000)참조하라; 이들은 모두 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
본원에서 사용되는 “공기역학적 직경 ”이라는 용어는 분석된 입자와 동일한 속도를 가지는 중력하에서 떨어뜨려졌을 때 1g/ ml 의 밀도를 가지는 구의 등가 직경 을 말한다. 미립자의 공기역학적 직경(da)은 다음과 같이 기하 직경 (dg)과 엔벨롭 밀도 (pe)에 관계된다:
Figure 112007016456137-PCT00005
(식 9)
다공도는 엔벨롭 밀도에 영향을 미치고(식 4), 이것은 차례로 공기역학적 직경에 영향을 미친다. 그러므로 다공도는 폐에서 미립자가 전달되는 부분 및 폐에서 미립자가 약제를 방출하는 속도에 영향을 주기 위하여 사용될 수 있다. 중력 침전(침강), 관성 충돌, 브라운 확산, 차단 및 정전기 침전은 폐에서 입자 침전에 영향을 준다. 중력 침전 및 관성 충돌은 da에 의존적이며, 1 μm 내지 10 μm의 공기역학적 직경을 가지는 입자들의 침전을 위한 가장 중요한 요인이다. da>10 μm의 입자들은 기관기관지 준지를 침투하지 않을 것이며, 3-10 μm 범위의 da 입자들은 주로 기관기관지성 침전을 가지며, 1-3 μm 범위의 da는 폐포 부위 (폐 심부)에 침전되고, da<l μm의 입자들은 거의 방출된다. 흡입 동안의 호흡 패턴은 상기 공기역학적 입자 크기 범위를 약간 벗어날 수 있다. 예를 들면, 급속한 흡입으로, 기관기관지 부위는 3 μm 내지 6 μm로 이동된다. 폐로 전달하기 위한 이상적인 시나리오는 da<5 μm를 가지는 것이라고 일반적으로 생각된다. 예컨대, Edwards et al, J. Appl. Physiol. 85(2):379-85 (1998); Suarez & Hickey, Respir. Care, 45(6):652-66 (2000)를 참조하라.
공기역학적 입자 크기 분석은 당해 분야에 공지된 다단 충격기, 액체 임핀저 분석, 또는 비행시간법에 의하여 수행될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 포함하는 미립자는 매트릭스 물질을 포함한다. 매트릭스 물질은 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제가 분산되거나, 포획되거나, 캡슐화되는 하나 이상의 물질을 포함하는 구조가 될 수 있다. 매트릭스는 바람직하게는 다공성 미립자의 형태이다. 선택적으로, 다공성 미립자는 하나 이상의 계면 활성제를 더욱 포함한다.
본원에서 사용되는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 EH다른 약제를 포함하는 "미립자"라는 용어는 다른 특별한 언급이 없다면 미립자 뿐만 아니라 미립구 및 미소캡슐을 포함한다. 미립자는 형상이 구형이거나 구형이 아닐 수도 있다. 미소캡슐은 또다른 물질, 예를 들면, 약제를 함유하는 코어를 둘러싸는 외피를 가지는 미립자로 정의된다. 약제와 매트릭스를 포함하는 미립구는 벌집모양의 구조 또는 하나의 내부 공극을 가지는 다공성 구조일 수 있다. 미립자의 유형은 또한 미립자 표면 위에 공극을 가질 수도 있다.
한 구체예에서, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 포함하는 미립자는 0.1 내지 5 마이크로 미터(예컨대, 1 내지 5 마이크로미터, 2 내지 5 마이크로미터, 등)의 부피 평균 직경을 가진다. 또다른 구체예에서, 미립자는 거대 기관지에 대한 전달을 목표로 하기 위하여 최대 10 마이크로미터의 부피 평균 직경을 가진다. 입자 크기(기하 직경 및 공기역학적 직경)은 에어로졸화 및 흡입시 기도 중 목표한 부위 (예컨대, 상부 기도, 폐 심부, 등)에 용이하게 침전하는, 바람직하게는 구강기도 또는 코 부위에 있는 입자들의 과량 침전을 제거 또는 최소화하는 용이하게 분산되는 분말을 제공하기 위하여 선택된다. 한 바람직한 구체예에서, 다공성 미립자는 2 내지 5 마이크로미터의 부피 평균 직경을 가진다. 부피 평균 직경은 또한 폐의 자연적 정화 메카니즘(예컨대, 마크로파지에 의한 식균작용) 중 하나의 효과를 제거 및 최소화하기 위하여 선택된다. 일반적으로, 더욱 거대한 입자들은 더욱 느린 속도로 식균된다.
한 구체예에서, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 포함하는 미립자는 약 15 내지 90%의 평균 다공도를 가진다. 미립자의 다공도는 바람직하게는 입자가 약제의 대부분이 섬모운동에 의한 청소와 같은 생물학적 정화 메커니즘에 의해 폐로부터 제거되기 전에 약제의 대부분이 방출될 수 있도록 선택된다. 특정 구체예에서, 평균 다공도는 약 25 내지 약 75%, 약 35 내지 약 65%, 또는 약 40 내지 약 60%일 수 있다.
매트릭스 물질
매트릭스 물질은 미립자로부터 약제의 방출 속도를 저하시키기 위하여 기능하는 물질이다. 매트릭스 물질은 비-생분해성 또는 생분해성 물질로 형성될 수도 있으나, 특히 흡입 투여를 위하여는 생분해성 물질이 바람직하다.
매트릭스 물질은 결정질, 반-결정질, 또는 비정질 일 수 있다. 매트릭스 물질은 폴리머, 지질, 염, 소수성 소형 분자, 또는 이들의 조합이 될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 매트릭스 물질은 미립자가 리포좀이 되도록 하는 지질이다.
일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 특정 제형이 요하는 바에 따라, 다공성 미립자에 존재하는 매트릭스 물질의 양보다 많거나 적은 양으로 다공성 미립자에 존재할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 매트릭스 물질은 미립자의 5%w/w 이상을 구성한다. 몇몇 구체예에서, 미립자 중의 매트릭스 물질의 함량은 5 내지 약 95 중량%일 수 있다. 전형적인 구체예에서, 매트릭스 물질은 약 50 내지 90 중량%의 양으로 존재한다.
대표적인 합성 폴리머에는 폴리(락틱 애시드), 폴리(글리콜릭 애시드), 및 폴리(락틱 애시드-코-글리콜릭 애시드)와 같은 폴리(하이드록시산), 폴리(락티드), 폴리(글리콜라이드), 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리아미드, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌과 같은 폴리알킬렌, 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 폴리(에틸렌 옥사이드)과 같은 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐파이롤리돈, 폴리(부티릭 애시드), 폴리(발러릭 애시드), 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 공중합체, 유도체, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 본원에서 사용되는, "유도체"라는 용어는 화학기의 치환, 추가, 예를 들면, 알킬, 알킬렌, 수산화, 산화, 및 당업자가 통상적으로 가하는 그밖의 다른 변형을 가지는 폴리머를 포함한다.
바람직한 생분해성 폴리머의 예에는 락틱 애시드 및 글리콜릭 애시드 (폴리(락티드-코-글리콜라이드) 포함)과 같은 하이드록시산의 폴리머, 및 PEG와의 공중합체, 폴리안하이드라이드, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(부티릭 애시드), 폴리(발러릭 애시드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 이들의 혼합물 및 이들의 공중합체가 포함된다.
바람직한 천연 폴리머의 예에는 알부민, 피브리노겐, 젤라틴, 및 예를 들면, 제인과 같은 프롤라민과 같은 단백질, 및 알긴산, 셀룰로오스 및 예를 들면, 폴리하이드록시부티레이트와 같은 폴리하이드록시알카노에이트와 같은 다당류가 포함된다.
대표적인 지질에는 다음 종류의 분자들이 포함된다: 지방산 및 유도체, 모노-, 디- 및 트리글리세라이드, 인지질, 스핑고리피드, 콜레스테롤 및 스테로이드 유도체, 테르펜, 및 비타민. 지방산과 이들의 유도체에는 포화 및 불포화 지방산, 홀수 및 짝수 지방산, 시스 및 트랜스 이성질체, 및 알콜, 에스테르, 무수물, 수산화 지방산 및 프로스타글란딘을 포함한 지방산 유도체가 포함될 수 있다. 사용될 수 있는 포화 및 불포화 지방산에는 선형 또는 가지형으로 12 내지 22개의 탄소 원자를 가지는 분자들이 포함된다. 사용될 수 있는 포화 지방산의 예에는 라우릭, 미리스틱, 팔미틱, 및 스테아릭 애시드가 포함된다. 사용될 수 있는 불포화 지방산의 예에는 라우릭, 파이세테릭, 미리스톨레익, 팔미톨레익, 페트로셀리닉, 및 올레익 애시드가 포함된다. 사용될 수 있는 가지형 지방산의 예에는 이소라우릭, 이소미리스틱, 이소팔미틱, 및 이소스테아릭 애시드 및 이소프레노이드가 포함된다. 지방산 유도체에는 12(((7'-디에틸아미노코우마린-3 일)카르보닐)메틸아미노)-옥타데카노익 애시드; N-[12(((7'디에틸아미노코우마린-3-일)카르보닐)메틸-아미노)옥타데카노일]-2-아미노팔미틱 애시드, N 숙시닐-디올레오일포스파티딜에탄올 아민 및 팔미토일-호모시스테인; 및/또는 이들의 조합이 포함된다. 사용될 수 있는 모노, 디- 및 트리글리세라이드 또는 이들의 유도체에는 지방산, 또는 6 내지 24 개의 탄소 원자의 지방산의 혼합물, 디갈락토실디글리세라이드, 1,2-디올레오일-슨글리세롤; l,2-디팔미토일-슨-3 숙시닐글리세롤; 및 1,3-디팔미토일 숙시닐글리세롤을 가지는 분자들이 포함된다.
한 바람직한 구체예에서, 매트릭스 물질은 인지질 또는 인지질의 조합물을 포함한다. 사용될 수 있는 인지질에는 포스파티딕 애시드, 포화 및 불포화 지질 모두를 가지는 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 라이소포스파티딜 유도체, 카르디올리핀, 및 β-아실-y-알킬 인지질이 포함된다. 포스파티딜콜린의 예에는 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린(DUTC), 디펜타데카노일포스파티딜콜린 디라우로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPQ, 디아라키도일포스파티딜콜린 (DAPQ, 디베헤노일포스파티딜콜린 (DBPC), 디트리코사노일포스파티딜콜린 (DTPC), 딜리그노세로일파티딜콜린 (DLPC); 및 디올레오일포스파티딜에탄올아민 또는 l-헥사데실-2-팔미토일글리세로포스포에탄올아민과 같은 포스파티딜에탄올아민이 포함된다. 비대칭 아실 사슬을 가지는(예컨대, 6개 탄소의 하나의 아실 사슬 및 12개 탄소의 또다른 아실 사슬을 가지는) 합성 인지질이 사용될 수도 있다. 포스파티딜에탄올아민의 예에는 디카프릴포스파티딜에탄올아민, 디옥타노일포스파티딜에탄올아민, 디라우로일포스파티딜에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일포스파티딜에탄올아민 (DPPE), 디팔미톨레오일포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 및 딜리네오일포스파티딜에탄올아민이 포함된다. 바람직한 인지질에는 DMPC, DPPC, DAPC, DSPC, DTPC, DBPC, DMPG, DPPG, DSPG, DMPE, DPPE, 및 DSPE이 포함된다.
인지질의 또다른 예에는 예를 들면, 알킬화 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-개질과 같이 개질된 머리 그룹을 가지는 인지질, 수첨 인지질, 가지각색의 머리 그룹 (포스파티딜메탄올, 포스파티딜에탄올, 포스파티딜프로판올, 포스파티딜부탄올, 등)을 가지는 인지질, 디브로모 포스파티딜콜린, 모노 및 디파이타놀리 포스파타이드, 모노 및 디아세틸레닉 포스파타이드, 및 PEG 포스파타이드와 같은 개질 인지질이 포함된다.
사용될 수 있는 스핑고리피드에는 세라마이드, 스핑고미엘린, 세레브로사이드, 강글리오사이드, 술파타이드 및 라이소술파타이드가 포함된다. 스핑고리피드의 예에는 강글리오사이드 GMl 및 GM2가 포함된다.
사용될 수 있는 스테로이드에는 콜레스테롤, 콜레스테롤 술페이트, 콜레스테롤 헤미숙시네이트, 6-(5-콜레스테롤 3β-일록시) 헥실 아미노 데옥시-1-티오-(α-D갈락토파이라노사이드, 6-(5-콜레스텐-3β-일록시)헥실 아미노 데옥실-1-티오-α-D 만노파이라노사이드 및 콜레스테릴(4'-트리메틸 35 암모니오)부타노에이트가 포함될 수 있다.
사용될 수 있는 또다른 지질 화합물에는 토코페롤 및 유도체, 그리고 오일 및 스테아릴아민과 같은 유도된 오일이 포함된다.
그밖의 다른 적합한 소수성 화합물에는 트립토판, 티로신, 이소류신, 류신, 및 발린과 같은 아미노산, 예를 들면, 메틸 파라벤과 같은 알킬 파라벤, 티록사폴, 및 벤조산과 같은 방향족 화합물이 포함된다.
매트릭스는 탄수화물(단당류 및 이당류, 당 알코올 및 에스테르와 같은 탄수화물의 유도체 포함), 및 아미노산, 이들의 염, 및 에스테르 및 아미드와 같은 이들의 유도체와 같이, 제약학적으로 수용가능한 소형 분자들을 포함할 수 있다.
DOTMA, N-[l-(2,3- 디올레오일옥시)프로필N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드; DOTAP, l,2-디올레오일옥시-3-(트리메틸암모니오)프로판; 및 DOTB, l,2-디올레오일-3-(4'-트리메틸-암모니오)부타노일-슨 글리세롤과 같은 다양한 양이온성 지질이 사용될 수도 있다.
무기성 물질이 미립자에 포함될 수도 있다. 염화 칼슘 또는 염화 나트륨과 같은 금속의 염(무기성 염)이 입자에 존재할 수 있거나 입자의 제조에서 사용될 수 있다. 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연, 소듐, 칼륨, 리튬 및 철과 같은 금속 이온은 시트르산과 같은 유기산 및/또는 인지질을 포함한 지질과 함께 염에 대한 반대이온으로서 사용될 수 있다. 유기산의 염의 예에는 소듐 시트레이트, 소듐 아스코르베이트, 마그네슘 글루코네이트, 및 소듐 글루코네이트가 포함된다. 란탄족 원소, 전이금속, 알칼리 토금속, 및 금속 이온들의 혼합물을 포함한 다양한 금속 이온들이 이러한 착물에서 사용될 수 있다. 트로메쓰아민 하이드로클로라이드와 같은 유기 염기의 염이 포함될 수도 있다.
한 구체예에서, 미립자는 자유 산과 같은 하나 이상의 카르복시산 또는 염 형태를 포함할 수 있다. 염은 이원자가 염일 수 있다. 카르복실레이트 부분은 친수성 카르복시산 또는 이들의 염일 수 있다. 적합한 카르복시산에는 하이드록시디카르복시산, 하이드록시트리카르복시산 등이 포함된다. 시트르산 및 시트레이트가 바람직하다. 염을 위한 적합한 반대이온에는 나트륨 그리고, 칼슘과 같은 알칼리 토금속이 포함된다. 이러한 염들은 염화 칼슘과 같은 염 및 자유 산과 같은 카르복시산 또는 나트륨 염과 같은 대체 염 중 하나의 타입의 조합으로부터, 입자들을 제조하는 동안 형성될 수 있다.
계면 활성제
한 구체예에서, 다공성 미립자는 하나 이상의 계면 활성제를 더 포함한다. 본원에서 사용되는 "계면 활성제"란 소수성 또는 양쪽성(즉, 친수성 및 소수성 성분 또는 부위 모두를 포함)인 화합물이다. 계면 활성제는 미립자 형성을 용이하게 하기 위하여, 미립자의 표면 성질을 개질시키고, 미립자들이 건조 분말 흡입 장치 또는 정량식 흡입기로 분산되는 방식을 변화시키기 위하여, 매트릭스 물질의 성질을 변화시키기 위하여(예컨대, 매트릭스의 소수성을 증가시키거나 감소시키기 위하여), 또는 이들 기능을 조합하여 수행하기 위하여 사용될 수 있다. 계면활성제는 "매트릭스 물질"을 형성하는 유사하거나 동일한 물질과 구별되어야 한다. 다공성 미립자 중의 계면 활성제의 함량은 일반적으로 미립자 중량의 약 10% 미만이다.
한 구체예에서, 계면 활성제는 지질을 포함한다. 사용될 수 있는 지질에는 다음 종류의 지질이 포함된다 : 지방산 및 유도체, 모노-, 디- 및 트리글리세라이드, 인지질, 스핑고리피드, 콜레스테롤 및 스테로이드 유도체, 테르펜, 프로스타글란딘 및 비타민. 지방산 및 이들의 유도체에는 포화 및 불포화 지방산, 홀수 및 짝수 지방산, 시스 및 트랜스 이성질체, 및 알콜, 에스테르, 무수물, 수산화 지방산, 및 지방산의 염을 포함한 지방산 유도체가 포함될 수 있다. 사용될 수 있는 포화 및 불포화 지방산에는 12개 탄소 원자 내지 22개 탄소 원자를 가지는 선형 또는 가지형의 분자들이 포함된다. 사용될 수 있는 포화 지방산의 예에는 라우릭, 미리스틱, 팔미틱, 및 스테아릭 애시드가 포함된다. 사용될 수 있는 불포화 지방산의 예에는 라우릭, 파이세테릭, 미리스톨레익, 팔미톨레익, 페트로셀리닉, 및 올레익 애시드가 포함된다. 사용될 수 있는 가지형 지방산의 예에는 이소라우릭, 이소미리스틱, 이소팔미틱, 및 이소스테아릭 애시드 및 이소프레노이드가 포함된다. 지방산 유도체에는 12(((7'-디에틸아미노쿠오마린-3일)카르보닐)메틸아미노)-옥타데카노익 애시드; N-[12(((7'디에틸아미노쿠오마린-3일) 카르보닐)메틸-아미노)옥타데카노일] 아미노팔미틱 애시드, N 숙시닐-디올레오일포스파티딜에탄올 아민 및 팔미토일호모시스테인; 및/또는 이들의 조합이 포함된다. 사용될 수 있는 모노, 디- 및 트리글리세라이드 또는 이들의 유도체에는 지방산 또는 6내지 24개의 탄소 원자를 가지는 지방산의 혼합물, 디갈락토실디글리세라이드, 1,2-디올레오일-슨글리세롤; l,2-디팔미토일-슨-3 숙시닐글리세롤; 및 l,3-디팔미토일-2-숙시닐 글리세롤을 가지는 분자가 포함된다.
한 바람직한 구체예에서, 계면 활성제는 인지질을 포함한다. 사용될 수 있는 인지질에는 포스파티딕 애시드, 포화 및 불포화 지질 모두를 가지는 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 라이소포스파티딜 유도체, 카르디올리핀, 및 β- 아실-y-알킬 인지질이 포함된다. 포스파티딜콜린의 예에는 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디펜타데카노일포스파티딜콜린 디라우로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPQ, 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPQ, 디아라키도일포스파티딜콜린 (DAPC), 디베헤노일포스파티딜콜린 (DBPQ, 디트리코사노일포스파티딜콜린 (DTPQ, 딜리그노세로일파티딜콜린 (DLPC); 및 디올레오일포스파티딜에탄올아민 또는 1 -헥사데실-2- 팔미토일글리세로포스포에탄올아민과 같은 포스파티딜에탄올아민이 포함된다. 비대칭 아실 사슬(예컨대, 6개 탄소의 하나의 아실 사슬 및 12개 탄소의 또다른 아실 사슬을 가지는)을 가지는 합성 인지질이 사용될 수도 있다. 포스파티딜에탄올아민의 예에는 디카프릴포스파티딜에탄올아민, 디옥타노일포스파티딜에탄올아민, 디라우로일포스파티딜에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일포스파티딜에탄올아민 (DPPE), 디팔미톨레오일포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 및 딜리네오일포스파티딜에탄올아민이 포함된다. 포스파티딜글리세롤의 예에는 디카프릴포스파티딜글리세롤, 디옥타노일포스파티딜글리세롤, 디라우로일포스파티딜글리세롤, 디미리스토일포스파티딜글리세롤 (DMPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG), 디팔미톨레오일포스파티딜글리세롤, 디스테아로일포스파티딜글리세롤 (DSPG), 디올레오일포스파티딜글리세롤, 및 딜리네오일포스파티딜글리세롤이 포함된다. 바람직한 인지질에는 DMPC, DPPC, DAPC, DSPC, DTPC, DBPC, DLPC, DMPG, DPPG, DSPG, DMPE, DPPE, 및 DSPE이 포함되며, DPPC, DAPC 및 DSPC이 가장 바람직하다.
사용될 수 있는 스핑고리피드에는 세라마이드, 스핑고미엘린, 세레브로사이드, 강글리오사이드, 술파타이드 및 라이소술파타이드가 포함된다. 스핑고리피드의 예에는 강글리오사이드 GM1 및 GM2가 포함된다.
사용될 수 있는 스테로이드에는 콜레스테롤, 콜레스테롤 술페이트, 콜레스테롤 헤미숙시네이트, 6-(5-콜레스테롤 3β-일록시) 헥실-6-아미노-6-데옥시-1-티오-α-D갈락토파이라노사이드, 6-(5-콜레스텐-3β-일록y)헥실-6-아미노-6-데옥실-1-티오-(α-D만노파이라노사이드 및 콜레스테릴(4'-트리메틸 35 암모니오)부타노에이트가 포함된다.
사용될 수 있는 또다른 지질 화합물에는 토코페롤 및 유도체, 그리고 오일 및 스테아릴아민과 같은 유도된 오일이 포함된다.
DOTMA, N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드; DOTAP, l,2-디올레오일옥시-3-(트리메틸암모니오) 프로판; 및 DOTB, l,2-디올레오일-3-(4'-트리메틸-암모니오) 부타노일-슨 글리세롤과 같은 다양한 양이온성 지질이 사용될 수도 있다.
에톡시화 소르비탄 에스테르, 소르비탄 에스테르, 지방산 염, 당 에스테르, 플루로닉, 테트로닉, 에틸렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 음이온성 계면 활성제, 양이온성 계면 활성제, 모노 및 디아실 글리세롤, 모노 및 디아실 에틸렌 글리콜, 모노 및 디아실 소르비톨, 모노 및 디아실 글리세롤 숙시네이트, 알킬 아실 포스파타이드, 지방 알콜, 지방 아민 및 이들의 염, 지방 에테르, 지방 에스테르, 지방 아미드, 지방 카보네이트, 콜레스테롤 에스테르, 콜레스테롤 아미드 및 콜레스테롤 에테르를 포함한 그밖의 다른 다양한 계면 활성제가 사용될 수 있다.
음이온성 또는 양이온성 계면 활성제의 예에는 알루미늄 모노스테아레이트, 암모늄 라우릴 술페이트, 칼슘 스테아레이트, 디옥틸 칼슘 술포숙시네이트, 디옥틸 포타슘 술포숙시네이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트, 이멀시파잉 왁스, 마그네슘 라우릴 술페이트, 포타슘 올레이트, 소듐 캐스터 오일, 소듐 세토스테아릴 술페이트, 소듐 라우릴 에테르 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술프바세테이트, 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 테트라데실 술페이트, 징크 올레이트, 징크 스테아레이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리미드, 세트리미드 브로마이드, 및 세틸피리디늄 클로라이드가 포함된다.
일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 약제
일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 원하는 대상에 투여하기에 적합한 형태로 제공될 수 있다. 예를 들면, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 비정질 상태, 결정질 상태, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
또한, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 대체 염의 형태, 자유산 형태, 자유 염기 형태, 및 수화물로 제공될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 미립자 중의 약제의 함량은 약 1 내지 약 70 중량%이다. 다른 구체예에서, 약제는 약 5 내지 50 중량%의 양으로 존재한다.
한 구체예에서, 미립자는 일로프로스트 및 그밖의 다른 약제를 포함한다. 한 구체예에서, 일로프로스트 및 그밖의 다른 약제는 하나의 미립자 내부로 조합되고 미립자로부터 전달된다. 또다른 구체예에서, 제형은 둘 이상의 상이한 미립자의 혼합물을 포함하는데, 이들 중 하나는 일로프로스트를 함유하며, 다른 하나는 그밖의 다른 약제 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 함유한다. 한 구체예에서, 제형은 서방형 방출을 위한 하나 이상의 약제 및 즉각 방출을 위한 하나 이상의 그밖의 다른 약제를 포함한다. 그러므로, 일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여될 그밖의 다른 약제는 서방형 방출 또는 즉각적 방출 형태로 제공될 수 있다.
또한 또다른 구체예에서, 미립자 제형은 각각 하나의 약제 (일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제)를 함유하는 상이한 미립자의 혼합물을 포함하지만, 혼합물 중 일부 입자들은 제 1 방출 프로파일(예컨대, 제 1 약제의 대부분이 2 내지 6시간 사이에 방출됨)을 가지고, 그밖의 다른 입자들은 제 2 약제 방출 프로파일(예컨대, 제 2 약제의 대부분은 6 내지 12시간, 또는 6 내지 24시간 사이에 방출됨)을 가질 수 있도록, 상이한 다공도를 가진다.
RES 에 의한 흡수를 저해하기 위한 물질
몇몇 구체예에서, 마크로파지에 의한 미립자의 흡수 및 제거는 기하 입자 크기를 증가시키거나, 접착 또는 흡수를 최소화시키는 폴리머를 선택 및/또는 분자들을 편입 또는 커플링, 또는 하나 이상의 글리콜 유닛이 표면 노출되도록 매트릭스로 폴리(알킬렌 글리콜)을 편입시킴으로써 속도가 저하되거나 최소화될 수 있다(예컨대, > 3 마이크로미터는 식균작용을 저하시킨다). 예를 들면, 미립자에 의한 조직 접착은 미립자 표면에 폴리(알킬렌 글리콜) 부분을 공유 결합시킴으로써 최소화될 수 있다. 표면 폴리(알킬렌 글리콜) 부분은 입자들의 표면 위에서의 단백질 흡착을 감소시키는, 물에 대한 높은 친화도를 가진다. 그러므로 망상내피계(RES)에 의한 미립자의 인식 및 흡수는 감소된다.
한 방법에서, 폴리(알킬렌 글리콜)의 말단 하이드록실기는 미립자 표면 위에 있는 생물학적 활성 분자, 또는 입자의 전하, 친유성 또는 친수성에 영향을 미치는 분자들에 공유적으로 부착된다.
생체내에서 미립자들의 전달 성질, 안정성 또는 그밖의 다른 성질들을 증강시키기 위하여 폭넓은 범위의 리간드들을 미립자에 부착시키기 위해 당해 분야에 공지된 방법들이 사용될 수 있다.
벌크제
폐 시스템에 투여하기 위해 건조 분말 흡입기를 사용하는 몇몇 구체예에서, 다공성 미립자는 하나 이상의 제약학적으로 수용가능한 벌크제와 조합되어(예컨대, 혼합되어) 건조 분말로 투여될 수 있다.
제약학적으로 수용가능한 벌크제의 예에는 만니톨, 슈크로오스, 락토오스, 프럭토오스 및 트레할로오스와 같은 당 그리고 아미노산이 포함된다. 사용될 수 있는 아미노산에는 글리신, 아르기닌, 히스티딘, 트레오닌, 아스파라긴, 아스파틱 애시드, 세린, 글루타메이트, 프롤린, 시스테인, 메티오닌, 발린, 류신, 이소류신, 트립토판, 페닐알라닌, 티로신, 리신, 알라닌, 및 글루타민이 포함된다. 한 구체예에서, 벌크제는 10 내지 500 마이크로미터의 부피 평균 크기를 가지는 입자들을 포함한다.
현탁화제
폐 시스템에 투여하기 위한 몇몇 구체예에서, 다공성 미립자들은 정량식 흡입기 내부에서 하나 이상의 제약학적으로 수용가능한 현탁화제로 현탁되어, 정량식 흡입기를 통하여 투여될 수 있다.
제약학적으로 수용가능한 현탁화제의 예에는 염화불화탄소 및 수화불화탄소가 포함된다. 정량식 흡입기에서 사용하기 위한 제약학적 수용가능한 현탁화제의 예에는 (HFA-134a 및 HFA-227와 같은) 수화불화탄소 및 (CFC-11, CFC-12, 및 CFC-114와 같은) 염화불화탄소가 포함된다. 현탁화제의 혼합물이 사용될 수 있다.
다공성 미립자의 제조
몇몇 구체예에서, 다공성 미립자들은 다음 단계들을 포함하는 방법에 의하여 제조된다: (1) 휘발성 용매에 매트릭스물질을 용해시켜, 매트릭스 물질 용액을 형성하는 단계; (2) 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 매트릭스 물질용액에 첨가하는 단계; (3) 선택적으로 매트릭스 물질 용액에 있는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 하나 이상의 공극 형성제와 조합하여, 에멀젼, 현탁액, 또는 제 2 용액을 형성하는 단계 및 (4) 에멀젼, 현탁액, 또는 제 2 용액으로부터 휘발성 용매, 존재한다면 공극 형성제를 제거하여, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제 및 매트릭스 물질을 포함하는 다공성 미립자를 산출하는 단계. 몇몇 구체예에서, 미립자들은 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 서방형 방출을 제공한다. 예를 들면, 몇몇 구체예에서, 이 방법은 폐로 제형을 흡입시, 폐에서 미립자로부터 치료적 또는 예방적 유효량의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 2시간 이상 동안 방출하는 미립자를 제공한다.
다공성 밀비자를 제조하기 위하여 사용될 수 있는 기술들에는 아래 논의하는 바와 같은 용융 압출, 분무 건조, 유동층 건조, 용매 추출, 고온 용융 캡슐화, 및 용매 증발이 포함된다. 한 구체예에서, 미립자는 분무 건조에 의해 제조된다. 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제는 고체 입자, 액체 액적으로 매트릭스로 편입되거나, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 매트릭스 물질 용매에 용해시킴으로써 편입될 수 있다. 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제가 고체인 경우, 이는 매트릭스 물질 용액에 첨가되는 고체 입자들로서 캡슐화되거나 수용액에 용해된 후 캡슐화되기에 앞서 매트릭스 물질 용액으로 유화되거나, 고체 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제는 매트릭스 물질 용액에서 매트릭스 물질과 함께 공용해될 수 있다.
한 구체예에서, 본원 발명의 방법은 매트릭스 물질 용액에서 하나 이상의 계면활성제와 약제를 조합하는 단계를 더 포함한다. 미립자를 제조하는 방법의 한 구체예에서, 방법은 제약학적으로 수용가능한 벌크제롸 다공성 미립자를 혼합하는 단계를 더 포함한다.
한 예에서, 매트릭스 물질은 생체적합성 합성 폴리머를 포함하며, 휘발성 용매는 유기 용매를 포함한다. 또다른 예에서, 공극 형성제는 약제/매트릭스 용액과 조합되는 경우 수용액의 형태로 존재한다.
한 구체예에서, 에멀젼, 현탁액, 또는 제 2 용매로부터 휘발성 용매와 공극 형성제를 제거하는 단계는 분무 건조, 증발, 유동층 건조, 동결건조(Iyophilization), 진공 건조, 또는 이들의 조합에서 선택된 방법을 사용하여 수행된다.
용매 증발
본 방법에서, 매트릭스 물질 및 약제는 메틸렌 클로라이드와 같은 휘발성 유기 용매에 용해된다. 고체 또는 액체로서의 공극 형성제가 용액에 첨가될 수 있다. 활성 제제는 폴리머 용액에 고체 또는 용액으로서 첨가될 수 있다. 혼합물은 초음파 처리되거나 균질화되고, 생성된 분산물 또는 에멀젼은 TWEEN™20, TWEEN™80, PEG 또는 폴리(비닐 알콜)과 같은 표면 활성 제제를 함유할 수 있는 수용액에 첨가되고 균질화되어 에멀젼을 형성한다. 생성된 에멀젼은 유기 용매의 대부분이 증발하여 미립자를 남길 때까지 교반된다. 상이한 기하 크기 및 형태를 가지는 미립자는 에멀젼 액적 크기를 제어함으로써 본 방법에 의해 수득될 수 있다. 용매 증발은 Mathiowitz, et al., J. Scanning Microscop , 4:329 (1990); Beck, et al., Fertil. Steril., 31:545 (1979); and 26 Benita, et al., J. Pharm. Sci.., 73:1721 (1984)에 설명되어 있다.
특히 폴리안하이드라이드와 같은 가수분해적으로 불안정한 폴리머는 제조 공정 동안 물의 존재로 인하여 분해할 수 있다. 이러한 폴리머에 대하여, 완전히 유기 용매에서 수행되는 다음의 두 가지 방법들이 더욱 유용하다.
고온 용융 미세캡슐화
본 방법에서, 매트릭스 물질과 약제가 가장 먼저 용융된 후, 고체 또는 액체 활성 제제와 혼합된다. 고체 또는 용액으로서의 공극 형성제가 용액에 첨가될 수 있다. 혼합물은 비-혼화성 용매(실리콘 오일과 같은)에 현탁되고, 교반을 계속하면서 폴리머의 용융점 보다 5℃ 높은 온도까지 가열된다. 에멀젼이 안정화되면, 이는 폴리머 입자들이 고화될 때까지 냉각된다. 생성된 미립자는 석유 에테르와 같은 폴리머 비-용매로 상층액을 분리하여 헹구어, 자유로이 유동하는 분말을 제공한다. 고온-용융 미세캡슐화는 Mathiowitz, et al., Reactive Polymers, 6:275 (1987)에 설명되어 있다.
용매 제거
이 기술은 가수분해적으로 불안정한 물질들을 위하여 주로 고안되었다. 이 방법에서, 고체 또는 액체의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제는 메틸렌 클로라이드와 같은 휘발성 유기 용매에서, 선택된 매트릭스 물질과 약제의 용액으로 분산되거나 용해된다. 이러한 혼합물은 유기 오일(실리콘 오일)에서 교반함으로써 현탁되어, 에멀젼을 형성한다. 이 기술로 제조된 입자들의 외부 형상은 사용되는 폴리머의 유형에 매우 의존적이다.
미립자의 분무 건조
미립자는 다음 단계들을 포함하는 방법에 의한 분무 건조에 의해 제조될 수 있다: (1) 매트릭스 물질, 및 선택적으로 계면 활성제를 휘발성 용매에 용해시켜 매트릭스 물질 용액을 형성하는 단계; (2) 일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 매트릭스 물질 용액에 첨가하는 단계; (3) 선택적으로 하나 이상의 공극 형성제를 매트릭스 물질 용액에서 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제와 조합하는 단계; (4) 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제,매트릭스 물질 용액, 및 선택적 공극 형성제로부터 에멀젼, 현탁액 또는 제 2 용액을 형성하는 단계; 및 (5) 에멀젼, 현탁액 또는 용액을 분무 건조시키고, 존재한다면, 휘발성 용매 및 공극 형성제를 제거하여 다공성 미립자를 형성하는 단계. 본원에서 정의되는, 매트릭스 물질 및 일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 함유하는 에멀젼, 현탁액 또는 용액의 "분무 건조" 공정은 에멀젼, 현탁액 또는 용액이 원자화되어 미세 미스트를 형성하고, 온도-제어된 캐리어 가스와 직접 접촉시켜 건조시키는 공정을 말한다. 당해 분야에서 이용가능한 분무 건조 장치를 사용하는 전형적인 구체예에서, 에멀젼, 현탁액 또는 용액은 분무 건조기의 주입 포트를 통해 전달되고, 건조기 내부의 튜브를 통하여 통과된 후, 배출 포트를 통해 원자화된다. 온도는 사용되는 가스 또는 매트릭스 물질에 따라 다를 수 있다. 주입 포트 및 배출 포트의 온도는 원하는 제품을 제조하기 위하여 제어될 수 있다.
형성된 미립자들의 기하 크기는 매트릭스 물질 용액을 분무하는데 사용되는 원자화기, 원자화기 압력, 유속, 사용되는 매트릭스 물질, 매트릭스 물질 농도, 용매의 타입 및 분무 온도(주입 온도 및 배출 온도 모두)의 함수이다. 1 내지 10 마이크론의 기하 직경 범위의 미립자들이 수득될 수 있다.
일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제가 고체인 경우, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제는 분무에 앞서 매트릭스 물질 용액에 첨가되는 고체 입자들로 캡슐화되거나, 분무에 앞서 매트릭스 물질 용액과 함께 유화될 수 있는 용액에 용해될 수 있거나, 고체는 분무에 앞서 적절한 용매에 매트릭스 물질과 함께 공용해될 수 있다.
다공성 미립자 제조를 위한 반응물
다공성 미립자를 제조하는데 사용되는 특정 반응물에는, 매트릭스 물질을 위한 용매, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 위한 용매 또는 매질, 공극 형성제, 및 미립자 형성을 용이하게 하는 다양한 첨가제가 포함될 수 있다.
용매
매트릭스 물질을 위한 용매는 매트릭스 물질의 용해도 및 적절한 경우, 전달될 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제와의 상호작용 뿐만 아니라 생체적합성에 기초하여 선택된다. 예를 들면, 매트릭스 물질 용매를 선택함에 있어서, 매트릭스 물질이 용매에 쉽게 용해되는지 및 전달될 약제에 대하여 용매의 유해한 효과가 없는지가 고려될 요인이다. 수용액은 수용성 폴리머로 형성된 매트리스를 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 유기 용매는 전형적으로 소수성 및 일부 친수성 매트릭스 물질을 용해시키기 위하여 사용될 것이다. 수용성 용매 및 유기 용매의 조합이 사용될 수도 있다. 바람직한 유기 용매는, 메틸렌 클로라이드와 같이, 휘발성이거나, 비교적 낮은 끓는점을 가지거나, 진공하에서 제거될 수 있으며 사람에게 극소량으로 투여하기에 적합하다. 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 디메틸 포름아미드(DMF), 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란(THF), 아세트산, 디메틸 술폭사이(DMSO) 및 클로로포름, 및 이들의 조합과 같은 다른 용매들 또한 사용될 수 있다. 바람직한 용매들은 식품 식약청이 발간한 Federal Register에서 vol. 62. number 85, pp. 24301-09 (May 1997)에 기재하고 있는 클래스 3 잔류 용매로 평가된 것들이다.
일반적으로, 매트릭스 물질은 용매에 용해되어, 0.1 내지 60%, 바람직하게는 0.25 내지 30%의 중량 대 부피(w/v)의 농도를 가지는 매트릭스 물질 용액을 형성한다. 매트릭스 물질 용액은 이후 아래 설명하는 바와 같이 처리되어, 내부에 편입된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 가지는 매트릭스를 산출한다.
미립자 형성을 촉진시키기 위한 계면 활성제
미립자 형성을 촉진시키기 위하여, 다양한 계면 활성제가 매트릭스 물질을 함유한 용액, 현탁액, 또는 에멀젼에 첨가될 수 있다. 매트릭스를 제조하는 동안 에멀젼이 사용되는 경우, 계면 활성제가 유화제로서 에멀젼 상에 첨가될 수 있다. 사용될 수 있는 대표적인 유화제 또는 계면 활성제(예컨대, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제 및 매트릭스 물질 중량에 대하여 약 0.1 내지 5 중량%)에는 대부분의 생리학적 수용가능한 유화제가 포함된다. 예에는 천연 및 합성 형태의, 아미노산과 공액된 그리고 타우로데옥시콜레이트, 및 콜린산과 같이 아미노산과 공액되지 않은 모든 담즙산 염 또는 담즙산이 포함된다. 인지질은 레시틴과 같은 천연 혼합물을 포함한, 혼합물로서 사용될 수 있다. 이러한 계면 활성제는 유화제로서 단독으로 및 유화제 형태의 일부로 기능할 수 있으며, 입자들의 매트릭스 전체에 고루 분산된다.
미립자 분산을 용이하게 하기 위한 첨가제
미립자의 조성물은, 미립자가 노출된 계면 활성제 구조 표면 전부 또는 일부를 가질 수 있도록 하는 방식으로 계면 활성제를 포함할 수 있으며, 이로써 건조 분말 흡입기 또는 정량식 흡입기를 통한 투여를 위한 미립자의 분산을 촉진할 것이다. 분산을 촉진시키기 위한 계면 활성제가 미립자를 제조하는 동안 포함될 수 있다. 대안적으로, 미립자는 제조 후에 계면 활성제로 코팅될 수 있다. 사용될 수 있는 대표적인 계면 활성제(예컨대, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제 및 매트릭스 물질의 중량에 대하여 약 0.1 내지 5 중량%)에는 인지질, 지방산의 염, 및 폴리소르베이트 80과 같은 PEG 유닛 함유 분자들이 포함된다.
다공도의 제어
미립자를 제조하는 동안 미립자의 다공도는 매트릭스 물질 용액 중의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제의 고체 함량을 조절하여, 또는 매트릭스 용매가 제거되는 속도를 조절하여, 또는 이들을 조합하여 제어될 수 있다. 높은 고체 농도는 덜 다공성인 미립자를 결과한다.
대안적으로, 미립자를 제조하는 동안 미립자의 다공도를 제어하기 위하여 아래에 설명되는 공극 형성제가 사용될 수 있다. 공극 형성제는 공정 동안 생성물 매트릭스에서 다공도를 생성하기 위하여 사용되는 휘발성 물질이다. 공극 형성제는 휘발성 고체 또는 휘발성 액체일 수 있다.
액체 공극 형성제
액체 공극 형성제는 매트릭스 물질 용매와 혼합할 수 없어야 하며, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제 및 매트릭스 물질과 상용가능한 공정 조건하에서 휘발성이어야 한다. 공극을 형성하기 위하여, 공극 형성제는 먼저 매트릭스 물질 용액에서 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제와 유화된다. 이후, 에멀젼은 매트릭스 물질 용매 및 공극 형성제를 동시에 또는 순차적으로 제거하기 위하여, 증발, 진공 건조, 분무 건조, 유동층 건조, 동결건조 또는 이들 기술을 조합하여 사용하여 더욱 가공된다.
액체 공극 형성제의 선택은 매트릭스 물질 용매에 따라 다를 것이다. 대표적인 액체 공극 형성제에는 물; 디클로로메탄; 에탄올, 메탄올, 또는 이소프로판올과 같은 알콜; 아세톤; 에틸 아세테이트; 에틸 포르메이트; 디메틸술폭사이드; 아세토니트릴; 톨루엔; 크실렌; 디메틸포름아미드; THF, 디에틸 에테르, 또는 디옥산과 같은 에테르; 트리에틸아민; 포름아미드; 아세트산; 메틸 에틸 케톤; 피리딘; 헥산; 펜탄; 퓨란; 물; 액체 퍼플루오로카본, 및 시클로헥산이 포함된다.
액체 공극 형성제는 약제 용매 에멀젼의 약 1 내지 약 50% (v/v), 바람직하게는 약 5 내지 약 25% (v/v)의 양으로 사용된다.
고체 공극 형성제
고체 공극 형성제는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제 또는 매트릭스 물질에 유해하지 않은 가공 조건하에서 휘발성이어야 한다. 고체 공극 형성제는 (i) 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를함유하는 매트릭스 물질 용액에서 용해될 수 있거나, (ii) 매트릭스 물질 용매와 혼합되지 않는 용매에 용해되어, 이후 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 함유하는 매트릭스 물질 용액과 유화되는 용액을 형성할 수 있거나, 또는 (iii) 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 함유하는 매트릭스 물질 용액에 고체 미립자로서 첨가될 수 있다. 이후 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제/매트릭스 물질 용액에서 공극 형성제의 용액, 에멀젼, 또는 현탁액은 매트릭스 물질 용액, 공극 형성제, 및 적절한 경우, 공극 형성제를 위한 용매를 동시에 또는 순차적으로 제거하기 위하여 증발, 분무 건조, 유동층 건조, 동결 건조, 진공 건조, 또는 이들 기술들의 조합을 사용하여 더욱 처리된다. 매트릭스 물질이 침전된 후, 단단해진 미립자는 미세캡슐화 공정 동안 제거되지 않은 공극 형성제를 제거하기 위하여 동결 및 동결건조될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 고체 공극 형성제는 휘발성 산과 조합된 휘발성 염기의 염과 같은, 휘발성 염이다. 휘발성 염은 부가되는 열 및/또는 진공을 사용하여 고체 또는 액체로부터 가스 상태로 변형할 수 있는 물질이다. 휘발성 염기의 예에는 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 메틸에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 및 피리딘이 포함된다. 휘발성 산의 예에는 카르보닉 애시드, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티릭 애시드, 및 벤조산이 포함된다. 바람직한 휘발성 염에는 암모늄 바이카보네이트, 암모늄 아세테이트, 암모늄 클로라이드, 암모늄 벤조에이트 및 이들의 혼합물이 포함된다. 그밖의 다른 고체 공극 형성제의 예에는 요오드, 페놀, 벤조산 (염이 아니라 산으로서), 캄퍼, 및 나프탈렌이 포함된다.
고체 공극 형성제는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제 및 매트릭스 물질의 약 5 내지 약 1000% (w/w), 바람직하게는 약 10 내지 약 600% (w/w), 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 100% (w/w)의 양으로 사용된다.
다공성 미립자를 투여하는 방법
본원에 설명된 일로프로스트를 포함하는 다공성 미립자를 포함하는 제형은 바람직하게는 구강 흡입에 의하여, 예를 들면, 적절한 흡입 장치를 사용하여 제형의 건조 분말 형태를 환자가 흡입하게 함으로써 환자의 폐에 투여된다. 약제를 대기 또는 추진제에 분산시키는, 약제를 위한 건조 분말 흡입 장치는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 예컨대, 미국 특허 제 5,327,883호; 제 5,577,497호; 및 제 6,060,069호를 참조하라. 이들은 본원에 온전하게 참고문헌으로 편입되어 있다. 흡입 장치의 유형에는 건조 분말 흡입기(DPI), 정량식 흡입기 및 연무기가 포함된다. 이러한 것 중 몇몇 상업적 구체예에는 SPIROS™ DPI (Dura Pharmaceuticals, Inc. US), ROTOHALER™, TURBUHALER™ (Astra SE), CYCLOHALER™ (Pharmachemie B.V.), FLOWCAPS™ (Hovione) 및 VENTODISK™ (Glaxo, UK)가 포함된다. 건조 분말 흡입기를 사용하여 폐 시스템에 투여하기 위하여, 다공성 미립자들은 하나 이상의 제약학적으로 수용가능한 벌크제와 조합 (예컨대, 혼합)될 수 있으며, 건조 분말로서 투여될 수 있다. 제약학적으로 수용가능한 벌크제의 예에는 만니톨, 슈크로오스, 락토오스, 프럭토오스, 및 트레할로오스 및 아미노산과 같은 당이 포함된다.
한 구체예에서, 벌크제를 가지는 또는 가지지 않는 제형을 단위 투여 용기(예컨대, 젤라틴, 하이드로프로필메틸셀룰로오스 또는 플라스틱 캡슐, 또는 발포제)에 넣고, 이후 이것을 적합한 흡입 장치 내부에 두어, 에어로졸을 형성하기 위하여 가스 흐름 안으로의 분산에 의해 건조 분말 제형이 에어로졸화 되도록 하고, 에어로졸은 부착된 마우스피스를 가지는 챔버에 포획된다. 환자는 약제 전달 및 치료를 초기화하기 위하여 마우스피스를 통해 에어로졸을 흡입할 수 있다.
또다른 구체예에서, 정량식 흡입기 제형을 형성하기 위하여 제형은 전통적인 정량식 흡입기 내부에 있는 액체인 하나 이상의 제약학적으로 수용가능한 현탁화제를 포함한다. 정량식 흡입기에서 제약학적으로 수용가능한 현탁화제의 예는 (HFA-134a, 및 HFA-227와 같은) 수화불화탄소 및 (CFC-11, CFC-12 및 CFC-114와 같은) 염화불화탄소이다. 현탁화제의 혼합물이 사용될 수 있다.
치료
일로프로스트를 포함하는 미립자들은 폐의 국부 전달 및 치료를 위한, 또는 폐를 통한 전신적 전달을 위한(모든 치료 또는 예방치료를 위한) 다양한 흡입-기초 치료에 유용하다. 구강 또는 주사 경로를 통한 전신적 약제 전달에 비하여, 폐 경로를 통한 호흡 약제의 국부적 전달은 더욱 적은 투여량의 약제를 요하며, 전신적 독성을 최소화시키는데, 왜냐하면, 질병의 부위에 직접적으로 전달될 수 있기 때문이다.
한 구체예에서, 일로프로스트를 포함하는 미립자는 폐고혈압 (PH)의 치료에 유용하다.
한 구체예에서, 일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 포함하는 미립자의 투여는 의도한 방출 기간 전체에 걸쳐(예컨대, 최대 2시간 내지 24시간, 하루에 한번, 투번, 세번, 네번 또는 네번 이상 투여할 수 있도록) 대략 일정한 값으로 유지되는 국소 농도 또는 플라즈마 농도를 제공한다. 미립자 제형은 환자로 하여금 덜 빈번히 치료 받을 수 있게 할 수 있으며, 더욱 오랫동안 그리고 꾸준히 치료받을 수 있게 한다.
한 구체예에서, 일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 포함하는 미립자들은 방출 거동을 개질시키기 위하여 내부에 하나 이상의 지질 또는 또다른 소수성 또는 친양쪽성 화합물이 편입되어 있는 폴리머 매트릭스를 포함한다. 매트릭스는 바람직하게는 주사 전달을 위하여 사용된다.
몇몇 구체예에서, 미립자들은 미립자의 외부로 약물의 확산을 제한하기 위한 요소 또는 수단을 가진다.
몇몇 구체예에서, 미립자들은 미립자의 분해 거동을 개질시키기 위한 요소 또는 수단을 내부에 통합하여 가지고 있다.
몇몇 구체예에서, 미립자들은 폐로 전달된다.
몇몇 구체예에서, 일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 포함하는 미립자들은, 약물 전달 거동을 변화시키기 위하여 약물 전달을 위한 폴리머 매트릭스 내부로 편입되는 지질 또는 그밖의 다른 소수성 또는 양쪽성 화합물 (집합적으로 "소수성 화합물"로 본원에서 언급됨)을 포함한다. 약물이 수용성인 한 구체예에서, 약물은 폴리머 물질 내부로 소수성 화합물을 편입시키지 않은 폴리머 매트릭스로부터의 방출에 비하여, 더 장기간의 시간에 걸쳐 방출된다. 약물이 낮은 물 용해도를 가지는 또다른 구체예에서, 약물은 폴리머 물질 내부에 소수성 화합물을 편입시키기 않은 매트릭스로부터의 방출에 비하여, 더 단기간의 시간에 걸쳐 방출된다. 계면 활성제 또는 지질이 부형제로서 첨가되는 방법과 반대로, 소수성 화합물은 폴리머 매트릭스 내부로 실제적으로 편입되고, 이에 의하여 미립자 내부로의 물의 확산 및 매트릭스 외부로 용해된 약물의 확산을 개질시킨다. 또한 편입된 소수성 화합물은 매트릭스를 형성하는 가수분해적으로 불안정한 폴리머의 분해를 지연시키며, 캡슐화된 약물의 방출 또한 지연시킨다.
몇몇 구체예에서, 소수성 화합물은 매트릭스 내부에 편입되고, 매트릭스는 매트릭스 외부표면에서가 아니라 폴리머 매트릭스 내부로 소수성 화합물이 편입되게 하는 기술을 사용하여 성형된다. 바람직한 구체예에서, 매트릭스는 미립자들로 형성된다. 미립자는 의도한 경로의 투여에 적합한 직경으로, 예를 들면, 혈관내 투여에 대하여 0.5 내지 8 마이크론의 직경, 피하 또는 근육내 투여에 대하여 1-100 마이크론의 직경, 및 소화기계 또는 그밖의 다른 루멘에 전달하기 위한 경구 투여에 대하여 0.5 내지 5 mm의 직경으로 제조된다. 폐 시스템에 투여하기에 바람직한 크기는 1 내지 3 마이크론의 공기역학적 직경이며, 실제직경은 5 마이크론 이상이다. 바람직한 구체예에서, 폴리머는 합성적인 생분해성 폴리머이다. 가장 바람직한 폴리머는 폴리락틱 애시드-코-글리콜릭 애시드, 폴리락티드, 폴리글리콜라이드 또는 폴리액티드 코글리콜라이드와 같은 생체적합성 가수분해 불안정성 폴리머인데, 이것은 망상내피계 (RES)에 의한 흡수를 저해하는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그밖의 다른 물질들에 공액될 수 있다.
소수성 화합물은 몇몇 지질, 또는 친양쪽성 화합물 (친수성 및 소수성 성분 또는 부위 모두를 포함)과 같은 소수성 화합물일 수 있다. 가장 바람직한 친양쪽성 화합물은 인지질이며, 0.01-60 (w/w 폴리머), 가장 바람직하게는 0.1-30 (w 지질/w 폴리머)의 비율로 편입된 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디아라키도일포스파티딜콜린 (DAPC), 디베헤노일포스파티딜콜린 (DBPC), 디트리코사노일포스파티딜콜린 (DTPC), 및 딜리그노세로일파티딜콜린 (DLPC)이 가장 바람직하다.
매트릭스의 표면 성질 또한 개질될 수 있다. 예를 들면, 접착성은 생접착성 폴리머의 선택을 통하여 개선될 수 있는데, 이것은 매트릭스가 비강내, 폐, 질, 또는 경구 투여에서와 같은 점막 표면에 투여되는 미립자의 형태일 경우 특히 바람직하다. 특정 조직 타입 또는 세포 표면 분자에 특이적으로 결합하는 리간드에 대한 표적화는 폴리머의 선택 또는 폴리머 내부에 편입 또는 폴리머에 결합시킴에 의하여 이루어질 수 있다. 부가적으로, 리간드는 입자의 전하, 친유성 또는 친수성에 영향을 주는 미립자에 부착될 수 있다.
일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 함유하는 폴리머 매트릭스로 구성된 폴리머 전달 시스템의 합성을 위한 방법이 제공된다. 매트릭스는 다양한 약물 전달 적용에서 유용하며, 주사, 에어로졸 ㄸ또는 분말, 경구, 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 바람직한 일로프로스트 투여 경로는 폐 시스템을 통한 것이다. 폴리머 매트릭스 내부에 소수성 및/또는 친양쪽성 화합물 (일반적으로 "소수성 화합물"로서 언급)을 편입시키는 것은 소수성 화합물을 편입시키지 않은 동일한 폴리머 매트릭스에 비하여, 매트릭스 내부로 및 매트릭스 외부로의 물의 확산 속도 및/또는 매트릭스의 분해 속도를 변화시킴에 의하여 약물 방출 기간을 변형시킨다.
내부에 편입된 소수성 화합물을 가지는 매트릭스를 제조하기 위한 반응물
매트릭스는 약물이 분산, 포획, 또는 캡슐화되는 하나 이상의 물질을 포함하는 구조물이 될 수 있다. 물질은 결정질, 반-결정질, 또는 비정질일 수 있다. 매트릭스는 펠릿, 정제, 슬래브, 로드, 디스크, 반구, 또는 미립자, 또는 정해지지 않은 형상의 형태일 수 있다. 본원에서 사용되는 미립자라는 용어는 특별히 다른 언급이 없는 한 미립자 뿐만 아니라 미립구 및 미소캡슐을 포함한다. 미립자는 구형이거나 구형이 아닐 수도 있다. 미소캡슐은 또다른 물질, 본원의 경우에는 활성 제제의 코어를 둘러싸는 폴리머 외피를 가지는 미립자로 정의된다. 미립구는 일반적으로 고체 폴리머 구이며, 이것은 아래 설명되는 바와 같이 활성 제제로 채워져 있는, 폴리머를 통과하는 공극에 의하여 형성된 벌집 구조를 포함할 수 있다.
폴리머
매트릭스는 비-생분해성 또는 생분해성 매트릭스로 형성될 수 있지만, 특히 주사 투여를 위하여는 생분해성 매트릭스가 바람직하다. 구강 투여를 위하여 비-붕괴형 폴리머가 사용될 수 있다. 일반적으로, 보다 반복생산가능한 합성 및 분해로 인하여 합성 폴리머가 선호되지만, 천연 폴리머가 사용되어, 동일하거나 더욱 우수한 성질을 가질 수 있으며, 특히 이러한 천연 생폴리머 중 일부는 폴리하이드록시부티레이트와 같은 가수분해에 의하여 분해하는 폴리머이다. 폴리머는 생체내 안정성을 요하는 시간, 즉, 전달이 필요한 부위에 분산시키는게 필요한 시간, 및 시간 의존적 전달에 기초하여 선택된다.
대표적인 합성 폴리머는 다음과 같다: 폴리(락틱 애시드), 폴리(글리콜릭 애시드), 및 폴리(락틱 애시드-글리콜릭 애시드)와 같은 폴리(하이드록시산), 폴리(락티드), 폴리(글리콜라이드), 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌과 같은 폴리알킬렌, 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 폴리(에틸렌 옥사이드)와 같은 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)와 같은 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리(비닐 클로라이드)와 같은 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐파이롤리돈, 폴리실록산, 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리스티렌, 폴리우레탄 및 이들의 코폴리머, 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 니트로 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시-프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시부틸 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카르복실에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 셀룰로오스 술페이트 소듐 염 (본원에서 공동으로 "합성 셀룰로오스"로 언급됨)과 같은 유도된 셀룰로오스, 아크릴릭 애시드, 메타크릴릭 애시드 또는 공중합체 또는, 에스테르, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트) (본원에서 "폴리아크릴릭 애시드"로 함께 언급됨), 폴리(부티릭 애시드), 폴리(발러릭 애시드), 및 폴리(락티드-코아프로락톤), 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 이들의 유도체의 폴리머. 본원에서 사용되는, "유도체"에는 치환체, 화학기의 부가, 예를 들면, 알킬, 알킬렌, 수산화, 산화, 및 당해 분야의 당업자가 통상적으로 행하는 그밖의 다른 개질이 이루어진 폴리머가 포함된다.
바람직한 생분해성 폴리머의 예에는 락틱 애시드 및 글리콜릭 애시드와 같은 하이드록시산의 폴리머, 및 PEG, 폴리안하이드라이드, 폴리(오르쏘)에스테르, 폴리우레탄, 폴리(부티릭 애시드), 폴리(발러릭 애시드), 폴리(락티드-코아프로락톤), 이들의 혼합물 및 이들의 공중합체와의 공중합체가 포함된다.
바람직한 천연 폴리머의 예에는 알부민 및 예를 들면, 제인과 같은 프롤라민과 같은 단백질, 및 알긴산, 셀룰로오스 및 예를 들면, 폴리하이드록시부티레이트와 같은 폴리하이드록시알카노에이트와 같은 다당류가 포함된다. 생체내 매트릭스의 안정성은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 공중합된 폴리락티드 코 글리콜라이드와 같은 폴리머를 사용하여 제조하는 동안 조절될 수 있다. PEG가 외부 표면 위에 노출되어 있는 경우, PEG는 친수성이기 때문에 상기 폴리머 물질들이 순환하는 시간을 연장시킬 수 있다.
바람직한 비-생분해성 폴리머의 예에는 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리(메쓰)아크릴릭 애시드, 폴리아미드, 공중합체 및 이들의 혼합물이 포함된다.
소화기계통에서와 같이, 점막 표면의 표적에 사용하기 위하여 특히 관심있는 생접착성 폴리머에는 폴리안하이드라이드, 폴리아크릴릭 애시드, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)가 포함된다.
용매
폴리머를 위한 용매는 폴리머의 용해도 및 적절한 경우 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제와의 상호 작용 뿐만 아니라 용매의 생체 적합성에 기초하여 선택된다. 예를 들면, 제제가 용매에 용이하게 용해되는지, 및 전달될 제제에 대한 용매의 해로운 효과가 없는지 등이 용매를 선택함에 있어서 고려되는 요인들이다. 수용액은 수용성 폴리머로 형성된 매트릭스를 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 유기 용매는 전형적으로 소수성 및 몇몇 친수성 폴리머를 용해시키는데 사용될 것이다. 바람직한 유기 용매는 메틸렌 클로라이드와 같이, 휘발성이거나 비교적 낮은 끓는점을 가지거나, 진공하에서 제거될 수 있고 극소량으로 사람에게 투여하기에 적합하다. 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 디메틸 포름아미드 (DMF), 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세트산, 디메틸 술폭사이드 (DMSO) 및 클로로포름, 및 이들의 조합과 같은 그밖의 다른 용매들도 사용될 수 있다. 바람직한 용매들은 식약청에서 발간한 Federal Register vol. 62, number 85, pp. 24301-24309 (May 1997)에 공개된 클래스 3 잔류 용매들로 평가된 용매들이다.
일반적으로, 폴리머는 용매에 용해되어, 0.1 내지 60 중량 대 부피% (w/v), 더욱 바람직하게는 0.25 내지 30%의 농도를 가지는 폴리머 용액을 형성한다. 이후 폴리머 용액은 아래 설명되는 바와 같이 처리되어, 내부에 소수성 성분들이 편입되어 있는 폴리머를 산출한다.
소수성 및 친양쪽성 화합물
일반적으로, 소수성 또는 친양쪽성인 (즉, 친수성 및 소수성 성분 또는 부위 모두를 포함) 화합물들은 매트릭스에 의한 물의 침투 및/또는 흡수를 개질시키기 위하여 사용되어, 이에 의해 매트릭스 밖으로의 약물의 확산 속도를 개질시킬 수 있으며, 가수분해 불안정성 물질들의 경우, 분해 및 그로 인한 매트릭스로부터의 약물의 방출을 변화시킬 수 있다.
사용될 수 있는 지질에는 다음 종류의 지질이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다 : 지방산 및 유도체, 모노-, 디 및 트리글리세라이드, 인지질, 스핑고리피드, 콜레스테롤 및 스테로이드 유도체, 테르펜 및 비타민. 지방산과 이들의 유도체에는 포화 및 불포화 지방산, 짝수 및 홀수 지방산, 시스 및 트랜스 이성질체, 및, 알콜, 에스테르, 무수물, 수산화 지방산 및 프로스타글란딘을 포함하는 지방산 유도체가 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 포화 및 불포화 지방산에는 12개의 탄소 원자 및 22개의 탄소 원자를 가지는, 선형 또는 가지형의 분자들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 포화 지방산의 예에는 라우릭, 미리스틱, 팔미틱, 및 스테아릭 애시드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 불포화 지방산의 예에는 라우릭, 파이세테릭, 미리스톨레익, 팔미톨레익, 페트로셀리닉, 및 올레익 애시드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 가지형 지방산의 예에는 이소라우릭, 이소미리스틱, 이소팔미틱, 및 이소스테아릭 애시드 및 이소프레노이드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 지방산 유도체에는 12-(((7'-디에틸아미노쿠오마린-3 일)카르보닐)메틸아미노)-옥타데카노익 애시드; N-[12-(((7'디에틸아미노쿠오마린-3-일) 카르보닐)메틸-아미노)옥타데카노일]-2-아미노팔미틱 애시드, N 숙시닐-디올레오일포스파티딜에탄올 아민 및 팔미토일-호모시스테인; 및/또는 이들의 조합물이 포함된다. 사용될 수 있는 모노, 디, 및 트리글리세라이드 또는 이들의 유도체에는 6 내지 24개의 탄소 원자를 가지는 지방산 또는 6 내지 24개의 탄소 원자를 가지는 지방산의 혼합물, 디갈락토실디글리세라이드, 1,2-디올레오일-슨-글리세롤; 1,2-디팔미토일-슨-3 숙시닐글리세롤; 및 l,3-디팔미토일-2-숙시닐글리세롤을 가지는 분자들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
사용될 수 있는 인지질에는 포스파티딕 애시드, 포화 및 불포화 지질 모두를 가지는 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 라이소포스파티딜 유도체, 카르디올리핀, 및 .베타.-아실-y-알킬 인지질이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 인지질의 예에는 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디펜타데카노일포스파티딜콜린 디라우로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디아라키도일포스파티딜콜린 (DAPC), 디베헤노일포스파티딜콜린 (DBPC), 디트리코사노일포스파티딜콜린 (DTPC), 딜리그노세로일파티딜콜린 (DLPC)과 같은 포스파티딜콜린; 및 디올레오일포스파티딜에탄올아민 또는 1-헥사데실-2-팔미토일글리세로포스포에탄올아민과 같은 포스파티딜에탄올아민이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비대칭 아실 사슬을 가지는 (예컨대, 6개 탄소의 하나의 아실 사슬 및 12개 탄소의 또다른 아실 사슬을 가지는) 합성 인지질이 사용될 수도 있다.
사용될 수 있는 스핑고리피드에는 세라마이드, 스핑고미엘린, 세레브로사이드, 강글리오사이드, 술파타이드 및 라이소술파타이드가 포함된다. 스핑고리피드의 예에는 강글리오사이드 GM1 및 GM2가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
사용될 수 있는 스테로이드에는 콜레스테롤, 콜레스테롤 술페이트, 콜레스테롤 헤미숙시네이트, 6-(5-콜레스테롤 3.베타.-일옥시) 헥실-6-아미노-6-데옥시-l-티오-.알파.-D-갈락토피라노사이드, 6-(5-콜레스텐-3.베타.-일옥시)헥실-6-아미노-6-데옥실-1-티오-.알파.-D만노파이라노사이드 및 콜레스테릴)4'-트리메틸 35 암모니오)부타노에이트가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
사용될 수 있는 부가적인 지질 화합물에는 토코페롤 및 유도체, 및 오일과 스테아릴아민과 같은 유도된 오일이 포함된다.
DOTMA, N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드; DOTAP, l,2-디올레오일옥시-3-트리메틸암모니오) 프로판; 및 DOTB, 1,2-디올레오일-3-(4'-트리메틸-암모니오).부타노일-슨 글리세롤과 같은 다양한 양이온성 지질이 사용될 수 있다.
가장 바람직한 지질은 인지질이며, 바람직하게는 DPPC, DAPC, DSPC, DTPC, DBPC, DLPC 이고, 가장 바람직하게는 DPPC, DAPC 및 DBPC이다.
그밖의 다른 바람직한 소수성 화합물에는 트립토판, 티로신, 이소류신, 류신, 및 발린과 같은 아미노산, 예를 들면, 메틸 파라벤과 같은 알킬 파라벤, 및 벤조산과 같은 방향족 화합물이 포함된다.
소수성 화합물의 함량은 0.1-60 중량% (소수성 화합물 중량/폴리머 중량); 가장 바람직하게는 0.1-30 중량% (소수성 화합물 중량/폴리머 중량)의 범위이다.
표적화
미립자는 미립자를 형성하는 폴리머의 서택, 미립자의 크기, 및/또는 미립자에 대한 리간드의 편입 또는 부착을 통해 특이적으로 또는 비-특이적으로 표적화될 수 있다. 예를 들면, 생물학적 활성 분자, 또는 입자의 전하, 친유성 또는 친수성에 영향을 미치는 분자가 미립자 표면에 부착될 수 있다. 추가적으로, 분자들은 조직 부착을 최소화시키거나, 생체내 미립자의 특이적 표적화를 용이하게 하는 미립자에 부착될 수 있다. 대표적인 표적화 분자에는 항체, 렉틴, 및 특정 타입의 세포 표면 위에 있는 수용체에 의하여 특이적으로 결합되는 그밖의 다른 분자들이 포함된다.
RES 에 의한 흡수 저해
미립자의 흡수 및 제거는 폴리머의 선택 및/또는 부착 또는 흡수를 최소화시키는 분자들의 편입 또는 커플링을 통하여 최소화될 수 있다. 예를 들면, 미립자에 의한 조직 부착은 폴리(알킬렌 글리콜) 부분들을 미립자 표면에 공유 결합 시킴으로써 최소화될 수 있다. 표면의 폴리(알킬렌 글리콜) 부분들은 입자 표면 위에서 단백질 흡착을 감소시키는, 물에 대한 높은 친화도를 가진다. 그리하여 망상내피계 (RES)에 의한 미립자의 인식 및 흡수는 감소된다.
한 방법에서, 폴리(알킬렌 글리콜)의 말단 하이드록실기는 미립자 표면 위에서 생물학적 활성 분자, 또는 분자의 전하, 친유성 또는 친수성에 영향을 미치는 분자에 공유 결합된다. 생체내에서 미립자의 전달성, 안정성 또는 그밖의 다른 성질을 개선하기 위하여, 미립자에 폭넓은 범위의 리간드들을 부착하기 위한 당해 분야에서 공지된 방법들이 사용될 수 있다.
매트릭스 제조 방법
가장 바람직한 구체예에서, 미립자는 분무 건조에 의하여 제조된다. 미립자 뿐만 아니라 그밖의 다른 타입의 매트릭스를 제조하기 위하여 사용될 수 있는 기술들에는 이하 논의되는 바와 같이 용융 압출, 가압 성형, 유동층 건조, 용매 추출, 고온 용융 캡슐화, 및 용매 증발이 포함된다. 바람직하게는, 소수성 화합물은 용해되거나 폴리머와 용융되거나 폴리머 용액에서 고체 또는 액체로서 분산될 수 있다. 결과적으로, 소수성 (또는 친양쪽성) 화합물은 비교적 균일한 방식으로, 최종 매트릭스 표면 위에서만이 아니라 매트릭스 전체에 걸쳐 두루 혼합된다. 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제는 고체 입자들로서, 액체 또는 액체 액적들로서 매트릭스 내부로 편입되거나, 폴리머 용매에 제제를 용해시킴으로써 편입될 수 있다.
용매 증발
본 방법에서, 폴리머 및 소수성 화합물은 메틸렌 클로라이드와 같은 휘발성 유기 용매에서 용해된다. 고체 또는 액체로서의 공극 형성제가 용액에 첨가될 수 있다. 활성 제제는 폴리머 용액에 고체 또는 용액으로 첨가될 수 있다. 혼합물은 초음파 처리되거나 균질화되고, 생성된 분산물 또는 에멀젼은 TWEEN™ 20, TWEEN™ 80, PEG 또는 폴리비닐 알콜)과 같은 표면 활성 제제를 함유할 수 있는 수용액에 첨가되고 균질화되어 에멀젼을 형성한다. 생성된 에멀젼은 대부분의 유기 용매가 증발하고 미립자를 남길 때까지 교반된다. 몇가지 상이한 폴리머 농도들이 사용될 수 있다 (0.05-0.60 g/ml). 본 방법에 의하여 상이한 크기 (1-1000 마이크론) 및 형태를 가지는 미립자들이 수득될 수 있다. 본 방법은 폴리에스테르와 같은 비교적 안정한 폴리머에 대하여 특히 유용하다.
용매 증발은 E. Mathiowitz, et al., J. Scanning Microscopy, 4, 329 (1990); L. R. Beck, et al., Ferlil. Steril, 31, 545 (1979); and S. Benita, et al., J. Pharni. ScL, 73, 1721 (1984)에 설명되어 있으며, 이것은 본원에 편입되어 있다.
특히 폴리안하이드라이드와 같은 가수분해 불안정성 폴리머는 물의 존재로 인하여 제조 공정 동안 분해할 수 있다. 이러한 폴리머에 대하여, 완전히 유기 용매에서 수행되는 다음의 두가지 방법들이 더욱 유용하다.
고온 용융 미세캡슐화
본 방법에서, 폴리머와 소수성 화합물이 먼저 용융된 후, 고체 또는 액체 활성 제제와 혼합된다. 고체 또는 용액에서의 공극 형성제가 용액에 첨가될 수 있다. 혼합물은 비-혼합성 용매 (실리콘 오일과 같은)에 현탁되고, 계속하여 교반하면서, 폴리머의 용융점 이상 5℃까지 가열된다. 에멀젼이 안정화되면, 폴리머 입자들이 응고될 때까지 냉각된다. 생성된 미립자들은 석유 에테르와 같은 폴리머 비-용매를 사용하여 상층액 분리에 의해 헹구어져서, 자유로이 유동하는 분말을 제공한다. 1 내지 1000 마이크론 크기의 미립자가 본 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 본 기술을 사용하여 제조된 입자들의 외부 표면은 통상적으로 매끈하고 조밀하다. 본 절차는 폴리에스테르 및 폴리안하이드라이드로 이루어진 미립자를 제조하는데 사용된다. 그러나, 본 방법은 1000-50,000의 분자량을 가지는 폴리머에 제한된다.
고온-용융 미세캡슐화는 E. Mathiowitz, et al., Reactive Polymers , 6, 275 (1987)에 설명되어 있으며, 개시 내용은 본원에 편입되어 있다. 바람직한 폴리안하이드라이드에는 20:80 (P(CPP-SA) 20:80) (MW 20,000) 및 폴리(푸마리코세바식) (20:80) (MW 15,000) 미립자의 몰비의 비스-카르복시페녹시프로판과 세바신 산으로 이루어진 폴리안하이드라이드가 포함된다.
용매 제거
본 기술은 주로 폴리안하이드라이드를 위하여 고안되었다. 본 방법에서, 고체 또는 액체 활성 제제는 메틸렌 클로라이드와 같은 휘발성 유기 용매에서 선택된 폴리머와 소수성 화합물의 용액에 분산되거나 용해된다. 이러한 혼합물은 유기성 오일(실리콘 오일과 같은)에서 교반함에 의하여 현탁된다. 용매 증발과 달리, 본 방법은 높은 용융점 및 상이한 분자량을 가지는 폴리머로부터 미립자를 제조하는데 사용될 수 있다. 본 기술로 제조된 입자들의 외부 형태는 사용된 폴리머의 타입에 따라 매우 다르다.
미립자의 분무 건조
미립자는 적절한 용매에 생체적합성 폴리머와 소수성 화합물을 용해시키고, 폴리머 용액내에 고체 또는 액체 활성 제제를 분산시킨 후, 폴리머 용액을 분무 건조시켜 미립자를 형성함에 의한 분무 건조에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 폴리머와 활성 제제의 용액은 미세 미스트를 형성하기 위하여 원자화되고, 고온의 캐리어 가스와 직접 접촉하여 건조될 수 있다. 당해 분야에 공지인 분무 건조 장치를 사용하여, 폴리머 용액은 분무 건조기의 주입 포트를 통하여 전달되고, 건조기 내부의 튜브를 통해 통과된 후, 배출 포트를 통해 원자화될 수 있다. 온도는 사용되는 가스 또는 폴리머에 따라 달라질 수 있다. 주입 포트 및 배출 포트의 온도는 원하는 제품을 제조하기 위하여 제어될 수 있다.
폴리머 용액의 미립자의 크기는 폴리머 용액을 분무하는데 사용되는 노즐, 노즐 압력, 유속, 사용되는 폴리머, 폴리머 농도, 용매의 타입 및 분무 온도(주입 온도 및 배출 온도 모두) 및 분자량의 함수이다. 일반적으로, 농도가 동일한 것으로 가정하면, 분자량이 높을수록 입자 크기가 더 크다. 분무 건조에 관한 전형적인 공정 변수들은 다음과 같다: 폴리머 농도=0.005-0.20 g/ml, 주입구 온도= 20-1000 ℃, 배출구 온도 = 10-300℃, 폴리머 유속=5-2000 m/분, 및 1 내지 10 마이크론의 노즐 직경이 폴리머, 농도, 분자량 및 분무 유동의 선택에 따라 달라지는 형태와 함께 수득 될 수 있다.
활성 제제가 고체인 경우, 제제는 분무 이전에 폴리머 용액에 첨가되는 고체 입자들로서 캡슐화될 수 있거나, 제제는 수용액에 용해된 후 분무 이전에 폴리머용액과 유화될 수 있거나, 고체는 분무 이전에 적절한 용매에서 폴리머와 함께 공용해 될 수 있다.
하이드로겔 미립자
폴리포스파젠 또는 폴리메틸메타크릴레이트와 같은 겔-타입 폴리머로 이루어진 미립자들은 수용액에 폴리머를 용해시키고, 필요한 경우 공극 형성제를 혼합물에 현탁시키고, 혼합물에 소수성 화합물을 현탁시키고, 혼합물을 균질화시키고, 미세액적 형성 장치를 통해 상기 물질을 압출시켜, 반대로 하전된 이온 또는 폴리전해질 용액으로 구성되고 서서히 교반되는 경화 배쓰 안으로 떨어지는 미세액적을 제조한다. 이러한 시스템의 이점은 제조 후 폴리리신과 같은 폴리양이온성 폴리머로 미립자를 코팅함으로써 미립자의 표면을 더욱 개질시키는 능력이다. 미립자 입자들은 다양한 크기의 압출기를 사용함으로써 제어된다.
매트릭스 형성을 촉진시키기 위한 첨가제
매트릭스를 제조하는 동안 유화제가 사용되는 경우, 다양한 계면 활성제가 유화제로서 연속상에 부착될 수 있다. 사용(0.1-5 중량)될 수 있는 대표적인 유화제 또는 계면 활성제에는 대부분의 생리학적 수용가능한 유화제가 포함된다. 예에는 이들 모두 아미노산과 공액되고 타우로데옥시 콜레이트 및 콜린산과 같이 공액되지 않은, 천연 및 합성 형태의 담즙산 염 또는 담즙산이 포함된다. 본원에 설명된 방법과 대조적으로, 상기 계면 활성제는 미립자를 코팅할 것이며, 투여를 위하여 분산을 용이하게 할 것이다.
공극 형성제
매트릭스를 제조하는 동안 매트릭스 다공도와 공극 형성을 증가시키기 위하여, 공극 형성제가 0.01% 내지 90 중량 대 부피%의 양으로 포함될 수 있다. 공극 형성제는 폴리머 용액 또는 용융 폴리머에 고체 입자들로서 첨가될 수 있거나 폴리머 용액으로 에멀젼화되거나 폴리머 용액에서 공-용해되는 수용액으로서 첨가될 수도 있다. 예를 들면, 분무 건조, 용매 증발, 용매 제거, 고온 용융 캡슐화에서, 휘발성 염, 예를 들면, 암모늄 바이카보네이트, 암모늄 아세테이트, 암모늄 클로라이드 또는 암모늄 벤조에이트, 또는 그밖의 다른 동결건조 가능한 염과 같은 공극 형성제가 먼저 물에 용해된다. 공극 형성제를 함유하는 용액은 이후 폴리머 용액으로 에멀젼화되어, 폴리머에 공극 형성제의 액적이 생성된다. 이후 이러한 상기 에멀젼은 건조되거나 용매 증발/추출 공정을 통하여 취해진다. 폴리머가 침전된 후, 경화된 미립자는 미세캡슐화 공정 동안 제거되지 않은 공극 형성제를 제거하기 위하여 동결 및 동결건조될 수 있다.
약물 전달 시스템의 투여 방법
매트릭스는 경구적으로, 점막 표면에 국소적으로(즉, 코, 폐, 질, 직장) 투여되거나, 매트릭스 및 전달될 제제의 형태에 따라 이식 또는 주사에 의하여 투여된다. 바람직하게는, 일로프로스트를 함유하는 미립자들은 페 시스템에 투여된다. 유용한 제약학적 수용가능한 캐리어에는 글리세롤 및 TWEEN™ 20을 함유하는 식염수 및 TWEEN™ 20을 함유하는 이소토닉 만니톨이 포함된다. 매트릭스는 또한 분말, 정제, 캡슐의 형태, 또는 연고, 젤 또는 로션과 같은 국소적 제형의 형태일 수 있다.
미립자는 분말로서 투여되거나, 정제 또는 캡슐로 제조되거나, 용액 또는 젤 (연고, 로션, 하이드로젤)에 현탁될 수 있다. 상기와 같이, 미립자의 크기는 투여 방법에 의하여 결정된다. 바람직한 구체예에서, 미립자는 혈관내 투여를 위하여 0.5 내지 8 마이크론의 직경으로, 피하 또는 근육내 투여를 위하여 1-100 마이크론의 직경으로, 소화기계통 또는 그밖의 다른 루멘으로 전달하기 위한, 또는 그밖의 다른 점막 표면(직장, 질, 구강, 코)에 적용하기 위한 구강 투여를 위하여 0.5 내지 5 mm의 직경으로 제조된다. 폐 시스템에 투여하기 위한 바람직한 크기는 1999년 1월 5일에 등록된 Edwards 등의 미국 특허 제 5,855,913호에 개시되어 있는 바와 같이, 1 내지 3 마이크론의 공기역학적 직경이며, 5 마이크론 이상의 실제 직경을 가진다. 입자 크기는 쿨터 카운터 상에서, 광학 현미경, 주사 전자 현미경, 또는 투과 전자 현미경에 의해 분석될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 미립자는 인산염 완충 식염수 또는 식염수 또는 만니톨과 같은 제약학적으로 수용가능한 담체와 조합된 후, 비강, 혈관을 통해(정맥내), 피하, 근육내(IM) 또는 구강과 같은 적절한 경로를 사용하여 환자에게 유효량 투여된다. 활성 제제를 함유하는 미립자들은 심장 적용에서, 및 종양 덩어리와 종양 조직을 치료하는데 있어서, 간 및 신장계로의 전달 뿐만 아니라 혈관계로의 전달을 위하여 사용될 수 있다. 바람직하게는, 일로프로스트를 포함하는 미립자들은 폐 시스템에 투여된다. 몇몇 구체예에서, 폐 시스템에 투여하기 위하여, 미립자들은 제약학적 수용가능한 벌크제와 조합되어 건조 분말로서 투여될 수 있다. 제약학적으로 수용가능한 벌크제에는 만니톨, 슈크로오스, 락토오스, 프럭토오스 및 트레할로오스와 같은 당이 포함된다. 또한 미립자는 상기 설명한 바와 같이 조직 접착을 최소화시키거나 생체 내 신체의 특수한 부위로 미립자를 표적화하는 리간드와 결합될 수 있다.
상기 설명된 방법 및 조성물은 다음의 비-제한적 실시예를 참고하면 더욱 잘 이해될 것이다.
본원 발명의 몇몇 구체예들은 일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 포함하는 미립자에 관계하는데, 이 미립자는 아미노산 또는 이들의 염을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 포함하는 미립자들은 약 0.4 g/cm3 미만의 탭 밀도를 가진다. 바람직하게는, 미립자는 약 0.4 g/cm3 미만의 탭 밀도를 가지며, 아미노산 또는 이들의 염을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 미립자 중의 아미노산은 소수성이다. 적합한 소수성 아미노산에는 천연 및 비-천연 소수성 아미노산이 포함된다. 비-천연 아미노산에는, 예를 들면, 베타-아미노산이 포함되며, 소수성 아미노산의 D, L 및 라세미체 구조 모두가 사용될 수 있다. 적합한 소수성 아미노산은 또한 아미노산 유사체를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는, 아미노산 유사체에는 다음 일반식을 가지는 아미노산의 D 또는 L 구조가 포함된다: -NH-CHR-CO-, 여기서 R은 지방족기, 치환된 지방족 기, 벤질기, 치환된 벤질기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기이며, R은 천연 아미노산의 부사슬에 해당하지 않는다. 본원에서 사용되는, 지방족 기에는 완전히 포화된 또는 질소, 산소 또는 황과 같은 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는, 또는 하나 이상의 불포화 유닛을 함유하는, 선형 사슬, 가지형 또는 고리형 C1-C8 탄화수소가 포함된다. 방향족 기에는 페닐 및 나프틸과 같은 탄소고리 방향족 기 및 이미다졸릴, 인돌릴, 티에닐, 퓨라닐, 피리딜, 피라닐, 옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 아크리딘틸과 같은 헤테로고리 방향족 기가 포함된다.
지방족, 방향족, 또는 벤질기에 대한 적합한 치환체에는 -OH, 할로겐 (-Br, -Cl, -I 및 -F) -O(지방족, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 아릴 또는 치환된 아릴기), -CN, -NO2, -COOH, -NH2, -NH(지방족 기, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 아릴 또는 치환된 아릴기), -N(지방족 기, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 아릴 또는 치환된 아릴기)2, - COO(지방족 기, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 아릴 또는 치환된 아릴기), -CONH2, -CONH(지방족, 치환된 지방족 기, 벤질, 치환된 벤질, 아릴 또는 치환된 아릴기)), -SH, -S(지방족, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 기) 및 -NH-C(=NH)-NH2가 포함된다. 치환된 벤질기 또는 방향족기는 또한 치환체로서 지방족 또는 치환된 지방족기를 가질 수 있다. 치환된 지방족 기는 또한 치환체로서 벤질, 치환된 벤질, 아릴 또는 치환된 아릴기를 가질 수 있다. 치환된 지방족, 치환된 방향족 또는 치환된 벤질기는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 아미노산 치환체를 개질시키는 것은, 예를 들면, 친수성인 천연 아미노산의 친유성 또는 소수성을 증가시킬 수 있다.
수많은 적절한 아미노산, 아미노산 유사체 및 이들의 염이 상업적으로 수득될 수 있다. 이외에도 적절한 아미노산, 아미노산 유사체 및 이들의 염은 당해 분야에 공지된 방법에 의하여 합성될 수도 있다. 합성법은, 예를 들면, Green and Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Chapters 5 and 7, 1991에 설명되어 있다.
소수성은 일반적으로 비극성 용매와 물 사이의 아미노산 분할에 관하여 정의된다. 소수성 아미노산은 비극성 용매에 대한 선호도를 보이는 아미노산이다. 아미노산의 상대적 소수성은 글리신이 0.5 값을 가지는 소수성 스케일로 표현될 수 있다. 이러한 스케일 상에서, 물에 대하여 선호도를 가지는 아미노산은 0.5미만의 값을 가지며, 비극성 용매에 대하여 선호도를 가지는 아미노산은 0.5 보다 큰 값을 가진다. 본원에서 사용되는, 소수성 아미노산이라는 용어는 소수성 스케일 상에서 0.5 이상의 값을 가지는 아미노산, 다시 말하면, 비극성 산에서의 분할에 대하여 글리신과 적어도 동일한 경향을 가지는 아미노산을 의미한다.
사용될 수 있는 아미노산의 예에는 다음이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다 : 글리신, 프롤린, 알라닌, 시스테인, 메티오닌, 발린, 류신, 티로신, 이소류신, 페닐알라닌, 트립토판. 바람직한 소수성 아미노산에는 류신, 이소류신, 알라닌, 발린, 페닐알라닌 및 글리신이 포함된다. 소수성 아미노산의 조합도 사용될 수 있다. 더욱이, 전체적인 조합물은 소수성인, 소수성 및 친수성 (바람직하게는 물에서 분할되는) 아미노산의 조합물 또한 사용될 수 있다.
본원 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, 아미노산은, 예를 들면, 70:30 (vol/vol) 에탄올:물 공용매와 같이 사용되는 용매 시스템에서 불용성이다. 아미노산은 약 10 중량% 이상의 양으로 미립자에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 아미노산은 약 20 내지 약 80 중량% 범위의 양으로 미립자에 존재할 수 있다. 소수성 아미노산의 염은 약 10 중량% 이상의 양으로 본원 발명의 미립자에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 아미노산 염은 약 20 내지 약 80 중량% 범위의 양으로 미립자에 존재한다.
몇몇 구체예에서, 일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 포함하는 미립자는 정제 제형에 대한 전구체일 수 있다.
몇몇 구체예에서, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제는 약 1 중량% 내지 약 90 중량% 미만의 범위의 양으로 분무-건조된 미립자에 존재할 수 있다.
본원 발명의 또다른 구체예에서, 미립자에는 인지질이 포함되는데, 인지질은 본원에서 포스포글리세라이드로도 언급된다. 한 구체예에서, 인지질은 폐에 대하여 내생적이다. 한 구체예에서, 인지질에는 그 중에서도, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨 및 이들의 조합이 포함된다. 구체적인 인지질의 예에는 포스파티딜콜린 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC), 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일 포스파티딜콜린 (DSPC), 디팔미토일 포스파티딜 글리세롤 (DPPG) 또는 이들의 조합이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
몇몇 구체예에서, 인지질은 약 0 내지 약 90 중량% 범위의 양으로 미립자에 존재할 수 있다. 그밖의 다른 구체예에서, 인지질은 약 10 내지 약 60 중량% 범위의 양으로 미립자에 존재할 수 있다.
또한 또다른 구체예에서, 미립자에는 계면 활성제가 포함되나, 상기 기재되어 있는 계면 활성제 및 인지질에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 계면 활성제는 헥사데칸올; 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 지방 알콜; 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르; 팔미트산 또는 올레산과 같은 표면 활성 지방산; 글리코콜레이트; 서펙틴; 폴록소머; 소르비탄 트리올레이트 (Span 85)와 같은 소르비탄 지방산 에스테르: 티록사폴이 사용될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 계면 활성제는 물과 유기 폴리머 용액 사이의 경계면, 물/대기 경계면 또는 유기 용매/대기 경계면과 같은, 두 가지 혼합될 수 없는 상들 사이의 경계면에 우선적으로 흡착하는 제제 일 수 있다. 계면 활성제는 일반적으로 친수성 부분 및 친유성 부분을 가지고 있어서, 미립자에 흡착시 유사하게 코팅된 미립자들을 끌어당기지 않는 성분들을 외부 환경쪽으로 제공하려는 경향이 있으므로, 미립자 응집을 감소시킨다. 또한 계면 활성제는 치료제 또는 진단제의 흡수를 촉진시키고, 제제의 생체이용효율을 증가시킬 수 있다.
계면 활성제는 약 0 내지 약 90 중량% 범위의 양으로 미립자에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 계면 활성제는 약 10 내지 약 60 중량% 범위의 양으로 미립자에 존재할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 미립자는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제, 소수성 아미노산 또는 이들의 염, 및 인지질을 포함한다.
본원 발명의 한 구체예에서, 미립자에 존재하는 인지질 또는 인지질의 조합은 치료적, 예방적 또는 진단적 역할을 할 수 있다. 예를 들면, 본원 발명의 미립자는 환자의 폐에 계면 활성제를 전달하기 위하여 사용될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 미립자는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 제어된 또는 서방형의 방출을 제공한다. 몇몇 구체예에서, 분무-건조된 미립자에는 생체적합성, 바람직하게는 생분해성 폴리머, 코폴리머, 또는 혼합물이 포함될 수 있다. 바람직한 폴리머는 약 0.4 g/cm 미만의 탭 밀도, 약 5 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 평균 직경, 대략 1 내지 5 마이크론, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 마이크론의 공기역학적 직경을 가지는 공기역학적으로 경량의 미립자들을 형성할 수 있는 폴리머이다. 폴리머는 다음을 포함하는 입자의 상이한 특성들을 최적화하기 위하여 맞추어 질 수 있다: i) 일로프로스트 및/또는 그밖의 다른 약제의 안정화 및 전달시의 활성 보유를 제공하기 위한, 일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제 및 폴리머 사이의 상호작용; ii) 폴리머 분해 속도, 그에 따른 약물 방출 프로파일의 속도; iii) 화학적 개질을 통한 표면 특성 및 표적화 능력; 및 iv) 입자 다공도.
폴리안하이드라이드와 같은 표면 붕괴 폴리머가 미립자를 형성하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 폴리[(p-카르복시페녹시)-헥산 무수물] (PCPH)과 같은 폴리안하이드라이드가 사용될 수 있다. 적합한 생분해성 폴리안하이드라이드는 미국 특허 제 4,857,311호에 설명되어 있다.
또다른 구체예에서, 폴리(하이드록시산)을 포함하여, 폴리에스테르에 기초한 폴리머와 같은 벌크 붕괴 폴리머가 사용될 수 있다. 예를 들면, 미립자를 형성하기 위하여, 폴리글리콜릭 애시드 (PGA), 폴리락틱 애시드 (PLA), 또는 이들의 공중합체가 사용될 수 있다. 또한 폴리에스테르는 아미노산과 같은 하전된 또는 기능성기를 가질 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 방출 성질이 제어되는 미립자는 DPPC와 같은 인지질이 편입되어 있는 폴리(D,L-락틱 애시드) 및/또는 폴리(D,L-락틱-코-글리콜릭 애시드) ("PLGA")로 형성될 수 있다.
또한 그밖의 다른 폴리머에는 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌과 같은 폴리알킬렌, 폴리프로필렌, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 및 폴리비닐 에스테르와 같은 폴리 비닐 화합물, 아크릴릭 애시드 및 메타크릴릭 애시드의 폴리머, 셀룰로오스 및 그밖의 다른 다당류, 및 펩티드 또는 단백질 또는 이들의 공중합체 또는 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 폴리머는 상이한 제어 약물 전달 적용을 위하여 생체내에서 적절한 안정성 및 분해율을 가지도록 선택되거나 개질 될 수 있다.
한 구체예에서, 미립자들은 Hrkach et al., Macromolecules, 28: 4736-4739 (1995); 및 Hrkach et al., "Poly(L-Lactic acid-co-amino acid) Graft copolymer: A Class of Functional Biodegradable Biomaterials" in Hydrogels 및 Biodegradable Polymers for Bioapplications, ACS Symposium Series No. 627, Raphael M. Ottenbrite et al., Eds., American Chemical Society, Chapter 8, pp. 93-101, 1996에 설명되어 있는 바와 같이, 기능성 폴리에스테르 그라프트 공중합체를 포함한다.
본원 발명의 분무-건조된 미립자에 생분해성 폴리머 이외의 다른 물질들이 포함될 수 있다. 적절한 물질에는 다양한 비-생분해성 폴리머 및 다양한 부형제들이 포함된다. 부형제의 예에는, 락토오스와 같은 당류, 다당류, 시클로덱스트린 및/또는 계면 활성제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명의 미립자는 폐 시스템에 약물 전달하기에 적합한 조성물에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 이러한 조성물은 미립자 및 환자에게 투여하기에 제약학적으로 적합한, 바람직하게는 흡입을 통해 투여하기에 제약학적으로 적합한 담체를 포함할 수 있다. 미립자는, 예를 들면, 약 50 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터 범위의 평균 직경을 가지며 치료 제제를 운반하지 않는 더 큰 담체 입자들과 함께 전달될 수 있다.
본원 발명의 미립자들은 바람직하게는 약 0.4 g/cm3 미만의 탭 밀도를 가진다. 본원에서 사용되는 "공기역학적으로 경량인 미립자"라는 표현은 약 0.4 g/cm3 미만의 탭 밀도를 가지는 미립자를 의미한다. 건조 분말 미립자의 탭 밀도는 GeoPyc.TM. 장치(Micrometrics Instrument Corp사., Norcross, Ga. 30093)를 사용하여 얻을 수 있다. Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester(이중 플랫폼 마이크로프로세서 제어되는 탭 밀도 테스터)(Vankel, N. C.)도 사용될 수 있다. 탭 밀도는 엔벨롭 밀도(envelope mass density)의 표준 측정치이다. 등방 입자의 엔벨롭 질량 밀도는 입자 중량을 입자 내부에 내포될 수 있는 최소한의 구 엔벨롭 부피로 나눈 것으로 정의된다. 낮은 탭 밀도의 원인이 될 수 있는 특징들에는 불규칙한 표면 재질 및 다공성 구조가 포함될 수 있다.
흡입 치료를 위한 공기역학적으로 경량인 미립자에 대한 바람직한 중앙 직경은 약 5 마이크론(μm) 이상, 예를 들면, 약 5 내지 약 30 마이크로미터이다. 중앙 직경, 질량 중앙 직경 (MMD), 질량 중앙 기하 직경(MMGD) 및 질량 중앙 엔벨롭 직경 (MMED)과 같은 용어들은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. "공기역학적 직경"의 용어와 대조적으로 직경이라는 용어는 본원에서 질량 또는 기하 직경을 의미한다. "공기역학적 직경" 및 "공기역학중량평균지름" (MMAD)이라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 본원 발명의 한 구체예에서, 공기역학 중량평균지름은 약 1 마이크로미터 내지 5 마이크로미터이다. 본원 발명의 또다른 구체예에서, 공기역학 중량평균지름은 약 1 마이크로미터 내지 약 3 마이크로미터이다. 또다른 구체예에서, 공기역학 중량평균지름은 약 3 마이크로미터 내지 약 5 마이크로미터이다.
분무-건조된 미립자의 중량 중앙 직경은 Multisizer IIe, (Coulter Corp., Miami, Fla.) 또는 레이저 회절 장치 (예를 들면, Helos, Sympatec사 제조, Princeton, NJ.)와 같은 전기 구역 감지 장치를 사용하여 측정될 수 있다. 샘플의 미립자 직경은 미립자 조성 및 합성 방법과 같은 요인에 따라 다를 것이다. 샘플에서 미립자 크기의 분포는 기도 내부의 표적 부위 내에서 최적의 침전을 허용하도록 선택될 수 있다.
흡입기의 효율성 뿐만 아니라 공정 조건, 특히 분산도는 폐 시스템에 전달될 수 있는 미립자의 크기의 원인일 수 있다.
공기역학적으로 경량인 미립자는, 예정된 크기 분포를 가지는 미립자 샘플을 제공하기 위하여, 예를 들면, 여과 또는 원심분리에 의하여 제조 또는 분리될 수 있다. 예를 들면, 샘플에서 약 30%, 50%, 70%, 또는 80% 초과의 미립자는 약 5 마이크로미터 이상의 선택된 범위 내의 직경을 가질 수 있다. 특정 백분율의 미립자에 속하여야 하는 선택된 범위는 예를 들면, 약 5 내지 약 30 마이크로미터, 또는 최적으로는 약 5 내지 약 15 마이크로미터일 수 있다. 한 바람직한 구체예에서, 미립자 중 적어도 일부는 약 9 내지 약 11 마이크로미터의 직경을 가진다. 선택적으로, 미립자 샘플은 약 90% 이상, 또는 선택적으로 약 95% 또는 약 99% 이상이 선택된 범위 내의 직경을 가지도록 제조될 수 있다. 공기역학적으로 경량의, 더 큰 직경의 미립자가 입자 샘플에서 높은 비율로 존재하는 것은 입자 내부에 편입되는 치료 제제 또는 진단 제제의 폐 심부로의 전달을 강화시킨다. 더 큰 직경의 미립자들이란 일반적으로 약 5 마이크로미터 이상의 중앙 기하 직경을 가지는 입자들을 의미한다.
약 0.4 g/cm3 미만의 탭 밀도, 약 5 마이크로미터 이상의 중앙 직경, 및 약 1 내지 약 5 마이크로미터, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 마이크로미터의 공기역학적 직경을 가지는 공기역학적으로 경량인 미립자는 구강인두 부위에서 관성 및 중력 침전이 더욱 제거될 수 있도록 하고, 폐 심부 또는 기도를 표적으로 한다. 보다 큰, 보다 다공성인 미립자의 사용은 유리한데, 왜냐하면, 이들은 흡입 치료를 위하여 현재 사용되는 미립자와 같은 더욱 작고, 밀도있는 에어로졸 미립자보다 더 효율적으로 에어로졸화될 수 있기 때문이다.
또한 더 작고, 비교적 더 밀도 있는 미립자에 비하여, 더 큰, 공기역학적으로 경량인 미립자, 바람직하게는 약 5 마이크로미터의 중앙 직경을 가지는 미립자는 식세포의 시토졸 공간으로부터 미립자가 크기 배제되기 때문에, 잠재적으로 폐포 마크로파지에 의한 식세포 섭취 및 폐로부터의 정화를 더욱 성공적으로 피할 수 있다. 폐포 마크로파지에 의한 미립자의 식균작용은 입자 직경이 약 3 μm 이상으로 증가함에 따라 급격하게 감소한다. Kawaguchi, H., et al., Biomaterials 7: 61-66 (1986); Krenis, L. J. and Strauss, B., Proc. Soc. Exp. Med., 107: 748-750 (1961); and Rudt, S. and Muller, R. H., J. Contr. ReL, 22: 263-272 (1992). 통계적으로 거친 표면을 가지는 구와 같은 등방성 형상의 미립자에 있어서, 입자 엔벨롭 부피는 완전한 입자의 식균 작용을 위해 마크로파지 내부에 필요한 시토졸 공간의 부피와 대략 동일하다.
그러므로 공기역학적으로 경량인 미립자는 폐에서 캡슐화된 제제를 장기간 방출할 수 있다. 흡입에 따라, 공기역학적으로 경량인 생분해성 미립자들은 폐에 침전할 수 있으며, 후속적으로 대부분의 미립자들이 폐포 마크로파지에 의하여 식균되지 않고, 서서히 분해되고 약물을 방출할 수 있다. 약물은, 약물의 과다하게 높은 농도에 노출된 세포의 가능한 독성 반응들을 최소화하면서, 폐포 유동 내부로 비교적 서서히, 혈류 내부로 제어된 속도로 전달될 수 있다. 그러므로 공기역학적으로 경량인 미립자들은 흡입 치료, 특히 방출을 제어하는 적용에 매우 적합하다.
미립자는 폐 심부 또는 상부 또는 중앙 기도와 같은 기도의 선택된 부위에 대한 국소적 전달을 위한 적절한 물질, 표면 조도, 직경 및 탭 밀도를 가지도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 보다 밀도 있는 또는 보다 큰 미립자는 상부 기도 전달을 위하여 사용될 수 있으며, 또는 동일하거나 상이한 치료 제제를 제공하는, 샘플에 있는 다양한 크기의 미립자 혼합물은 투여되어 한번의 투여로 폐의 상이한 부위들을 표적으로 할 수 있다. 약 3 내지 약 5 마이크로미터 범위의 공기역학적 직경을 가지는 미립자들은 바람직하게는 중앙 및 상부 기도로 전달되기에 바람직하다. 약 1 내지 약 3 마이크로미터 범위의 공기역학적 직경을 가지는 미립자들은 폐 심부로 전달되기에 바람직하다.
에어로졸의 관성 충돌 및 중력 침전은 통상적인 호흡 상태 동안 폐의 기도 및 페포에서 우세한 침전 메커니즘이다. Edwards, D. A., J. Aerosol ScL, 26: 293-317 (1995). 모든 침전 메커니즘의 중요성은 에어로졸의 중량에 비례하여 증가하지만, 입자(또는 엔벨롭) 부피에 대하여는 그렇지 않다. 폐에서 에어로졸 침전 부위는 (적어도 대략 1 μm보다 큰 평균 공기역학적 직경의 미립자에 대한) 에어로졸의 중량에 의하여 결정되기 때문에, 모든 그밖의 다른 물리적 변수들은 동일할 때, 입자 표면 불규칙성 및 입자 다공도의 증가에 의한 탭 밀도 감소는 폐 내부로 더 큰 입자 엔벨롭 부피의 전달을 가능하게 한다.
미립자의 낮은 탭 밀도는 실제 엔벨롭 수 직경에 비하여 작은 공기역학적 직경을 가진다. 공기역학적 직경, daer은 다음 식에 의하여, 엔벨롭 구 직경, d에 관계된다 (Gonda, L, "Physico-chemical principles in aerosol delivery," in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991 (eds. D. J. A. Crommelin and K. K. Midha), pp. 95-117, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 1992)):
Figure 112007016456137-PCT00006
(식 10)
여기서 엔벨롭 질량 ρ는 g/cm3 단위이다. 사람 폐의 폐포 부위에서 단분산된 에어로졸 미립자의 최대 침전(-60%)은 대략 daer = 3μm의 공기역학적 직경에 대하여 발생한다. Heyder, J. et al., J. Aerosol Sci., 17: 811- 825 (1986). 미립자들의 작은 엔벨롭 질량 밀도로 인하여, 최대 폐-심부 침전을 보이게 되는 단분산 흡입된 분말을 포함하는 공기역학적으로 경량인 미립자의 실제 직경 d는 다음과 같다:
Figure 112007016456137-PCT00007
(식 11)
여기서, d는 3 μm 보다 항상 크다. 예를 들면, 엔벨롭 질량 밀도, p=0.1 g/cm를 보이는, 공기역학적으로 경량인 미립자는 9.5 μm 만큼 큰 엔벨롭 직경을 가지는 미립자에 대하여 최대 침전을 보이게 될 것이다. 증가된 입자 크기는 입자간 접착력을 감소시킨다. Visser, J., Powder Technology, 58: 1-10. 그러므로, 큰 입자 크기는 식세포 손실을 더 적게 할 뿐만 아니라, 낮은 엔벨롭 질량 밀도의 미립자에 관하여, 폐 심부로의 에어로졸화 효율을 증가시킨다.
본원 발명의 한 구체예에서, 분무-건조된 미립자는 약 0.4 g/cm3 미만의 탭 밀도 및 약 5 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 중앙 직경을 가지는데, 이들의 조합은 약 1 내지 약 5 마이크로미터의 공기역학적 직경을 산출하며, 폐 심부로의 전달에 대하여, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 마이크로미터의 공기역학적 직경을 산출한다. 공기역학적 직경은 폐 내부의 최대 침전을 제공하기 위하여 계산되는데, 이미 최대 침전은 약 5 마이크론 미만, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 마이크론의 직경을 가지는 매우 작은 미립자의 사용에 의하여 달성되었으며, 이 미립자는 이후 식균작용을 받는다. 더 큰 직경을 가지는, 그러나 충분히 경량인(그러므로 "공기역학적으로 경량"이라는 특성을 가지는) 미립자의 선택은 폐에 대하여 동일한 전달을 결과하지만, 더 큰 크기의 미립자는 식균된다. 매끄러운 표면을 가지는 미립자들에 비하여 거친 또는 균일하지 않은 표면을 가지는 미립자를 사용함에 의하여 개선된 전달을 얻을 수 있다.
본원 발명의 또다른 구체예에서, 미립자들은 약 0.4 g/cm3 미만의 질량 밀도 및 약 5 μm 내지 약 30 μm의 평균 직경을 가진다. 질량 밀도 및 질량 밀도, 평균 직경 및 공기역학적 직경 사이의 관계는 1996년 5월 24일에 출원된 미국 특허 출원 제 08/655,570호에서 논의되는데, 이 내용은 본원에 참고문헌으로 온전하게 편입되어 있다. 바람직한 구체예에서, 약 0.4 g/cm3 미만의 질량 밀도 및 약 5 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 평균 직경을 가지는 미립자의 공기역학적 직경은 약 1 마이크로미터 내지 약 5 마이크로미터이다.
본원 발명은 또한 약 0.4 g/cm3 미만의 탭 밀도를 가지는 미립자의 제조 방법에 관계한다. 한 구체에에서, 본 방법은 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제, 또는 이들의 조합, 및 아미노산 또는 이들의 염을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 사용될 수 있는 치료제, 예방제 또는 진단제들에는 상기 설명한 것들이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 아미노산 또는 이들의 염에는 상기 논의된 것들이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직한 구체예에서, 혼합물에는, 예를 들면, 상기 논의된 것과 같은 계면 활성제가 포함된다. 또다른 바람직한 구체예에서, 혼합물에는, 예를 들면, 상기 논의된 인지질과 같은 인지질이 포함된다. 혼합물을 형성하기 위하여 유기 용매 또는 수성-유기성 용매가 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 적절한 유기 용매에는 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 및 그밖의 다른 것들과 같은 알콜이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 그밖의 다른 유기 용매에는 퍼플루오로카본, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르 및 그밖의 다른 것들이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
사용될 수 있는 공용매에는 수성 용매 및, 상기와 같은 유기 용매가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 수성 용매에는 물과 완충 용액이 포함된다. 한 구체예에서, 약 50:50 내지 약 90:10의 에탄올:물 범위의 비율을 가지는 에탄올 물 용매가 바람직하다.
혼합물은 중성, 산성, 도는 알칼리성 pH를 가질 수 있다. 선택적으로, pH 완충용액이 용매 또는 공용매 또는 형성된 혼합물에 첨가될 수 있다. 바람직하게는, pH는 약 3 내지 약 10의 범위일 수 있다.
혼합물은 분무-건조된다. 적합한 분무-건조법은, 예를 들면, K. Masters in "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, New York, 1984에 설명되어 있다. 일반적으로, 분무-건조하는 동안, 연속적인 액체 공급을 원자화시킴으로써 형성되는 액적으로부터 용매를 증발시키기 위하여 가열된 대기 또는 질소와 같은 고온 가스로부터의 열이 사용된다.
바람직한 구체예에서, 회전식 원자화기가 사용된다. 회전식 원자화를 사용하는 적합한 분무 건조기의 예에는 덴마크의 Niro 사에 의하여 제조된 Mobile Minor 분무 건조기가 포함된다. 고온 가스는 예를 들면, 대기, 질소 또는 아르곤이 될 수 있다.
특정 이론에 얽매이지 않고, 소수성 아미노산은 이들의 소수성 및 낮은 수용성으로 인하여 에탄올:물 공용매가 사용되는 경우 건조 공정 동안 외피 형성을 촉진하는 것으로 생각된다. 또한 아미노산은 건조 공정 동안 외피의 형성을 촉진시키는 방식으로 인지질의 상 거동을 변화시킬 수 있다고 생각된다.
본원 발명의 미립자는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제를 폐 시스템으로 전달하기 위하여 사용될 수 있다. 미립자들은 에어로졸화를 통해 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 치료제의 제어된 전신적 또는 국부적 전달을 기도에 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 에어로졸화에 의한 폐에 대한 미립자의 투여는 비교적 큰 직경의 치료적 에어로졸, 예를 들면, 약 5 μm 보다 큰 중앙 직경의 에어로졸을 폐 심부에 전달할 수 있게 한다. 미립자들은 입자 응집을 감소시키고 입자의 유동성을 개선시키기 위하여 거친 표면 재질로 제조될 수 있다. 분무-건조된 미립자들은 개선된 에어로졸화 성질을 가진다. 분무-건조된 입자는 건조 분말 흡입 장치를 통해 에어로졸화를 강화시키고, 구강, 인후 및 흡입 장치에 침전을 더 적게 하게 하는 특징을 가지도록 제조될 수 있다.
미립자는 호흡기계에 투여하기 위하여, 단독으로 또는 식염수와 같은 액체, 또는 분말과 같은 제약학적으로 수용가능한 적절한 담체로 투여될 수 있다. 이들은 예를 들면 약 50 μm 내지 약 100 마이크로미터 범위의 질량 중앙 직경을 가지며 치료제를 포함하지 않는 더 큰 담체 미립자와 함께 전달될 수 있다.
에어로졸 투여량, 제형 및 전달 시스템은, 예를 들면, Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract" in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273-313, 1990; 및 in Moren, "Aerosol dosage forms and formulations," in: Aerosols in Medicine. Principles. Diagnosis and Therapy, Moren, et al., Eds, Elsevier, Amsterdam, 1985에 기재되어 있는 바와 같이, 특정한 치료 적용을 위하여 선택될 수 있다.
생분해성 폴리머의 사용은 폐에서의 제어된 방출 및 장기간 국부적 작용 또는 전신적 생체이용효율을 가능하게 한다. 거대분자는 폴리머 외피 안에 함유되고 그 안에서 보호될 수 있으므로, 에어로졸화 하는 동안 거대 분자 약물의 변성은 최소화될 수 있다. 펩티다아제-저해제를 가지는 펩티드의 공캡슐화(Coencapsulation)는 펩티드 효소 분해를 최소화 할 수 있다. 폐 전달은 유리하게는 주사할 필요성을 감소시키거나 제거할 수 있다.
또한 본원 발명은 폐 시스템에 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 전달 방법에 관계한다. 이 방법은 일로프로스트 및 소수성 아미노산을 포함하는 유효량의 미립자를, 치료, 예방, 또는 진단이 필요한 환자의 기도에 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 미립자에는 인지질이 포함된다. 본원에서 사용되는 "유효량"이라는 용어는 원하는 효과 또는 효능을 달성하는데 필요한 양을 의미한다. 몇몇 구체예에서, 환자들은 폐고혈압을 앓고 있는 환자일 수 있다.
약 5 내지 약 30 μm 범위의 기하 직경(또는 평균 직경), 및 약 0.4 g/cm3 미만의 탭 밀도를 가져서, 약 1 내지 약 3 마이크로미터의 공기역학적 직경을 가지는 다공성 또는 공기역학적으로 경량인 미세입자들은 폐 심부에 전달되기에 이상적인 성질을 보이는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 중앙부 및 상부 기도에 전달하기 위하여는, 예를 들면, 약 3 내지 약 5 마이크로미터 범위의, 더 큰 공기역학적 직경이 바람직하다. 본원 발명의 한 구체예에 따르면, 미립자들은 약 0.4 g/cm3 미만의 탭 밀도 및 약 5 μm 내지 약 30 마이크로미터의 평균 직경을 가진다. 본원 발명의 한 구체예에서, 미립자는 약 1 마이크로미터 내지 약 5 마이크로미터의 공기역학적 직경을 가진다. 본원 발명의 또다른 구체예에서, 미립자는 약 1 마이크로미터 내지 약 3 마이크로미터 마이크론의 공기역학적 직경을 가진다. 또한 본원 발명의 또다른 구체예에서, 미립자는 약 3 마이크로미터 내지 약 5 마이크로미터의 공기역학적 직경을 가진다.
치료, 진단, 또는 예방적 사용을 위하여, 미립자는 정량식 흡입기(MDI), 건조-분말 흡입기(DPI), 연무기와 같은(이에 제한되지 않음) 흡입 장치로부터 또는 점적주입에 의하여 전달될 수 있다. 이러한 장치들은 당해 분야에 공지이다. 예를 들면, DPI는 1976년 8월 5일에 Valentini 등에 허여된 미국 특허 제 4,069,819호에 기재되어 있다.
소수성 유도 탄수화물을 포함하는 조성물
본원 발명의 몇몇 구체예에서, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 미국 특허 제 6,586,006호에 설명되어 있는 바와 같이, 소수성 유도 탄수화물을 포함하는 조성물에 존재한다. 예를 들면, 몇몇 구체예에서, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 고체 전달 시스템을 수득하기 위하여 고체, 유리질, 전달성 매질에 존재한다. 이러한 유리질의 제형에 있어서, 본원에 기재된 그밖의 다른 미립자의 타입 중 일부에 대하여는 상기 논의된 바와 같은 바람직한 밀도 변수들이 적용될 수 없다. 유사하게, 이러한 유리질 제형에 있어서, 본원 발명에 기재된 그밖의 다른 미립자의 타입들 중 일부에 대하여는 상기 논의된 바람직한 다공도 변수들이 적용될 수 없다. 또한, 이러한 유리질의 제형에 있어서, 본원에 기재된 그밖의 다른 미립자의 타입들 중 일부에 대하여는 상기 논의된 바람직한 공기역학적 직경은 적용될 수 없다. 유리질의 전달 매질 선택은 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 성질 및 상기 화합물의 원하는 전달 속도에 의하여 결정된다. 널리 다양한 전달 속도 및 전달 타입이 본원에 제공된다. 바람직한 완충용액, 보조제 및 부가적 안정화제 또한 제공된다. 전달 시스템은 다양한 방식의 투여를 위하여 크기 및 형상이 정해질 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본원 발명은 안정화 폴리올 (SP) 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 포함하는 신속한 용해성의 고체 투여 전달 시스템을 포함한다. 이러한 전달 시스템은 균일한 입자 크기 및 더 크고 이식가능한 형태의 분말로 제조될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 소수성 유도 탄수화물(HDC)로부터 형성된 유리질 매질에 제공된다. 이러한 HDC는 비-독성이며, 이러한 시스템으로부터의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 방출은 연장된 시간 기간에 걸쳐 상기 화합물의 방출을 매우 잘 제어할 수 있다. HDC 전달 시스템으로부터의 방출은 실투, 용해 및/또는 가수분해에 의하여 영향을 받을 수 있다.
본원 발명은 신규한 조합의 전달 시스템을 제공하기 위하여 상이한 유리질 매질의 공동제형(coformulation)을 더욱 포함한다. 널리 다양한 신규한 성질들을 가지는 고체 투여 전달 시스템을 제공하기 위하여 전달 시스템들의 조합은 SPs 및/또는 카르복실레이트, 니트레이트 및 포스페이트 유리질과 같은 그밖의 다른 수용성의 유리질 물질과 조합된 HDC를 포함한다.
본원 발명은, 내부에 공동(hollow) 부분을 가지며 수용액에서 서서히 용해하는 HDC를 포함하는 외부 부분, 및 하나 이상의 SP 및 치료적 유효량의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 포함하며 구획안에 있는 내부 부분을 포함하는 다중상 전달을 위한 고체 투여 전달 시스템을 포함한다.
또한 본원 발명은 상기 고체 투여 전달 시스템을 제공하고, 이러한 전달 시스템을 생물학적 조직에 투여함에 의하여 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 전달하는 방법을 포함한다. 투여는 흡입에 의할 수 있다.
본원 발명은 고체 투여 전달 시스템의 제조 방법을 더욱 포함한다. SP 및/또는 HDC, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제 및 그밖의 다른 성분들은 혼합되고, 용융물에서 용해 및 후속 담금질, 분무 건조, 동결 건조, 대기 건조, 진공 건조, 유동층 건조, 공침 및 초임계 유체 증발을 포함한, 널리 다양한 방법으로 처리된다. 생성된 유리질은 가열되어 연화될 수 있고, 이후 압출되고, 고체 또는 공동이 섬유로 잡아 늘여지거나 방적될 수 있다. 또한 건조된 성분들은 수용액 또는 유기 용액에서 혼합되어, 분무 건조, 동결 건조, 대기 건조, 진공 건조, 유동층 건조, 공침 및 초임계 유체 증발과 같은 방법에 의해 건조될 수 있다.
또한 본원 발명은 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 느린 또는 맥동성 방출에 적합한 전달 시스템 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 유리-형성 폴리올 및/또는 HDC 및/또는 그밖의 다른 유리 형성제를 안정화시키는 고용액에서 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제를 SP보다 더 느린 용해 또는 분해 속도로 조합하는 단계, 및 상기 성분들을 가공하는 단계를 포함한다. 물질비는 간단하게 정의되는 방출 속도의 폭넓은 범위를 제공하기 위하여 제어될 수 있다. 또한 SP 및/또는 HDC 및 그밖의 다른 수용성 및/또는 생분해성 유리질, 이로서 제조되는 플라스틱 및 유리 개질제의 공동제형이 본원 발명에 포함된다.
본원 발명의 고형 제제 시스템 및 방법은 또한 고체 투여 형태를 포함하는데, 이 형태에는 섬유질, 구, 정제, 디스크, 입자 및 비교적 균일한 크기 분포의 바늘이 포함된다. 매질은 미시적이거나 거시적일 수 있다.
그러므로, 본원 발명의 몇몇 구체예는 고체 투여 전달 매질 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 포함하는 고체 투여 전달 시스템을 포함한다. 전달 시스템은 내부에 편입되어 있는 화합물의 정밀한 전달 속도를 제공하도록 제조된다. 전달 시스템은 특히 사람을 포함한 동물에 생활성 분자들을 전달하기에 적합하다.
또한 흡입에 의하여 투여하는 것을 포함하는, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 전달 방법도 본원 발명에 포함된다.
본원 발명은 또한 전달 시스템 제조 방법을 포함한다.
본원에서 사용되는 "고체 투여"란, 매질에 편입되어 있는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제가 액체 형태 이외의 고체 형태이며, 고체 형태가 전달을 위하여 사용되는 형태임을 의미한다. "유효량"의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 원하는 효과를 달성하기 위한 양을 의미한다. 예를 들면, 생활성 물질에 대하여, 유효량은 원하는 생리학적 반응을 일으키는 양이다. 매질은 고체 형태이며, 본래는 비정질이거나 유리질이다. 그밖의 다른 첨가제, 완충 용액, 염료 등이 전달 시스템으로 편입될 수 있다. 본원에서 사용되는 "매질"이라는 용어에는 본원 발명에 구체화된 모든 유리질-형성 물질이 포함된다. "전달 시스템"이라는 용어에는 매질과 게스트 물질을 포함하는 고체 투여 형태가 포함된다. 특정 매질로부터 형성된 전달 시스템은 다른 언급이 없는 한, 지시되는 별개의 명칭이 제공되며, 전달 시스템이라는 용어는 이들 각각을 포함된다.
한 구체예에서, 본원 발명은 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 신속한 속도로 방출하는 고체 투여 시스템에 관계한다. 본 구체예에서, 매질은 SP이다. SP는 미립구 또는 바늘의 형태로 균일한 분포의 입자크기를 가지는 분말을 수득하기 위하여 가공될 수 있다. 또한 SP는 이식용 장치의 제형에 적합한 거시적 전달 형태를 형성하기 위하여 가공될 수 있다. 널리 다양한 투여 형태 및 투여 형태 제조 방법이 본원에 기재되어 있다. 이러한 SP는 다른 변성 조건이 생활성 물질의 고체 투여 형태를 제조할 수 없게 만드는 경우에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 특히, 이러한 조건들에는 상승된 온도(생활성 물질이 다르게 변성되는 온도 이상) 및 유기 용매의 존재가 포함된다.
또다른 구체예에서, 본원 발명은 신규하게 정의된 그리고 제어가능한 방출 속도의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 가지는 고체 투여 시스템에 관계한다. 본 구체예에서, 매질은 유기 카르복실레이트 유리이다. 유기 카르복실레이트는 용매 증발에 의하여 안정한 비정질의 매질을 형성한다. 이러한 유기성 유리는 사용되는 혼성 카르복실레이트 음이온 및 금속 양이온에 따라 정밀하게 정의되는 속도로 편입되어 있는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 방출한다. SP를 포함하는 매질과 유사하게, 이러한 유리질은 미립구, 미립자 도는 바늘의 형태로 균일한 입자 크기 분포를 가지는 분말을 수득하기 위하여, 단독으로, 또는 다른 유기 카르복실레이트 및/또는 SP 및/또는 HDC와 혼합하여 가공될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본원 발명은 신규하게 정의되고, 제어가능한 방출 속도의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 가지는 고체 투여 시스템에 관계한다. 본 구체예에서, 매질은 소수성 탄수화물 유도체 (HDC)이다. HDC로부터 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 방출 속도는 탄수화물을 유도하기 위하여 사용되는 탄수화물, 소수성 부분, 및 원하는 방출 속도를 제공하기 위한 유도화 정도를 선택함으로써 조절될 수 있다. SP를 포함하는 매질과 유사하게, HDC를 포함하는 매질은 미립구, 미립자 및 바늘의 형태로 균일한 입자 크기 분포를 가지는 분말을 수득하기 위하여 가공될 수 있다. HDC는 또한 널리 다양한 거시적 전달 형태를 형성하기 위하여 가공될 수 있다.
투여 형태 및 투여 형태의 제조 방법이 본원에 기재되어 있다. 이러한 전달 시스템은, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 성질이 고체 투여 형태의 제제화를 불가능하게 만드는 경우에 특히 유용할 수 있는데, 왜냐하면 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 성질은, 투여 형태로 제조하기가 어렵거나 수성 용매에서의 불용성으로 인하여 효과적인 생리학적 농도를 수득하기 어려운 화합물을 전달 시스템에 제공하기 때문이다.
전달 시스템은 고체 매질에서 고용액, 에멀젼, 현탁액 또는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 코아세르베이트로서 존재한다. 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 단독으로 보다는 매질 내부에서 고온에 내성을 띨 수 있다. 정확한 내열성은 사용되는 매질에 따라 다를 수 있다. 그러므로, 전달 시스템의 성분들은 가공하는 동안 게스트 물질을 손상시키지 않고 단기간 동안 용융물로서 유지될 수 있다. 동일한 방식에서, 전달 시스템은 더욱 가공되어, 니트레이트 및/또는 카르복실레이트 및/또는 HDC 및/또는 그밖의 다른 유리-형성 물질을 사용하여 소결하는 동안 손상에 대하여 내성을 띨 수 있다.
본원 발명은 또한 전달 매질들의 폭넓고 다양한 조합을 제공하기 위하여, 다양한 전달 매질 및 시스템의 공동제형화를 포함한다.
본원 발명은 조성물 및 조성물 제조 방법을 포함한다. 단일 형태가 사용될 수도 있지만, 둘 이상의 매질, 둘 이상의 약제 및 둘 이상의 첨가제가 존재할 수 있다. 이러한 화합물의 유효량은 당업자가 결정한다.
안정화 폴리올 전달 시스템
본원 발명은 전달 매질이 안정화 폴리올을 포함하는 고체 투여 전달 시스템을 포함한다. 이들은 "SP 전달 시스템"으로 명명된다. SP 전달 시스템은 치료적 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제에 특히 적합한 널리 다양한 고체 투여 형태로 가공될 수 있다.
SP는 탄수화물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 "탄수화물"이라는 용어에는, 단당류, 이당류, 삼당류, 올리고당 및 이들의 상응하는 당 알코올, 다당류 및 하이드록시에틸 전분 및 당 공중합체 (피콜)과 같은 화학적 개질 탄수화물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 천연 및 합성 탄수화물 모두가 본원에서 사용하기에 적합하다. 합성 탄수화물에는, 티올 또는 탄소 결합에 의하여 대체된 글리코시드 결합을 가지는 탄수화물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 탄수화물의 D와 L 형태 모두가 사용될 수 있다. 탄수화물은 비-환원성 또는 환원성 일 수 있다. 적합한 매질은 매질에서 게스트 물질이 건조되고 변성, 응집 또는 그밖의 다른 메커니즘에 의해 활성을 상당량 손실하지 않고 저장될 수 있는 매질이다. 활성의 손실 저해는 이하에 설명되는 메일라드 반응의 저해제와 같은 다양한 첨가제의 첨가에 의하여 강화될 수 있다. 이러한 저해제의 첨가는 환원성 탄수화물과 관계하여 특히 바람직하다.
본원 발명에서 사용하기에 적합한 환원성 탄수화물은 당해 분야에 공지이며, 글루코오스, 말토오스, 락토오스, 프럭토오스, 갈락토오스, 만노오스, 말툴로오스, 이소-말툴로오스 및 락툴로오스가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
비-환원성 탄수화물에는 트레할로오스, 라피노오스, 스타키오스, 슈크로오스 및 덱스트란이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 그밖의 다른 유용한 탄수화물에는 당 알코올 및 그밖의 다른 선형 사슬 폴리알콜에서 선택된 폴리하이드록시 화합물의 비-환원성 글리코사이드가 포함된다. 당 알콜 글리코사이드는 바람직하게는 모노글리코사이드, 특히 락토오스, 말토오스, 락툴로오스 및 말툴로오스와 같은 이당류의 환원에 의하여 수득되는 화합물이다. 글리코시드기는 바람직하게는 글루코사이드 또는 갈락토사이드이며, 당 알콜은 바람직하게는 소르비톨(글루시톨)이다. 특히 바람직한 탄수화물은 (4-O-β-D-글루코파이라노실-D-글루시톨), 락티톨 (4-O-β-D-갈락토파이라노실-D-글루시톨), 팔라티니트 (GPS의 혼합물, α-D-글루코파이라노실-1→6-소르비톨 및 GPM, α-D-글루코파이라노실-1→6-만니톨), 및 이들의 개별적인 당 알코올, GPS 및 GPM 성분들이다.
바람직하게는, SP는 트레할로오스, 락티톨 및 팔라티니트를 포함한 수화물로서 존재하는 탄수화물이다. 더욱 바람직하게는, SP는 트레할로오스이다. 이제 놀랍게도, 트레할로오스와 같은 특정 당 수화물을 함유하는 고체 투여 전달 시스템은 그밖의 다른 탄수화물을 함유하는 고체 투여 형태의 "끈적임" 또는 "점착성"이 없음이 발견되었다. 그러므로, 제조, 포장 및 투여를 위해, 트레할로오스는 바람직하게는 SP이다.
트레할로오스, (α-D-글루코파이라노실-α-D-글루코파이라노사이드)는 천연의 비-환원성 이당류인데, 이것은 처음에는 손상없이 건조할 수 있고 재수화될 때 재생할 수 있는, 특정 식물 및 동물에서 탈수 손상을 저해하는 것과 관계되는 것으로 밝혀졌다. 트레할로오스는 탈수하는 동안 단백질, 바이러스 및 식제품의 변성을 저해하는데 유용한 것으로 알려져 있었다. 미국 특허 제 4,891,319; 5,149,653; 5,026,566; Blakeley et al. (1990) Lancet 336:854-855; Roser (July 1991) Trends in Food Sci. and Tech. 166-169; Colaco et al. (1992) Biotechnol. Internat, 345-350; Roser (1991) BioPharm. 4:47-53; Colaco et al. (1992) Bio/Tech. 10:1007-1011; and Roser et al. (May 1993) New Scientist, pp. 25-28를 참조하라. 이들은 본원에 온전히 참고문헌으로 편입되어 있다.
본원에서 사용하기에 적합한 그밖의 다른 SP들은, 예를 들면, WO 91/18091, 87/00196 및 미국 특허 제 4,891,319호 및 5,098,893호에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 모두 본원에 참고문헌으로 편입되어 있는데, 이들은 사용 전 재구성을 위하여 건조 및 저장하는 동안 분자들을 안정화시키기 위한 유리로서의 폴리올 사용을 기재한다. 추가적으로, 이러한 폴리올들은 꾸준하게 그리고 정확하게 제어가능한 원하는 방출 속도 및 특성들을 가지는 전달 시스템을 산출하기 위하여 그밖의 다른 비정질 매트릭스와 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 수성 용매에서 용이하게 재구성되는 공동제형을 제공하기 위하여, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 유기성/수성 용매 혼합물의 트레할로오스에서 건조될 수 있다. 본원 발명은 본 방법으로 수득된 시스템을 포함한다. 본 방법에 의하여 수득된 조성물을 제조하는 방법이 본원 발명에 의하여 제공된다. 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 유효량의 트레할로오스와 조합된 유기성/수성 용매에 용해된 후 건조된다. 이는 트레할로오스에서 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 고용액, 에멀젼, 현탁액 또는 코아세르베이트를 제공하며, 이후 수용액에서 용이하게 용해하여, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제가 미세하게 분산된 현탁액을 제공한다. 1:1의 에탄올:물 혼합물과 트레할로오스의 용액 중에 있는 면역억제제 CSA (이것은 물에서 잘 녹지 않으며, 통상적으로 오일 에멀젼으로서 투여된다)는 건조되어, CSA를 함유하는 투명한 유리질의 트레할로오스를 제공할 수 있다. 이러한 유리는 분쇄되어 자유 유동하는 분말을 제공할 수 있으며, 이것은 또한 정제화 될 수도 있고, 물에 첨가될 경우 즉시 용해되어 물에 미세하게 분산된 CSA의 현탁액을 제공할 수 있다.
HDC 전달 시스템
본원 발명은 또한 매질이 하나 이상의 HDC를 함유하는 전달 시스템을 포함한다. 이들은 "HDC 전달 시스템"으로 명명된다. HDC는 매질을 형성하는데 사용하기에 적합한 별개의 비-독성 탄수화물 유도체 그룹을 형성한다. 그러므로 본원 발명은 HDC의 유리질 형태를 포함하는데, HDC의 유리질 형태는 또한 비정질 매트릭스-형성 조성물로도 언급된다. HDC 전달 시스템은 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 제어되거나, 맥동하거나 지연되는 방출에 사용하기에 특히 적합하다. 본원에 기재된 약제 모두는 HDC 전달 시스템에 편입될 수 있다.
본원에서 알 수 있는 바와 같이, HDC는 담금질된 용융물 또는 증발된 유기 용매로부터 용이하게 유리질을 형성한다. HDC는 또한 SP에 대하여 설명된 방법에 의하여 가공될 수도 있다.
본원에서 사용되는, HDC는, 하나 이상의 하이드록실기가 에스테르 및 에테르를 포함한 소수성 부분으로 치환되어 있는, 널리 다양한 소수성 유도 탄수화물을 의미한다. 적합한 HDC의 수많은 예 그리고 이들의 합성은 Developments in Food Carbohydrate~2 ed. C. K. Lee, Applied Science Publishers, London (1980)에 기재되어 있으며, 그 내용은 본원 발명에 참고문헌으로 편입되어 있다. 그밖의 다른 합성법은, 예를 들면, Akoh et al. (1987) J. Food Sci. 52:1570; Khan et al. (1993) Terra. Letts 34:7767; Khan (1984) Pure & Alpl. Chem. 56:833-844; 및 Khan et al. (1990) Carb. Res. 198:275-283에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다. HDC의 구체적인 예에는 소르비톨헥사아세테이트 (SHAC), α-글루코오스 펜타아세테이트 (α-GPAC), β-글루코오스 펜타아세테이트 (β-GPAC), 1-0-옥틸-β-D-글루코오스 테트라아세테이트 (OGTA), 트레할로오스 옥타아세테이트 (TOAC), 트레할로오스 옥타프로파노에이트 (TOPR), 슈크로오스 옥타아세테이트 (SOAC), 셀로비오스 옥타아세테이트 (COAC), 라피노오스 운데카아세테이트 (RUDA), 슈크로오스 옥타프로파노에이트, 셀로비오스 옥타프로파노에이트, 라피노오스 운데카프로파노에이트, 테트라-O-메틸 트레할로오스 및 디-O-메틸-헥사-O-아세틸 슈크로오스가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 탄수화물이 트레할로오스인 경우의 적합한 HDC의 예는 다음과 같다:
Figure 112007016456137-PCT00008
구조식 1
구조식 1에서, R은 하이드록실기, 또는 에스테르 또는 에테르와 같은 덜 친수성인 이들의 유도체, 또는 R이 하이드록실기가 아니라 소수성 유도체인 이들의 기능적 변형을 나타낸다. 적합한 기능적 변형에는, 산소 원자가 N 또는 S와 같은 헤테로원자에 의하여 대체되는 경우가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 치환도는 변화할 수 있으며, 별개의 유도체의 혼합물이 될 수 있다. 하이드록실기는 완전히 치환될 필요는 없으며, 매질의 물리적 성질(용해도와 같은)을 변화시키기 위한 선택성을 제공한다. R은 C2 이상의 사슬 길이일 수 있으며, 선형, 가지형, 고리형이거나 개질될 수 있다. 구조식 1은 이당류 트레할로오스를 도시하며, 본원에서 논의되는 탄수화물은 탄수화물 골격이 될 수 있고, 글리코시드 결합의 위치 및 당 사슬 길이는 변화할 수 있다. 전형적으로, 합성법의 비용 및 효율성의 면에서 실용적인 범위는 오당류이다; 그러나, 본원 발명은 특정 타입, 글리코시드 결합 또는 사슬 길이의 당류에 제한되지 않는다. HDC의 다양한 그밖의 다른 양태는 비 제한적이다. 예를 들면, 각각 HDC의 성분 당들은 또한 변화될 수 있으며, 당류 사이의 클리코시드 결합의 위치 및 성질은 변화될 수 있고, 치환체의 타입은 HDC 이내에서 변화할 수 있다. 에스테르 및 에테르로 혼합 치환된 대표적인 HDC의 예는 1-o-옥틸-β-D-글루코파이라노사이드 2,3,4,5-테트라아세테이트이다:
Figure 112007016456137-PCT00009
구조식 2
여기서 R은 O2CCH3이다.
조성물에서 약간의 변형에 의하여 HDC의 성질을 개질시키는 능력은 이들을 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제에 유일하게 적합하게 만든다. HDC 전달 시스템은 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 방출 속도와 같은 정밀한 성질을 가지도록 조정될 수 있다. 이러한 조정은 특정 탄수화물의 개질을 달리함에 의해 또는 다양한 상이한 HDC를 조합함에 의하여 이루어질 수 있다.
순수한 하나의 HDC 유리는 주위 온도 및 60% 이상의 습도까지 안정하다. 그러므로, 순수한 하나의 HDC 유리 또는 HDC 유리의 혼합물은 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 유리한 안정성 수준을 제공할 수 있다.
HDC 유리는 용매의 증발로부터 또는 HDC 용융물의 담금질에 의하여 형성될 수 있다. 특정 HDC 유리의 낮은 연화점으로 인하여, 약물 및 생물학적 분자들과 같은 열적으로 불안정한 약제는 전달 시스템을 가공하는 동안 분해되지 않고 HDC 용융물로 편입될 수 있다. 놀랍게도, 이러한 약제는 비정질 매트릭스 형성 조성물이 수용액에서 붕괴하는 경우 0차의 방출 동역학을 나타냈다. 방출은 표면 실투 공정을 따른다. HDC 전달 시스템은 본원에서 설명된 바와 같이, 어떠한 형상 또는 형태의 모형으로도 용이하게 만들어질 수 있다. 이러한 모형화는 압출, 주조 등 당해 분야에 공지된 어떠한 방법에 의하여도 이루어질 수 있다. HDC 전달 매질은 내부에 편입될 수 있는 어떠한 용질에 대하여도 비-독성이며 비활성이다.
매트릭스 및/또는 코팅으로 제조되는 경우의 이러한 HDC 전달 시스템은 수성 환경에 놓이면 불균질한 표면 붕괴를 일으킨다. 한 이론에 얽매임 없이, HDC 전달 시스템에 관한 하나의 가능한 메커니즘은 표면에 과포화가 일어날 때 먼저 표면 실투가 시작된 후, 느린 속도의 표면 층들의 후속적인 붕괴 및/또는 용해가 수반되는 것이다. 매트릭스는 원하는 실투 속도를 제공하기 위한 성분들을 신중하게 선택함으로써 개질될 수 있으므로, 실투된 매트릭스로서 요구되는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 방출 속도는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제의 방출에 어떠한 장애도 제공하지 않는다.
HDC 용융물은 많은 유기 분자들에 대한 탁월한 용매이다. HDC 용융물은 제제화하기 어려운 다른 생활성 물질들의 전달에 유기 분자들을 사용하기에 특히 적합하게 만든다. 20 중량% 이상의 유기 분자들이 HDC 전달 시스템에 편입될 수 있다. 특히, HDC는 비활성이며, 내부에 편입되어 있는 이들의 용매 또는 게스트 물질에 대하여 반응성을 전혀 보이지 않는다. 이하에서 더욱 자세히 설명되는 바와 같이, HDC는 복잡한, 복합물 전달 시스템을 산출하기 위하여 SP 전달 시스템의 미세한 현탁액의 분산물을 형성하기에 적합하다.
성분 HDC는 정립되어 있는 화학적 또는 효소적 합성 원리를 사용하여 고순도로 합성된다. HDC 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 적절한 몰비율로 함께 친밀하게 혼합되고, 맑아질 때까지 용융될 수 있다. 적합한 용융 조건에는, 100 내지 150℃의 개방된 유리 플라스크에서 1-2분 동안 용융시키는 것이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이는 필요한 경우 용융물에 게스트 물질을 용해시키고, 예를 들면 브라스 플레이트 위에 붓거나 성형된 전달 매질을 위한 금속 금형 내부로 부음으로써 유리로 담금질하기 전에 살짝 냉각될 수 있는 유체 용융물을 결과한다. 어느쪽이든, 용융 온도는 신중하게 제어될 수 있으며, 게스트 물질은 예비-용융된 HDC 제형으로 편입될 수 있거나 담금질 되기 전에 HDC 용융물을 교반하여 냉각될 수 있다.
HDC 용융물은 열적으로 안정하며, 유기 분자들을 물리적 성질의 변형 없이 코어 입자를 변성 또는 현탁시키지 않고 편입될 수 있게 한다. 또한 유리 용융물은 마이크론-크기의 입자를 코팅하기 위하여 사용될 수 있는데, 이것은 치료 제제의 흡입에 의한 투여를 위한, 흡습성 활성제제를 함유하는 비-흡습성 분말의 제제화에 특히 중요하다.
대안적으로, 유리질의 HDC 전달 매질은, 용매 또는 용매의 혼합물에서 용액에 편입되는 HDC 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 증발에 의하여 형성될 수 있다. 성분 HDC는 많은 유기 용매에서 용이하게 용해된다. 적합한 용매에는 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF) 및 고급 알콜이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용매는 전달 시스템의 형성시 완전히 제거되기 때문에, 용매의 성질은 중요하지 않다. 바람직하게는 성분 HDC 및 게스트 물질 모두는 용매에 용해성이다. 그러나, 용매는 HDC를 용해시킬 수 있으며, 게스트 물질의 현탁을 가능하게 한다. 용매를 농축시킬 때, 더욱 유용한 HDC에 대한 결정화는 일어나지 않는다. 대신, 비정질의 고체가 제조되는데, 이것은 담금질된 유리와 유사한 성질을 가진다. 또한, 게스트 물질은 용액으로부터 또는 입자 현탁액으로서 용이하게 편입될 수 있다.
HDC 유리 전이 온도(Tg)는 낮은데, 전형적으로 70℃ 미만이며, 놀랍게도 용융 온도로부터 예측될 수 없다. 일반적으로, 냉각 용융물로부터 또는 환원 용매로 결정화하려는 경향은 낮다. Tg 근방의 온도에서 용융물의 실투 및 유체화 모두는 그밖의 다른 유도체 당 및 특정 유기 활성 제제와 같은 개질제에 의하여 제어될 수 있다. 다음의 두 개의 표는 본원에서 단독으로, 또는 복합물 유리로 사용하기에 적합한 다양한 HDC에 대한 Tg 및 용융 온도 데이타를 제공한다.
Figure 112007016456137-PCT00010
Figure 112007016456137-PCT00011
본원 발명은 또한 고도로 제어가능한 Tg 및, 점성도 및 수성 분해에 대한 내성과 같은 그밖의 다른 물리화학적 성질을 가지는 신규한 전달 매질을 제공하는 것으로 밝혀져있는 상이한 HDC의 조합을 포함하는 전달 매질을 포함한다.
조합 전달 시스템
본원 발명은 또한 공동제형화된 HDC 및 SP 및/또는 그밖의 다른 유리 형성 물질 및 그밖의 다른 조합을 포함하는 고체 투여 전달 시스템을 포함한다. 이들은 "조합 전달 시스템"으로 명명된다.
전달 시스템을 제조하기 위한 HDC 및 SP 매질의 공동제제화에 의해 적어도 두 가지 조합 전달 시스템이 제조된다. 한 예에서, SP 전달 시스템의 미립구는 HDC 전달 시스템 내부에 현탁된다. 제 2 예에서, HDC 전달 시스템의 미립구는 SP 전달 시스템에 현탁된다. 이러한 조합 전달 시스템은 하나는 소수성이고 하나는 친수성인 둘 이상의 상이한 약제의 방출을 둘 이상의 상이한 방출속도로 방출할 수 있게 한다.
그밖의 다른 조합 전달 시스템은 하나의 전달 시스템을 또다른 전달 시스템으로 코팅함으로써 형성된다. 예를 들면, 이식을 위한 형태의 SP 전달 시스템은 HDC 또는 HDC 전달 시스템 층으로 코팅되어 SP 전달 시스템 또는 상이한 약제의 순차적 방출에서 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 방출을 지연시킬 수 있다. 이러한 형태의 다양성은 용이하게 가시화 될 수 있다. 이론적으로 코팅의 수는 제한되지 않으며, 당업자가 결정할 수 있다.
그밖의 다른 유리질 전달 시스템의 그밖의 다른 성분들
이하에서 논의하는 바와 같이, 전달 시스템은 하나 이상의 생리학적으로 수용가능한 유리를 더 함유할 수 있다. 적합한 유리에는, 카르복실레이즈, 포스페이트, 니트레이트, 술페이트, 바이술페이트, HDC 및 이들의 조합이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 카르복실레이트는 천천히 물에 용해하는 유리가 필요한 경우에 이미 사용되어왔는데, 많은 카르복실레이트가 물에 불충분하게만 용해하기 때문이다. 적합한 유리에는 PCT/GB90/00497에 기재되어 있는 것들이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다. 그러나 이러한 카르복실레이트 유리는 용융물을 담금질함에 의해 이미 형성되어 왔다. 카르복실레이트를 용융시키는데 필요한 상승된 온도는 유리질의 전달 매질, 특히 열에 불안정한 경향이 있는 생활성 물질을 형성하기 위하여 사용될 수 있는 카르복실레이트를 엄격히 제한한다. 카르복실레이트 유리는 유리-형성하는 금속 카르복실레이트 및 편입될 약제를 함유하는 용매의 증발에 의해 용이하게 형성될 수 있다. 그러므로 본원 발명은 적절한 용매에 카르복실레이트 성분을 용해시키는 단계 및 용매를 증발시켜 비정질 유리를 산출하는 단계를 포함하는 매질 및 시스템 제조 방법을 포함한다. 본원 발명에 포함되는 신규한 전달 시스템을 제조하기 위하여 그밖의 다른 유리-형성 성분들의 혼합물이 사용될 수 있는 경우 카르복실레이트의 혼합물이 사용될 수 있다.
또한 전달 시스템은 예정된 용해 속도를 가지는, 하나 이상의 층의 생리학적 수용가능한 유리로 코팅될 수 있다. 이것은 특히 약제의 맥동성 방출에 효과적이다. 이 조성물은 그밖의 다른 수용성 및 생분해성 유리 형성제를 더 함유할 수 있다. 적합한 유리 형성제에는, 락티드 및 락티드/글리콜라이드 공중합체, 글루쿠로나이드 폴리머 및 그밖의 다른 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르, 및 폴리안하이드라이드가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명의 조성물에는 일로프로스트 및/또는 본원에 기재된 일로프로스트에 더하여 투여되는 약제가 포함될 수 있다. 바람직하게는, 약제 및/또는 매질이 카르복실기 및 아미노기, 이미노기 또는 구아니딘기를 함유하는 경우, 전달 시스템은 조성물에서 아미노기와 반응성 카르보닐기의 축합을 실질적으로 저해하기에 효과적인 양으로 메일라드 반응에 대한 하나 이상의 생리학적 수용가능한 저해제를 더 포함한다.
메일라드 반응의 저해제는 당해 분야에 공지된 것 모두가 될 수 있다. 저해제는 아미노기와 반응성 카르보닐기의 축합을 저해하기에, 또는 실질적으로 저해하기에 충분한 양으로 존재한다. 전형적으로, 아미노기는 생활성 물질에 존재하며, 카르보닐기는 탄수화물에 존재하거나, 그 역이다. 그러나 아미노기와 카르보닐기는 생물학적 물질 또는 탄수화물 내부에서 분자내에 있을 수 있다. 메일라드 반응에 저해 효과를 보이며 본원에서 설명되는 조성물에 사용될 수 있는 다양한 종류의 화합물이 공지되어 있다. 이러한 화합물은 일반적으로 경쟁적이거나 비경쟁적인 저해제이다. 경쟁적 저해제에는 아미노산 잔기 (D와 L 모두), 아미노산 잔기와 펩티드의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히, 리신, 아르기닌, 히스티딘 및 트립토판이 바람직하다. 리신 및 아르기닌이 가장 효과적이다. 많은 공지된 비경쟁적 저해제가 존재한다. 비경쟁적 저해제에는 아미노구아니딘 및 이들의 유도체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니며, 이들은 4-하이드록시-5,8-디옥소퀴놀린 유도체이고, 적합한 메일라드 저해제는 EP-A-O 433 679에 기재되어 있다.
투여 형태
상기 기재된 투여 형태 이외에도, 상이한 용도에 적합한 그밖의 다른 다양한 투여 형태가 본원에서 제공된다.
전달 시스템의 몇몇 구체예에는 미립구가 포함된다. 몇몇 구체예에서, 미립구는 협소한 크기 분포를 가진다. 미립구는 본원에 기재된 모든 크기일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 미립구는 0.1 내지 10 마이크론의 공기역학 중량평균지름 (MMAD)을 가진다. 더욱 바람직하게는, 공기역학 중량평균지름은 0.5 내지 5 마이크론이다. 더욱 바람직하게는, 공기역학 중량평균지름은 1 내지 4 마이크론이다. 특히 폐 투여를 위하여, 바람직한 공기역학 중량평균지름은 1.5-3 마이크론이다.
본원 발명의 전달 매질의 대안적 구체예는, 본원에 기재된 전달 시스템으로 채워지고 선택적으로 이러한 전달 시스템으로 코팅되며 물에 불충분하게 용해하는 유리 또는 플라스틱으로 이루어진 공동(hollow)의 매질을 포함한다.
본원 발명의 또다른 구체예에서, 매질 및 그밖의 다른 물에 불충분하게 용해하는 물질들의 공동제형이 포함된다. 예를 들면, 포스페이트, 니트레이트 또는 카르복실레이트 유리와 같은 수용성 유리 또는 락티드 또는 락티드/글리콜라이드 공중합체와 같은 생분해성 플라스틱과 매질의 공동제형은 생활성 물질의 지연된 방출을 위하여 더욱 천천히 붕괴하는 매질을 산출할 것이다.
전달 시스템의 제조 방법
본원 발명은 전달 시스템의 제조 방법을 또한 포함한다. 노출 시간이 제한되는 경우, 건조 매질에서 혼합되는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 가열되어 유리를 유동화시킬 수 있으며, 이후 유동화된 유리는 제품에 손상을 주지 않고 섬유로서 잡아당겨지거나 방사될 수 있다. 섬유질은 빌렛으로부터 잡아당겨지거나, 냉각되어 응고된 후 드럼 위에서 감기거나, 매질의 용융점 이상으로 가열된 급속하게 회전하는 실린더에서 미세한 구멍을 통하여 방사될 수 있다. 이러한 섬유질은 본래 취성을 띠므로, 짧은 길이로 용이하게 절단, 파열, 파쇄 또는 잘게 잘라져서 긴 실린더형 로드 또는 바늘을 형성할 수 있다. 제조되는 섬유질의 직경을 변화시킴으로써, 마이크로 내지 마크로 바늘, 즉, 몇 마이크론 내지 밀리미터 분율의 두께로 변화하는 바늘들을 형성할 수 있다. 미세한 직경의 마이크로섬유질 제조에 사용하기에 솜사탕 제조기가 적합함이 발견되었다. 최적의 조건들은 각 매질에 대하여 실험적으로 결정되어야 하지만, 이러한 결정은 당업자에게 잘 알려져 있다.
본원 발명의 미립구를 제조하기 위하여, 전달 매질의 원하는 적용에 따라 몇가지 방법들이 사용될 수 있다. 적합한 방법에는, 분무 건조, 동결 건조, 대기 건조, 진공 건조, 유동층 건조, 분쇄, 공침 및 초임계 유체 증발이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 분무 건조, 동결 건조, 대기 건조, 진공 건조, 유동층 건조 및 초임계 유체 증발의 경우에, 성분들(SP 및/또는 HDC, 및/또는 그밖의 다른 유리 형성제, 게스트 물질, 완충 용액 등)은 먼저 적절한 용매에 용해되거나 현탁된다. 분쇄의 경우에, 용매 증발 또는 용융물의 담금질에 의하여 상기 성분들로부터 형성된 유리는 건조된 형태로 분쇄되고, 당해 분야에 공지된 방법으로 가공된다. 공침의 경우, 성분들은 유기성 조건에서 혼합되어 이하 설명되는 바와 같이 처리된다.
매질과 게스트 물질을 가하기 위하여 분부 건조가 사용될 수 있다. 성분들은 적절한 용매 조건하에서 혼합되고 정밀 노즐을 사용하여 건조되어, 건조 챔버안에서 매우 균일한 액적을 제조한다. 적합한 분무 건조기에는 제조자의 지시에 따라 사용되는 NIRO 사의 Buchi, APV 및 Lab-plant 분무 건조기가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 탄수화물의 용융점이 낮아서, 건조된 비정질의 물질들이 건조 챔버의 측면에 부착하는 것을 유발하기 때문에, 수많은 탄수화물은 분무 건조에 사용하기에 부적합하다. 일반적으로, 분무 건조 챔버의 작동 온도보다 낮은 용융점을 가지는 탄수화물은 분무 건조에 사용하기에 부적합하다. 예를 들면, 팔라티니트 및 락티톨은 전통적인 조건하에서 분무 건조에 사용하기에 부적합하다. 그러므로 적합한 탄수화물의 결정은 공지된 용융점에 기초하여 이루어지거나 실험적으로 결정될 수 있다. 이러한 결정은 당업자의 통상의 능력 범위에 속한다.
본원 발명에 따른 전달 매질로서 미립구를 제조하기 위한 대안적인 방법은 수성상의 매질 용액에서 게스트 물질의 균질한 수성/유기성 상 에멀젼 및 유기상의 유리 형성제 또는 그 역을 제조하는 것이다. 이러한 방법의 변형으로, 에멀젼은 매질에서 고용액의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제로부터 형성될 수 있으며, 두 가지 상이한 유리 형성제 및/또는 폴리머는 하나의 용매에 함께 용해되거나 두 가지 별개의 용매에 용해될 수 있다. 이후 용매는 증발에 의해 제거되어, 이중벽 또는 다중벽의 미립구를 산출한다. 다중벽 미립구를 제조하기 위한 적합한 방법은, 예를 들면, Pekarek 등의. (1994) Nature 367:258-260; 및 미국 특허 제 4,861,627호에 기재되어 있다.
또한 전달 시스템은 SP 및 소수성 게스트 물질의 유기 용액으로부터 건조되어, 폴리올 유리에서 고용액 또는 미세 현탁액으로 균질하게 분산된 게스트 물질을 함유하는 유리를 형성할 수 있다. 이러한 유리는 이후 분쇄되거나 미세화되어, 균일하게 정해진 크기의 미립자를 제공할 수 있다.
또한 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제 및 매질은 공침되어 고품질의 분말을 제공할 수 있다. 공침은, 예를 들어 에어 브러쉬, 다양한 성분들 및/또는 냉각된 아세톤과 같은 액체로 전혀 용해되지 않는 폴리머 유리 형성제를 사용하여 분무에 의해 수행된다.
본원 발명의 전달 매질의 대안적 구체예는 SP 및/또는 HDC 유리 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제로 채워지고 선택적으로 이들로 코팅된, 물에 불충분하게 용해하는 유리 또는 플라스틱으로 구성된 공동의 매질을 포함한다. 서서히 물에 용해하는 무기성 또는 유기성 유리의 가는 공동의 섬유질은 공동의 빌렛으로부터 잡아 당겨질 수 있으며, 미세 분말의 SP 전달 시스템은 공정 동안 빌렛의 루멘 내부로, 그 결과 섬유의 루멘 내부로 편입될 수 있다.
본원 발명의 또다른 구체예에서, 매질 및 그밖의 다른 수용성 물질의 공동제형이 포함된다. 예를 들면, 포스페이트 유리(Pilkington Glass Company)와 같은 수용성 유리 또는, 락티드 또는 락티드/글리콜라이드 공중합체와 같은 생분해성 플라스틱과 매질의 공동제형은 게스트 물질의 지연된 방출을 위하여 더욱 서서히 붕괴하는 매질을 산출할 것이다. 상기 공동제형을 제조하기 위하여, 게스트 물질을 함유하는 미세 분말의 유리는 먼저 미세 분말의 카르복실레이트 유리와 혼합되어 공-소결될 수 있다. 대안적으로, 금속 카르복실레이트 유리가 전달 시스템보다 낮은 용융점을 가지는 경우, 전달 시스템은 수득되는 용융물의 담금질 시에 카르복실레이트 유리에 캡슐로서 균질하게 포매될 수 있다. 전달 시스템은 분쇄되어 매질의 비교적 빠른 용해성과 카르복실레이트 유리의 느린 용해성 사이의 중간 용해성을 가지는 미세 분말을 제공할 수 있다.
대안의 공동제형에는 카르복실레이트 유리를 형성하기 위하여 카르복실레이트는 용해할 수 있지만 비정질의 분말은 용해할 수 없는 유기 용매로부터 건조시킴으로써, 카르복실레이트 유리 안에 캡슐화된 미세 분말의 유리질 전달 시스템의 균질한 현탁액을 사용하는 것을 포함한다. 이는 분쇄되어, 서히 용해하는 카르복실레이트 유리 (즉, 전통적인 저속-방출 시스템에 비하여) 내부에 포획된, 비교적 빠르게 용해하는 전달 시스템을 가지게 되는 미세 분말을 제공할 수 있다. 맥동성 방출 형식은 상이한 용해 속도의 유리를 사용하는 반복된 캡슐화 주기에 의해, 또는 원하는 방출 특성 범위를 가지는 수많은 공동제형의분말을 혼합함으로써 달성될 수 있다. 이러한 유리는 잡아당겨지거나 방사되어서, 저속 방출 임플란트가 되는 마이크로섬유질 또는 마이크로니들을 제공할 수 있다. 전달 시스템 제형은 투여시 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 방출할 수 있어야 하며, 투여되는 물질의 안정성에 부정적으로 영향을 미쳐서는 안됨을 인식하여야 한다.
상기 논의한 바와 같이, 유도화 탄수화물의 유리 또한 본원에서 사용하기에 적합하다. 적합한 유도화 탄수화물에는 탄수화물 에스테르, 에테르, 이미드 및 그밖의 다른 물에 불충분하게 용해하는 유도체 및 폴리머가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
전달 매질에는, 건조시 유리를 형성하기에 충분한 양의 매질을 함유하는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 용액을 건조시킴으로써, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제가 적재될 수 있다. 이러한 건조 단계는 당해 분야에 공지된 방법에 의하여 이루어질 수 있는데, 이러한 방법에는 동결 건조, 진공, 분무, 벨트, 대기 또는 유동층 건조가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 건조된 물질은 폴리올 유리 또는 공동 제형을 가지는 물질을 더욱 가공하기 이전에 분쇄되어 미세 분말이 될 수 있다.
사용되는 전달 매질에 따라 상이한 투여 계획을 세울 수 있다. 본원 발명의 전달 매질은 전달 시스템이 용이하게 용해할 수 있는 경우, 투여 후 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 투여량을 신속하게 방출 또는 범람하게 할 수 있다. 포스페이트, 니트레이트 또는 카르복실레이트 유리 및 락티드/글리콜라이드, 글루쿠로나이드 또는 폴리하이드록시부티레이트 플라스틱 및 폴리에스테르와 같은, 서서히 물에 용해하는 유리 및 플라스틱과 매질의 공동제형은 더욱 저속의 방출 및 지연된 투여 효과를 위해 더욱 서서히 용해하는 매질을 제공할 수 있다. 또한 프라이밍 및 부스터 효과는 게스트 물질이 적재되고 신속하게 용해하는 SP 및/또는 HDC 유리로 채워지거나 코팅되어 있는, 서서히 물에 용해하는 매질을 사용함으로써 구현될 수 있다. 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제로 적재된 유리 코팅은 신속하게 용해하여, 초기 투여 효과를 제공할 것이다. 매질의 공동의 외부 벽 부분이 용해하는 동안에는 투여 작용이 없을 것이나, 초기 프라이밍 투여는, 공동의 외부 벽이 용해에 의해 관통될 때 내부를 채우는 부스터 투여를 수반할 것이다. 이러한 맥동성 방출 형식은 면역 조성물의 전달에 특히 유용하다. 다중 효과의 맥동성 전달이 필요한 경우, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제로 적재된 매질층 및 "적재되지 않은 매질"층이 조합된 전달 매질이 구성될 수 있다.
또한 둘 이상의 약제의 전달은 상이한 물질들 또는 이들의 혼합물로 적재된 매질의 다중 코팅 또는 매질층들로 이루어진 전달 시스템을 사용하여 이루어질 수 있다. 본원 발명의 전달 시스템의 투여는 그밖의 다른 전통적인 치료법과 연계하여 사용될 수 있으며, 그밖의 다른 치료물질, 예방물질 또는 진단 물질과 함께 투여될 수 있다.
전달 방법
본원 발명은 또한 전달 시스템의 전달 방법을 또한 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합한 조성물에는 전달 시스템의 분말 형태가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 분말은 0.1 내지 10 마이크론의 공기역학 중량평균지름 (MMAD)의 입자 크기이다. 더욱 바람직하게는, 공기역학 중량평균지름은 0.5 내지 5 마이크론이다. 더욱 바람직하게는, 입자 크기는 1 내지 4 마이크론이다. 특히 폐 투여를 위한 바람직한 공기역학 중량평균지름은 1.5-3 마이크론이다.
바람직하게는 SP 전달 매질 분말은 또한 유효량의 생리학적으로 수용가능한 물분자 펌프 완충용액(MWPB)을 함유한다. MWPB는 주변 습도에서 결정화의 수증기압이 20℃에서 14 mm Hg (2000 Pa) 이상이 되도록, 조성물로부터 물을 손실시키고 매질의 유리 형성을 저해하지 않는 생리학적으로 수용가능한 염이다. MWPB의 유효량은 실질적 엉킴을 저해하기에 충분하게 흡습성을 감소시키는 양인데, 예를 들면, 50% 몰비의 포타슘 술페이트이다. 포타슘 술페이트가 가장 바람직하며, 소듐 술페이트 및 칼슘 락테이트도 바람직하다.
HPC 전달 시스템 조성물은 흡입에 의한 투여 형태에 특히 유용하다. 예를 들면, 10% (w/v) αGPAC/TOAC이 혼합된 전달 시스템은 95%의 상대 습도(RH)에 저항성을 띠지만, 액상의 물과 접촉시에 재결정화하므로, 내부에 편입된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 방출한다. 이것은 흡입가능한 분말에 특히 중요한데, 왜냐하면 이러한 분말은 폐포에서 액체를 만났을 때 실투되어 약제를 방출할 것이며, 습한 기관 조직 기도에서는 그러하지 않을 것이기 때문이다.
분말로 채워진 원자화기 및 기화기 또한 본원 발명에 포함된다. 흡입에 의한 분말 전달에서 사용하기에 적합한 다양한 장치들이 존재한다. 예컨대, Lindberg (1993) Summary of Lecture at Management Forum 6-7 December 1993 "Creating the Future for Portable Inhalers"를 참조하라. 이 문헌의 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다. 본원에서 사용하기에 적합한 부가적인 장치들에는, WO 94/13271, WO 94/08552, WO 93/09832 및 미국 특허 제 5,239,993호에 기재된 장치들이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌들의 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
본원 발명의 몇몇 구체예에서, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 미국 특허 제 6,517,860호에 기재된 방법 및 조성물을 사용하여 투여될 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
본원 발명의 한 구체예에서, 조성물은 분말 형태의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제 및 소수성 유도된(치환된) 탄수화물(HDC)을 함유한다. 또다른 구체예에서, 투여 형태는 분말 형태의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제, HDC 및 계면 활성제를 함유한다. 조성물들은 HDC 유리에서 개질제 및/또는 그밖의 다른 첨가제와 함께 또는 개질제 및/또는 첨가제 없이 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 고용액, 현탁액, 또는 에멀젼을 형성한다.
또한 본원 발명은 수성 용매에서 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 현탁액 조성물을 제조하는 방법 및 이 방법에 의하여 수득된 조성물을 포함한다. 이 방법은 상기 조성물들을 수득하는 단계 및 유리를 투여에 적합한 수성 용매에서 분산시키는 단계를 포함한다. 이 방법에 의하여 수득된 조성물은 또한 고체 투여 형태로서 사용하기에 적합하다.
본원에 기재된 조성물은 또한 소수성 제제를 포함하는 약제의 전달에 적합하다.
본원 발명의 조성물은 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 점막 전달을 위한 증가된 생체이용효율을 가지는 투여 형태로 적합한 유리로 용이하게 제제화된다. 본원에 기재된 투여 형태는 생물활성 제제, 특히 소수성 약물의 생체이용효율을 증가시킬 수 있게 하는 상이한 점막 표면으로의 전달을 위해 맞추어 제조될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 구체예에서, 폐 계면 활성제 모사 용액은 표면 활성 제제가 없는 본원에 기재된 조성물로부터 약제의 방출을 가능하게 한다. 이는 식염수에서 상기 동일한 제형을 방출하지 않는 것과 대조적이다. 대안적으로, 몇몇 구체예에서, 계면 활성제는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 포함하는 조성물에 포함될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본원 발명은 점막 전달을 통해 약제의 증가된 생체이용효율을 제공하는 투여 형태를 제조함에 사용하기 위한 유리를 제조하는 방법을 포함한다. 유리는 HDC의 고용액, 현탁액 또는 에멀젼 상에 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제 및 표면 활성 제제를 함유한다. 친수성 계면활성제, 즉, 높은 친수-소수 평형(HLB)을 가지는 계면활성제는, 가공 및 저장하는 동안 안정한 상기 HDC 유리를 가지는 연속상을 용이하게 형성한다. 몇몇 구체예에서, 이러한 유리는 계면 활성제를 함유하지 않는 매트릭스보다 수성 완충용액에서 더 많은 약제를 방출한다. 이러한 "고용액"은 매우 안정하다; 이들은 실온에서 최대 4주 동안 상분리 징후를 전혀 보이지 않으며, 이들 내부에 편입된 소수성 약제는 유기 용매 추출에 의하여 정량적으로 추출될 수 있고, HPLC에 의한 분석시 전혀 분해의 증거를 보이지 않는다. 수득된 유리는 유리질 또는 결정질 형태 또는 이들의 혼합 형태일 수 있다. 또한 유리는 비정질 매트릭스 일 수 있다. 본원에서 사용되는 "유리", 또는 "유리질"이란 이러한 구체예들 모두를 말한다.
본원 발명은 약제 및 HDC의 분말 형태의 조성물을 포함한다. 또한 본원 발명은 약제, HDC 및 표면 활성 제제의 분말 형태의 조성물을 포함한다. 이러한 분말은 생물활성 제제를 편입시킨 HDC의 용융물로부터 제조되거나 HDC 및 생물활성 제제의 비-수성 용액으로부터의 증발에 의해 제조될 수 있다. 용융물로부터 수득된 조성물은 당해 분야에 공지된 분쇄와 같은 방법에 의하여 분말로 가공될 수 있다. 분말은 고체 투여 형태로서 사용하기에 적합하거나 정제 또는 그밖의 다른 투여 형태로 더 가공될 수 있다.
본원 발명은 또한 소수성 약제, HDC 및 표면 활성 제제의 조성물을 포함한다. 조성물은 고용액, 현탁액, 또는 에멀젼을 형성한다. 이렇게 수득된 조성물은 투여 형태로서 사용하기에 적합하며 또는 분말과 같은 그밖의 다른 형태로 가공될 수 있다.
본원 발명은 또한 수용액의, 소수성 생물활성 제제의 안정한 제형의 조성물을 제조하는 방법 및 이 방법에 의하여 수득된 조성물을 포함한다. 이 방법은 상기 유리들을 수득하는 단계 및 상기 고체 상을 수성 용매에 분산시키는 단계를 포함한다. 이렇게 수득된 조성물은 또한 제약학적 투여 형태로서 사용하기에 적합하다.
본원에 논의된 약제들은 본원에 기재된 방법 및 조성물을 사용하여 일로프로스트에 더하여 투여될 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 일로프로스트에 더하여 투여되는 약제는 일로프로스트와 동일한 조성물에 존재하거나 별개의 조성물에 존재할 수 있다. 또한, 상기 논의한 바와 같이, 일로프로스트와 동시에, 또는 일로프로스트 투여 전 또는 투여 후에 투여된다.
HDC는 비-독성 탄수화물 유도체 그룹을 형성한다. HDC는 용융물의 담금질 또는 유기 용매의 증발로부터 유리를 형성한다. HDC는 또한 당해 분야에 공지된 방법 및 그밖의 다른 탄수화물 투여 형태에 대하여 기술된 방법에 의해 가공될 수 있다.
본원에서 사용되는, HDC란 하나 이상의 하이드록실기가 에스테르 및 에테르를 포함하는, 그러나 이에 제한되지는 않는 소수성 부분으로 치환된 다양한 소수성 유도 탄수화물을 말한다. 적합한 HDC 및 이들의 합성법에 대한 수많은 예시들은 Developments in Food Carbohydrate--2 ed. C. K. Lee, Applied Science Publishers, London (1980); 및 PCT 공개 번호 제 96/03978호에 기재되어 있다. 그밖의 다른 합성법은, 예를 들면, Akoh et al. (1987) J. Food Sci. 52:1570; Khan et al. (1933) Tetra. Letts 34:7767; Khan (1984) Pure & Appl. Chem. 56:833-844; 및 Khan et al. (1990) Carb. Res. 198:275-283에 기재되어 있으며, 이들 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다. HDC의 구체적인 예에는, 소르비톨헥사아세테이트 (SHAC), α-글루코오스 펜타아세테이트 (α-GPAC), β-글루코오스 펜타아세테이트 (β-GPAC), 1-O-옥틸-β-D-글루코오스 테트라아세테이트 (OGTA), 트레할로오스 옥타아세테이트 (TOAC), 트레할로오스 옥타프로피오네이트 (TOP), 트레할로오스 옥타-3,3,디메틸부티레이트 (TO33DMB), 트레할로오스 디이소부티레이트 헥사아세테이트, 트레할로오스 옥타이소부티레이트, 락토오스 옥타아세테이트, 슈크로오스 옥타아세테이트 (SOAC), 셀로비오스 옥타아세테이트 (COAC), 라피노오스 운데카아세테이트 (RUDA), 슈크로오스 옥타프로파노에이트, 셀로비오스 옥타프로파노에이트, 라피노오스 운데카프로파노에이트, 테트라-O-메틸 트레할로오스, 트레할로오스 옥타피발레이트, 트레할로오스 헥사아세테이트 다이피발레이트 및 디-O-메틸-헥사-O-악틸 슈크로오스 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 탄수화물이 트레할로오스인 적합한 HDC의 예는 다음과 같다:
Figure 112007016456137-PCT00012
구조식 3
상기 구조식에서, R은 하이드록실기이거나 에스테르 또는 에테르와 같은 이들의 덜 친수성인 유도체이거나, 하나 이상의 R이 하이드록실기가 아니라 소수성 유도체인 이들의 기능적 변형을 나타낸다. 적합한 기능적 변형에는, 산소 원자를 N 또는 S와 같은 헤테로원자로 치환하는 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 치환도는 변화할 수 있으며, 상이한 유도체 및/또는 결합의 혼합일 수 있다. 하이드록실기가 완전히 치환되어야 할 필요는 없으며, 매질의 물리적 성질(용해도와 같은)을 변화시키기 위한 선택성을 제공한다. R은 C2 이상의 사슬 길이일 수 있으며, 선형, 가지형, 고리형 또는 이들의 변형 및 이들의 혼합물이 될 수 있다. 구조식 3은 이당류 트레할로오스를 나타내며, 본원에서 논의되는 탄수화물은 탄수화물 골격일 수 있고, 글리코시드 결합의 위치 및 당의 사슬 길이는 변화할 수 있다. 전형적으로, 합성 비용 및 효율의 면에서 실제적인 범위는 오당류이다; 그러나, 본원 발명은 특정 타입, 글리코시드 결합 또는 사슬 길이의 당류에 제한되는 것은 아니다. 그밖의 다른 다양한 HDC의 양태는 비 제한적이다. 예를 들어, 각 HDC의 당 성분은 변화될 수 잇으며, 당 사이의 글리코시드 결합의 위치 및 성질은 변화될 수 있고, 치환 타입은 HDC 내부에서 변화할 수 있다.
특히 폴리머 시스템이 비해, 화학적 구조의 약간의 변형에 의한 HDC의 성질 개질 능력은 HDC를 생물활성 제제를 위한 전달 매질로서 사용하기에 유일하게 적합하게 만드는데, 이는 종종 HDC의 성질, 특히 생붕괴성(bioerosion)을 변화시키는 결정화도 부위에 따라 달라진다. HDC 매질은 잘-정의된 생물활성 제제의 방출 속도와 같은 정밀한 성질을 가지도록 맞추어 제조될 수 있다. 이러한 맞춤 제조는 특정 탄수화물의 개질을 변화시킴으로써 또는 다양한 상이한 HDC를 조합함으로써 이루어질 수 있다.
순수한 하나의 HDC 유리는 주변 온도 및 60% 이상의 습도까지 안정한 것으로 밝혀졌으며, 심지어 특정 생물활성 제제를 편입시킨 HDC 유리의 혼합물 조차도 주변 온도 및 95% 이상의 습도까지에서 안정한 것으로 밝혀졌다. 합성 코르티코스테로이드와 같은 특히 흡습성인 약제의 10% (w/v) 편입은 1개월 이상동안 실온에서 최대 95%의 상대 습도에 노출될 때 안정하지만, 수성 용매를 추가시에는 5-10분 이내에 생물활성 제제를 즉시 방출하는 HDC 유리를 산출한다.
또한 상기 제형에 상기와 동일한 수준의 그밖의 다른 HDC를 첨가하는 것은 95%의 상대 습도에서 실푸에 동등하게 저항성을 띠는 혼합된 HDC 유리를 제조하였다. HDC 유리 복합물의, 용해 속도 맞춤 능력은 이들을 점막 전달을 위한 제어된 방출 전달매질로서 특히 유용하게 만든다.
HDC 유리는 용매의 증발 또는 HDC 용융물의 담금질에 의해 형성될 수 있다. 특정 HDC 유리의 낮은 연화점으로 인하여, 열적으로 불안정한 약제는 가공하는 동안 분해되지 않고 HDC 용융물로 편입될 수 있다. 놀랍게도, 이러한 생물활성 제제는 형성된 조성물이 수용액에서 붕괴할 때 0차의 방출 동역학을 보였다. 조성물이 유리질 형태일 때, 방출은 표면 실투 과정을 수반한다. HDC 매질은 본원이 기재된 형상 또는 형태와 같은 어떠한 형상 또는 형태로도 용이하게 만들어질 수 있다. 이러한 제조는 압출, 주조 등, 당해 분야에 공지된 방법에 의하여 이루어질 수 있다. HDC는 비-독성이며 그 내부에 편입될 수 있는 모든 용질에 대하여 비화성이기 때문에 전달 매질로 사용하기에 적합하다.
조성물의 유리질 형태는 수성 환경에 놓일 경우, 불균질한 표면 붕괴를 일으키면서, 그 조성물이 점막 전달에 특히 적합하게 한다. 한 이론에 얽매이지않고, 조성물의 분해에 관하여 가능한 한가지 메커니즘은 경계면에서 과포화가 발생할 때 최초 표면 실투로 시작하여, 후속적으로 저속의 표면층 붕괴 및/또는 용해를 수반한다. 조성물은 성분들을 신중히 선택하여 개질되어 원하는 실투 속도를 제공할 수 있으므로, 실투된 층으로서 필요한 약제의 방출 속도는 약제의 방출에 전혀 장애를 제공하지 않는다.
소수성 약제의 편입 및 조성물로부터의 방출은 조성물을 형성하는 동안 표면 활성 제제의 편입에 의하여 강화될 수 있다. 적합한 계면 활성제는 높은 HLB를 가지는 계면 활성제, 즉, 약 3 이상의 HLB를 가지는 친수성 계면활성제이다. 바람직하게는, 계면 활성제는 실온에서 건조 상태이다. 적합한 계면 활성제에는, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-4-라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 소듐 올레이트 및 소듐 라우릴 술페이트가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 적합한 계면 활성제에는 천연 유도된 그리고 합성적으로 제조된 폐 계면 활성제가 모두 포함된다. 적합한 합성 폐 계면 활성제는 예를 들면, Bangham et al. (1979) Biochim. Biophys. Acta 573:552-556에 기재되어 있으며, 이 문헌의 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다. 적합한 계면 활성제의 농도는 실시예 17에 설명된 바와 같이 실험적으로 유도될 수 있다.
한 구체예에서, 투여 형태는 분말의 형태이다. 이들은 흡입에 의한 전달 시스템에 사용하기에 특히 적합하다. 바람직하게는 상기 분말은 약 0.1 내지 약 10 마이크론의 공기역학 중량평균지름이다. 더욱 바람직하게는, 공기역학 중량평균지름은 약 0.5 내지 약 5 마이크론이다. 가장 바람직하게는, 공기역학 중량평균지름은 약 1 내지 약 4 마이크론이다. 특히 폐 투여에서, 바람직한 공기역학 중량평균지름은 약 1.5-약 3 마이크론이다.
조성물은 분말을 더욱 가공하여 널리 다양한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 이들 투여 형태에는, 액체에서의 현탁액, 젤 또는 크림, 충진된 캡슐, 질 좌약, 젤/폴리머 매트릭스 및 정제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
예를 들면, 분말은 흡입에 의한 투여에 생리학적으로 수용가능한 용액으로 현탁될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 분말은 미립구의 형태일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 조성물은, 향미제, 향수, 에스트로겐과 같은 호르몬, 비타민 A, C, 또는 E와 같은 비타민, 피루빅 애시드, 락틱 애시드 또는 글리콜릭 애시드와 같은 알파-하이드록시 또는 알파-케토 애시드, 라놀린, 바셀린, 알로에 베라, 메틸 또는 프로필 파라벤, 안료 등을 포함한(그러나 이에 제한되지는 않음), 제약학적 조성물에 전통적인 그밖의 다른 성분들을 함유할 수 있다.
조성물을 제조하는 한 가지 방법에서, 약제 및 HDC (및, 선택적으로, 계면 활성제)는 혼합되고 용융되어, 균질한 혼합물을 형성하는데, 이 혼합물은 이후 재빨리 담금질되어, 약제 및 (첨가된 경우) 계면 활성제를 편입시킨 유리가 된다. HDC 용융물은 많은 유기 분자들에 대한 탁월한 용매이다. 이런 점은 HDC 용융물을 제제화하기 어려운 그밖의 다른 제약학적 물질의 전달에 사용하기에 특히 적합하게 만든다. 유기 분자들의 20 중량% 이상이 조성물 내부로 편입될 수 있다. 특히, HDC는 비활성이며, 그 내부에 편입된 용질 또는 생물활성 제제에 대하여 전혀 반응성을 보이지 않는다.
조성물을 제조하는 또다른 방법에서, HDC 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제 (및, 선택적으로, 계면 활성제)는 하나 이상의 용매에 용해되며, 생물활성 제제(및 계면 활성제)를 편입시킨 유리는 용매의 증발에 의하여 형성된다. 적합한 용매에는, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세톤, 에탄올, 프로판올 및 고급 알콜이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용매의 성질은 중요하지 않은데, 용매는 전달 시스템의 형성시 제거되기 때문이다. 용매를 증발시, HDC는 농축되어, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 편입시킨 유리를 형성하는데, 이것은 용융물로부터 담금질되어 형성된 유리와 유사한 성질을 가진다.
조성물을 제조하는 그밖의 다른 방법에는, 분무 건조, 동결 건조, 대기 건조, 진공 건조, 유동층 건조, 분쇄, 공침 및 초임계 유체 증발이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 방법에서, HDC, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제 및 그밖의 다른 성분들은 먼저 적합한 용매에 용해되거나 현탁된다. 분쇄의 경우, 용매 증발 또는 용융물의 담금질에 의하여 성분들로부터 형성된 유리는 건조 형태로 분쇄되어 당해 분야에 공지된 방법으로 가공된다. 공침의 경우, 성분들은 유기 조건에서 혼합되어, 상기 기술한 바와 같이 가공된다.
분무 건조의 경우, 성분들은 적합한 용매 조건하에서 혼합되고, 정밀 노즐을 사용하여 건조되어, 건조 챔버안에서 매우 균일한 액적들을 제조한다. 적합한 분무 건조 기기에는, 제조업자의 지시에 따라 사용되는 Buchi, NIRO, APV 및 Lab-plant 분무 건조기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
몇몇 구체예에서, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 미국 특허 제 6,352,722호에 기재된 방법 및 조성물을 사용하여 투여될 수 있는데, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다. 예를 들면, 몇몇 구체예에서 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 유도 탄수화물을 포함하는 조성물로 제공된다. 유도 탄수화물은 일반적으로 폴리올 탄수화물인데, 여기서 탄수화물에 있는 하이드록실기의 적어도 일부는, 예를 들면, 에테르 또는 에스테르 결합을 통하여 탄화수소 사슬과 같은 가지형 소수성 사슬로 치환된다. 한 구체예에서, 유도 탄수화물은 이당류의 에스테르 유도체와 같은 올리고당 에스테르 유도체이다.
유도 탄수화물은 탄수화물의 개질에 의하여 형성될 수 있다. 적합한 탄수화물에는, 글루코오스, 락토오스, 셀로비오스, 슈크로오스, 트레할로오스, 라피노오스, 멜레지토오스 및 스타키오스가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 탄수화물의 하이드록실기는 예를 들면, 에스테르 또는 에테르 결합을 통하여, C3 내지 C30 가지형 탄화수소 사슬과 같은 가지형 탄화수소 사슬로 치환될 수 있다. 가지형 탄화수소 사슬은 C3 내지 C30 탄화수소 사슬일 수 있는데, 예를 들면, C3 내지 약 C20 탄화수소 사슬이다. 바람직한 구체예에서, 탄화수소 사슬에는 약 C3 내지 C8의 탄화수소 사슬이 포함된다. 탄수화물은, 예를 들면, 탄수화물에 있는 하나 이상의 하이드록실기의 에스테르화에 의하여, 가지형 탄화수소 사슬을 포함하는 지방산과 같은 산으로 치환될 수 있다. 가지형 탄화수소 사슬을 포함하는 산의 혼합된 에스테르 및 에테르는, 예컨대, 이소부티레이트, 피발레이트, 2,2-디메틸부티레이트, 3,3-디메틸부티레이트, 및 2-에틸 부티레이트로 형성될 수 있다. 선택적으로, 남아있는 하이드록실기의 하나 이상은 에스테르 결합을 통하여, 아세테이트, 프로피오네이트, 또는 부티레이트와 같은 산으로 치환될 수 있다.
한 구체예에서, 치환된 탄수화물은 이하 볼 수 있는 바와 같이, 치환된 트레할로오스 (구조식 4) 치환된 슈크로오스 (구조식 5), 치환된 락토오스 (구조식 6), 또는 치환된 셀로비오스 (구조식 7)일 수 있다. α 및 β 아노머 및 이들의 혼합물 모두는 본원 발명에 포함된다.
Figure 112007016456137-PCT00013
구조식 4
Figure 112007016456137-PCT00014
구조식 5
Figure 112007016456137-PCT00015
구조식 6
Figure 112007016456137-PCT00016
구조식 7
구조식 4-7 각각에서, R1 -8 중 하나 이상은 독립적으로 NHR9, N(R9)2, 0(C=O)R9, 또는 OR9이며, 여기서 R9은 가지형, 포화 또는 불포화, C3-C20 탄화수소, 예컨대, C3-C8 탄화수소, 및 바람직하게는 C5-C6 탄화수소이다. 0(C=O)R9은, 예를 들면, 이소부티레이트, 피발레이트, 2,2- 디메틸부티레이트, 3,3-디메틸부티레이트, 2-에틸 부티레이트와 같은 산의 산성 아실기가 될 수 있다. 구조식 4-7 각각에서, R1 -8의 나머지는 독립적으로 OH, NHR10, N(R10)2, 0(C=O)R10 또는 OR10이며, R10은 알킬인데, 메틸, 부틸 또는 프로필과 같은 C1-C4 알킬기이다.
바람직한 유도 탄수화물에는 트레할로오스 헥사-3,3-디메틸부티레이트, 트레할로오스 디아세테이트-헥사-3,3-디메틸부티레이트, 트레할로오스 옥타-3,3-디메틸부티레이트, 락토오스 이소부티레이트-헵타아세테이트, 락토오스 3-아세틸-헵타-3,3-디메틸부티레이트 및 락토오스 옥타-3,3-디메틸부티레이트가 포함된다.
본원 발명의 범위에 속하는 유도 탄수화물에는, 이당류와 같은 탄수화물이 더 포함되는데, 여기서 유리 하이드록실기의 하나 이상은, 소수성 가지형 탄화수소 사슬이 예를 들어 아미드 또는 티올 결합을 통해 부착될 수 있는, 예를 들어, 아민 또는 황 그룹으로 유도된다.
유도 탄수화물, 및 약학제제, 탄수화물, 지질, 인지질, 계면활성제, 결합제, 및 약물 전달에 사용하기에 적합한 그밖의 다른 성분들과 같은 다른 성분들을 포함하는, 전달 시스템과 같은 조성물 또한 본원 발명에 포함된다. 약제, 탄수화물, 지질, 인지질, 계면 활성제, 결합제, 및 약물 전달에 사용하기에 적합한 그밖의 다른 성분들은 본원 전체에 걸쳐 기재되어 있는 성분들이 될 수 있으며, 본원 명세서 전체에 걸쳐 기재되어 있는 어떠한 양으로도 존재할 수 있다. 조성물은 유리질 또는 결정질 형태, 또는 이들이 혼합된 형태일 수 있다.
치환된 탄수화물을 포함하는 고체 투여 전달 시스템은 내부에 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 편입시켜, 상기 약제들이 고체 전달 시스템으로부터 방출될 수 있도록 할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 고체 투여 전달 시스템은 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 가지는 비정질 유리 매트릭스 형태의 치환된 탄수화물을 포함한다. 유리하게도, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 이에 의하여 고체, 비-흡습성, 유리질의 매트릭스로 제공되며, 이는 수성 환경에 함침될 때 제어된, 표면-주도의(surface-led) 실투를 겪고, 후속하여 그 내부의 약제의 서방형 방출을 일으킨다.
물질의 방출 속도와 같은, 유리질 매트릭스의 성질은 개질 탄수화물, 및 그밖의 다른 편입되는 물질의 선택에 의하여 조절될 수 있다. 유리질 매트릭스는, 예를 들면, 공지된 방출 속도를 가지는 상이한 유리 형성제를 첨가함에 의하여 개질될 수 있다. 카르복실레이트, 니트레이트, 술페이트, 바이술페이트, 및 이들의 조합과 같은 생리학적으로 수용가능한 유리 형성제를 포함하는, 최종 조성물의 성질을 개질시키기 위하여 가공하는 동안 그밖의 다른 물질들이 유리 매트릭스 내부로 편입될 수 있다. 전달 시스템은 글루코오스 펜타아세테이트 또는 트레할로오스 옥타아타세테이트와 같은 그밖의 다른 적합한 탄수화물 및/또는 소수성 탄수화물 유도체를 더 편입할 수 있다.
전달 시스템은 미립자, 미립구, 또는 분말을 포함한, 다양한 어떠한 형태가 될 수 있다.
본원 발명은 또한 전달 시스템을 제조하는 방법도 포함한다. 한 구체예에서, 본 방법은 비정질 유리를 형성할 수 있는 치환된 탄수화물을 형성하거나 수득하는 단계; 방출될 치환된 탄수화물 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 가공하는 단계; 및 내부에 편입된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 가지는 고체 매트릭스를 형성하는 단계를 포함한다.
가공 단계는 치환된 탄수화물을 용융시키는 단계, 치환된 탄수화물을 유체화하기에 충분하고 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제를 실질적으로 불활성화하기에 불충분한 온도에서 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 용융물에 편입시키는 단계, 이후 상기 용융물을 담금질하는 단계에 의하여 수행될 수 있다. 용융물은 다양한 형태로 가공될 수 있다. 또한 가공 단계는 유도 탄수화물 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제 중 하나 이상을 용해시키기에 효과적인 용매에서 치환된 탄수화물 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 용해 또는 현탁시키는 단계, 및 용매를 증발시키는 단계에 의하여 수행될 수 있다.
본원 발명은 또한 상기 전달 시스템을 제공하는 단계 및 상기 시스템을 생물학적 조직에 투여하는 단계에 의하여 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 전달하는 방법을 포함한다. 투여는 점막, 흡입에 의함, 또는 그밖의 다른 원하는 경로를 포함한 적합한 수단에 의하여 이루어질 수 있다.
몇몇 구체예에서, 전달 시스템은 소수성 물질을 전달하기 위하여 사용될 수 있다. 본원 발명은 상기 전달 시스템들을 포함한다.
이러한 소수성 유도 탄수화물의 유리-형성 성질을 개선시키기 위하여, 몇몇 구체예에서, 4개 탄소보다 더 긴 가지형 사슬의 탄소 사슬은, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제를 제제화하고 이들의 제어된 전달을 용이하게 하는데 사용하기 위한, 유리질 및 결정질 모두인 적합한 유리를 형성하는 소수성 유도 탄수화물을 제공하는데 사용될 수 있는데, 이것은 고체 투여 전달 시스템에 이들을 사용할 수 있게 한다.
유도 탄수화물, 이들로 구성된 조성물 및 이들의 사용방법이 제공된다. 유도 탄수화물은 일반적으로 탄수화물 상의 하이드록실기의 적어도 일부가, 예를 들면, 에테르 또는 에스테르 결합을 통하여 탄화수소 사슬과 같은 가지형 소수성 사슬로 치환된 탄수화물이다. 유도 탄수화물은 글루코오스, 락토오스, 셀로비오스, 슈크로오스, 트레할로오스, 라피노오스, 멜레지토오스 및 스타키오스를 포함하는 (그러나 이에 제한되지 않음) 탄수화물의 개질에 의하여 형성될 수 있다. 탄수화물의 하이드록실기는 예를 들면, 에스테르 또는 에테르 결합을 통하여, 예를 들면, C3 내지 약 C20 탄화수소 사슬과 같은 가지형 탄화수소 사슬로 치환될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 탄화수소 사슬은 약 C3 내지 C8의 탄화수소 사슬이다. 바람직한 유도 탄수화물에는 트레할로오스 헥사-3,3-디메틸부티레이트; 트레할로오스 디아세테이트-헥사-3,3-디메틸부티레이트; 트레할로오스 옥타-3,3-디메틸부티레이트; 락토오스 옥타-3,3-디메틸부티레이트; 락토오스 3-아세틸-헵타-3,3-디메틸부티레이트; 및 락토오스 이소부티레이트- 헵타아세테이트가 포함된다.
유도 탄수화물은 비정질 유리 매트릭스와 같은 고체 매질을 형성하는데 특히 유용하다. 비정질 유리와 같은 고체 매질은, 정제, 분말, 마름모꼴 정제, 임플란트 및 미립구를 포함한 상이한 고체 형태로 가공될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 고체 매트릭스는 편입된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 제어된 전달 및 방출을 위한 생분해성 고체 물질로서 유용하다.
유도 탄수화물의 형성
한 구체예에서 유도 탄수화물은 탄수화물 상의 유리 하이드록실기의 에스테르화에 의해 형성된다. 유리 하이드록실기의 에테르화와 같은 당해 분야에 공지된 그밖의 다른 추가적인 방법들도 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 유리 하이드록실기의 적어도 일부는 가지형 탄화수소 사슬 산, 또는 이들의 혼합물로 에스테르화 된다. 부가적으로, 선택적으로, 유리 하이드록실기의 나머지 모두 또는 일부는, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 부티릭 애시드, 또는 이들의 혼합물 등의 알킬산과 같은 또다른 산으로 에스테르화된다. 널리 다양한 부분 그리고 혼합된 에스테르가 형성될 수 있다. 가지형 탄화수소 사슬을 포함하며, 탄수화물 상의 유리 하이드록실기로 에스테르를 형성하기 위한 적합한 산에는 이소부티레이트, 피발레이트, 2,2-디메틸부티레이트, 3,3-디메틸부티레이트, 및 2-에틸 부티레이트가 포함된다.
하이드록실기에 치환될 수 있는 탄수화물에는 트레할로오스, 슈크로오스, 락토오스 및 셀로비오스와 같은 이당류가 포함되며, 이들의 구조는 이하에 도시되어 있다. 순수한 아노머 또는 아노머 혼합물이 사용될 수 있다.
Figure 112007016456137-PCT00017
트레할로오스 (α-D-글루코파이라노실-α-D-글루코피라노사이드)
구조식 8
Figure 112007016456137-PCT00018
슈크로오스 (α-D-글루코파이라노실-β-D-프럭토퓨라노사이드)
구조식 9
Figure 112007016456137-PCT00019
락토오스 (4-O-β-D-갈락토오이라노실-D-글루코오스)
구조식 10
Figure 112007016456137-PCT00020
셀로비오스 (4-0-β-D-글루코파이라노실-D-글루코오스)
구조식 11
탄수화물을 에스테르화하는 방법은 당해 분야에 공지이다. 예를 들면, 탄수화물은 무수물 피리딘에서 디메틸부티로일 클로라이드로 처리되어 디메틸부티로일레이트화된 탄수화물을 형성할 수 있다. 추가적으로, 부분적 또는 혼합된 에스테르는 반응 조건 및 반응물의 양을 조작함에 의하여 형성될 수 있다. 이러한 부분적 및/또는 혼합된 에스테르 또한 본원 발명에 포함된다.
본원 발명은 다양한 유도 탄수화물을 포함한다. 바람직한 유도 탄수화물에는 트레할로오스 헥사-3,3-디메틸부티레이트, 트레할로오스 디이소부티레이트-헥사아세테이트, 트레할로오스 디아세테이트-헥사-3,3-디메틸부티레이트, 트레할로오스 옥타-3,3- 디메틸부티레이트 및 락토오스 이소부티레이트-헵타아세테이트가 포함된다.
반응 산물은 핵자기 공명 분광법(NMR)을 포함하는 (그러나 이에 제한되지는 않음) 당해 분야에 공지된 방법에 의하여 구조적으로 특정화될 수 있으며, 반응 산물의 물질 과학적 특성은 시차 주사 열량계 (DSC)에 의하여 특정될 수 있다. 유도 탄수화물에 대한 용융점 및 Tgs (유리 전이 온도) 특성은 또한 DSC 및 당해 분야에 공지된 그밖의 다른 방법에 의하여 결정될 수 있다.
유도 탄수화물의 성질
많은 탄수화물은 용매로부터 건조될 때, 용이하게 결정화하지 못한다. 결정 성장이 없는 경우, 비정형의 대안적 고체 상태인, 광학적 투명 비정질 유리가 형성된다. 열량계에 의하여 측정된 열역학적 전이(Tg)는 점성 상태의 특성이며, 매우 점성인 상태가 더욱 탄력있는 상태로 붕괴하는 온도 범위를 정의한다. 결국, 온도가 계속하여 올라감에 따라, 점성도는 점점더 감소되어, 액체 용융물을 생성할 것이다.
비정질 유리를 형성하기 위한 통상적인 공정에서, 고온의 용유물은 담금질되어(급속 냉각되어) 결정화하지 않고 비정질 유리로 고화된다. 대부분의 유리질 물질들은 이론적으로는 담금질되어 비정질 유리를 형성할 수 있으나, 낮은 용융 점성도, 열역학적으로 선호되는 결정질 상태 및 열적 분해와 같은 요인들은 결정질 고체가 아닌 유리질 고체를 형성하기 위한 유리질 물질들의 잠재력을 제한한다.
본원에 설명된 유도 탄수화물로부터 형성된 유리질 매트릭스는 결정질 및 유리질 모두인 유리 매트릭스 내부에 부동화된 불안정한 생물활성 분자들을 안정화시키기 위하여 사용될 수 있다. 바람직하게는, 유리 상태는 유리질이다. 바람직한 유도 탄수화물은 유리질 형태에서 높은 Tg, 예컨대, 약 40℃ 내지 85℃를 가지며, 이는 물리적으로 안정하다. 이들로부터 형성된 비정질 유리 매트릭스는 증가된 소수성을 가지므로, 특히 서방형 또는 지연된 방출 형태로서 투여하기 위한 약물 전달 매질로서 많은 응용을 가진다. 유도 탄수화물은 선택된 제어되는 방출성을 가지는 이들로부터 형성되는 고체 매트릭스를 가능하게 한다. 어떠한 이론에 매이지 않고, 고체 비정형의 매트릭스가 수성 환경에 함침되면, 약물 방출은 제어된 실투 또는 결정화에 의하여 일어나게 되고, 이는 유리 입자의 표면 전체에 걸쳐 시작된다고 생각된다. 물은 유리와 상호작용하기 때문에, 실투는 앞면에서부터 유리 내부로 더욱 진행한다. 그리하여 형성된 결정질 매트릭스는, HDC 및 약물에 따라 다른 속도로 미리 포획된 약물을 주변 환경으로 확산할 수 있게 한다.
본원 발명은 약물과 같은 활성 제형을 허용하는 안정한 유리를 형성하기에 충분히 높은 유리 전이 온도(Tg)를 가지는 유도 탄수화물의 제조 및 사용을 가능하게 한다. 동시에, 유리는 물에 함침될 때 서서히 제어되는 실투를 겪는다. 본원 발명의 방법은 매우 소수성인 유리질 매트릭스의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 제형을 허용하는데, 이것은 장시간에 걸쳐 이러한 약제의 방출을 지속시킬 수 있다.
유도 탄수화물은 또한 부분적으로 또는 실질적으로 결정질인 구조물을 가지는 고체 매트릭스를 형성하는데 사용될 수 있다. 부가적으로, 활성 제제의 편입 이후 시간이 지남에 따라 부분적으로 또는 실질적으로 결정질인 구조를 형성하는 유리가 또한 형성될 수 있다.
한 구체예에서, 본원에 개시된 방법을 사용하여, 트레할로오스의 C5 내지 C6 가지형 사슬 지방산 유도체, 및 락토오스, 셀로비오스, 슈크로오스, 라피노오스 및 스타키오스와 같은 그밖의 다른 탄수화물 분자들이 제조될 수 있는데, 이들은 예컨대, 약 30℃, 바람직하게는 약 40℃ 보다 높은 Tg를 가지는 유리로 용융되고 담금질될 수 있다.
본원에 포함되는 조성물의 유리질 형태의 Tg는 전형적으로 약 200℃ 미만이며, 전형적으로 약 10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 85℃ 이다. 유도 탄수화물은 비정질 유리 매트릭스를 형성하는데 사용될 수 있는데, 여기서 용융물로부터 또는 용매를 감소시키면서 결정화하는 경향은 낮다. 유도 탄수화물의 혼합물은 또한 유리 매트릭스를 형성하는데 사용될 수 있다. 유도 탄수화물을 사용하여 형성된 유리는 바람직하게는 열적 분해 없이 생물학적 활성 화합물과 같은 물질의 편입에 적합한 용융 온도를 가지며, 주변 온도 이상의 Tg를 가진다.
유리질 매트릭스의 실투 및 Tg에 가까운 온도에서 용융물의 유동성은 탄수화물의 치환 정도 및 치환 유형을 선택함으로써, 그리고 그밖의 다른 유도체 당 및 특정 유기 화합물과 같은 개질제를 첨가함으로써 제어될 수 있다. 적합한 유도체 당 및 유기 화합물은, 예를 들면, PCT GB95/01861에 기재되어 있는데, 이 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
본원에서 사용되는, 주변 온도는 주어진 환경을 둘러싸고 잇는 환경의 온도이다. 전형적으로 주면 온도는 일반적으로 20-22℃의 "실온"이다. 그러나 (박테리아 성장을 위한) "따뜻한 방"의 주변 온도는 37℃일 수 있다. 그러므로, 주변 온도는 그 용어가 사용되는 문맥으로부터 용이하게 결정되며, 당업자가 잘 이해하고 있다.
전달 시스템의 형성
본원에 제공된 유도 탄수화물은 내부에 편입된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 가지는 생분해성 전달 시스템을 형성하는데 사용될 수 있다. 유도 탄수화물은 본원에서 전달 시스템을 형성하기 위하여 사용되는 "매질"로서 언급된다. 본원에서 사용되는 "전달 시스템"이라는 용어는 내부에 편입되어 있는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 가지는 치환된 탄수화물의 모든 형태를 말한다. 바람직하게는, 전달 시스템은 내부에 편입된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 가지는 고체 매트릭스의 형태이다. 매트릭스는 매트릭스는 형성하는 물질의 선택, 매트릭스를 형성하는 조건의 선택, 및 방출 속도를 개질시킬 수 있는 그밖의 다른 물질들의 첨가에 의하여 내부에 편입되어 있는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 원하는 방출 속도를 가지도록 고안될 수 있다.
유도 탄수화물은 용융물의 담금질 또는 유기 용매의 증발로부터 용이하게 유리를 형성한다. 비정질 탄수화물 유리 매트릭스를 형성하는 방법의 예들은 "Pharmaceutical Dosage Forms," Vol. 1 (H. Lieberman and L. Lachman, Eds.) 1982에 기재되어 있으며, 이 문헌의 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
유도 탄수화물 및 내부에 편입될 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 먼저 적절한 몰비로 함께 혼합되고 맑아질 때까지 용융될 수 있다. 적합한 용융 조건은 약 30-250℃에서 약 1-2분 동안 개방된 유리 플라스크에서 용융시키는 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이것은 용융물에 물질을 용해시키기 이전에, 필요한 경우, 예를 들어 브라스 플레이트 위에 또는 성형된 전달 매질을 위한 금속 주형 내부로 부어 유리로 담금질하기 전에 약간 냉각하게 할 수 있는 유체 용융물을 결과한다. 또한 용융물은 분무 냉장(spray chilling)을 포함한 어떠한 방법에 의하여도 담금질될 수 있다. 용융 온도는 신중하게 제어될 수 있으며, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 미리-용융된 제형으로 유도 탄수화물 내부로 편입되거나 담금질에 앞서 냉각하는 용융물 내부로 교반될 수 있다.
용융물은 열적으로 안정하며, 변성없이 분자의 편입을 가능하게 하거나 분자의 물리적 성질을 변화시키지 않고 코어 입자의 현탁을 가능하게 한다. 유리 용융물은 마이크론-크기의 입자를 코팅하기 위하여도 사용될 수 있다. 이것은 치료제의 흡입에 의한 투여를 위하여 흡습성 활성 제제를 함유하는 비-흡습성 분말의 제제화에 특히 중요하다. 본 공정에 의하여 제조된 조성물 또한 본원 발명에 포함된다.
대안적으로, 전달 시스템은 용매 또는 용매의 혼합물에서 용액으로 편입될 유도 탄수화물 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 증발에 의해 형성될 수 있다. 적합한 유기 용매에는, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 알콜이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용매는 전달 시스템 형성시 완전히 제거되기 때문에 용매의 타입은 중요하지 않다. 바람직하게는, 치환된 탄수화물 및 편입될 물질 모두는 용매에 용해성이다. 그러나, 용매는 치환된 탄수화물을 용해시킬 수 있으며, 매트릭스에서 편입될 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 현탁을 가능하게 한다. 한 구체예에서, 용매를 농축시킬 때, 유도 탄수화물의 결정화는 일어나지 않는다. 대신, 유리질의 고체가 생성되는데, 이것은 담금질된 유리와 유사한 성질을 가진다. 대안적으로, 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 결정질인 고체 매트릭스가 형성될 수 있다. 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 용액으로 또는 입자 현탁액으로서 용이하게 편입될 수 있다.
한 구체예에서, 건조시 유리를 형성하기에 충분한 양의 치환된 탄수화물을 함유하는, 편입될 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 용액은, 동결 건조, 동결건조, 진공, 분무, 벨트, 대기 또는 유동층 건조를 포함한(그러나 이에 제한되지는 않음) 당해 분야에 공지된 방법에 의해 건조될 수 있다. 또다른 적합한 건조 방법인, 주변 온도하에서 진공에 시럽을 노출시키는 방법은 PCT GB96/01367에 기재되어 있는데, 이 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다. 유리에서 고용액 또는 미세 현탁액으로 균질하게 분포된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제를 함유하는 유리의 형성 이후, 유리는 분쇄 및/또는 마이크론화되어 균질하게 정의된 크기의 미립자를 제공할 수 있다.
제제화된 전달 시스템에 의하여 상이한 투여 전략 또한 구현될 수 있다. 전달 시스템은 투여 후, 전달 시스템으로부터 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 용해 및 방출시, 편입되어 있는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 신속한 방출 또는 대량방출 투여를 가능하게 할 수 있다. 포스페이트, 니트레이트 또는 카르복실레이트 유리 및 락티드/글리콜라이드, 글루쿠로나이드 또는 폴리하이드록시부티레이트 플라스틱 및 폴리에스테르와 같은, 서서히 물에 용해하는 유리 및 플라스틱과 매질의 공동제형은 보다 느린 방출 및 지연된 투여 효과를 위하여 더욱 서서히 용해하는 매질을 제공할 수 있다. 선택적으로, 폴리비닐파이롤리돈과 같은 매트릭스의 재결정화를 지연시키는, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제가 유리질 매트릭스 내부로 편입될 수 있거나, 약제의 방출 속도를 개질시키기 위하여 수불용성 왁스 또는 지방산과 같은 소수성 물질이 매트릭스 내부로 편입될 수 있다. 이들은 PCT WO 93/10758에 기재되어 있으며, 본원에 이들 내용이 참고문헌으로 편입되어 있다.
또한 전달 시스템은 소수성 유도 탄수화물(HDC) 유리 형성 물질과 공동제제화 될 수 있다. 적합한 HDC 유리 형성 물질에는, PCT WO 96/03978에 기재되어 있는 물질들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니며, 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다. 본원에서 사용되는, HDC는 하나 이상의 하이드록실기가 소수성 부분으로 치환된 널리 다양한 소수성 유도 탄수화물을 의미한다. 적합한 HDC 및 이들의 합성법에 대한 예는 Developments in Food Carbohydrate-2 ed. C. K. Lee, Applied Science Publishers, London (1980)에 기재되어 있는데, 이들 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다. 그밖의 다른 합성법은, 예를 들면, Akoh et al. (1987) J. Food Sci. 52:1570; Khan et al. (1993) Tet. Letts 34:7767; Khan (1984) Pure & Appl. Chem. 56:833- 844; 및 Khan et al. (1990) Carb. Res. 198:275-283에 기재되어 있는데, 이들 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
또한 둘 이상의 약제의 전달은 상이한 물질들 또는 이들의 혼합물로 적재된 다중 코팅 또는 다중 층들을 포함하는 전달 시스템을 사용하여 이루어질 수 있다. 본원 발명의 고체 투여 전달 시스템의 투여는 그밖의 다른 전통적인 치료법들과 연계하여 사용될 수 있으며 그밖의 다른 치료제, 예방제, 진단제와 함께 투여될 수 있다. 상기와 같은 조성물들은 본원 발명에 포함된다.
고체 전달 시스템은 경점막 그리고 흡입에 의한(비-인두 및 경기관지 및 경폐포를 포함한 폐) 수단을 포함한 모든 수단(이에 제한되지는 않음)에 의하여 치료제를 전달하는데 사용될 수 있다.
경점막 전달에 적합한 전달 시스템에는 분말이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
흡입에 의한 투여에 적합한 조성물에는, 전달 시스템의 분말 형태가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 분말의 흡입에 의한 전달에 사용하기에 적합한 다양한 장치들이 있다. 예컨대, Lindberg (1993) Summary of Lecture at Management Forum Dec. 6-7, 1993 "Creating the Future for Portable Inhalers"를 참조하라. 이 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다. 본원에서 사용하기에 적합한 또다른 장치들은 WO9413271, WO9408552, WO9309832 및 미국 특허 제 5,239,993호에 기재되어 있는 장치들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니며, 이들 내용은 본원 발명에 참고문헌으로 편입되어 있다.
전달 시스템은 바람직하게는 생분해성이며, 특정 적용 및 시스템의 조성물에 따라, 원하는 시간의 기간에 걸쳐 그 내부에 편입된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 방출한다. 본원에서 사용되는, "생분해성"이라는 용어는, 예를 들면 용해, 실투, 가수분해 또는 효소 반응에 의하여 외부에서 또는 신체내에서 사용하기에 적합한 조건하에서 분해할 수 있는 능력을 말한다.
전달 시스템에 편입되는 물질들
일로프로스트 및/또는 본원에 기재된, 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 개시된 조성물을 사용하여 투여될 수 있다.
본원 발명의 몇몇 구체예에서, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 미국 특허 출원 제 09/923,023호 (US 2002/0009464로 공개됨)에 기재되어 있는 방법 및 조성물을 사용하여 투여될 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다. 몇몇 구체예에서, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 개질 글리코사이드를 포함하는 제형에 제공된다. 개질 글리코사이드에는 락티톨 노나아세테이트, 팔라티니트 노나아세테이트, 글루코파이라노실 소르비톨노나아세테이트, 글루코파이라노실 만니톨 노나아세테이트 및 이들의 혼합물이 포함된다. 개질 글리코사이드는 락티톨 (4-O-β-D-갈락토피라노실-D-글루시톨), 팔라티니트 [GPS (α-D- 글루코파이라노실-1->6-소르비톨) 및 GPM (α-D-글루코파이라노실-1->6-만니톨)의 α혼합물], 이들의 개별적인 글리코사이드, GPS 및 GPM, 말티톨 (4-O-β-D-글루코파이라노실-D-글루시톨), 수첨 말토올리고당 (말토트리톨, 말토테트라이톨, 말토펜타이톨, 말토헥사이톨, 말토옥타이톨, 말토노나이톨 및 말토데카이톨과 같은) 및 수첨 이소말토올리고당과 같은 폴리올 글리코사이드의 개질에 의하여 형성될 수 있다. 개질 글리코사이드는, 예를 들면, 글리코사이드의 에스테르 또는 에테르 유도체, 또는 글리코사이드의 혼합된 에스테르 또는 에테르 유도체일 수 있다. 개질 글리코사이드에는 당류, 및 퓨라노오스 또는 파이라노오스 당 서브유닛과 같은 올리고당 서브유닛, 또는 이들의 혼합물이 포함될 수 있다.
개질 글리코사이드의 대표적인 구조는 아래 도시되어 있다:
Figure 112007016456137-PCT00021
락티톨 노나아세테이트 (4-O-β-D-갈락토피라노실-D-글루시톨 노나아세테이트)
Figure 112007016456137-PCT00022
GPS 노나아세테이트 (α-D-글루코파이라노실-l→6-소르비톨노나아세테이트)
Figure 112007016456137-PCT00023
GPM 노나아세테이트 (α-D-글루코파이라노실-l→-6-만니톨 노나아세테이트)
Figure 112007016456137-PCT00024
말티톨 노나아세테이트 (4-0-θ-D-글루코파이라노실-D-글루시톨 노나아세테이트)
한 구체예에서, 개질 글리코사이드는 아래 도시된 구조식 12 또는 구조식 13에 의하여 나타내어진다.
Figure 112007016456137-PCT00025
구조식 12
Figure 112007016456137-PCT00026
구조식 13
여기서 R1, R3, R4 및 R5는 독립적으로 OH, NH2, NHR6, N(R6)2, OR6 또는 0(C=O)R6이며, R6는 알킬, 바람직하게는 선형 사슬 또는 가지형, 포화 또는 불포화된, C1-C15 탄화수소와 같은 C1-C25 탄화수소, 또는 한 바람직한 구체예에서, 예를 들면, 메틸 또는 이소부틸과 같은 C1-C8 탄화수소이며;
여기서 OR2는 단당류 폴리알콜, 바람직하게는 리비톨, 크실리톨, 만니톨 또는 글루시톨과 같은, 환원된 단당류의 5 또는 6개 탄소의 폴리알콜이고; 및
여기서 n은 1-6이고, 각각의 서브유닛, n은 동일하거나 상이한 치환체, R1, R3, R4 및 R5를 포함할 수 있으며 서브유닛은 R1, R3, R4 또는 R5 위치에서 C, N 또는 O를 통하여 선형 또는 가지형 사슬로 결합된다.
본원 발명의 범위에 속하는 개질 글리코사이드에는 본원에서 수첨 올리고당으로도 언급되는 당 알코올의 개질 글리코사이드가 포함된다. 한 구체예에서 개질 글리코사이드는 수첨 말토올리고당의 유도체 또는 수첨 이소말토올리고당의 유도체이다. 본원에서 사용되는 "수첨 올리고당"은 바람직하게는 약 2 내지 1개의 당 유닛을 포함하며, 말단의 당 서브유닛이 환원되어 있고 폴리알콜의 형태인 올리고당을 말한다. 본원에서 사용되는, "수첨 말토올리고당"이라는 용어는 글리코사이드 결합에 의하여 결합되어 있는, 약 2 내지 7개의 글루코오스 유닛을 포함하는 가지형 또는 선형 사슬의 올리고당을 말하는데, 여기서 글루코오스 서브유닛 말단은 환원되어 있으며, 폴리알콜인 글루시톨의 형태이다. 본원에서 사용되는 "수첨 이소말토올리고당"이라는 용어는 글리코사이드 결합에 의하여 결합되어 있는, 약 2 내지 7개의 글루코오스 유닛을 포함하는 가지형 올리고당을 말하는데, 여기서 프럭토오스 서브유닛의 말단은 환원되어 있고 폴리알콜인 소르비톨 또는 만니톨의 형태이다.
한 구체예에서, 개질 글리코사이드는 글리코사이드인데, 글리코사이드를 소수성으로 만들기 위하여, 예를 들면, 지방산 아실기를 보유한 글리코사이드 상의 유리 하이드록실기의 적어도 일부를 에스테르화함에 의하여 유도된 글리코사이드이다. 한 구체예에서 개질 글리코사이드는 당 알코올의 글리코사이드의 소수성 에스테르 또는 혼합된 에스테르 유도체이다. 한 바람직한 구체예에서, 개질 글리코사이드는 수첨 말토올리고당의 소수성 유도체인데, 이는 예를 들면, 지방산 아실 에스테르 또는 긴 탄화수소 사슬의 에테르를 형성하기 위하여 유리 하이드록실기의 유도화에 의하여 소수성이 된다. 한 구체예에서, 개질 글리코사이드는 아래의 구조식 14의 화합물에 의하여 나타내어진다:
(Y)n-X 구조식 14
여기서 Y는 당 서브유닛, 또는 이들의 유도체를 나타내며, n은 1-6이고, 당 서브유닛의 각각은 글리코시드 결합에 의하여 선형 또는 가지형 사슬로 결합되어 있으며; X는 리비톨, 크실리톨, 만니톨 또는 글루시톨과 같은 5 또는 6개 탄소의 단당류 폴리알콜이다. 예를 들면, (Y)n은 1→6 또는 1→4 결합과 같은 α- 또는 β-글루코시드 결합에 의하여 결합되어 있는 글루코오스 서브유닛을 포함한 가지형 또는 선형 사슬 올리고당이 될 수 있으며, X는 글루코오스 서브유닛 중 하나 상의 아노머 탄소에 글리코시드 결합을 통하여 결합된 폴리알콜일 수 있다. 구조식 14의 화합물에서, 당 서브유닛 및 폴리알콜에 있는 유리 하이드록실기의 전부 또는 일부는 에스테르, 에테르, 혼합된 에스테르 또는 혼합된 에테르의 형태로 유도화된다. 예를 들면, 유리 하이드록실기는 C1-C25의 포화 또는 불포화 가지형 또는 선형 사슬의 지방산의 아실 에스테르, 이소부틸 에스테르, 또는 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 형성하기 위하여 적절한 반응물과 반응될 수 있다. 그러므로 에스테르 또는 에테르 작용기를 사용한 하이드록실기의 개질은 화합물을 소수성으로 만들 수 있다. 대표적인 화합물은 이하에 도시되어 있다:
Figure 112007016456137-PCT00027
4-O-(α-D-글루코피라노실)4-O-(β-D-글루코파이라노실)-D-글루시톨 도데카아세테이트.
개질 글리코사이드, 및 생물활성제, 탄수화물, 결합제, 계면 활성제, 안정화 폴리올 및 약물 전달에 사용하기에 적합한 그밖의 다른 성분들과 같은 그밖의 다른 성분들을 포함하는 조성물 또한 본원 발명에 포함된다. 생물활성제, 탄수화물, 결합제, 계면 활성제, 안정화 폴리올 및 약물 전달에 사용하기에 적합한 그밖의 다른 성분들은 본원 발명 전체에 걸쳐 기재된 성분들이 될 수 있으며, 상기 언급된 소수성 유도 탄수화물(HDC)에 관하여 논의된 양을 포함하여 본원 발명 전체에 걸쳐 기재되어 있는 어떠한 양으로도 존재할 수 있다.
고체 전달 시스템이 제공되는데, 이 시스템은 내부에 고체 전달 시스템으로부터 방출될 수 있는 물질을 편입시킬 수 있는 개질 글리코사이드를 포함한다. 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 방출 속도는 공지된 방출 속도를 가지는 상이한 유리 형성제의 첨가에 의하여 조절될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 고체 전달 시스템은 내부에 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 편입시킨 비정질 유리 매트릭스의 형태의 개질 글리코사이드를 포함한다. 한 바람직한 구체예에서, 고체 전달 시스템에서 개질 글리코사이드는 아세틸화된 글리코사이드이다. 바람직한 개질 글리코사이드는 락티톨 노나아세테이트, 팔라티니트 노나아세테이트, 글루코파이라노실 소르비톨노나아세테이트, 글루코파이라노실 만니톨 노나아세테이트 또는 말티톨 노나아세테이트이다.
본원 발명은 또한 개질 글리코사이드, 및 카르복실레이트, 니트레이트, 술페이트, 바이술페이트, 또는 이들의 조합물과 같은 제 2의 생리학적 수용가능한 유리를 포함하는 조성물을 포함한다. 또한 전달 시스템은 트레할로오스 옥타아세테이트와 같은 그밖의 다른 탄수화물 및/또는 소수성 탄수화물 유도체(HDC)를 편입할 수 있다.
고체 전달 시스템은 미립자, 미립구 또는 분말을 포함한, 다양한 형태일 수 있다.
본원 발명은 또한 고체 전달 시스템의 제조 방법을 포함한다. 한 구체예에서, 본 방법은 비정질 유리를 형성할 수 있는 개질 글리코사이드를 형성하는 단계; 상기 개질 글리코사이드 및 이들로부터 방출될 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 가공하는 단계, 및 내부에 편입된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 가지는 비정질 유리 매트릭스를 형성하는 단계를 포함한다.
가공 단계는 개질 글리코사이드를 용융시키고, 상기 개질글리코사이드를 유동화시키기에 충분하고 물질을 실질적으로 불활성화시키기에는 불충분한 용융 온도에서, 상기 용융물에 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제를 편입시킨 후, 용융물을 담금질함에 의하여 수행될 수 있다. 용융물은 다양한 형태로 가공될 수 있다. 가공 단계는 상기 개질 글리코사이드 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트애 더하여 투여되는 또다른 약제를, 개질 글리코사이드 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제 중 하나 이상을 용해시키기에 효과적인 용매에서 용해 또는 현탁시키고, 용매를 증발시킴에 의하여 더욱 수행될 수 있다.
개질 글리코사이드 제조 방법 또한 제공된다. 개질 글리코사이드는 한 구체예에서 글리코사이드 상의 유리 하이드록실기를 아세틸화하여 개질 글리코사이드를 형성함으로써 제공될 수 있다. 한 구체예에서, 락티톨, 팔라티니트, 글리코파이라노실 소르비톨 또는 글리코파이라노실 만니톨은 아세틸화되어, 각각 개질 글리코사이드, 락티톨 노나아세테이트, 팔라티니트 노나아세테이트, 글루코파이라노실 소르비톨노나아세테이트, 및 글루코파이라노실 만니톨 노나아세테이트를 형성한다.
본원 발명은 또한 개질 글리코사이드를 포함하는 유리 매트릭스를 포함한다. 편입되는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 원하는 방출 속도를 가지게 하기 위하여 유리 매트릭스의 질은 개질 탄수화물 및 그밖의 다른 편입될 물질들을 선택함에 의하여 개질될 수 있다. 최종 조성물의 성질을 개질시키기 위하여, 가공하는 동안, 카르복실레이트, 니트레이트, 술페이트, 바이술페이트, 및 이들의 조합과 같은 생리학적으로 수용가능한 유리를 포함한 그밖의 다른 물질들이 유리 매트릭스 내부에 편입될 수 있다.
또한 본원 발명은 상기 기재된 고체 투여 전달 시스템을 제공하는 단계 및 상기 시스템을 생물학적 조직에 투여하는 단계에 의해 생물활성 물질을 전달하는 방법을 포함한다. 투여는 점막 및 흡입에 의한 수단을 포함한 적합한 수단일 수 있다.
한 구체예에서, 전달 시스템은 소수성 약제를 전달하기 위하여 사용된다.
몇몇 구체예에서, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 당 알코올의 개질 글리코사이드를 포함하는 제형으로 제공되는데, 이것은 특히 비정질 유리 매트릭스를 형성하는데 유용하다. 개질에는 단일 또는 혼합된 조성물에서 에스테르 및 에테르 유도체를 포함한다. 널리 다양한 약제가 유리 매트릭스 내부로 편입될 수 있다.
개질 글리코사이드는 한 구체예에서 글리코사이드 상의 유리 하이드록실기의 에스테르화에 의하여 형성된다. 본원 발명의 범위에 속하는 바람직한 개질 글리코사이드에는, 락티톨 노나아세테이트, 팔라티니트 노나아세테이트, 글루코파이라노실 소르비톨노나아세테이트, 및 글루코파이라노실 만니톨 노나아세테이트가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 개질 글리코사이드는 비정질 유리를 형성하는데 유용한데, 이것은 정제, 분말, 마름모꼴 정제, 임플란트 및 미립구를 포함한, 상이한 고체 형태로 가공될 수 있다.
유리질의 매트릭스 형성을 위한 겔-졸 기술의 사용은 모노리쓰, 섬유질, 코팅, 필름 등과 같은 적용을 가능하게 한다. "유리es and 유리 Ceramics From Gels," Ed., S. Sakka. (1987) North-Holland, Amsterdam, 이의 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다. 이제 이들 적용들은 용매 증발, 및/또는 유기 유리 형성제가 사용되는 경우 용융물로부터 유리질 매트릭스를 형성하는 기술을 사용하여 확장될 수 있다. 본원에 기재된 신규한 유기성 유리 형성 개질 글리코사이드 그룹의 특정 이점들은 저비용, 생분해성, 합성의 용이성 및 생물활성제 및 광학적 활성제(예컨대, 염료 및 파이토크롬)와 같은 유기 분자 및 심지어 혼합된 전이 금속 산화물 및 금속 알콕사이드와 같은 무기성 화합물을 포함하는 다양한 활성 제제에 대한 우수한 용매 특성이다.
개질 글리코사이드의 형성
개질 글리코사이드는 한 구체예에서 글리코사이드 상의 유리 하이드록실기의 에스테르화에 의하여 형성된다. 예를 들면, 유리 하이드록실기 전부는 아세트산 또는 프로피온산, 또는 이들의 혼합물로 에스테르화될 수 있다. 대안적으로, 부분적 또는 혼합된 에스테르가 형성될 수 있다.
글리코사이드를 에스테르화하는 방법은 당해 분야에 공지이다. 예를 들면, 글리코사이드는 무수 아세트산에서 소듐 아세테이트로 처리되어 아세틸화 폴리올을 형성할 수 있다. 추가적으로, 부분적 또는 혼합된 에스테르는 반응 조건 및 반응물의 양을 조절함으로써 형성될 수 있다. 이러한 부분적 및/또는 혼합된 에스테르도 본원 발명에 포함된다.
다양한 개질 글리코사이드가 본원 발명의 범위에 속한다. 예를 들면, 당 알코올의 폴리올 글리코사이드는 아세틸기로 에스테르화될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 폴리올은 (4-O-β-D-갈락토피라노실-D-글루시톨), 팔라티니트 [GPS (α-D-글루코파이라노실-1->6-소르비톨) 및 GPM (α-D- 글루코파이라노실-l→6-만니톨)의 혼합물], 및 이들의 개개의 글리코사이드 성분들, GPS (본원에서 글루코파이라노실 소르비톨로도 언급됨) 및 GPM (본원에서 글루코파이라노실 만니톨로도 언급됨)이다. 추가적으로 폴리올은 말티톨 (4-O-β-D-글루코파이라노실-D-글루시톨), 또는 수첨 말토올리고당 및 이소말토올리고당일 수 있다.
한 구체예에서, 글리코사이드는 에스테르화되어 소듐 아세테이트 및 무수 아세트산으로 처리된다. 이러한 예에는, 소듐 아세테이트 및 무수 아세트산으로 처리된 락티톨, 팔라티니트, GPS 또는 GPM를 에스테르화하여, 각각 락티톨 노나아세테이트, 팔라티니트 노나아세테이트, 글루코파이라노실 소르비톨노나아세테이트, 및 글루코파이라노실 만니톨 노나아세테이트를 형성하는 것을포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
반응 산물은 핵자기 공명 분광법 (NMR)에 의하여 구조적으로 특정되고 시차 주사 열량계 (DSC)에 의하여 물질 과학적 성질이 특정될 수 있다. 개질 글리코사이드에 대하여 특정된 용융점 및 Tgs(유리 전이 온도)는 또한 DSC 및 당해 분야에 공지된 그밖의 다른 방법에 의해 결정될 수 있다.
본원에 포함되는 조성물의 Tgs는 낮은데, 전형적으로 약 20℃ 미만이며, 놀랍게도, 용융 온도로부터 예측할 수 없다. 일반적으로, 본원에 기재되어 있는 유리 매트릭스의 용융물로부터 또는 용매를 감소시킴에 따른 결정화 경향은 낮다. 개질 글리코사이드를 사용하여 형성되는 유리는 바람직하게는 열분해없이 생물학적 활성 화합물과 같은 물질의 편입에 적합한 용융 온도를 가지며, 주변 온도 이상의 Tgs를 가진다.
Tg에 근접한 온도에서 용융물의 실투 및 유동성 모두는 특정 유기 화합물 및 다른 유도체 당과 같은 개질제에 의하여 제어될 수 있다. 적합한 유도체 당 및 유기 화합물은 예를 들면, PCT GB95/01861에 기재되어 있는데, 이들 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
본원에서 사용되는, 주변 온도는 주어진 환경을 둘러싸고 있는 환경의 온도이다. 전형적으로, 주변 온도는 "실온"인데, 일반적으로 20-22℃이다. 그러나 (박테리아 성장을 위한) "따뜻한 방"의 주변 온도는 37℃일 수 있다. 그러므로, 주변 온도는 그 용어가 사용되는 문맥으로부터 용이하게 결정되며, 당업자는 이를 잘 이해하고 있다.
전달 시스템의 형성
개질 글리코사이드는 선택적으로 내부에 편입되는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제와 함께 생분해성 전달 시스템을 형성하기 위하여 사용될 수 있다. 개질 글리코사이드는 본원에서 전달 시스템을 형성하기 위하여 사용되는 "매질"을 언급한다. 본원에서 사용되는 "전달 시스템"이라는 용어는 내부에 편입되어 있는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 가지는, 모든 형태의 개질 글리코사이드를 의미한다. 바람직하게는, 전달 시스템은 내부에 편입되어 있는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 가지는 비정질의 유리-매트릭스 형태이다. 유리 매트릭스는 유리하게도, 매트릭스를 형성하는 물질의 선택, 매트릭스를 형성하는 조건의 선택, 및 방출 속도를 개질시킬 수 있는 그밖의 다른 물질들의 첨가에 의하여, 내부에 편입되는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 원하는 방출 속도를 가지게 하도록 고안될 수 있다.
개질 글리코사이드는 용융물의 담금질 또는 유기 용매의 증발로부터 용이하게 유리를 형성한다. 비정질의 탄수화물 유리 매트릭스를 형성하는 방법들의 예는 "Pharmaceutical Dosage Forms," Vol. 1 (H. Lieberman and L. Lachman, Eds.) 1982에 기재되어 있으며, 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
순수한 형태의 개질 글리코사이드 및 편입될 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 먼저 적절한 몰비로 함께 혼합되어 맑아질 때까지 용융될 수 있다. 적합한 용융 조건에는, 약 50 내지 250℃의 개방된 유리 플라스크에서 약 1-2분 동안 용융시키는 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이는 용융물에 물질을 용해시키고, 필요한 경우 예를 들면, 브라스 플레이트 위에 붓거나 성형된 전달 매질에 대한 금속 주형 내부로 부음으로써 유리로 담금질하기 이전에 약간 냉각시킬 수 있는 유체 용융물을 결과한다. 용융 온도는 신중하게 제어될 수 있으며, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 미리-용융된 제형으로 글리코사이드 내부에 편입되거나 담금질 이전에 냉각하는 용융물 내부로 교반될 수 있다.
용융물은 열적으로 안정하며, 변성없이 분자의 편입, 또는 분자의 물리적 성질의 변형없이 코어 입자의 현탁을 가능하게 한다. 유리 용융물은 또한 마이크론-크기의 입자를 코팅하기 위하여 사용될 수도 있는데, 이것은 특히 치료제의 흡입에 의한 투여를 위하여 흡습성 활성제제를 함유하는 비-흡습성 분말의 제제화에 특히 중요하다.
대안적으로, 유리질의 전달 시스템은 용매 또는 용매 혼합물에서 용액으로 편입되는 물질들 및 개질 글리코사이드의 증발에 의하여 형성될 수 있다. 적합한 유기 용매에는 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF) 및 고급 알콜이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용매는 전달 시스템의 형성시 완전히 제거되기 때문에, 용매의 정확한 성질은 중요하지 않다. 바람직하게는, 개질 글리코사이드 및 편입될 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제 모두는 용매에 용해성이다. 그러나 용매는 개질 글리코사이드를 용해시킬 수 있으며, 편입될 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 매트릭스에서 현탁할 수 있게 한다. 바람직하게는, 용매를 농축시킬 때, 개질 글리코사이드의 결정화는 일어나지 않는다. 대신에, 비정질 고체 (본원에서 "유리" 또는 "유리 매트릭스")가 생성되는데, 이것은 담금질된 유리와 유사한 성질을 가진다. 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 용액으로 또는 입자 현탁액으로 용이하게 편입될 수 있다.
건조시 유리를 형성하기에 충분한 양의 개질 글리코사이드를 함유하는, 편입될 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 용액은, 동결 건조, 진공, 분무, 벨트, 대기 또는 유동층 건조를 포함한(이에 제한되지는 않음) 당해 분야에 공지된 모든 방법에 의하여 건조될 수 있다. 또다른 적합한 건조 방법인, 주변 온도하에서 시럽을 진공에 노출시키는 방법은 PCT GB96/01367에 기재되어 있으며, 이 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다. 유리에서 고용액 또는 미세 현탁액으로 균일하게 분포된 물질을 함유하는 유리의 형성후, 유리는 분쇄되고 및/또는 마이크론화되어 균일하게 정의된 크기의 미립자를 제공할 수 있다.
제제화된 전달 시스템에 의하여 다른 투여 전략이 또한 구현될 수 있다. 전달 시스템은 투여 후, 전달 시스템으로부터 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 용해 및 방출시, 편입된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제의 신속한 방출 또는 과다하게 방출하는 투여를 가능하게 할 수 있다. 포스페이트, 니트레이트 또는 카르복실레이트 유리 및 락티드/글리콜라이드, 글루쿠로나이드 또는 폴리하이드록시부티레이트 플라스틱 및 폴리에스테르와 같은, 서서히 물에 용해하는 유리 및 플라스틱과 매질의 공동제형은 보다 느린 방출 및 지연된 투여 효과를 위하여 더욱 서서히 용해하는 매질을 제공한다. 선택적으로, 폴리비닐파이롤리돈과 같은 매트릭스의 재결정화를 지연시키는, 물질이 유리 매트릭스 내부로 편입될 수 있거나, 물질의 방출 속도를 개질시키기 위하여 수불용성 왁스 또는 지방산과 같은 소수성 물질이 매트릭스에 편입될 수 있다. PCT WO93/10758, 이 문헌의 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
또한 전달 시스템은 소수성 유도 탄수화물(HDC) 유리 형성 물질과 공동제제화될 수 있다. HDC 유리 형성 물질들은 PCT WO96/03978에 기재되어 있는데, 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다. 본원에서 사용되는 HDC는 하나 이상의 하이드록실기가 소수성 부분으로 치환된 널리 다양한 소수성 유도 탄수화물을 말한다. 적절한 HDC 및 이들의 합성법의 예는 Developments in Food Carbohydrate-2 ed., C. K. Lee, Applied Science Publishers, London (1980)에 기재되어 있다. 그밖의 다른 합성법은 예를 들면, Akoh et al. (1987) J. Food Sci. 52:1570; Khan et al. (1993) Terra. Letts 34:7767; Khan (1984) Pure & Appl. Chem. 56:833-844; and Khan et al. (1990) Carb. Res. 198:275-283에 기재되어 있으며, 이들 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
둘 이상의 약제의 전달은 또한 상이한 물질들 또는 이들의 혼합물로 적재된 다중 코팅 또는 다중층을 포함한 전달 시스템을 사용하여 이루어질 수 있다. 본원 발명의 고체 투여 전달 시스템의 투여는 전통적인 치료법과 연계하여 사용될 수 있으며, 그밖의 다른 치료제, 예방제, 또는 진단제와 함께 투여될 수 있다.
고체 전달 시스템은, 경점막 및 흡입에 의한 수단(비인두 및 경기관및 경폐포를 포함하는 폐을 포함한 모든 수단에 의하여(이에 제한되지는 않음) 치료제를 전달하는데 사용될 수 있다.
흡입에 의한 투여에 적합한 조성물에는, 전달 시스템의 분말 형태가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 흡입에 의한 분말 전달에 사용하기에 적합한 다양한 장치들이 존재한다. 예컨대, Lindberg (1993) Summary of Lecture at Management Forum 6-7 Dec. 1993 "Creating the Future for Portable Inhalers."를 참조하라. 본원에서 사용하기에 적합한 추가적인 장치들에는, WO 94/13271, WO 94/08552, WO 93/09832 및 미국 특허 제 5,239,993호에 기재된 장치들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니며, 이들 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
전달시스템은 바람직하게는 생분해성이며, 특정 적용 및 시스템의 조성물에 따라 필요한 시간 기간에 걸쳐 내부에 편입되어 있는 물질들을 방출한다. 본원에서 사용되는 "생분해성"이라는 용어는, 외부에서 또는 신체내에서와 같은 적합한 사용 조건하에서 예를 들면, 용해, 실투, 가수분해 또는 효소 반응에 의하여 분해하는 능력을 말한다.
전달시스템에 편입되는 물질들
일로프로스트 및/또는 본원에 기재되어 있는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제가 개시된 제형을 사용하여 투여될 수 있다.
본원에 기재된 유리 제형의 몇몇 구체예에서, 일로프로스트는 약 0.01 중량%-약 30 중량%의 농도로 존재한다. 본원에 기재된 유리 제형의 그밖의 다른 구체예에서, 일로프로스트는 약 0.05 중량%-약 20 중량%의 농도로 존재한다. 본원에 기재된 유리 제형의 몇몇 구체예에서, 일로프로스트는 약 0.1 중량%-약 5 중량%의 농도로 존재한다. 본원에 기재된 유리 제형의 추가적인 구체예에서, 일로프로스트는 약 0.1 중량%-약 1 중량%의 농도로 존재한다. 본원 발명의 몇몇 구체예에서, 유리 제형은 하나 이상의 소수성 유도 탄수화물(HDC) 또는 개질 글리코사이드를 포함한다. 소수성 유도 탄수화물 또는 개질 글리코사이드는 올리고당 에스테르 유도체일 수 있다. 예를 들면, 몇몇 구체예에서, 유리 제형은 TR153을 포함한다. TR153은 6:6'-비스(β-테트라아세틸 글루쿠로닐)헥사아세틸 트레할로오스이다. (R. Alcock et al.; Modifying the release ofleuprolidefrom spary dried OED microparticles , Journal of Controlled Release 82: 429-440 (2002) and LG. Davidson et al. Release mechanism of insulin encapsulated in trehalose ester derivative microparticles delivered via inhalation, Journal of Pharmaceuticals 254:211-222 (2003)을 참조하라, 이들 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다). TR153의 구조는 아래와 같이 도시된다:
Figure 112007016456137-PCT00028
몇몇 구체예에서, 하나 이상의 HDC 또는 개질 글리코사이드는 약 99.9 중량%-약 10 중량%의 농도로 존재한다. 본원에 기재된 유리 제형의 그밖의 다른 구체예에서, 하나 이상의 안정화 폴리올은 약 99.7 중량%-약 50 중량%의 농도로 존재한다. 본원에 기재된 유리 제형의 몇몇 구체예에서, 하나 이상의 안정화 폴리올은 약 99.7 중량%-약 65 중량%의 농도로 존재한다.
본원에 기재된 유리 제형의 몇몇 구체예에서, 유리 제형은 하나 이상의 계면 활성제를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 하나 이상의 계면 활성제는 디팔미토일 포스파티딜글리세롤 또는 디팔미토일 포스파티딜콜린이다. 몇몇 구체예에서, 하나 이상의 계면 활성제는 약 0.01 중량%-약 30 중량%의 농도로 존재한다. 본원에 기재된 유리 제형의 그밖의 다른 구체예에서, 하나 이상의 계면 활성제는 약 0.1 중량%-약 20 중량%의 농도로 존재한다. 본원에 기재된 유리 제형의 또다른 구체예에서, 하나 이상의 계면 활성제는 약 0.1 중량%-약 10 중량%의 농도로 존재한다. 본원에 기재된 유리 제형의 추가적인 구체예에서, 하나 이상의 계면 활성제는 약 0.1 중량%-약 5 중량%의 농도로 존재한다.
본원 발명의 몇몇 구체예에서, 유리 제형은 하나 이상의 안정화 폴리올을 포함한다. 예를 들면, 몇몇 구체예에서, 유리 제형은 트레할로오스를 포함한다. 본원에 기재된 유리 제형의 몇몇 구체예에서, 하나 이상의 안정화 폴리올은 약 0 중량%-약 50 중량%의 농도로 존재한다. 본원에 기재된 유리 제형의그밖의 다른 구체예에서, 하나 이상의 안정화 폴리올은 약 0.1 중량%-약 30 중량%의 농도로 존재한다. 본원에 기재된 유리 제형의 몇몇 구체예에서, 하나 이상의 안정화 폴리올은 약 0.1 중량%-약 20 중량%의 농도로 존재한다.
몇몇 구체예에서, 유리 제형은 약 0.1 중량%-약 5 중량%의 일로프로스트, 약 0.1 중량%-약 5 중량%의 디팔미토일 포스포글리세롤 및/또는 약 0.1 중량%-5 중량%의 디팔미토일 포스파티딜콜린 및 약 0 중량%-약 20 중량%의 트레할로오스 및 제제의 나머지는 TR153를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 유리 제형은 5 중량% 미만의 디팔미토일 포스포글리세롤을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 유리 제형은 20% 미만의 물을 포함하는 용매에서 용해된다. 몇몇 구체예에서, 유리 제형에서 입자는 직경이 약 10 마이크론 미만인 크기를 가진다. 몇몇 구체예에서, 유리 제형에서의 입자는 약 0.2 마이크론-약 10 마이크론의 공기역학 중량평균지름을 가진다. 몇몇 구체예에서, 유리 제형에서의 입자는 약 0.5 마이크론-약 5 마이크론의 공기역학 중량평균지름을 가진다. 몇몇 구체예에서, 유리 제형에서의 입자는 약 1 마이크론 직경의 공기역학 중량평균지름을 가진다. 몇몇 구체예에서, 유리 제형에서의 입자는 약 2.2 마이크론 직경의 중앙 크기를 가진다. 몇몇 구체예에서, 유리 제형에서의 입자는 약 5 마이크론 직경의 공기역학 중량평균지름을 가진다. 몇몇 구체예에서, 유리 제형에서의 입자는 약 8 마이크론 직경의 공기역학 중량평균지름을 가진다. 몇몇 구체예에서, 유리 제형은 디팔미토일 포스파티딜글리세롤을 함유하지 않지만, 디팔미토일 포스파티딜콜린을 함유한다. 몇몇 구체예에서, 일로프로스트는 약 0.3 중량%의 농도로 존재한다.
몇몇 구체예에서, 폐 투여시 이하의 실시예28에 기술된 개 모델에서 평가되었을 때 유리 제형은 24 시간의 기간에 걸쳐 10% 이상의 생체이용효율을 제공한다. 몇몇 구체예에서, 유리 제형은 이하의 실시예 28에 기술된 개 모델에서 평가되었을 때 약 2시간 이상 내지 약 24시간 미만 동안 플라즈마 일로프로스트 수준을 10배 범위 내에서 유지한다.
몇몇 구체예에서 유리 제형은 2년 동안 주변 온도(섭씨 20-25도)에 보관될 때 총 일로프로스트 관련 물질 또는 분해 산물의 1.5% 이하를 포함한다.
본원 발명의 구체예에서, 폐고혈압을 치료하기 위한 치료법의 조합이 개시된다. 본 구체예의 한 양태에서, 일로프로스트 이외의 다른 약제는 일로프로스트를 포함하는 미립자에 더하여 투여된다. 미립자는 본원에 논의된 미립자들 모두 일 수 있다. 그밖의 다른 약제는 일로프로스트로서 동일한 미립자에 또는 별개의 미립자에 함유될 수 있다. 대안적으로, 그밖의 다른 약제는 미립자 이외의 다른 형태로 투여될 수 있다. 그밖의 다른 약제는 일로프로스트를 포함하는 미립자로서 동시에 투여되거나, 일로프로스트를 포함하는 미립자를 투여하기 전 및/또는 투여한 후 원하는 시간에 투여될 수 있다.
한 구체예에서, 일로프로스트 이외의 약제는 일로프로스트의 메커니즘과 구별되는 메커니즘을 통하여 혈관의 확장(예컨대, 혈관 확장)을 조절하는, 엔도텔린 수용체 길항제일 수 있다. 바람직하게는, 엔도텔린 수용체 길항제는 보센탄 (Tracleer™, Actelion), 앰브리센탄 (Myogen) 및 시탁센탄 (Encysive Pharmaceuticals)으로 구성된 그룹에서 선택된다.
또다른 구체예에서, 일로프로스트에 더하여 투여되는 약제는 프로스타사이클린 활성, 생체이용효율, 반감기를 조절하거나 프로스타사이클린의 바람직하지 않은 부작용을 경감시키는 약제가다. 한 바람직한 구체예에서, 일로프로스트에 더하여 투여될 약제는 프로스타사이클린 활성을 강화하기 위하여 채택된 PDE 저해제이며, 바람직하게는 에녹시몬, 밀리논 (프리마코어®), 암리논 (이노코어®), 실데나필 (비아그라®), 타달라필 (시알리스®) 및 바르데나필 (레비트라®)로 구성된 그룹에서 선택된다.
에포프로스테놀 유도체
몇몇 구체예에서, 일로프로스트에 더하여 투여되는 약제는 에포프로스테놀 유도체이다. 프로스타사이클린 (Flolan®, Glaxo SmithKline)의 연속적인 주입은 심각한 폐고혈압을 앓고있는 환자의 제어 연구에서 사망율을 감소시키는 것으로 나타났던 첫번째 치료법이었다. 그러나 프로스타사이클린의 사용은 수많은 심각한 결점들과 연관되어 있다 (Barst RJ. et al. 1996 N Engl J Med 334:296-301; Badesch D.B. et al. 2000 Ann Intern Med 132:425-434). 폐 선택성의 결여는 전신적인 부작용을 결과하며, 내성은 투여량의 연속적인 증가를 가져오며, 정맥내 카테터의 재발성 감염이 있을 수 있다. 대안으로서, 흡입된 산화 질소는 폐 선택성을 가지지만, 이것은 페 맥관 구조에서 프로스타사이클린보다 효능이 덜하다. 더욱이, 연속적 산화 질소의 흡입의 저해는 반동성 폐고혈압을 유발할 수 있다. 흡입 적용의 효과와 프로스타사이클린의 유리한 효과를 조합하기 위하여 고안된, 에어로졸화 프로스타사이클린은 급성 호흡 질환을 앓는 환자에서 효능있는 폐 혈관확장제가 되는 것으로 밝혀졌는데, 이것은 잘-환기된 폐 부위에서 바람직한 혈관 확장을 일으키게 한다(Walmrath D. et al. 1993 Lancet 342:961-962; Walmrath D. et al. 1995 Am J Respir Crit Care Med 151:724-730; Walmrath D. et al. 1996 Am J Respir Crit Care Med 153:991-996; Zwissler B. et al. 1996 Am J Respir Crit Care Med 154:1671-1677). 폐 섬유화 및 심각한 폐고혈압을 가진 자발적으로 숨을 쉬는 환자들에서 유사한 결과가 얻어졌다 (Olschewski H. et al. 1999 Am J Respir Crit Care Med 160:600-607).
세 가지 에포프로스테놀 유사체가 PAH의 치료에서 연구되어왔다: 트레프로스티닐 (Remodulin®, United Therapeutics), 베라프로스트, 및 일로프로스트. 트레프로스티놀은 에포프로스테놀의 안정한 유사체이며, 이것은 연속하여 피하에 제공된다. 투여량의 단계적 확대는 심각한 주입 부위 통증에 의하여 제한되어왔다. 그러므로 많은 환자들은 치료 투여량을 수용하지 않는다. 베라프로스트는 구강적으로 활성을 띠며 3 내지 5개월의 PAH 연구에서 이점을 보였으나 9 내지 12개월의 연구에서는 그러하지 않았다 (Barst, RJ, J Am Coll Cardiol, 2003. June 18;41(12):2119-25). 상기 논의된 바와 같이, 일로프로스트는 미립자 형태로 투여된다. 몇몇 구체예에서, 일로프로스트가 미립자 형태로 투여되지 않았던 경우에 필요하게 되는 빈도 보다 적은 빈도로 일로프로스트가 투여된다. 투여 빈도는 일로프로스트와의 상승작용에 의하여 기능할 수 있으며 상이한 메커니즘을 통하여 폐고혈압에 치료 효과를 미치는, 일로프로스트 이외의 제제를 투여함으로써 더 감소될 수 있다.
엔도텔린 수용체 길항제 ( ETRA )
몇몇 구체예에서, 일로프로스트에 더하여 투여되는 약제는 엔도텔린 수용체 길항제이다. 엔도텔린-1이 폐 동맥 고혈압에서 발병의 작용을 가지며, 엔도텔린 수용체의 생리적 신호 차단은 유익할 수 있다는 증가하는 증거가 존재한다. 엔도텔린-1은 폐 동맥 고혈압을 앓는 환자의 플라즈마 및 폐 조직에서 과도발현되는 효능있는 내재성 혈관확장제이며 평활근 미토젠이다. 두 가지 종류의 엔도텔린 수용체가 존재한다: 엔도텔린 A, ET-A 및 엔도텔린 B, ET-B 수용체가 존재하는데, 이들은 혈관 직경 조절에 있어서 상당히 상이한 역할을 한다. 평활근세포 상에 위치하는 ET-A 수용체에 대한 엔도텔린의 결합은 혈관수축을 유발하는데, 혈관 내피 상에 위치하는 ET-B 수용체에 대한 엔도텔린의 결합은 산화 질소의 생성을 통하여 혈관 확장을 유발한다. 이러한 ET-B 수용체의 후자와 같은 활성은 역조절인 것으로 생각되며 과다한 혈관수축에 대하여 보호하는 것이다.
그러므로 폐고혈압을 치료하기 위한 또다른 매력적인 접근은 상기 엔도텔린 수용체의 생리학적 차단이었다. ETRA의 두 가지 타입이 개발되었다: ET-A 및 ET-B 모두에 대하여 수용체를 차단하는 이중 ETRA, 및 ET-A 수용체만을 차단하는 선택적 ETRA.
이중 엔도텔린 수용체 길항제
제 1 세대 ETRA는 비-선택성이며, ET-A 및 ET-B 수용체 모두를 차단한다. 보센탄 (Tracleer™)은 가장 먼저 FDA 승인된 ETRA이다 (미국 특허 제 5,292,740호 참조; 본원에 참고문헌으로 편입됨). 보센탄(엔도텔린 수용체 A 및 B 길항제)의 두 가지 위약 대조된 실험이 수행되었다 (Channick R.N. et al. 2001 Lancet 358:1119-1123; Rubin LJ. et al. 2002 N Engl J Med 346:896-903). 6분간의 걷기 테스트가 모든 그룹에서 전개되었지만, 개선은 약물이 더 높은 투여량으로 사용되었을 경우 더 많았다. 그러나 더 높은 투여량으로 간 독성이 발생했다.
선택적 엔도텔린 수용체 길항제
제 2 세대의 ETRA는 ET-B 수용체보다 오히려 ET-A 수용체에 결합한다. 현재, 임상 실험에서 두 가지 선택적 ETRA가 존재한다: 시탁센탄 및 앰브리센탄 (BSF 208075). 순수한 엔도텔린 A 길항제인 시탁센탄은 개방 예비 연구에서 사용되어 왔다. 이것은 6분의 걷기 테스트에서 개선을 보였으며, 폐 혈관 저항성의 30% 감소를 보였다 (Barst RJ. et al. 2000 Circulation 102:11-427).
더욱 효능있는 엔도텔린 화합물인, TBC3711 (Encysive Pharmaceuticals사)은 2001년 12월에 I 단게 테스트에 들어갔다. 이러한 약물은 만성 심장마비 및 본질적인 고혈압의 치료를 위한 잠재력을 보유한다.
폐고혈압 치료를 위하여 그밖의 다른 약제가 이미 투약되고 있는 환자들에게 보센탄을 사용하여 수행하는 작은 임상 실험이 존재한다 (Hoeper M.M. et al. 2003 in: "Pulmonary Hypertension Clinical", Abstr. A275, May 18, 2003; Pulmonary Hypertension Roundtable 2002, Phassociation.org/medical/advances in PH/spring 2002). 본원 발명의 바람직한 구체예에서, 조합된 치료법은 바람직하게는 상호상승적으로 폐고혈압을 치료하기 위하여 별개의 작용 메커니즘을 통하여 조합되어 작용하는 일로프로스트 및 보센탄을 포함한다. 또한 또다른 바람직한 구체예에서, 일로프로스트는 시탁센탄과 조합된다. 또한 또다른 구체예에서, 일로프로스트는 앰브리센탄과 조합된다. 또한 또다른 구체예에서 일로프로스트는 에어로졸화되고 보센탄, 또는 시탁센탄, 또는 앰브리센탄과 조합하여 투여된다. 또다른 구체예에서, 폐고혈압의 조합 치료법에서 일로프로스트는 TBC3711과 조합된다.
산화 질소 생성
몇몇 구체예에서, 일로프로스트에 더하여 투여되는 약제는 산화 질소 또는, 산화 질소에 대한 기질인 약제가다. 산화 질소의 내피 생성은 폐고혈압과 함께 감소되는데, 이것은 효과적이지만 투여하기 어려운 연속적 흡입된 산화 질소를 제공함에 의하여 또는 산화 질소 L-아르기닌을 위한 기질을 증가시킴으로써, 상기 결점을 역으로 하기 위한 시도들을 자극한다 (Nagaya N. et al. 2001 Am J Respir Crit Care Med 163:887-891). L-아르기닌으로 보충하는 시도가 현재 진행중이다.
PDE 저해제
몇몇 구체예에서, 일로프로스트에 더하여 투여되는 약제는 PDE 저해제이다. 산화 질소의 공급을 증가시키는 것 이외에, 평활근세포에서의 고리형 뉴클레오티드 제2 전달자 수준을 직접 증가시키기 위한 시도들이 이루어졌었다. 발기 불능에 사용되는 실데나필은 음경의 해면체 그리고 또한 폐에 존재하는 효소인 포스포디에스테라아제 타입 5를 차단한다. 이것은 포스포디에스테라아제 저해제, 바람직하게는 실데나필과 같은 PDE 타입 5 저해제가 비교적 선택적인 폐 혈관확장제가 될 수 있는 가능성을 증가시킨다. 조합 치료법에서 표적 화합물로서 PDE 저해제의 발명자의 선택을 지지하는 실험적인 증거가 존재한다(예컨대, Michelakis E. et al. 2002 Circulation 105:2398-2403; Ghofrani H. et al. 2002 Lancet 360:895-900 참조; 이들 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있음).
에어로졸화된 프로스타사이클린(PGI2)가 상기 논의된 바와 같이 선택적 폐 혈관 확장을 위해 제안되었지만, 분무의 종결 후 이것의 효과는 급속하게 수준을 저하시킨다. 포스포디에스테라아제(PDE) 저해에 의한 제 2 전달자 cAMP의 안정화가 분무된 PGI2에 대한 혈관확장성 반응의 증폭을 위한 전략으로서 제시되었다. 특이적 PDE 저해제의 역하투여량의 혈관내 또는 경기관지 투여에 의하여 달성되는 PDE3/4 저해는 환기-혈류 균형의 유지의 개선 및 폐 부종 형성의 감소와 동시에 흡입된 PGI2에 대한 폐 혈관확장 반응을 상호상승적으로 증폭시켰다. 그러므로 분무된 PGI2 및 PDE3/4 저해의 조합은 호흡 질환 및 폐고혈압에서 가스 교환을 유지시키면서 선택적 폐 혈관 확장에 대한 새로운 개념을 제공할 수 있다 (Schermuly R.T. et al. 2000 J Pharmacol Exp Ther 292:512-20). 상기 조합 치료법이 폐 고혈압의 치료에 효능이 있을 수 있음을 보여주는 소규모의 임상 연구들에 대한 몇몇 보고가 존재한다 (Ghofrani et al. 2002 Crit Care Med 30:2489-92; Ghofrani et al. 2003 J Am Coll Cardiol 42:158-164; Ghofrani et al. 2002 Ann Intern Med 136:515-22).
고리형-3', 5'-뉴클레오티드 포스포디에스테라아제 (PDE)의 동종효소는 고리형-3 ',5 '-아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 단백질 키나아제 A (PKA) 신호전달 경로의 매우 중요한 성분이다. PDE 동종효소의 상과는 적어도 9개 유전자의 과(타입)으로 구성된다: PDE1 내지 PDE9. 몇몇 PDE 과는 매우 다양하며, 몇가지 하위타입 및 수많은 PDE 이성체-스플라이스 이형들로 구성된다. PDE 동종효소는 다양한 세포 타입에서의 단계적 발현 뿐만 아니라 분자 구조, 촉매 성질, 세포내 조절 및 위치, 그리고 선택적 저해제에 대한 감응성에서 상이하다.
포스포디에스테라아제 (PDE) 저해제는 고리형 AMP의 불활성화를 차단함으로써 작용하는 폐고혈압의 치료에 사용되는 모든 약물로서 본원에서 정의된다. 5가지 주된 포스포디에스테라아제 (PDE)의 하위타입들이 존재한다; 약물 에녹시몬 (PDE IV 저해) 및 밀리논 (프리마코어®) (PDE IIIc 저해)가 약학적으로 가장 통상적으로 사용된다. 그밖의 다른 포스포디에스테라아제 저해제에는 심근 기능, 폐 및 전신 혈관 확장을 개선시키기 위하여 사용되는 암리논 (이노코어®), 및 실데나필 (비아그라®), 타달라필 (시알리스®) 및 바르데나필 (레비트라®) - 선택적 포스포디에스테라아제 V 저해제가 포함된다.
http://www.businesswire.com/webbox/bw.042803/231185439.htm는 타달라필에 대한 임상 데이타를 기록하였는데, 이는 위약을 투여한 19%에 비하여, 임상실험에 참가하는, 발기 불능(ED)를 겪는 다양한 인종의 미국 남성 중 79%가 연구 약물로 치료 후 발기가 개선되었음을 보고하였다. 미국 및 푸에르토리코에서 수행되었던 이러한 새로운 연구 결과는 오늘날 시카코에서 열린 미국 비뇨기학회의 98번째 연차 총회에서 제공되었다. ED는 전세계적으로 1억5천2백만으로 추정되는 남성들에게 영향을 미치는 질환이다.
타달라필 (시알리스®)은 발기 불능 치료를 위하여 Lilly ICOS LLC사에 의해 개발된 PDE5 저해제이다. 타달라필은 유럽, 호주, 뉴질랜드, 및 싱가폴에서 처방에 의해 구입가능하다. 타달라필에 대한 미국 규제 결정은 2003년 하반기에 있을 것으로 생각된다.
"시알리스를 사용한 치료는 침투 및 성교시 성공적 시도의 수를 증가시키고, 발기를 개선시키는 등을 포함하여, 발기 기능을 상당히 개선시켰다."라고, 클리브랜드의 대학 병원의 M.D. 연구 저자이며 비뇨기과 협회 교수인 Allen Seftel씨가 말하였다. "중간 정도 내지 심각한 ED를 겪고 있는 다양한 인종의 미국 남성들에게서 내성 프로파일이 보였다는 것에 매우 기뻤다".
중간 내지 심각한 ED를 겪고 있는 남성들에서 시알리스의 효능 및 안정성을 평가하기 위하여 고안된, 무작위 위약-대조군 임상 연구에서, 미국 및 푸에르토리코의 207명의 참가자들은 12주 기간에 걸쳐 시알리스 또는 위약 중 하나를 20 mg 투여량으로 복용할 것이 할당되었다. 기초적인 발기 기능을 결정하기 위하여 4주의 치료없는 기간이 치료 단계에 앞서 선행되었다. 환자들은 성적 활동에 앞서 이들이 선택한 시간에 필요할 때 약물을 먹도록 지시받았으며, 환자들에게 시알리스는 최대 36시간 동안 효능이 있을 수 있다고 알려주었다. 본 연구에서, 남성들은 지방 함량을 제한하지 말고 일반적인 식사를 할 것을 지시받았다.
본 연구에서, 세계 평가 질의에 의해 결정된 바에 따라, 위약 환자들의 19%에 비하여, 시알리스로 치료받은 환자들 중 79%가 발기 개선되었음을 보고하였다. 부가적으로 성관계 프로파일 다이어리에 기록된 바와 같이, 위약을 복용한 43%에 비하여, 시알리스를 복용한 남성들 중 77%가 질 침투 시도시 성공적이었음이 드러났다 (0.001 미만의 p). 더욱이, 시알리스를 복용하는 남성들은 성교를 하기 위한 시도 중 64%가 성교를 마칠 수 있었으며, 위약을 복용하는 남성들은 성교를 하기 위한 시도 중 23%가 성교를 마칠 수 있었다(0.001 미만의 p). 최종적으로, 시알리스를 복용하는 남성들은 모든 그밖의 다른 종말점에 대하여 위약을 복용하는 남성들에 비해 통계적으로 현저한 개선을 달성하였다.
본 연구에서 가장 통상적으로 보고되었던 (5% 이상) 치료후 발생한 역효과는 두통, 등통, 및 속쓰림이었다. 역효과로 인하여 본 연구를 중단한, 시알리스 복용 환자의 수는 5% 였으며, 위약을 복용한 환자의 수는 2%였다.
미국 비뇨기학회의 연차 총회에서 발표된 두번째 임상 연구는, 전세계적으로 수많은 국가들에서 수행되었던 시알리스의 단계 III 임상 연구에 이미 등록되었던, ED를 겪고 있는 1,173명의 남성들에 있어서 시알리스의 장기간 안정성 및 내성을 평가하기 위하여 고안되었다. 이러한 남성들에는 심혈관계 질병 및 당뇨병과 같은, ED와 연관된 공동 병적인 질환들을 가진 남성들이 포함되었다. 기록된 데이타는 1년 이상의 치료를 완료한 환자들로부터 얻은 것이었다.
모든 연구 참여자들은 처음에 10mg의 시알리스를 받았다; 평가 기간 동안, 이 환자들 중 83%(n=970)는 투여량을 20 mg으로 증가시켰다. 환자들은 성교하기 전 필요할 때 복용하도록 지시받았다.
그밖의 다른 시알리스 임상 실험과 유사하게, 본 연구에서 가장 통상적으로 보고된 치료 후 발생된 역효과는 두통 및 속쓰림이었다. 환자들 중 5%가 부작용으로 인하여 연구를 중단하였다. 개별적인 역효과로 인한 본 연구에의 중단율은 1% 미만이었다.
베이어사는 레비트라® (바르데나필 HCl)이 발기 불능(ED)의 치료에 관하여 미국 식약청(FDA)의 승인을 받았다고 보고하였다. http://www.pharma.baver.com/serylet/Satellite?pagename=Bayer/BPP/Article. 레비트라는 다음 몇 주안에 전국의 약국에서 구입가능할 것으로 기대된다.
"임상 실험에서, 레비트라는 신속하게 작용하는 것으로 나타났다. 더욱 중요하게는, 레비트라는 이것을 처음으로 복용한 남성들의 대다수에 있어서 성교 반응을 개선시키는 것으로 나타났으며, 레비트라는 시간이 지남에 따라 일관되게 작용하였다"고 M.D., 레비트라 연구자이자 남성 성기능 이상 분야에서 국내에 잘 알려져있는 전문가인 Myron Murdock이 말했다.
베이어사 및 GSK 사는 5,700 명 이상의 남성들이 참여한 50번 이상의 실험을 포함하고 있는 대규모 임상 실험 프로그램에서 레비트라를 평가하였다. 단계 III 임상 연구로부터의 결과들은, 레비트라가 다음과 같음을 보여주었다:
● 레비트라가 남성들로 하여금 만족스러운 성행위를 하기에 충분히 발기하도록 그리고 발기를 유지하도록 도와주었다
● 레비트라가 많은 남성들에게 최초의 발기 성공 및 발기의 질에 있어서 신뢰할 수 있는 개선을 제공하였다
● 레비트라가 다양한 연령 및 인종의 남성들과 당뇨병과 같은 함께 존재하는 의학적 질환을 가진 남성들에게, 그리고 전립샘을 제거해 버린 남성들에게 작용하였다
● 레비트라는 신속한 반응을 보였으며, 이것은 남성들이 제때에 성적인 자극을 시작하거나 성적인 자극에 반응할 수 있게 하였다
● 레비트라는 식사에 관계없이 복용할 수 있으며, 이것은 사용하기 편리하게 하였다
레비트라는 발기 불능(ED)를 치료하기 위하여 최고 하루에 한번까지 사용될 수 있는 약이다. 레비트라는 사용하기 위하여 처방에 의하여야만 한다. 종종 흉통(협심증으로도 공지)을 제어하기 위하여 사용되는 니트레이트 약물을 복용하는 남성들은 레비트라를 복용하면 안된다. 때때로 고혈압 또 전립선 증후를 위하여 처방되는 알파 차단제를 사용하는 남성들 또한 레비트라를 복용하면 안된다. 상기 조합들은 혈압을 안전하지 못한 수준까지 떨어지게 할 수 있다. 가장 통상적으로 보고된 부작용은 두통, 홍조, 및 코막힘 또는 콧물이다. 4시간 이상 동안 발기를 경험한 남성들은 즉각적인 약물 치료를 구하여야 한다.
레비트라에 관한 상세한 정보를 얻으려면, www.Levitra.com를 참조하라, 이들 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
칼슘 채널 차단제
몇몇 구체예에서, 일로프로스트에 더하여 투여되는 약제는 칼슘 채널 차단제이다. 칼슘 채널 차단제, 또는 길항제는 심장의 수축을 감소시키고 동맥을 팽창시키기 위하여, 심장 및 동맥의 근육 세포 내부로의 칼슘 유입을 차단함으로써 작용한다. 동맥의 팽창과 함께, 동맥 압력은 심장이 혈액을 펌프하기에 더욱 용이하도록 감소된다. 이는 또한 심장의 산소 요구량을 감소시킨다. 칼슘 채널 차단제는 PPH 치료에 유용하다. 혈압 저하 효과로 인하여, 칼슘 채널 차단제는 또한 고혈압 치료에도 유용하다. 칼슘 채널 차단제는 심장 박동을 저하시키기 때문에, 칼슘 채널 차단제는 심방 세동과 같은 빠른 심장 리틈을 치료하는데 사용될 수도 있다. 칼슘 채널 차단제는 또한 심장 마비 후 환자들에게도 투여되며 동맥경화증의 치료에도 도움이 될 수 있다.
본원 발명의 범위에 속하는 칼슘 채널 차단제에는 다음이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다: 암로디핀 (US 4,572,909); 베프리딜 (US 3,962,238); 클렌티아젬 (US 4,567,175); 딜티아젬 (US 3,562,257); 펜딜렌 (US 3,262,977); 갈로파밀 (US 3,261,859); 미베프라딜 (US 4,808,605); 프레닐아민 (US 3,152,173); 세모티아딜 (US 4,786,635); 테로딜린 (US 3,371,014); 베라파밀 (US 3,261,859); 아라니디핀 (US 4,446,325); 바미디핀 (US 4,220,649): 베니디핀 (유럽 공개 특허 출원 제 106,275호); 실니디핀 (US 4,672,068); 에포니디핀 (US 4,885,284); 엘고디핀 (US 4,952,592); 프엘로디핀 (US 4,264,611); 이스라디핀 (US 4,466,972); 라시디핀 (US 4,801,599); 레르카니디핀 (US 4,705,797); 마니디핀 (US 4,892,875); 니카르디핀 (US 3,985,758); 니페디핀 (US 3,485,847); 닐바디핀 (US 4,338,322); 니모디핀 (US 3,799,934); 니솔디핀 (US 4.154,839); 니트렌디핀 (US 3,799,934); 시나리진 (US 2,882,271); 플루나리진 (US 3,773,939); 리도플라진 (US 3,267,104); 로메리진 (US .4,663,325); 벤시클란 (헝가리 특허 제 151,865호); 에타페논 (독일 특허 제 1,265,758호); 및 퍼헥실린 (영국 특허 제 1,025,578호). 상기 모든 특허 및 특허 출원의 개시 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
바람직한 칼슘 채널 차단제는 예컨대, 구체적 칼슘 채널 차단제, 이들의 제약학적으로 수용가능한 염에 따라 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 및 베라파밀을 포함한다.
조합될 화합물은 제약학적으로 수용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 이러한 화합물이, 예를 들면, 하나 이상의 염기 중심을 가지는 경우, 이들은 산 첨가 염을 형성할 수 있다. 또한 필요한 경우, 추가적으로 존재하는 염기 중심을 가지는 상응하는 산 첨가 염이 형성될 수 있다. 하나 이상의 산 그룹(예를 들면, COOH)을 가지는 화합물 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 구조식의 화합물이 예컨대, 카르복시기 및 아미노기를 모두 포함하는 경우, 상응하는 내부 염들이 더욱 형성될 수 있다.
한 구체예에 따르면, 암로디핀과 같은 제 2 세대 칼슘 길항제는 일로프로스트에 더하여 투여되는 약제가다. 몇몇 구체예에서, 일로프로스트 및 칼슘 길항제 모두는 서방형 방출 투여 형태로 투여된다. 바람직하게는, 일로프로스트 및 칼슘 길항제의 투여량 및 이들의 투여 형태는 고혈압 환자의 치료를 위하여 최적화된다.
다음의 실시예들은 본원 발명을 설명하기 위한 것이며 본원 발명을 제한하는 것이 아니다.
실시예
미립자의 다공도가 결정되는 아래 실시예에서, 다음의 절차가 사용될수 있다: 미립자에 대한 탭 밀도(탭 밀도의 측정치로서 수평단면상 압력 밀도)는 Micromeritics사의 GeoPyc Model 1360 또는 그밖의 다른 적합합 장치를 사용하여 결정된다. 미립자에 대한 엔벨롭 밀도는 탭 밀도로부터 추정된다(식 5). 절대 밀도는 Micromeritics사의 AccuPyc Model 1330 또는 그밖의 다른 적합한 장치를 사용하여 헬륨 비중측정법을 통해 결정된다. 폴리머, 약제 및 인지질의 절대 밀도가 결정되고, 중량 평균 값이 미립자의 절대 밀도를 위해 사용된다. 다공도는 상기 식 6에 기초하여 계산된다. 백분율 다공도가 결정되어야 하는 경우, 다공도 값(식 6에 기초)에 100%가 곱해진다.
몇몇 구체예에서, 일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제의 생체외 방출 속도는 다음의 절차를 사용하여 결정될 수 있다. 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 포함하는 미립자는 현탁액에서 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제의 공칭 농도는 1 mg/mL이 되도록 PBS-SDS (인산염 완충 식염수 - 0.05% 소듐 도데실 술페이트)에 현탁된다. 이후 현탁액 샘플은 섭씨 37도에서 많은 부피의 PBS-SDS에 첨가되어, 100% 방출에서 이론적인 약제 농도는0.75 마이크로그램/mL이다. 생성된 희석 현탁액은 흔들 의자 상의 인큐베이터에서 37℃로 유지된다. 미립자로부터 약제의 방출 속도를 결정하기 위하여, 방출 매질의 샘플은 시간에 따라 취해지고, 미립자는 용액으로부터 분리되고, 약제 용액 농도는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 약제의 검출을 위하여 적합한 파장에서 HPLC를 통하여 모니터된다. HPLC 컬럼은 방출 매질 중 그밖의 다른 성분들로부터 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 분리하기에 적합한 컬럼이 될 수 있다. 이동상은 방출 매질의 그밖의 다른 성분들로부터 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 분리하기에 적합한 상이 될 수 있다.
기하 입자 크기가 기재되어 있는 아래 실시예에서, 부피 평균 크기는 50 마이크로미터의 개구를 가지는 Coulter Multisizer H 또는 그밖의 다른 적합한 장치를 사용하여 측정될 수 있다.
필요한 경우, 분말은 Pluronic F 127 및 만니톨을 함유하는 수성 매질에 와동 및 초음파처리를 하여 분산될 수 있다. 이후 분석을 위해 생성된 현탁액을 전해질 내부에 희석시킨다.
실시예 1
일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제의 방출시 미립자 다공도 영향의 생체외 분석
다음과 같이 수득된 물질을 사용하여, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 함유하는 미립구가 제조된다: 일로프로스트는 Schering AG사로부터 또는 그밖의 다른 적합한 제조사로부터 얻는다; 인지질(DPPQ)는 Avanti Polar Lipids Inc.사(Alabaster, AL) 또는 그밖의 다른 적합한 공급자로 부터 얻는다; 폴리머 (PLGA)는 BI Chemicals사(Petersburg, VA) 또는 그밖의 다른 적합한 공급자로부터 얻는다; 암모늄 바이카보네이트는 Spectrum Chemicals사 (Gardena, CA)로부터 얻는다; 그리고 메틸렌 클로라이드는 EM Science사 (Gibbstown, NJ) 또는 그밖의 다른 적합한 공급자로부터 얻는다.
상이한 다공도 수준을 가지며 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 포함하는 미립자는, 상이한 다공도 수준을 가지지만 동일한 양의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 생성하기 위하여 상기 논의된 입자 성분들의 상이한 조합을 사용하여 제조된다. 한 예에서, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 포함하며 상이한 수준의 다공도를 가지는 미립자는 다음과 같이 제조된다. 주어진 양의 일로프로스트 및/또는 투여되는 또다른 약제에 대하여, 상이한 다공도의 6가지 상이한 미립자들이 다음과 같이 제제화될 수 있다. 미립자 1-5는 다음과 같이 제조된다. 각 미립구 몫(입자 1-6)에 대하여 8.0 g의 PLGA, 0.72 g의 DPPC, 및 원하는 양의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제가 20℃에서 메틸렌 클로라이드 364 mL에 용해된다. 참고로, 입자 1은 공극 형성제 없이 제조되고, 분무 건조기에 대한 가공 조건 및 용액의 고체 함량은 미립구의 다공도를 생성하기 위해 사용된다. 입자 2-6은 입자 1 보다 더 큰 다공도를 가지는 미립구를 제조하기 위하여 공극 형성제인 암모튬 바이카보네이트를 사용하여 제조된다. 예를 들면, 입자 2-6에 대하여, 20℃에서 36 mL의 RO/DI 물에 암모늄 바이카보네이트 4.0 g을 용해시킴으로써 공극 형성제의 저장 용액이 제조된다. 각각의 몫에 대하 여, 상이한 비율의 암모늄 바이카보네이트 저장 용액은 상기 일로프로스트 및/또는 그밖의 다른 약제/폴리머 용액과 조합되고, 로터-스테이터 균질기를 사용하여 유화된다. 생성된 에멀젼은 대기-원자화 노즐 및 건조 가스로서 질소를 사용하여 벤치탑 분무 건조기 상에서 분무 건조된다. 분무 건조 조건은 다음과 같다: 20 mL/분의 유화 유속, 60 kg/hr의 건조 가스 속도 및 21℃의 배출구 온도. 생성물 수집 컨테이너를 분무 건조기로부터 떼어 진공 펌프에 부착하는데, 여기서 이것은 적어도 18 시간 동안 건조된다. 예를 들면, 다음 비율의 부피 공극 형성제:약제/폴리머 용액이 사용될 수 있다: 입자 2: 1:49, 입자 3: 1:24, 입자 4: 1:10, 입자 5:1:49, 입자 6: 1:19. 대안적으로, 원하는 수준의 다공도를 가지는 입자를 생성하기 위하여 그밖의 다른 부피 비율의 공극 형성제: 약제/폴리머 용액이 사용될 수 있다. 이외에도, 그밖의 다른 공극 형성제 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제와 상용가능한 저장 용액이 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제의 방출 속도를 생체외에서 측정하여, 주어진 양의 시간에 원하는 방출 속도를 가지는 제형을 식별해 낼 수 있다. 그러므로, 특정 기간의 시간 이후 방출되는 약제의 양을 조절하기 위하여 다공도 수준이 사용될 수 있으며, 원하는 방출 프로파일을 가지는 입자는 생체내에서 더욱 분석될 수 있다.
실시예 2
생체내 분석에서 사용하기 위한, 일로프로스트 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제를 함유하는 방사성표지 미립자의 제조
일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 함유하는 미립자는 실시예 1에서 상기 설명한 바와 같이 제조된다.
건조된 미립구는 이후 테크네튬 또는 또다른 적합한 동위원소를 사용하여 방사성표지된다. 대안적으로, 그밖의 다른 적합한 검출 표지가 사용될 수도 있다. 표지된 미립자는 스테인레스 강 혼합 용기로 옮겨지고, 락토오스와 수작업으로 혼합된다. 혼합된 재료들은 이후 Turbula 셰이커-믹서 상에서 블렌드되고, 블렌드된 재료는 Greenwood, S. C.의 Capsugel사로부터 구입가능한 크기 3의 코니-스냅 캡슐과 같은 젤라틴 캡슐 또는 그밖의 다른 적합한 캡슐 내부에 손을 사용하여 채워진다.
실시예 3
사람 대상물에 대한 표지 미립자의 흡입에 의한 투여
건조 분말 흡입기에 의하여 전달되며 상기와 같이 제조된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 함유하는 표지 미립자의 약동학 및 폐 침전과, 원하는 투여량을 제공하기 위하여 원하는 수의 발동작용을 사용하는 통상적인 건조 분말 흡입기를 사용하여 전달되는 즉각적 방출 일로프로스트 제형 또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 제형(또는 그밖의 다른 원하는 비교 제형)를 비교하는, 무작위 오픈-표지, 한번-투여, 하나의 중심의 크로스오버 연구 또는 그밖의 다른 원하는 생체내 분석이 건강한 지원자들(10명)에서 수행된다. 예를 들면, 필요한 경우, 실시예 2에서 설명한 바와 같이 제조된 방사성표지 미립자가 사용될 수 있다. 필요한 경우, 미립자 제형 및 비교 제형 모두에 대 하여 투여되는 투여량은, 검출 수준 이상이어서 미립구의 생체내 방출 프로파일이 평가될 수 있도록 하는, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 플라즈마 수준을 확보하기 위하여, 치료 조건하에서 투여되는 것보다 훨씬 더 많을 수 있다. 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 플라즈마 농도는 0, 2, 4, 6, 8, 12, 20, 30, 45, 60 분, 및 각 투여 기간의 최종 흡입 이후 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 12 시간 또는 그밖의 다른 원하는 시점에서 측정된다. 실증된 LC/MS/MS 방법을 사용하여 플라즈마 샘플을 분석한다. 실제 흡입된 투여량을 위해 조절된 플라즈마 프로파일이 결정된다.
플라즈마 곡선상에서 비-구분적 분석(Non-compartmental analysis)이 수행된다. 결과는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제를 함유하는 미립자 (MATi,h) 대 비교 제형에 대한, 흡입에 따른 평균 흡수 시간에서 상당한 차이를 나타낸다. 이것은 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 약제가, 즉각적 방출 또는 그밖의 다른 비교 제형의 흡입에 비하여, 미립자 흡입 후 전신적 순환으로 서서히 흡수됨을 명확히 의미한다.
필요한 경우, 폐에서 미립자의 국부적 분포는 감마 신티그래피를 통해 결정될 수 있다.
실시예 4
PLGA : DAPC 약물 전달 입자의 제조
30 그램의 PLGA (50:50) (IV 0.4 dL/g Boehringer Ingelheim 사 또는 그밖의 다른 적합한 공급자), 1.8 g의 디아라키도일포스파티딜콜린 (Avanti사, Birmingham, Ala.) 및 495 mg의 Azure A (Sigma Chemicals사, St. Louis, Mo. 또는 그밖의 다른 적합한 공급자)가 1000 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해된다. 용액은 20 mL/분의 유속으로 펌프되고, Bucchi Lab 분무 건조기 또는 그밖의 다른 적합한 장치를 사용하여 분무 건조된다. 주입구 대기 온도는 40℃이다. 건조된 미립자 분말을 수집하고, 분석할 때까지 -20℃에서 보관한다. 미립자의 크기 분석은 Coulter multisizer II 또는 그밖의 다른 적합한 장치를 사용하여 수행된다. 미립자는 5.982 마이크론의 부피 평균 중앙 직경을 가진다.
18 그램의 PLGA (50:50) (IV 0.4 dL/g Boehringer Ingelheim사 또는 또다른 적합한 공급자) 및 1.08 g의 디아라키도일포스파티딜콜린 (Avanti사, Birmingham, Ala. 또는 또다른 적합한 공급자)이 600 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해된다. 38.9 mg의 Eosin Y (Sigma Chemicals사 또는 또다른 적합한 공급자)가 38.9 mL of a 0.18 g/ml 암모늄 바이카보네이트 용액에 용해된다. 7000 rpm의 Silverson 균질기를 사용하여 8분 동안 에오신 용액은 폴리머 용액으로 유화된다. 용액은 20 mL/분의 유속으로 펌프되고, Bucchi Lab 분무 건조기 또는 그밖의 다른 적합한 장치를 사용하여 분무 건조된다. 주입구 대기 온도는 40℃이다. 건조된 미립자 분말을 수집하여, 분석할 때까지 -20℃에서 저장한다. 미립자 크기 분석은 Coulter multisizer II를 사용하여 수행된다. 미립자는 6.119 마이크론의 부피 평균 중앙 직경을 가진다.
실시예 5 및 6에서 사용된 방법 및 물질들 중 일부는 1998년 12월 15일에 출원된 미국 특허 출원 제 09/211,940호, 1996년 10월 29일에 출원된 미국 특허 출원 제 08/739,308호, 지금은 미국 특허 제 5,874,064호인, 1996년 5월 24일에 출원된 미국 특허 출원 제 08/655,570호, 1997년 5월 23일에 출원된 미국 특허 출원 번호 제 09/194,068호, 1997년 5월 23일에 출원된 PCT/US97/08895 출원, 1997년 11월 17일에 출원된 미국 특허 출원 제 08/971,791호, 1997년 1월 16일에 출원된 미국 특허 출원 제 08/784,421호, 이제 미국 특허 제 5,855,913호인, 1999년 1월 22일에 출원된 미국 특허 출원 제 09/337,245호에 기재되어 있으며, 이들 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
물질들
류신은 Spectrum Chemical Company사로부터 수득된다. DPPC는 Avanti Polar Lipids사(Alabaster, Ala.) 또는 또다른 적합한 공급자로부터 얻는다.
분무 건조
Niro 사의 Mobile Minor 분무-건조기 또는 그밖의 다른 적합한 분무 건조기가 사용된다. 사용되는 가스는 제습 대기이다. 가스 온도는 약 80 내지 약 150℃ 범위이거나 그밖의 다른 적합한 온도일 수 있다. 원자화기 속도는 약 15,000 내지 약 50,000 RPM 범위이거나 그밖의 다른 적합한 속도일 수 있다. 가스 속도는 70 내지 92 kg/시간이거나 그밖의 다른 적합한 가스 속도일 수 있으며, 액체 공급 속도는 약 50 내지 약 100 ml/분 범위이거나 그밖의 다른 적합한 공급 속도일 수 있다.
기하 크기 분포 분석
크기 분포는 Coulter Multisizer II 또는 그밖의 다른 적합한 장치를 사용하여 결정된다. 입자의 발생이 5 내지 8%가 될 때까지 대략 5-10 mg의 분말이 50 mL 의 이소톤 II 용액에 첨가된다. 각각의 구의 배취에 대하여 500,000개 이상의 입자가 세어졌다.
공기역학적 크기 분포 분석
공기역학적 크기 분포는 에어로사이저/에어로디스펜서 (Amherst Process Instruments사, Amherst, Mass. 또는 그밖의 다른 적합한 장치)를 사용하여 결정된다. 대략 2 mg의 분말이 에어로디스펜서로 도입되고, 비행 시간을 측정함으로써 공기역학적 크기가 결정된다.
실시예 5
40 중량%의 아미노산 및 60 중량%의 DPPC을 포함하는 혼합물이 0/30 vol/vol 에탄올-물 공용매에서 형성되어 분무-건조되고, 입자에 대한 기하 공기역학적 직경이 결정된다. 또한, 소수성 및 탭 밀도 또한 결정될 수 있다. 탭 밀도는 상기 식을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 아미노산은 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 글루타민, 또는 글루타메이트 일 수 있다. 입자의 특성은 표 3에 기재된 바와 같을 수 있다.
Figure 112007016456137-PCT00029
실시예 1-3에 따른 또다른 분석을 위하여 원하는 특성을 가지는 미립자가 선택될 수 있다.
실시예 6
일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제 및 원하는 아미노산 또는 아미노산 그룹을 함유하는 미립자가 상기와 같이 제조된다. 질량 중양 기하 직경 및 공기역학 중량평균지름이 결정된다. 생체외 및 생체내에서의 분석이 실시예1-3에 기재되어 있는 바와 같이 수행된다.
실시예 7
SP 유리질의 고체 투여 전달 시스템 분말 제조 방법
a) 마이크론화 분말을 산출하기 위한 SP 유리질의 전달 매질로의 활성 제제 편입
진공(80 mTorr)하에서 16시간 동안 동결 건조함에 의해 MWPB 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 함유하는, 트레할로오스, 락티톨, 팔라티니트, GPM 또는 GPS의 20% 용액을 건조시킴에 의하여 유리가 형성된다. 유리는 Trost air-jet 분쇄기를 사용하여 분말이 된다. 마이크론화된 분말의 입자 크기는 Malvern Mastersizer 레이저 입도 분석기를 사용하여 측정된다. 0.5 M의 트레할로오스 및 0.5 M의 칼슘 락테이트의 초기 용액으로부터 얻어진 마이크론화 분말로 수득된 결과는 1.1 마이크론의 평균 입자 직경을 가지는 단분산 입자 분포를 보여준다. MWPB를 함유하는 분말은 자유로이 유동하는 분말로 남으며, 입자 크기의 변화 또는 클럼핑을 전혀 보이지 않으며 주변 온도 및 습도에 연장된 노출시 물의 흡수를 전혀 보이지 않는다.
b) 분무 건조된 분말을 산출하기 위하여 SP 유리질 전달 매질에 활성 제제 편입
MWPB 염 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 함유하는 20% 트레할로오스 용액은 500-550 ml/hr의 펌프 속도 및 18O℃의 주입구 온도의 Buchi 또는 Lab-Plant 분무 건조기에서 건조된다. 입자 크기는 SympaTec 레이저 입도 분석기를 사용하여 측정된다. 분무-건조된 분말은 분말 탄도 장치에서 입자로서 효과적으로 사용하기에 충분히 협소한 피크 크기 분포를 가지는 단분산 입자 분포를 보인다. Lab-Plant 분무 건조기에서 0.5 M의 트레할로오스 및 0.5 M의 칼슘 락테이트 혼합물을 분무 건조시킴에 의하여 제조된 분무-건조된 분말의 입자 크기 분석은 8.55 마이크론의 평균 입자 직경을 보이며, 빽빽한 피크 분포가 수득됨을 설명한다. 평균 입자 크기의 변화는 분무 건조될 혼합물의 조성 또는 사용되는 분무 건조기 노즐 어셈블리의 특성을 변화시킴에 의하여 구현될 수 있다. 피크 분포는 7.55 마이크론의 평균 입자 크기를 가지는 협소한 범위를 보인다. 상이한 분무-건조 공정에 의해 수득된 입자는 탄도 전달을 위한 조성물을 제공하기에 동등하게 적합하다. 입자크기를 변화시키는 능력은 상이한 침투 특성을 가지는 조성물을 결과한다.
c) 유기 용매로부터의 건조에 의한 SP 유리질 전달 매질에의 활성 제제의 편입
에탄올: 물의 1.1 혼합물에서, 20%의 트레할로오스를 함유하는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 용액은, 주변 온도에서 대기-건조되어 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제를 고용액 또는 현탁액으로 함유하는 맑은 트레할로오스 유리를 형성한다. 유리는 분쇄되어 분말을 제공하며, 주변 온도 및 습도에서 자유로이 유동하는 분말로 남는다. 물에 대한 분말의 첨가는 트레할로오스를 용해시키고 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 균일한 수성 현탁액을 형성한다.
d) 공침에 의한 SP 유리질 전달 매질에 활성 제제의 편입
MWPB 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 함유하는, 20%의 트레할로오스, 락티톨, 팔라티니트, GPM or GPS의 용액은 아세톤-고체 이산화탄소 동결 배쓰로 분무함으로써 건조된다. 침전된 분말은 원심분리 또는 여과에 의하여 분리되고, 대기 건조되어 잔여 용매를 제거한다. 분말은 또다시 단분산 입자 분포를 보여주며, 완충용액 제제 염을 함유하는 분말은 주변 온도 및 습도에서 건조한 채로 남아있다.
e) 유기 용매로부터의 건조에 의하여, SP 에서 소수성 활성 제제의 유리질 고체 투여 전달 매질 복합물의 형성
복합 유리를 제조하기 위하여 두 가지 상이한 용매 시스템이 사용된다. 첫번째 경우에, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 메탄올에 용해되고, 이후 각각의 첨가시 침전되는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제가 재용해할 수 있도록 하는 동등한 부피의 물이 서서히 첨가된다. 이후 트레할로오스는 50% v/v의 에탄올에 용해되어, 50% w/v의 최종 농도가 된다. 복합 유리는 70℃의 핫플레이트에서 혼합된 용매를 증발시킴에 의하여 제조된다. 두번째 경우, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제 및 트레할로오스는 모두 DMF에 용해되고, 상기와 같은 증발에 의해 다시 복합 유리가 제조된다. 두 경우 모두에서, 약간 유백광의 유리가 생성된다. 이후 유리의 용해 및 방출 성질을 연구하기 위하여 물방울들을 유리 필름 위에 씌운다.
결과는 유리들이 상당히 상이하게 거동함을 보여준다. 명백한 소수성 표면을 가지는, DMF로 제조된 유리는 물을 반발시킨다. 이들은 물과 접촉되었을 격우, 점차적으로 불투명한 백색 패치 및 침전된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 클럼프를 발달시킨다. 50%의 에탄올로 제조된 유리는 친수성이다. 이들은 물에 급속하게 용해하며, 이렇게 할 때 이들은 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 함유하는 매우 미세한 입자 구름을 방출한다. 이러한 후자의 유리는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 트레할로오스 유리에서 미세 고체 현탁액 또는 고용액으로 함유하는 것으로 밝혀지는데, 고체 현탁액 또는 고용액은 트레할로오스가 용해할 때 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 침전으로써 방출한다.
상이한 용매들로부터 건조된 후 동일한 조성물의 유리의 상이한 거동은 용매 증발하는 동안 상이한 유리의 침전 패턴에 대한 간단한 제어를 제공하는 흥미롭고 유용한 공정을 제시한다. 일로프로스트는 트레할로오스에서보다 DMF에서 더 용해성이므로, 본 용매로부터 제조된 트레할로오스에서 10-20%의 일로프로스트 복합 유리는 친수성 트레할로오스 코어 및 소수성 일로프로스트 코팅을 가지는 경향이 있다. 대조적으로, 50%의 에탄올이 증발하는 경우, 97% 공비혼합물에서 에탄올의 초기 손실은 트레할로오스 시럽에 의해 둘러싸인 용액 밖으로 일로프로스트를 나오게 하도록 유발하는데, 이는 이후 연속상으로서 응고하여, 트레할로오스 유리 고체 에멀젼 내부의 일로프로스트를 가져온다.
실시예 8
트레할로오스에서의 건조에 의하여 영향을 받는 유기 용매 및 온도로부터 약제의 보호
일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 용액은 50%의 트레할로오스와 함께 또는 트레할로오스 없이 PTS Systems 동결건조기에서 건조된다. 건조기는 진공 건조기로서 사용되며, 혼합물은 동결하지 않고 건조된다. 건조된 물질은 유기 용매에 노출된다. 내용물은 물에 재용해되고, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 활성이 평가된다. 트레할로오스와 함께 건조된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 트레할로오스 없이 건조된 샘플보다 유기 용매에 대하여 더 내성을 띤다.
일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 20%의 트레할로오스와 함께 또는 트레할로오스 없이 FTS 건조기에서 동결 건조된다. 건조된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 실온에서 보관된다. 트레할로오스와 함께 건조된 샘플은 트레할로오스와 함께 건조되지 않았던 샘플보다 더 낮은 활성 손실을 보인다.
실시예 9
SP 및/또는 HDC 및/또는 카르복실레이트 유리 복합물 안에 편입된 약제를 가지는 유리질의 전달 시스템 제조
a) 증발에 의한, SP 및 유기 유리 복합물의 유리질의 전달 시스템의 공동제형화
MB9을 함유하는 트레할로오스의 미립자는 실시예 7b에 설명된 바와 같이 분무 건조에 의하여 제조된다. 건조된 용액은 트레할로오스 및 칼슘 락테이트 및 MB9을 함유한다. 이러한 입자들은 톨루엔과 팔미트산 아연(ZnC16)의 포화 용액에 이들을 첨가하고 60℃에서 30℃로 이들을 냉각함에 의하여 코팅된다. 이것은 입자들 위에 ZnC16의 층을 침전시키는데, 이 입자들은 이후 진공하에서 여과되어 과량의 ZnC16을 제거하고, 아세톤으로 헹구어지고, 대기-건조된다. 생성된 분말은 적어도 3일 동안 물에 젖지 않은 채로 남아있다 (입자는 가라앉지 않고 물에 뜨거나 MB9을 방출하며 그 후 물 내부로 염료를 서서히 방출한다). 그렇지 않으면 수용성 분말은 서서히 방출하는 형태를 산출하기 위하여 ZnCl6와 같은 금속 카르복실레이트로 코팅함으로써 불투수성으로 제조될 수 있다. 코팅 물질은 거의 유사하게 결정질 형태이며 유리가 아님을 주목하라; 그러므로, 약제가 현탁되어 있는 고체 상은 불투수성인 유리 상이어야 할 필요가 없다.
b) 증발에 의한, 활성 제제 및 유기 유리를 함유하는 SP 유리의 유리질 고체 투여 전달 시스템의 공동제형화
일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 함유하는 분말의 트레할로오스 유리는 혼합된 카르복실레이트 유리에 첨가되고, 즉, 과량의 클로로포름에서 용해되어 있는 소듐 옥타노에이트 및 징크 에틸헥사노에이트의 1:1 혼합물에 첨가되고, 실온에서 N2 스트림하에서 증발되어, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 함유하는 분말을 고체 현탁액 또는 고용액으로 함유하는 카르복실레이트 유리를 산출한다. 공동제제화된 유리는 적어도 48시간 동안 물에 불용성인 채로 남는다.
c) 공융에 의한, 활성 제제 및 유기성 유리를 함유하는 SP 유리의 유리질 고체 투여 전달 시스템의 공동제형화
소듐 옥타노에이트 및 징크 에틸헥사노에이트의 1:1 혼합물의 용융물을 담금질하여 형성된 미리형성된 유기성 유리는 95℃에서 연화되고, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제를 함유하는 분말의 트레할로오스 유리가 용융물에 첨가된다. 생성된 혼합물은 15℃로 예비냉각된 알루미늄 블록 위에서 즉시 담금질된다. 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제를 함유하는 캡슐화된 분말을 함유하는 맑은 카르복실레이트 유리가 형성된다. 공동제형화된 유리에서 탄수화물 및 유기성 부분의 성질 및 비율을 변화시키는 것은 서서히 방출하는 특성의 범위를 가지는 유리를 결과하는데, 이것은 물에서 이들의 변화하는 용해 시간으로부터 평가된다.
d) 증발에 의한, 활성 제제 및 HDC 유리를 함유하는 SP 유리의 유리질의 고체 투여 전달 시스템의 공동제형화
전달 시스템은 Buchi B-191 분무 건조기를 사용하여 분무 건조함으로써 제조된다. 미리제제화된 분무-건조된 트레할로오스/MB9 염료는 디클로로메탄 (100 ml)에서 TOAC (4 g)와 아조벤젠 (0.029 g)의 용액에 현탁되고, 40℃의 주입구 온도에서 분무 건조된다. 분말은 TOAC 유리와 함께 수득된다. 복합 전달 매질은 수용액에 함침될 때 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 지연된 방출을 보인다.
e) 증발에 의한, 활성 제제 및 플라스틱을 함유하는 SP 유리의 유리질 고체 투여 전달 시스템의 공동제형화
일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 함유하는 분말의 트레할로오스 유리는 과량의 클로로포름에 용해된 투명아크릴 유리 용액에 첨가되며, 실온에서 N2의 흐름하에서 증발되어, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 함유하는 분말을 고용액으로 함유하는 고체 투명아크릴 유리 블록을 산출한다.
실시예 10
증발에 의한, 유기성 유리의 고체 투여 전달 시스템의 제조
a) 용매 증발에 의한, 카르복실레이트 고체 투여 전달 시스템의 제조
알루미늄 헥사노에이트는 극소량의 염료인 1 중량%의 MB9의 미세 현탁액과 함께 클로로포름(0.5 g/10 ml)에 용해된다. 실리케이트 유리 슬라이드 위에서 주조하고 온난한 대기-흐름에서 용매를 증발시킴으로써 미세한 비정질 필름(100-200 μm 두께)이 형성된다. 증류수로의 염료의 방출은 5시간에 걸쳐 모니터된다. 염료가 매질 내부로 확산되어 감에 따라 유리는 탈색하지만, 이러한 유리의 실투는 전혀 관찰되지 않으며, 필름은 투명한 채로 남아있다.
또한 비정질의 필름은 상기 설명한 바와 같이 클로로포름 (0.5 g/10 ml)에 용해되어 있는 칼슘 네오데카노에이트로부터 형성된다. 이러한 더 두꺼운 (1-2 nm 두께) 필름으로부터 증류수 내부로의 염료 방출은 24시간에 걸쳐 다시 모니터된다. 알루미늄 필름과 대조적으로, 칼슘 네오데카노에이트 필름으로부터의 염료 방출은 Ca2 +의 원자 흡수 분광법에 의하여 모니터된 바에 따라 필름의 용해를 수반한다.
b) 증발에 의한, 카르복실레이트 유리 내부로 편입되어 있는 활성 제제를 함유하는 SP 유리의 복합 유리질의 고체 투여 전달 시스템의 제조
1 중량%의 MB9를 편입시킨 글루코오스 유리 필름은 용융물로부터 담금질함에 의하여 제제화된다. 이러한 필름들은 클로로포름 (0.5 g/10 ml)에서 카르복실레이트의 용액의 증발에 의하여 얇은(100 μm 두께)의 비정질 금속 카르복실레이트로 코팅된다. 사용되는 금속 카르복실레이트는 알루미늄 헥사노에이트 및 옥타노에이트, 칼슘 네오데카노에이트 및 마그네슘 이소스테아레이트 및 네오데카노에이트이다. 필름의 용해는 증류수 내부로 염료의 방출에 의하여 모니터된다. 이러한 전달 시스템은 수분 내지 수시간 범위의 시간 동안 염료 방출을 지연시키지만, 마그네슘 이소스테아레이트로부터 형성된 전달 시스템은 예외인데, 이 전달 시스템은 10일 동안 염료의 방출을 지연시킨다.
실시예 11
HDC 고체 투여 시스템의 제조
몇가지 HDC 유리는 용융 및 담금질에 의하여 제조된다. 다음의 실시예에서, HDC 성분은 Aldrich Chemicals 사로부터 구입되며, TOPR은 예외적으로 Akoh et al. (1987)에 의하여 기재된 방법에 따라 합성된다. 성분들은 분해하는 경우가 거의 없는 유리를 형성한다. 프럭토오스, 슈크로오스 및 어느 정도까지는 글루코오스는 현저히 분해 또는 중합하면서 용융한다. α-D-글루코오스 펜타아세테이트와 같은 에스테르는 용융점에서 안정하며, 담금질될 때, 투명한 무색 유리를 형성한다. 에테르 및 에스테르 유도체의 더 큰 안정성은 반응성 물질의 캡슐화에서 이점임이 자명하다.
특히 낮은 용융점을 가지는 HDC는 담금질 된 후 연하고 유연한 유리를 형성한다. 유리질의 α-D-글루코오스 펜타아세테이트의 nmr 스펙트럼은 결정화된 α-D-글루코오스 펜타아세테이트의 nmr 스펙트럼과 동일하다.
β-D-글루코오스 펜타아세테이트로부터 형성된 유리는 물에 잘 녹지 않으며, 이러한 에스테르로부터 제조된 디스크(20 mm 직경 및 2.5 mm 두께)는 흐르는 물에 두었을 때 10일 이후 본래 중량의 약 33%를 손실한다. 유사한 크기의 또다른 유리 디스크가 α-D-글루코오스 펜타아세테이트로부터 제조되며, 1 L의 물에 두고, 매일 물이 교체된다. 7일 후, 유리는 본래 중량의 20%를 손실한다. 이러한 유리로부터 캡슐화된 애시드 블루 염료의 방출 속도는 꽤 일정하다. 염료의 방출 속도는 첫째날 더 높은데, 방출이 주로 유리 디스크 표면으로부터 일어나기 때문이다.
유리 내부에 몇가지 유기성 물질들의 캡슐화에서 탁월한 회수가 수득된다. 표 4에 나열된 물질 2% w/w을 함유하는 α-D-글루코오스 펜타아세테이트의 유리 디스크는 용융 및 담금질 후 분쇄에 의하여 형성된다. 광색소 II는 5-클로로-1,3-디하이드로-1,3,3-트리메틸 스피로[2H-인돌-2,3'-[3H]-납쓰[2,1-b][1,4]-옥사진이다. 캡슐화된 물질은 메탄올 또는 물과 같은 적합한 용매에 의하여 추출된다. 결과는 표 4에 도시되어 있다.
Figure 112007016456137-PCT00030
애시드 블루 129의 방출 속도는 용해 속도 및 유리의 형상에 따라 다르다.
실시예 12
용융물로부터의 담금질에 의한, 유리질의 HDC 전달 시스템의 형성 및 방출 특성
a) 용융물로부터 간단한 복합 유리질의 HDC 유리의 형성 및 방출 특성
다음의 실험에서, 전달시스템은 하나의 물질로서 또는 혼합된 조성물로서 미리 제제화되어 있다. 이것은 HDC 성분을 함께 밀접하게 분쇄한 후, 120-140℃의 통상의 대기의 로에서 신중하게 제어하여 용융하여, 용융물을 형성함으로써 수행된다. 용융물은 브라스 블록 위에 부어짐으로써 유리로 담금질된다. 이후 이 유리는 미세하게 분쇄된다.
조성물의 방출 특성을 평가하기 위하여, MB9 염료(1 또는 5 중량%)는 140℃에서 재용융하기 이전에 분쇄된 유리와 혼합된다. 용융물은 담금질되어, 제어된 방출 실험에서 사용되는 소형 유리 비드(2.5 mm 직경)를 형성한다.
캡슐화된 염료의 제어된 방출은 지시된 바와 같이 주변 온도(27-3O℃) 또는 37℃에서 탈염수 또는 PBS 용액 25 또는 50 ml에서 상기 비드 세 개를 현탁함에 의하여 모니터된다. 매질은 주기적 교반을 제외하고 흔들어지지 않으며, 설정된 시간 간격에서(일반적으로 72시간 간격) 깨끗한 매질로 대체된다. 단일 HDC 유리 및 복합 HDC 유리 모두가 형성된다. 염료 방출은 분광분석법(516 nm λ최대)으로 측정된다. 미국 특허 제 6,586,006호는 다양한 HDC 조성물의 방출 특성을 기재하고 있는데, 이 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.
b) 용융물의 담금질함에 의한 HDC 로의 약제 편입
일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제와 유리의 상용성은 다음과 같이 평가될 수 있다. TOAC는 유리로 담금질 되기 이전에 150℃에서 미리 용융된다. 유리는 재용융되기 이전에 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제와 함께 미세하게 분쇄된다. 깨끗한 용융물은 다시 담금질되어, HDC/활성 유리 복합물을 산출한다. 질소 대기하에서 10°/분의 가열 속도로 로메트릭 과학 시차 주사 열량계 (DSC)에서 열분석을 수행한다. TOAC/일로프로스트 및/또는 또다른 약제, TOAC/일로프로스트 및/또는 또다른 약제와 MB 혼합, TOAC 단독 또는 TOAC/MB9를 함유하는 샘플들이 제조된다.
TOAC/일로프로스트 및/또는 또다른 약제를 함유하는 유리로부터 MB9의 방출을 모니터링함으로써 유리질의 HDC 고체 투여 전달 시스템의 방출 특성을 연구한다. 유리질의 HDC 고체 투여 전달 시스템에서 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 안정성의 분석을 위해, 일로프로스트 및/또는 그밖의 다른 약제는 아세토니트릴에 유리를 용해시킴에 의하여 샘플로부터 회수되고 HPLC에 의하여 분석된다.
실시예 13
용매의 증발에 의한, 유리질의 HDC 고체 투여 전달 시스템의 형성
a) 용매 증발에 의한 HDC 유리의 형성
상기와 같이, TOAC는 용융물로부터의 담금질에 의하여 우수한 전달 매질을 제조한다. 이러한 전달 시스템은 낮은 용융점 및 거의 재결정화 하지 않는 경향을 가진다.
디클로로메탄 (DCM) 및 클로로포름은 TOAC를 위한 표준 용매인데, 이것은 또한 아세토니트릴과 같은 그밖의 다른 용매에서도 용해성이다. 유리는 65℃로 설정된 핫플레이트 위에서 25%의 TOAC 용액으로부터 DCM을 증발시킴에 의하여 제조된다 (50%의 용액은 종종 피펫 팁에 결정을 침전시켰다). 어느 정도 완전히 건조되도록 2시간 동안 건조를 수행한다. 에펜도르프-타입의 피펫을 사용하여, 핫플레이트 상에 막 놓인 슬라이드로 100 μl를 옮긴 후, 피펫의 클리어/엑스펠 부피(clear/expel volume)를 사용하여 약 50μl을 제거함으로써 균질한 유리가 제조된다. 유리는 매우 깨끗하며, 처음 제조하였을 때는 접착성을 띠나, 실온(RT) 및 50-60%의 상대 습도(RRH)에서 1개월 이상 점진적으로 재결정화한다.
50% 트레할로오스 용액으로부터 물을 증발시켜 유사하게 제조된 트레할로오스 유리는 처음 제조되었을 때는 깨끗하지만, 몇주 기간이 지난 후 점차 재결정화한다.
b) 용매 증발에 의한 HDC 유리로의 약제 편입: 흡입식에 적합한 분말
일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 결정질 TOAC 및 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제 모두를 DCM에 용해시키고 70℃의 핫플레이트 상에서 용매를 증발시킴으로써 TOAC 유리 내부로 편입된다. 이러한 유리는 완전히 투명하며 유리 구조의 변화에 내성을 띤다. 그러나 액체상의 물에 함침되는 경우, 유리의 표면은 서서히 재결정화하여, TOAC의 현미경 피라미드 결정이 도립 현미경하에서 관찰될 수 있다. 유리질 TOAC 매트릭스에 이미 편입된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 이제 액체 상 내부로 방출된다.
c) 용매 증발에 의한, HDC 유리로의 활성 제제 편입; 흡입식에 적합한 분무 건조된 분말
DCM에 용해된 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 사용하여 연구가 수행되었다. 용액은 40℃의 주입구 온도를 사용하는 Buchi B-191 분무 건조기에서 분무 건조된다. 이는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 함유하는 분말을 생성한다.
분석하기 위하여, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 분말을 용해시킴에 의하여 그리고 HPLC로 분석하기에 앞서 분무-건조된 분말로부터 추출된다. HPLC로 분석시, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 수용액으로 효과적으로 방출된다는 결론을 얻었다. 전달 시스템의 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 생체이용효율은 수용액에 단시간 동안 함침시켜 테스트된다. 분무-건조된 제형에서 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 안정성은 높은 습도 및 상승된 온도에서 테스트된다. 결과는 높은 습도 및 상승된 온도에 대한 내성, 유리에서의 안정성, 생체외 테스트에서 신속한 생체이용효율을 나타낸다.
d) 용매 증발에 의한, HDC 유리 복합물의 유리질의 고체 투여 전달 매질의 형성
TOAC 이외에도, 원하는 성질을 가진 혼합된 유리를 제공하기 위하여 그밖의 다른 두가지의 소수성 개질 당류인, α-GPAC 및 TOPR가 혼합물에 사용될 수 있다.
이러한 HDC의 쌍의 혼합된 유리는 결정질 성분들을 다양한 비율로 혼합한 후, 핫플레이트 상에서 용매 DCM을 증발시키거나 150℃에서 용융시키고 브라스 플레이트 상에서 담금질함으로써 유리를 제조함에 의해 제조된다.
생성된 유리는 두 가지 방법에서 제어된 방출 매트릭스로서 이들의 유용성에 관하여 테스트된다. 먼저, RT에서 높은 RH에 대한 노출시 실투에 저항하는 이들의 능력에 대하여 평가된다. 다음으로, 용해성 및 표면 재결정화에 의한 붕괴 속도를 연구하기 위하여 이들은 물 또는 인산 완충 식염수(PBS)에 함침된다.
α- 및 β-GPAC 모두 중 단일 성분의 유리는 용융물을 담금질함에 의하여만 제조될 수 있다. 용매가 증발되었을 때, 이러한 HDC 용액은 항상 결정화한다. TOAC 및 TOPR의 단일 성분 유리들은 용매 증발 또는 담금질에 의하여 용이하게제조되지만, 높은 RH에서 매우 실투하기 쉬운데, 이것은 현미경 슬라이드 위에서 얇은 유리 필름의 완전한 재결정화 및 75% 내지 95%의 RH에서 하룻밤 노출된 후 담금질된 디스크의 표면 재결정화를 보여준다. 혼합된 유리는 표 5에 기재된 바와 같이 거동한다.
Figure 112007016456137-PCT00031
상이한 RH의 효과는 매우 균일하다. 75% 내지 95%의 모든 RH에서 순수한 TOAC 및 복합 유리 중 일부는 결정화하지만, 그밖의 다른 복합 유리는 연구되는 RH 모두에서 비정질인 채로 남아있다.
습윤 대기 보다는 액상의 물에서의 실투 속도를 시험하기 위하여, TOAC 유리에서 10%의 α-GPAC 및 10% TOPR 및 50:50 몰비의 TOAC:α-GPAC 유리도 또한 물에 함침된다. 첫번째 유리는 20-30분 이내에 재결정화하고, 두번째 유리는 4시간 이후 소량의 결정을 발달시키지만, 50:50 유리는 놀랍게도 낮은 용해성을 나자내면서 4일이 지나도록 변화하지 않는다.
폐 심부로의 약물의 분말 전달을 위한 매질로서, TOAC 유리에서 10% α-GPAC는 마치 흡입기에서 그리고 통과하는 대기에서 경험될 수 있는 것과 같은, 95% RH에 대한 매우 바람직한 저항성을 보여주며, 동시에 폐포를 라이닝하는 유체층에서와 같은 액상의 물에서 신속한 재결정화를 보여준다.
10% 또는 그 이상의 α-글루코오스 펜타아세테이트 또는 트레할로오스 옥타프로파노에이트를 첨가하거나 첨가하지 않은 TOAC 유리는 주변 RH에 대한 내성 범위 및 유리와 같은 곳에서 분산되는 약물의 제어된 방출의 맞춤 정도를 가능하게 하는 용해 속도의 범위를 제공한다.
e) 용매 증발에 의한, 느린 방출의 HDC 및/또는 SP 유리 복합물로의 약제 편입
최대로 이용하기 위하여, HDC의 느린 방출 특성은 소수성 및 친수성 분자들 모두에게 사용가능하여야 한다. 소수성 분자는 용매 증발에 의해 또는 용융물에 직접 용해한 후 담금질함에 의해 HDC 중 하나에 고용액으로 용이하게 제조된다. 친수성 분자는 HDC에 직접 용해할 수 없다.
HDC 매트릭스에 매우 균질한 그리고 유용한 분포로 친수성 물질들을 편입시키기 위하여 개시된 HDC가 사용될 수 있다. 친수성 물질로 트레할로오스를, 소수성 매트릭스로 TOAC를 사용하여 공정이 잘 설명되어 있다. 모든 개질된 그리고 천연의 트레할로오스에 대한 우수한 용매는 DMF 및 DMSO 이다. DMF에서 10%의 트레할로오스 및 90%의 TOAC의 용액이 증발되어 건조해 질 때, 젖빛 또는 유백광의 겉모습의 유리가 생성된다. 현미경하에서, 이것은 균일한 크기의 구형 유리질 마이크로비드가 연속상의 매트릭스에 매우 균일한 분포로 존재하는 것으로 보인다 (도16 및 17). 접안 그래티클을 사용하여 간단히 측정해 보니, 마이크로비드의 크기는 약 4 마이크로미터의 직경이다.
2개 상의 동일성은 유리를 제조하기 이전에 소량의 강한 소수성 지질 염료인 오일 레드 O와 소량의 친수성 염료인 메틸렌 그린을 DMF 용액에 편입시킴에 의하여 증명될 수 있다. 소수성의 오일 레드 O는 연속상 내부에서 배타적으로 분리되는데, 이는 이것이 TOAC임을 나타내는 것이며, 친수성 메틸렌 그린은 불연속적인 균질한 입자 내부에서 배타적으로 분리되는데, 이는 이들이 트레할로오스임을 나타낸다(도 18). 이렇게 형성된 복합 유리는 소수성 게스트 물질 XPDO, CSA 또는 오일레드 O를 가지는 것으로 관찰되는 고용액 보다는 "고체 에멀젼" 또는 "고체 현탁액"으로 매우 균질하고 안정한 유리를 구성한다.
트레할로오스 및 TOAC의 동일한 혼합물이 DMSO에서의 용액으로부터 증발될 때, 복합유리의 외형은 상이하다. 이러한 경우, 유리는 더욱 투명하고 현미경하에서 불연속적인 트레할로오스 상은 2가지 형태로 존재한다. 하나의 형태는 연속상의 매트릭스 전체에 두루 균일하게 분산된 매우 작은 트레할로오스 입자의 매우 미세한 분산물이다. 다른 하나의 형태는 복합 유리의 중앙에 클러스터로 응집되어 있는 트레할로오스의 더 큰 구형 비드로 구성된다.
어떠한 이론에 얽매이지 않고, 발견된 상이한 패턴은, 용액으로부터 탄수화물의 침전이 상이한 용매 증발 단계에서 일어나도록 하기 위하여 사용되는 용매에서 두 가지 탄수화물의 용해성에서의 차이를 반영하는 것으로 생각된다. 이러한 설명에 대한 확신은 반대의 배향의 복합 유리를 제조하기 위한 실험, 즉, 친수성 연속상 매트릭스에 미세하게 분산된 소수성 게스트 물질을 가진 복합 유리를 제조하기 위한 실험으로 제공될 수 있다.
g) HDC 유리의 독성
탈염 증류수에서의 TOAC 포화 용액 (20 ml에서 0.42g)을 아프리카 그린 원숭이 신장-유도된 세포 라인인 Vero를 사용하여 생체외 독성에 대하여, 10배 희석하여 또는 TOAC 분말을 직접 조직 배양 배지로 첨가함으로써 테스트한다. 배양 주가 지난 후 독성 효과가 전혀 발견되지 않으며, 세포 분열이 정상적이다.
실시예 14
단일 HDC 고체 투여 형태로부터 표면 활성 점막의 모방 주위환경 내부로 모델 약제의 방출
특수한 HDC 제형의 표면 활성 점막 주위환경으로의 방출 특성은 다음과 같이 평가될 수 있다. 표면 활성 점막의 주위 환경을 모사하기 위하여 적색의 분산 염료 (DRl)가 평가될 제형 내부로 편입되고, 제형은 세정제 함유 매질 내부[0.9% 식염수와 3%(w/v)의 소듐 도데실 술페이트 용액]로 도입된다. 제형으로부터 모사된 점막 주위환경 내부로의 염료 방출 속도는 Distek (Model 2100) 용해 시스템을 사용하여 USP (23권) 타입 2 용해 연구에서 평가되고, 방출된 염료는 Hewlett-Packard (모델 8453) 다이오드 배열 분광분석기를 사용하여 502 nm에서 분광분석적으로 정량화된다.
실시예 15
혼합된 HDC 고체 투여 형태로부터 모사된 주위환경의 표면 활성 점막 내부로의 모델 약제의 방출
둘 이상의 HDC를 포함하는 제형의 방출 특성은 실시예 14에서와 같이 생체외 모델을 사용하여 평가될 수 있다. 둘 이상의 HDC 및 DR1 염료의 필요한 조합을 함유하는 조성물이 제조된다. 표면 활성 점막의 주위 환경을 모사하기 위하여 고체 투여 형태로부터 세정제 함유 매질[0.9% 식염수와 3%(w/v)의 소듐 도데실 술페이트 용액]로의 DR1의 방출은 실시예 14에 기재된 바와 같이 결정된다.
실시예 16
HDC 고체 투여 형태로부터 모사된 표면 활성 점막 주위 환경으로의 소수성 약제의 방출
소수성 약제의 생체이용효율은 실시예 14에서 기재된 바와 같이 생체외 모델에서 평가될 수 있다. 소수성 약제는 상기 기술들을 사용하여 HDC를 포함하는 제형 내부로 편입된다. 방출 특성은 실시예 14의 생체외 분석 및 약제에 대한 적절한 분석법을 사용하여 평가된다.
실시예 17
HDC 고체 투여 형태로부터 모델 소수성 약제의 방출에 대한 편입된 표면 활성 제제의 영향
고체 투여으로부터 소수성 모델 약제의 방출에 대한 편입된 계면 활성제의 영향은, HDC 및 계면 활성제를 포함하는 고체 투여 형태에 편입된 모델 소수성 약제로서 오일 레드 O를 사용하여 테스트 될 수 있다. 기본적으로, 1% (w/w)의 소수성 염료인 오일 레드 O(ORO)는 상기 방법을 사용하여 10-40% (w/w)의 계면 활성제 및 원하는 HDC와 혼합된다. 고체 투여 형태로부터 염료의 방출은 용해 매질로서 0.1M HCl에서 생체외 USP (23권) 타입 2 용해 테스트를 사용하여 평가된다. 37℃에서 0.1M HCl 900 ml를 함유하는 USP 2 용해 장치는 100 rpm으로 교반되고, 매시간 대략 5 ml의 샘플을 취하여, 0.1 M HCl 기준 셀에 대하여 10 mm의 셀에서 523 nm에서의 UV 분광법으로 분석한다. 테스트하는 동안, 분석 데이타는 진행중인 매질 손실에 대하여 보정된다.
실시예 18
생체내 약제의 폐 전달의 생체이용효율 연구
일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 포함하는 HDC 제형은 상기 방법을 사용하여 제조된다. 원하는 크기를 가지는 입자를 제조하고, 개 또는 돼지의 폐에 건조 분말 고체 투여 형태로서 투여한다. 적절한 시간 간격으로 동물의 혈액에 있는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제에 관한 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 흡착을 크로마토그래피 분석법으로 분석한다. 고체 투여 형태는 락토오스 제형으로 투여되는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 대조군에 비하여 개선된 폐 생체이용효율을 보인다.
실시예 19
유도 탄수화물의 합성법 및 물리적 특성
탄수화물 유도체는 무수 조건하에서 원하는 탄화수소 부사슬의 클로라이드와 탄수화물의 표준 에스테르화 반응에 의해 관례적으로 합성될 수 있으며, 생성된 유도체는 용매 추출 및 재결정화의 표준 기술에 의해 정제될 수 있다. 예를 들면, 트레할로오스 옥타-3,3-디메틸부티레이트는 3,3,-디메틸부티로일 클로라이드와 트레할로오스를 무수 피리딘에서 반응시킨 후, 에테르, 염산, 탄산 칼륨 용액 및 물로 추출하고, 마지막으로 알콜로 두 번 재결정화하여, m.pt 138-14O℃이고 αD는 112°인 무색의 니들-형 결정 (-80% 수율)을 산출함으로써 합성될 수 있다. 트레할로오스 헥사-3,3-디메틸부티레이트 (THEX)는 트리틸 또는 t-부틸디페닐실릴과 같은 벌키 그룹으로 트레할로오스의 6,6'-하이드록시기를 보호함으로써, 예를 들면, 트레할로오스와 트리틸 클로라이드를 피리딘에서 가열함으로써 제조될 수 있다. 6,6 '-디트리틸트레할로오스는 피리딘에서 3,3-디메틸부티로일 클로라이드를 사용하여 아실화되어, 6,6'-디트리틸헥사-3,3-디메틸부티릴트레할로오스를 제공할 수 있다. 트리틸기는 강산, 예를 들면, 아세트산에서 브롬화 수소에 의하여 제거되어, THEX를 제공할 수 있다. TACT는 피리딘에서 THEX를 무수 아세트산으로 아실화함으로써 제조될 수 있다. 적합한 가공은 HDC를 결정질 형태로 산출한다. 선택된 탄수화물 유도체의 물리적 특성, 용융점 및 유리 전이 온도(Tg, ℃)는 표 6-10에 나타나 있다.
표 6은 유리질 고체 대신 오일 시럽을 형성하는 등가의 선형 사슬 유도체(부티레이트 및 발러레이트)보다 훨씬 높은, 최대 81℃의 Tg를 보이는 완전히 치환된 피발레이트 및 tert 부틸아세테이트 유도체의 예들을 보여준다. 이러한 가지형 사슬 유도체의 예외적인 성질은 더 많은 소수성 유도체(아세테이트에 비하여)를 제조할 수 있게 하는데, 이것은 더 장기간의 적용을 위하여 약제 방출 속도를 더욱 감소시킬 수 있게 한다.
표 7은 트레할로오스의 혼합된 선형 및 가지형 사슬 에스테르 유도체들이 더욱 낮은 수용성을 가지지만, 유용한 높은 Tg를 가지는 유리를 생성함을 설명한다. 흥미롭게도, 이러한 유도체 중 몇가지는 정제 단계 동안 결정화하지 못하므로, 선택된 혼합 에스테르 유도체들은 결정화하기 어려울 수 있음을 알 수 있다. 바람직한 유도체는 높은 Tg (약 40℃ 보다 큰)를 가지면서도 HDC 유리가 물과 상호작용할 때 잘 결정된, 심지어 결정 성장을 생성하는 불안정도를 가지는 안정한 소수성 유리를 형성하는 것들이다. 혼합된 에스테르 유도체들은 유리 안정성 및 증가된 소수성 모두의 조합을 제공하는데, 이것은 약제의 방출을 지연시키는데 유용하다.
표 8에서 볼 수 있는 바와 같이, 부분적으로 치환된 트레할로오스 유도체는 매우 높은 Tg의 놀라운 특성을 보이며, 몇몇 경우에서는 결정화에 대한 저항도 보여준다. 또한 이러한 유도체들은 물에 함침될 때 결정화할 수 없다. 예를 들면, 트레할로오스 헥사-3,3-디메틸부티레이트 (THEX)는 37℃의 식염수 매질에 함침되는 경우 유리 상태에서 안정하다. 트레할로오스 디아세테이트 헥사 3,3-디메틸부티레이트(TACT)에 있어서 하이드록실기가 아세테이트로 치환되는 경우, 이들 유리들이 트레할로오스 옥타 3,3 디메틸부티레이트(TOCT) 보다 더 안정하더라도 유리 안정성은 감소된다. 그러므로 이러한 화합물은 각각의 유리 내무에서 제제화된 약물의 방출 속도를 제어하는데 유용하다. 이를 확장하자면, 둘 이상의 HDC의 블렌드는 실투 속도의 제어에 있어서 더욱 많은 변화를 가능하게 하므로 약제의 방출 변화를 가능하게 한다. 예를 들면, 락토오스 이소부티레이트 헵타아세테이트의 순수한 α,β 아노머는 용액으로부터 결정화한다; 그러나 소량의 상응하는 아노머가 첨가되는 경우, 블렌드는 결정화하지 못한다. 그러므로, HDC 및/또는 이들의 아노머의 조합을 사용하여, 약물 방출 속도는 제어될 수 있다.
표 9는 그밖의 다른 이당류 에스테르 유도체 셀로비오스 옥타이소부티레이트의 몇몇 선택된 성질들이 놀랍게도 높은 용융 온도를 가지지만, 유리로 담금질하기에 너무 어려움을 보여준다. 락토오스 및 셀로비오스 유도체는 트레할로오스 및 슈크로오스 유도체보다 더 높은 Tg를 가지는 경향이 있다. 락토오스 유도체는 유사한 Tg에도 불구하고 이들의 상응하는 트레할로오스 유도체보다 훨씬 더 서서히 실투한다. 예를 들면, 락토오스 이소부티레이트 헵타아세테이트는 물에 함침되는 경우, 유리질 상태에서 매우 안정하다. 이것은 또한 매우 높은 Tg를 가진다(표 9).
Figure 112007016456137-PCT00032
Figure 112007016456137-PCT00033
Figure 112007016456137-PCT00034
Figure 112007016456137-PCT00035
실시예 20
유도 탄수화물의 단일 및 복합 제형 내부로의 약제의 편입 및 생체외 에서의 제어된 방출
a. 친수성 약물 모델의 제제화 및 제어된 방출
일로프로스트에 더하여 투여되는 원하는 친수성 약제가 원하는 HDC, HDC의 조합, 또는 하나 이상의 HDC와 계면 활성제를 포함하는 제형 내부에 적재된다. HDC 고체 투여 전달 매질로부터의 친수성 약제의 방출은, 용해 매질로서 0.1%의 소듐 콜레이트를 함유하는 식염수에서 생체외 USP (23권) 타입 2 용해 테스트를 사용하여 평가된다. 각 제형에 대한 Tg 측정 또한 수행된다.
b. 일로프로스트의 제제화 및 제어된 방출
원하는 HDC, HDC의 조합, 하나 이상의 HDC 또는 하나 이상의 HDCdhk 하나 이상의 계면 활성제의 조합을 포함하는 제형 내부에 원하는 수준으로 (예를 들면, 약 0.01%-약 30%) 일로프로스트가 적재된다. 150-170℃에서 HDC를 용융시키고 120-140℃에서 용융물에 활성 제제를 용해시킴으로써 용융물 편입이 이루어진다. Buchi Rotavapor R-124를 사용하여 회전식 증발이 수행된다. 각 제형에 대한 방출 속도 및 Tg가 결정된다.
실시예 21
당 알콜 유도체의 클리코사이드의 합성 및 특성화
폴리올의 아세틸 유도체가 제조되는데, 여기서 폴리올은 다음의 당 알코올의 글리코사이드이다: 아래 기재된 바와 같이, 락티톨, 팔라티니트, 및 팔라티니트의 개개의 당 성분들.
4g의 소듐 아세테이트를 함유하는 40 mL의 무수 아세트산에 10 g의 폴리올을 용해시킨다. 모든 당이 용해되었을 때, 100 mL의 증류수가 용액에 첨가되고, 유도된 폴리올을 추출하기 위하여 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 용매를 증발시켜 아세틸화 폴리올을 회수하고, 핵자기 공명 분광법 (NMR) 및 시차 주사 열량계 (DSC)로 유도체를 특징화한다. 락티톨 (4-O-β-D-갈락토피라노실-D-글루시톨)의 아세틸 유도체, 팔라티니트 [GPS (α-D-글루코파이라노실-1→-6-소르비톨) 및 GPM (α-D-글루코파이라노실-1→-6-만니톨)의 혼합물], 및 GPS 및 GPM의 개개의 당 알콜 성분들 등의 산물이 수득되고, NMR 및 DSC로 특징화한다. 표 10은 형성된 아세틸 유도체, 락티톨 노나아세테이트, 팔라티니트 노나아세테이트 및 GPS 노나아세테이트 및 GPM 노나아세테이트에 대한 용융점 및 Tg (유리 전이 상태 온도)를 보여준다.
유리는 열분해없이 일로프로스트 및/또는 일로프로스트 이외에 투여되는 또다른 약제와 같은 불안정한 물질을 편입시키는데 적합한 용융 온도 범위를 보여준다.
Figure 112007016456137-PCT00036
실시예 22
당 알코올의 글리코사이드 유도체를 사용한 유리의 형성 및 이들 용매 성질의 분석
유리는 실시예 21에서 기재한 바와 같이, PCT GB95/01861에 기재된 방법에 따라 용융물을 담금질함으로써 제조된 당 알코올의 글리코사이드의 유도체로 형성되는데, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다. 다양한 염료가 용융물에 첨가된 후, 담금질 하기 전에 혼합되어, 염료를 편입시킨 유리를 형성한다. 용융물에서 그리고 담금질된 유리에서 염료의 용해도가 염료 강도의 증가 및 미립자 물질의 존재 증가로서 가시적으로 평가된다. 락티톨 노나아세테이트 유리에서 염료의 용해도는 표 11에 도시되어 있다; 이러한 유리들은 또한 DSC에 의하여 특정화된다. 유리들은 물에 불충분하게 용해하는 용질에 대하여 우수한 용매임이 밝혀진다. 이러한 활성 물질의 편입은 DSC에 의하여 평가된 바와 같이 형성된 유리의 Tg에 영향을 거의 주지 않으며 주위 온도 및 습도에서 2개월 후에서 조차도 실투의 증거가 관찰되지 않음을 보여주었다. 그러므로 유리는 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제의 캡슐화 및 제어된 방출에 적합하다.
Figure 112007016456137-PCT00037
실시예 23
제어된 방출을 위하여 약제를 함유하는 개질 글리코사이드의 유리질 매트릭스 형성
일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 그밖의 다른 약제는 락티톨 노나아세테이트의 유리에 원하는 양으로 편입된다. 예를 들면, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 약 0.1 내지 약 10 중량%의 농도로 편입될 수 있다. 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 용융물의 담금질 또는 용매로부터의 증발에 의하여 편입될 수 있다. 용융물 담금질에 의하여 유리를 형성함에 있어서, 일로프로스트는 120℃에서 원하는 개질 글리코사이드에 용해되고, 혼합물은 맑아진 직후 담금질된다. 용매 증발에 의한 유리 형성에 있어서, 일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제는 적절한 용매에 용해되고, 용매는 대기 흐름으로 증발된다. 두가지 방법에 의하여 형성된 유리는 광학적으로 선명하며 주위 온도 및 습도에서 1개월 이상 보관시에도 선명하게 남아있다. 유리의 Tg는 대략 39℃이다.
실시예 24
개질 글리코사이드에 용해된 활성 분자의 제어된 방출
개질 글리코사이드를 포함하는 제형의 방출 특성을 평가하기 위하여, 적색 분산 안료 1은 용융물 혼합에 의하여 하나 이상의 개질 글리코사이드를 포함하는 유리안에 모델 화합물로서 편입된다. 0.5 mm 내지 3 mm 두께의 유리층으로부터 물 또는 5%의 Tween 20의 수용액으로의 모델 활성 제제의 방출은 510 nm에서의 흡광에 의해 모니터된다.
실시예 25
일로프로스트 제형의 안정성 평가
일로프로스트 함량 분석
일로프로스트 제형을 함량 및 불순물에 관하여 분석하기 위하여, 50 mg의 제형을 50 ml의 메스 플라스크에 넣고, 용액을 용해시키기 위하여 20 ml의 아세토니트릴/물 (50/50, v/v)을 첨가한다. 필요한 경우, 용액은 용해를 촉진시키기 위해 데워질 수 있다. 20 ml의 PBS 7.4가 첨가되고, 용액은 부피로 희석되기 전에 혼합된다. 생성된 용액은 용액 A이다. 아래 설명된 바와 같이, HPLC로 분석하기에 앞서 용액을 0.2μm PTFE 필터를 통해 여과시킨다.
일로프로스트 관련 물질 분석
상기 일로프로스트 용액 0.5 ml를 50 ml의 메스 플라스크로 옮긴다. 20 ml의 아세토니트릴/물 (50/50,v/v)과 20 ml의 PBS 7.4라 첨가된다. 용액은 혼합되고, HPLC로 분석하기 전에 PBS 7.4로 50 ml까지 희석된다. 생성된 용액은 용액 B이다.
용액 A로부터 검출된 개개의 일로프로스트 관련 피크를 통합한다. 용액 B로부터 통합된 주요 피크들의 면적에 대한 피크 면적을 비교함으로써, 일로프로스트 관련 피크의 상대 백분율을 계산한다.
4.0 μg/ml, 1.33 mg/ml TR153, 0.13 mg/ml 트레할로오스 및 0.13 mg/ml DPPGNa를 함유하는 제형이 상기와 같이 제조되었다. 이 제형의 세 개의 샘플들을 4℃에서 8일 동안 저장하였다. 100 ml 메스 플라스크 안으로 100 mg의 제형을 계량하여 넣어 일로프로스트의 안정성(이성질체 1 및 이성질체 2 모두)을 평가하였다. 40 ml의 아세토니트릴/PBS 7.4 (50/50, v/v)를 첨가하여 제형을 용해시키고, PBS 7.4를 사용하여 혼합물을 100 ml 부피까지 희석시켰다. 용액을 여과시키고, 아래의 프로토콜을 사용하는 HPLC로 분석하였다.
주입 부피: 400μl
검출기: UV 검출기, 200 nm
컬럼: Spherisorb ODS2, 3μm, 스틸 125 mm x 4.6 mm
이동상: 제조에 관한 아래를 참조
유속: 1 ml/분
컬럼 온도: 20℃
오토 샘플러 온도: 18℃
가동시간: 30분
이동상 제조: 크로마토그래피를 위하여 8g의 β-시클로덱스트린을 670 ml의 물에 용해시킨 후, 5.0 cm 직경, 공극 크기</=0.2μm (Sartorius, 18407-50-N)의 재생 셀룰로오스막 필터를 통과시킨다. 330 ml의 아세토니트릴를 첨가한 후, 인산(84-90%)을 사용하여 pH를 2.0으로 조절한 후, 초음파처리로 5분 이상 배기시킨다.
표 12에서 보는 바와 같이, 4℃에서 8일 동안 저장하였을 때 제조물은 안정하였다.
Figure 112007016456137-PCT00038
제형의 안정성은 상기 프로토콜을 사용하여 평가될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 제형의 안정성은 20-25 ℃의 주위 온도에서 1개월 이상, 적어도 6개월 이상, 1년 이상, 1.5년 이상 또는 2년 이상 제형을 보관한 후 평가된다. 결과는 제형이 상기 조건하에서 1개월 이상, 6개월 이상, 1년 이상, 1.5년 이상 또는 2년 이상 동안 안정함을 증명한다.
실시예 26
일로프로스트 제형 RDD /05/233. RDD /05/255 및 RDD /05/257의 방출 프로파일
일로프로스트를 포함하는 제형은 다음과 같이 제조된다.
제형 제조를 위한 일로프로스트 배분
5 ml의 메스 플라스크 및 스테인레스 강 주걱의 무게를 정확하게 잰다. ~300mg의 일로프로스트를 글로브 박스에서 주걱을 사용하여 메스 플라스크로 옮긴다. 일로프로스트를 첨가한 후 플라스크와 주걱의 무게를 정확하게 잰다. 분산된 일로프로스트의 양(W)을 계산한다. ~2ml의 아세톤을 첨가하여 주걱 위에 그리고 플라스크에 있는 일로프로스트를 용해시킨다. 플라스크 안에 아세톤을 방울방울 첨가하여 주걱을 세척하고, 원하는 부피까지 용액을 희석시키고, 각 바이얼이 6 mg의 일로프로스트를 함유하도록 바이얼에 일로프로스트를 나누어 담는다. 밀봉된 바이얼을 냉동하에 저장한다.
제형 제조
제형을 제조하기 위하여 TRl 53 및 DPPC 또는 DPPG-Na와 같은 계면 활성제를 용기에 있는 아세톤/물 (75/25) (30 ml)에 용해시킨다. 필요한 경우 용해를 촉진시키기 위하여 용액을 데운다. 6 mg의 일로프로스트를 용액에 첨가한다. 모든 일로프로스트를 확실하게 용해시키기 위하여 바이얼의 내부 면을 피펫을 사용하여 세척한다. 분무 건조 이전에 용액을 혼합한다.
분무 건조는 아래 표에 나열되어 있는 유동 변수들을 사용하는 통상판매되는 미니 분무 건조기(QDD 명세)에서 수행된다. 사이클론으로 분말을 수집하고, 15 ml의 유리 포트에 회수한다. 공정 변수들은 더 큰 규모의 건조기로 변화될 수 있다.
다음의 제형이 제조되었다.
Figure 112007016456137-PCT00039
*아세톤/물 (80/20)
일로프로스트 방출 속도는 다음과 같이 수행된 용해 테스트를 사용하여 결정되었다.
QED 입자로부터 일로프로스트의 방출 속도를 결정하기 위한 용해 방법
본 방법은 불연속의 입자들로부터 일로프로스트의 방출 속도를 결정하기 위하여 고안된다. 입자들은 용해 매질에서 잘 분산된다. 이것은 PD-4 건조 분말 건조 분말 제형을 PD-4 건조 분말 취입기를 사용하여 공지된 부피의 용해 매질(PBS 7.4)을 함유하는 용해 용기로 건조 분말 제형을 에어오졸화 함에 의해 촉진되는 것이다. 용해 용기는 내부 밀봉을 가지는 용기 캡을 포함하며, 용해 매질 및 바닥에 교반막대를 함유한다.
방출 속도를 측정하기 위하여 공지 부피(50ml)의 용해 매질을 용해 용기에 나누어 담는다. 용기에 교반 막대를 넣는다. 밀봉 라인된 캡으로 용기를 밀봉하고 37℃의 배양기에서 온도 평형이 될 때까지 자기 교반기(200 rpm) 위에 놓아둔다. 배양기에서 용기를 제거하고, 캡을 미리-드릴된 구멍을 가지는 캡으로 교체한다. PD-4 건조 분말 취입기의 중량을 기록한다. PD-4 건조 분말 취입기의 말단 캡을 돌려서 빼고, 건조 분말 제형(10mg)을 투여 챔버에 넣는다. 장치를 조립하고 중량을 기록한다. 첨가된 제형의 질량을 계산한다. 장치는 커넥터를 통하여 압축 대기 공급에 부착된다. 캡에 있는 미리-드릴된 구멍을 통해 니들을 관통시켜 PD-4 건조 분말 취입기의 배출구를 장치 안으로 넣는다. 취입기는 미리-설정된 1 바의 발동작용 압력의 압축 대기를 0.5초 동안 켜서 가동시킨다. 장치가 제거되고, 취입기의 중량을 기록한다. 전달 전 및 후의 중량을 빼어 전달된 분말 질량을 기록한다.
용기를 부드럽게 흔들고 캡을 교환한다. 용해 매질에 분말을 적절히 분산시키기 위하여 용기를 부드럽게 흔든다. 시간을 TO로 기록한다. 용기를 37℃의 배양기에서 자기 교반기위에 두고, 이후 각 할당된 시점에서 2.5 ml의 주사기를 사용하여 1.5 ml 용액을 취한다. 0.2 μm PTFE 필터를 통해 여과시킨 후 일로프로스트를 분석한다. 각 시점에서 일로프로스트 방출 백분율을 계산하기 위하여, 다음의 식이 사용된다:
% = 농도 x 50 ml/전달된 제형의 질량× %제형 x 1000 x 100%
아래 프로토콜에 따라 HPLC 분석을 수행하였다.
컬럼: Spherisorb ODS 2, 3μm, 125 mm x 4.6 mm
주입 부피: 500μl
온도: 20℃
유속: 1 ml/분
검출기: UV 200 nm
이동상 A: 아세토니트릴/물 (pH=2.0, 인산) (5/95, v/v)
이동상 B: 아세토니트릴/물 (pH=2.0, 인산) (95/5, v/v)
구배 단계:
Figure 112007016456137-PCT00040
상기 제형을 위한 방출 프로파일들은 도 1A에 나타나 있으며, 도 1B의 제형들 RDD/05/255 및 257은 높은 "돌발적" 방출을 제공하였다. RDD/05/233은 낮은 "돌발적" 방출을 제공하였는데, 이것은 입자 내부에 일로프로스트의 캡슐화를 증명한다.
실시예 27
일로프로스트 제형들 RDD /05/233, RDD /05/234. RDD /05/237, RDD /05/255, RDD/05/257. RDD /05/262, RDD /05/267. RDD /05/270. RDD /05/273 및 RDD /05/274의 방출 프로파일
일로프로스트를 포함하는 제형들은 상기 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조되었다. 상기 제형들의 조성은 아래 표에 기재되어 있다.
제형
Figure 112007016456137-PCT00041
*아세톤/물 (80/20)
일로프로스트 방출 속도는 상기 실시예 26에 기재된 바와 같이 수행된 용해 테스트를 사용하여 결정되었다. 방출된 일로프로스트는 실시예 26에 기재된 바와 같이 측정되었다.
상기 제형들의 방출 프로파일은 도 2-6에 나타나 있다.
도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 저장 용액의 총 고체 농도를 감소시키는 것은 "돌발적" 방출을 증가시킨다 (RDD/05/257와 RDD/05/233 비교). 일로프로스트 적재를 0.3%에서 0.6%로 증가시키는 것은 "돌발적" 방출 또는 전체 방출 속도를 증가시키지 않았다 (RDD/05/233 및 RDD/05/262). DPPG-Na 함량을 감소시키는 것은 방출 속도를 감소시킨다. DPPG-Na를 더욱 친유성인 레시틴 DPPC로 교체하는 것은 방출 속도를 감소시킨다. DPPC 제형은 용해 매질에 잘 분산되었으며, DPPG-Na에 대하여 중량비가 두 배였을 경우에도 높은 "돌발적" 방출을 제공하지 않았다 (RDD/05/233 및 RDD/05/270). DPPC는 제형의 습윤성을 개선시킨다. 제형은 개선된 방출 속도를 보인다. DPPG-Na 함량을 2.5 mg에서 50 mg로 증가시키는 것은 (2 g 제형에서) 방출 속도의 한계 증가를 보인다 (RDD/05/273 및 RDD/05/274).
실시예 28
일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 포함하는 제형의 생체내 평가
일로프로스트 및/또는 일로프로스트에 더하여 투여되는 또다른 약제를 함유하는 제형은 다음과 같이 생체내에서 평가될 수 있다. 미립자의 양 (대략 1-100 mg)을 Penn Century 건조 분말 전달 장치 내부에 적재한다. 이후 장치는 기관절개된 개에 한번의 흡입으로 투여량을 기관지내 투입으로 투여하기 위하여 사용된다. 이후 혈액 샘플들을 특정 시점에서 취하고 (예컨대, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480 분) 플라즈마를 준비하고, 일로프로스트를 풍부하게 하고 방해 물질들을 제거하기 위해 가공한다. 이후 액체 크로마토그래피 탄뎀 질량 분석법을 사용하여 가공된 샘플들을 일로프로스트 농도에 관하여 분석한다. 이후 생체이용효율 및 플라즈마 약물 반감기와 같은 통상적인 약동학적 변수들을 유도하기 위하여 플라즈마 약물 농도 시간 곡선에 대하여 표준 약동학적 분석을 수행한다.
전술한 발명을 명확한 이해를 목적으로 증명 및 예를 들어 어느 정도 상세히 설명하였지만, 특정한 변화 및 개조가 실시될 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다. 그러므로, 상세한 설명 및 실시예들은 본원 발명을 제한하는 것으로 간주되어 서는 안되며, 본원 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의하여 윤곽을 잡게 된다.
본원에서 인용된 모든 문헌들은 온전히 본원에 참고문헌으로 편입되어 있다.

Claims (92)

  1. 소수성 유도 탄수화물 (HDC)를 포함하는 매질 및 유효량의 일로프로스트
    를 포함하는 고체 투여 전달 시스템을 포함하는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 카르복실레이트, 니트레이트, 술페이트, 및 바이술페이트로 구성되는 그룹에서 선택된 하나 이상의 생리적으로 수용가능한 유리를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 HDC는 탄수화물 골격 그리고, 이들의 덜 친수성인 유도체로 치환된 하나 이상의 하이드록실기를 가짐을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 유도체는 모든 길이의 또는 타입의 탄소 사슬의 에스테르 또는 에테르, 또는 이들의 기능적 변형체이며, 상기 기능적 변형은 산소 원자가 헤테로원자에 의하여 치환되는 것으로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 HDC는 6:6'-비스(β-테트라아세틸 글루쿠로닐)헥사아세틸 트레할로오스, 소르비톨헥사아세테이트, α-글루코오스 펜타아세테이트, β-글루코오스 펜타아세테이트, 1-0-옥틸-β-D-글루코오스 테트라아세테이트, 트레할 로오스 옥타아세테이트, 트레할로오스 옥타프로파노에이트, 슈크로오스 옥타아세테이트, 슈크로오스 옥타프로파노에이트, 셀로비오스 옥타아세테이트, 셀로비오스 옥타프로파노에이트, 라피노오스 운데카아세테이트 및 라피노오스 운데카프로파노에이트로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 게스트 물질은 상승된 온도 또는 유기 용매의 존재하에서 증가된 안정성을 가짐을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 고체 투여의 형태는 미립자, 미립구 및 분말로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 일로프로스트 이외의 약제를 더 포함하며, 상기 일로프로스트 이외의 약제는 혈관확장제, 항고혈압제, 심혈관계 약물, 엔도텔린 수용체 길항제, PDE 저해제, 및 칼슘 채널 차단제로 구성되는 그룹에서 선택되며, 상기 일로프로스트 및 하나 이상의 첨가제는 PH와 관계된 하나 이상의 증후를 개선하기에 충분한 투여량으로 제공됨을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 15항에 있어서, 상기 매질은 일로프로스트가 건조되어 저장될 수 있는 소수성 유도 탄수화물 (HDC)을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 매질은 일로프로스트가 활성을 잃지 않으면서 건조되어 저장될 수 있는, 소수성 유도 탄수화물 (HDC)을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 소수성 유도 탄수화물 (HDC)는 비-독성임을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 매질은 유리 성질 또는 비정질의 소수성 유도 탄수화물 (HDC)를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 일로프로스트의 방출을 제어할 수 있음을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 실투(devitrification)에 대하여 내성을 띰을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 HDC는 오당류 이하의 탄수화물이며, HDC 중 하나 이상의 하이드록실기는 에스테르 또는 에테르로서 유도됨을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 안정화 폴리올을 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 카르복실레이트, 니트레이트, 술페이트, 및 바이술페이트로 구성되는 그룹에서 선택된 하나 이상의 생리학적으로 수용가능한 유리를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 HDC는 탄수화물 골격 및 이들의 덜 친수성인 유도체로 치환된 둘 이상의 하이드록실기를 가짐을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 HDC는 6:6'-비스(β-테트라아세틸 글루쿠로닐)헥사아세틸 트레할로오스, 소르비톨헥사아세테이트, α-글루코오스 펜타아세테이트, β-글루코오스 펜타아세테이트, 1-0-옥틸-β-D-글루코오스 테트라아세테이트, 트레할로오스 옥타아세테이트, 트레할로오스 옥타프로파노에이트, 슈크로오스 옥타아세테이트, 슈크로오스 옥타프로파노에이트, 셀로비오스 옥타아세테이트, 셀로비오스 옥타프로파노에이트, 라피노오스 운데카아세테이트 및 라피노오스 운데카프로파노에이트로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 16항에 있어서, 상기 일로프로스트는 상승된 온도 또는 유기 용매의 존재하에서 증가된 안정성을 가짐을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 16항에 있어서, 상기 고체 투여의 형태는 미립자, 미립구, 및 분말로 구 성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 1항에 있어서, 계면 활성제를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 계면 활성제는 3 이상의 친수-소수 평형을 가짐을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 계면 활성제는 디팔미토일 포스파티딜글리세롤, 디팔미토일 포스파티딜콜린, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-4-라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 소듐 올레이트 및 소듐 라우릴 술페이트 및 폐 계면 활성제로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 23항에 있어서, 상기 조성물은 일로프로스트의 증가된 생체이용효율을 제공함을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 23항에 있어서, 상기 조성물은 일로프로스트, 표면 활성 제제 및 소수성 유도 탄수화물을 하나 이상의 용매에 용해시키거나 현탁시키고, 상기 혼합물로부터 용매를 증발시킴으로써 수득됨을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 23항에 있어서, 상기 증발은 분무 건조에 의함을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 23항에 있어서, 상기 조성물은 일로프로스트 이외에 약제를 더 포함하며, 상기 일로프로스트 이외의 약제는 혈관확장제, 항고혈압제, 심혈관계 약물, 엔도텔린 수용체 길항제, PDE 저해제, 및 칼슘 채널 차단제로 구성되는 그룹에서 선택되며, 상기 일로프로스트 및 하나 이상의 첨가 제제는 PH와 관계되는 하나 이상의 증후를 개선하기에 충분한 투여량으로 제공됨을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 23항에 있어서, 상기 소수성 유도 탄수화물은 소르비톨헥사아세테이트 (SHAC), α-글루코오스 펜타아세테이트 (α-GPAC), β-글루코오스 펜타아세테이트 (β-GPAC), 1-0-옥틸-β-D-글루코오스 테트라아세테이트 (OGTA), 트레할로오스 옥타아세테이트 (TOAC), 트레할로오스 옥타프로피오네이트 (TOP), 트레할로오스 옥타-3,3,디메틸부티레이트 (T033DMB), 트레할로오스 디이소부티레이트 헥사아세테이트, 트레할로오스 옥타이소부티레이트, 락토오스 옥타아세테이트, 슈크로오스 옥타아세테이트 (SOAC), 셀로비오스 옥타아세테이트 (COAC), 라피노오스 운데카아세테이트 (RUDA), 슈크로오스 옥타프로파노에이트, 셀로비오스 옥타프로파노에이트, 라피노오스 운데카프로파노에이트, 테트라-O-메틸 트레할로오스, 트레할로오스 옥타피발레이트, 트레할로오스 헥사아세테이트 다이피발레이트 및 디-0-메틸-헥사-O-악틸 슈크로오스 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조 성물.
  30. 제 23항에 있어서,상기 소수성 유도 탄수화물은 트레할로오스 유도체이며 다음을 포함함을 특징으로 하는 조성물:
    Figure 112007016456137-PCT00042
    여기서 R은 하이드록실기 이거나, 또는 에스테르 또는 에테르 또는 이들의 기능적 변형을 포함하는 보다 친수성인 이들의 유도체를 나타내며, 여기서 하나 이상의 R은 하이드록실기가 아닌 소수성 유도체이고; 상기 기능적 변형은 상기 산소 원자가 N 또는 S과 같은 헤테로원자에 의해 치환되는 것을 포함하며, 여기서 R은 C2 이상의 사슬 길이일 수 있으며 선형, 가지형, 고리형 또는 이들의 변형된 형태 및 이들의 혼합물일 수 있음.
  31. 제 23항에 있어서, 수용액에 현탁되어 있는 분말 형태의 약학 조성물을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 16항에 있어서, 상기 안정화 폴리올은 단당류, 이당류, 삼당류, 올리고당 및 이에 상응하는 당 알코올, 다당류 및, 하이드록시에틸 전분과 당의 코폴리머 및 피콜과 같은 화학적 개질된 탄수화물로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 16항에 있어서, 상기 안정화 폴리올은 트레할로오스임을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제 1항에 있어서, 상기 HDC는 6:6'-비스(β-테트라아세틸 글루쿠로닐)헥사아세틸 트레할로오스임을 특징으로 하는 조성물.
  35. 다음 구조식을 가지는 개질 글루코사이드 및 일로프로스트를 포함하는 조성물:
    (Y)n-X
    여기서 Y는 당류 서브유닛을 나타내며, n은 1-6이고, 이 때 n은 1보다 크며, 상기 서브유닛은 글리코시드 결합에 의하여 선형 또는 가지형 사슬로 결합되며;
    X는 5 또는 6개 탄소의 단당류 폴리알콜이고, 이러한 폴리알콜은 당류 서브유닛 중 하나의 아노머 탄소에 글리코시드 결합을 통하여 결합된 하이드록시기를 가지며;
    상기 글리코사이드는 에스테르, 혼합 에스테르, 에테르 또는 혼합 에테르의 형태로 유도된 하나 이상의 하이드록시기를 가지며;
    상기 개질 글리코사이드는 비정질 유리 매트릭스의 형태이며 그 매트릭스 안에 편입된 생물활성 물질을 가짐.
  36. 제 35항에 있어서, 상기 당류 서브유닛, Y는 동일하거나 상이하며, 글루코오스, 갈락토오스, 프럭토오스, 리불로오스, 만노오스, 리보오스, 아라비노오스, 크실로오스, 릭소오스, 알로오스, 알트로오스, 및 굴로오스로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제 35항에 있어서, 상기 폴리알콜은 에리쓰리톨, 리비톨, 크실리톨, 갈락티톨, 글루시톨 및 만니톨로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제 35항에 있어서, 상기 개질 글리코사이드는 수첨 말토올리고당 또는 이소말토올리고당임을 특징으로 하는 조성물.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 수첨 말토올리고당은 말토트리톨, 말토테트라이톨, 말토펜타이톨, 말토헥사이톨, 말토옥타이톨, 말토노나이톨 및 말토데카이톨로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  40. 제 35항에 있어서, 상기 개질 글리코사이드는 당 알콜의 글리코사이드의 소수성 에스테르, 혼합 에스테르, 에테르 또는 혼합 에테르로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  41. 제 35항에 있어서, 상기 개질 글리코사이드는 락티톨 노나아세테이트, 팔라티니트 노나아세테이트, 글리코파이라노실 소르비톨노나아세테이트, 글루코파이라노실 만니톨 노나아세테이트, 말티톨 노나아세테이트 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  42. 제 35항에 있어서, 카르복실레이트, 니트레이트, 술페이트, 바이술페이트, 소수성 탄수화물 유도체, 및 이들의 조합으로 구성되는 그룹에서 선택된 하나 이상의 생리학적으로 수용가능한 유리를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  43. 제 35항에 있어서, 상기 조성물은 미립자, 미립구, 및 분말로 구성되는 그룹에서 선택된 고체 전달 시스템의 형태임을 특징으로 하는 조성물.
  44. 제35항에 있어서, 계면 활성제를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  45. 제 44항에 있어서, 상기 계면 활성제는 약 3 이상의 친수-소수 평형을 가짐을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제 45항에 있어서, 상기 계면 활성제는 디팔미토일 포스파티딜글리세롤, 디팔미토일 포스파티딜콜린, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-4-라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 소듐 올레이트 및 소듐 라우릴 술페이트 및 폐 계면 활성제로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  47. 제 35항에 있어서, 안정화 폴리올을 더욱 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  48. 제 47항에 있어서, 상기 안정화 폴리올은 단당류, 이당류, 삼당류, 올리고당 및 이에 상응하는 당 알코올, 하이드록시에틸 전분과 당 코폴리머 및 피콜과 같은 다당류 및 탄수화물로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  49. 제 48항에 있어서, 상기 안정화 폴리올은 트레할로오스임을 특징으로 하는 조성물.
  50. 제 35항에 있어서, 상기 조성물은 일로프로스트 이외의 약제를 더 포함하며, 상기 일로프로스트 이외의 약제는 혈관확장제, 항고혈압제, 심혈관계 약물, 엔도텔린 수용체 길항제, PDE 저해제, 및 칼슘 채널 차단제로 구성되는 그룹에서 선택되 며, 상기 일로프로스트 및 하나 이상의 첨가제는 PH와 관련된 하나 이상의 증후를 개선하기에 충분한 투여량으로 제공됨을 특징으로 하는 조성물.
  51. 다음을 포함하며, 폐 전달을 위한 분말 형태의 약학 조성물:
    치료적 유효량의 일로프로스트, 계면 활성제, 및 소수성 유도 탄수화물 (HDC)의 초기 혼합물.
  52. 제 51항에 있어서, 상기 조성물은 폐 시스템에 증가된 생체이용효율의 일로프로스트를 제공함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  53. 제 51항에 있어서, 상기 표면 활성제는 HDC와 연속상을 형성함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  54. 제 51항에 있어서, 상기 표면 활성제는 친수-소수 평형을 가지는 계면 활성제임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  55. 제 54항에 있어서, 상기 친수-소수 평형은 3 이상임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  56. 제 55항에 있어서, 상기 계면 활성제는 디팔미토일 포스파티딜글리세롤, 디 팔미토일 포스파티딜콜린, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-4-라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20- 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 소듐 올레이트 소듐 라우릴 술페이트 및 폐 계면 활성제로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 약학 조성물.
  57. 제 51항에 있어서, 상기 점막 전달은 흡입에 의한 전달에 의함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  58. 제 51항에 있어서, 상기 분말은 0.1 내지 10 마이크론의 공기역학 중량평균지름을 가지는 입자들을 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  59. 제 51항에 있어서, 상기 분말은 0.5 내지 5 마이크론의 공기역학 중량평균지름을 가지는 입자들을 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  60. 제 51항에 있어서, 상기 분말은 1 내지 4 마이크론의 공기역학 중량평균지름을 가지는 입자들을 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  61. 제 51항에 있어서, 상기 초기 혼합물은 생물활성 제제 및 소수성 유도 탄수화물을 하나 이상의 용매에 용해시키거나 현탁시키고, 혼합물로부터 용매를 증발시 킴에 의하여 수득됨을 특징으로 하는 약학 조성물.
  62. 제 51항에 있어서, 상기 증발은 분무 건조에 의함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  63. 제 51항에 있어서, 상기 약학 조성물은 일로프로스트 이외의 약제를 더 포함하며, 상기 일로프로스트 이외의 약제는 혈관확장제, 항고혈압제, 심혈관계 약물, 엔도텔린 수용체 길항제, PDE 저해제, 및 칼슘 채널 차단제로 구성되는 그룹에서 선택되며, 상기 일로프로스트 및 하나 이상의 첨가제는 PH와 관계된 하나 이상의 증후를 개선하기에 충분한 투여량으로 제공됨을 특징으로 하는 약학 조성물.
  64. 제 51항에 있어서, 상기 소수성 유도 탄수화물은 소르비톨헥사아세테이트 (SHAC), α-글루코오스 펜타아세테이트 (α-GPAC), β-글루코오스 펜타아세테이트 (β-GPAC), 1-0-옥틸-β-D-글루코오스 테트라아세테이트 (OGTA), 트레할로오스 옥타아세테이트 (TOAQ), 테트라로오스 옥타프로피오네이트 (TOP), 트레할로오스 옥타-3,3,디메틸부티레이트 (TO33DMB), 트레할로오스 디이소부티레이트 헥사아세테이트, 트레할로오스 옥타이소부티레이트, 락토오스 옥타아세테이트, 슈크로오스 옥타아세테이트 (SOAC), 셀로비오스 옥타아세테이트 (COAC), 라피노오스 운데카아세테이트 (RUDA), 슈크로오스 옥타프로파노에이트, 셀로비오스 옥타프로파노에이트, 라피노오스 운데카프로파노에이트, 테트라-O-메틸 트레할로오스, 트레할로오스 옥타 피발레이트, 트레할로오스 헥사아세테이트 다이피발레이트 및 디-0-메틸-헥사-O-악틸 슈크로오스 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 약학 조성물.
  65. 제 51항에 있어서, 상기 소수성 유도 탄수화물은 트레할로오스 유도체이며 다음을 포함함을 특징으로 하는 약학 조성물:
    Figure 112007016456137-PCT00043
    여기서 R은 하이드록실기이거나, 또는 에스테르 또는 에테르 또는 이들의 기능적 변형을 포함한 덜 친수성인 유도체를 나타내며, 여기서 하나 이상의 R은 하이드록실기가 아니라 소수성 유도체이며; 여기서 기능적인 변형은 산소 원자가 N 또는 S과 같은 헤테로 원자에 의하여 대체되는 것을 포함하며 여기서 R은 C2 이상의 사슬 길이일 수 있으며 선형, 가지형, 고리형 또는 이들의 변형 및 이들의 혼합물일 수 있음.
  66. 수용액에 현탁된 제 51항의 분말을 포함하는 조성물.
  67. 제 51항에 있어서, 상기 분말은 1.5-3 마이크론의 공기역학 중량평균지름을 가지는 입자들을 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  68. 제 51항에 있어서, 상기 HDC는 6:6'-비스(β-테트라아세틸 글루쿠로닐)헥사아세틸 트레할로오스임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  69. 일로프로스트 및 6:6'-비스(β-테트라아세틸 글루쿠로닐)헥사아세틸 트레할로오스를 포함하는 조성물.
  70. 제 69항에 있어서, 계면 활성제를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  71. 제 70항에 있어서, 트레할로오스를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  72. 제 69항에 있어서, 상기 일로프로스트는 0.01-30 중량%의 농도로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
  73. 제 69항에 있어서, 상기 일로프로스트는 0.05-20 중량%의 농도로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
  74. 제 69항에 있어서, 상기 일로프로스트는 0.1-5 중량%의 농도로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
  75. 제 70항에 있어서, 상기 계면 활성제는 디팔미토일 포스파티딜글리세롤 및 디팔미토일 포스파티딜콜린으로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  76. 제 70항에 있어서, 상기 계면 활성제는 0.01-30 중량%의 농도로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
  77. 제 70항에 있어서, 상기 계면 활성제는 0.1-20 중량%의 농도로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
  78. 제 70항에 있어서, 상기 계면 활성제는 0.1-10 중량%의 농도로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
  79. 제 70항에 있어서, 상기 계면 활성제는 0.1-5 중량%의 농도로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
  80. 내부에 일로프로스트를 포함하는 미립자.
  81. 제 80항에 있어서, 상기 미립자는 매일 1 내지 10 회 투여되는 경우, 효과량의 일로프로스트를 제공하는 일로프로스트의 투여량을 제공함을 특징으로 하는 미립자.
  82. 제 80항에 있어서, 상기 미립자는 미립자가 매일 1 내지 4회 투여되는 경우, 효과량의 일로프로스트를 제공하는 일로프로스트의 투여량을 제공함을 특징으로 하는 미립자.
  83. 제 80항에 있어서, 상기 미립자는 매일 3 내지 4회 투여되는 경우 효과량의 일로프로스트를 제공하는 일로프로스트의 투여량을 제공함을 특징으로 하는 미립자.
  84. 제 80항에 있어서, 상기 미립자는 건조 분말 형태임을 특징으로 하는 미립자.
  85. 제 80항에 있어서, 상기 미립자는 사람 대상체에 의한 상기 미립자의 흡입으로부터 두 시간 이상의 기간에 걸쳐 유효량의 일로프로스트를 방출함을 특징으로 하는 미립자.
  86. 제 80항에 있어서, 실질적으로 모든 일로프로스트는 사람 대상체에 의한 흡입으로부터 24시간 이내에 방출됨을 특징으로 하는 미립자.
  87. 제 80항에 있어서, 탄수화물 또는 탄수화물의 유도체를 더 포함함을 특징으로 하는 미립자.
  88. 제 87항에 있어서, 상기 탄수화물의 유도체는 에테르 또는 에스테르임을 특징으로 하는 미립자.
  89. 제 88항에 있어서,상기 탄수화물의 유도체는 에스테르임을 특징으로 하는 미립자.
  90. 일로프로스트를 포함하는 유효량의 미립자를 PH를 앓고 있는 개인에게 투여하는 단계를 포함하는, PH 치료 방법.
  91. 일로프로스트를 포함하는 미립자를 포함하는 흡입 장치.
  92. 제 91항에 있어서, 상기 장치는 건조 분말 흡입 장치 및 계량된 투여량 흡입기로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 흡입 장치.
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