BR112021003256A2 - composição farmacêutica, método para tratar uma doença respiratória e método para reduzir o efeito colateral de uma droga de ácido fraco - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA RESPIRATÓRIAEMÉTODOPARA REDUZIR O EFEITO COLATERAL DE UMA DROGA DE ÁCIDO FRACO. São providas neste documento composições farmacêuticas contendo pelo menos um lipossoma, dito lipossoma compreende uma bicamada lipídica externa incluindo pelo menos um fosfolipídio formador de vesículas e menos de 15% em mol de esterol; e um meio aquoso interno incluindo uma droga de ácido fraco e sal de ácido fraco. As composições farmacêuticas reduzem a liberação rápida da droga de ácido fraco. Também é provido o uso da composição farmacêutica divulgada neste documento para tratar doenças respiratórias e reduzir o efeito colateral da droga de ácido fraco.
Description
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido dos EUA nº 62/731,101 depositado em 14 de setembro de 2018, cuja divulgação inteira é incorporada neste documento por referência.
[0002] Divulgados neste documento são composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um lipossoma encapsulando uma droga de ácido fraco, em que uma menor quantidade de esterol na bicamada lipídica externa do lipossoma reduz ou impede a liberação de uma explosão e/ou sustenta a liberação da droga de ácido fraco.
[0003] Lipossomas são microestruturas compostas por uma bicamada de lipídios naturais ou sintéticos, formando um compartimento interno serve como um reservatório para um agente terapêutico. Uma variedade de composições liposômicas foram projetadas como veículos de entrega de drogas com diferentes tamanhos, permeabilidade e estabilidade, todos os quais são projetados para fornecer liberação sustentada de medicamentos. No entanto, essas composições liposômicas de liberação sustentada tipicamente apresentam alta explosão inicial de liberação de drogas, resultando em efeitos colaterais mais elevados durante a liberação de explosão e/ou níveis de drogas plasmáticas fora da janela terapêutica.
[0004] O perfil de liberação de uma composição liposômica depende da estrutura da membrana liposômica e afeta o desempenho dos lipossomas. Portanto, o controle sobre o perfil de liberação torna-se um pré- requisito importante para o uso eficaz de lipossomas como um veículo de distribuição de drogas. Por exemplo, o colesterol é adicionado à bicamada lipídica externa para aumentar a rigidez da membrana, estabilidade e diminuir a permeabilidade da bicamada lipídica (S. Kaddah et al., Food Chem Toxicol. Março de 2018; 113: 40-48). S. Kaddah et al. mostra que a liberação da droga encapsulada diminui com o aumento do colesterol (até 30%) na bicamada do lipossoma. E. Corvera et al. (Biochim Biophys Acta. 30 de junho de 1992; l 107 (2): 261-70) ensina que a adição de baixas concentrações de colesterol (5-8%) em lipossomas DMPC e DPPC diminui a estabilidade dos lipossomas e aumenta a permeabilidade da membrana.
[0005] Permanece a necessidade de uma composição lipossômica sem liberação inicial rápida para reduzir o efeito colateral potencial e estender a eficácia terapêutica para uma droga de ácido fraco. A presente invenção aborda essas e outras necessidades.
[0006] A presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais lipossomas suspensos em um meio externo, dito lipossoma compreendendo: (a) uma bicamada lipídica externa, compreendendo pelo menos um fosfolipídio formador de vesículas e menos de 15% molar de esterol e (b) um meio aquoso interno, compreendendo uma droga de ácido fraco e um sal de ácido fraco, em que menos de 65% em peso do medicamento de ácido fraco é liberado no meio externo dentro de 1 hora após a administração da composição farmacêutica.
[0007] A presente invenção também descreve métodos de tratamento de uma doença respiratória, compreendendo a etapa de administração da composição farmacêutica descrita neste documento.
[0008] Também é provido um método para reduzir o efeito colateral de uma droga de ácido fraco, compreendendo a etapa de administração a um sujeito em necessidade de tomar a droga de ácido fraco uma quantidade eficaz da composição farmacêutica descrita neste documento.
[0009] Tal como utilizado neste documento, os termos
"invenção", "a invenção", "esta invenção" e "a presente invenção" se destinam a se referir amplamente a toda a matéria deste pedido de patente e as reivindicações abaixo. As declarações contendo estes termos devem ser entendidas não para limitar a matéria descrita neste documento ou limitar o significado ou o escopo das reivindicações de patente abaixo. As modalidades da invenção cobertas por esta patente são definidas pelas reivindicações abaixo, não neste resumo. Este resumo é uma visão geral de alto nível de vários aspectos da invenção e apresenta alguns dos conceitos que são ainda descritos na seção Descrição Detalhada abaixo. Este resumo não se destina a identificar características chave ou essenciais da matéria reivindicada, nem se destina a ser usado isoladamente para determinar o escopo da matéria reivindicada. A matéria deve ser entendida por referência a porções apropriadas de todo o relatório descritivo, qualquer ou todos os desenhos e cada reivindicação.
[0010] A invenção se tornará mais aparente quando lida com as figuras anexas e a descrição detalhada que segue.
[0011] As modalidades ilustrativas da presente invenção são descritas em detalhes abaixo com referência às seguintes figuras.
[0012] A FIG. 1 é um gráfico de linha que mostra o log da concentração média de iloprost no plasma de ratos administrados com uma composição lipossômica compreendendo iloprost, bicarbonato e HP--CD (LL021b3A2), uma composição lipossômica compreendendo iloprost, bicarbonato e RM--CD (LL021m3A2) ou uma solução de iloprost.
[0013] A FIG. 2 é um gráfico de linha que ilustra a razão da área sob a curva de concentração de plasma tempo do tempo zero ao tempo específico (AUCt) para a área sob a curva de concentração de plasma tempo do tempo zero ao infinito (AUCinf) de uma composição lipossômica compreendendo iloprost bicarbonato e HP--CD (LL021b3A2), uma composição lipossômica compreendendo iloprost, bicarbonato e RM--CD
(LL021m3A2), ou uma solução de iloprost.
[0014] Conforme usado neste documento, os artigos "um" e "uma" referem-se a um ou mais de um (por exemplo, pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.
[0015] Todos os números são modificados pelo termo “cerca de”. Conforme usado neste documento, o termo "cerca de" se refere a uma faixa de ± 10% de um valor especificado.
[0016] O termo "compreende" ou "compreendendo" é geralmente usado no sentido de que inclui/incluem, o que significa permitir a presença de uma ou mais características, ingredientes ou componentes.
[0017] O termo "sujeito" pode referir-se a um vertebrado com uma doença respiratória ou a um vertebrado considerado em necessidade de tratamento para uma doença respiratória. Os sujeitos incluem animais de sangue quente, como mamíferos, como um primata e, mais preferencialmente, um humano. Primatas não humanos também são sujeitos. O termo sujeito inclui animais domesticados, como gatos, cães, etc., rebanho (por exemplo, gado, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, etc.) e animais de laboratório (por exemplo, camundongo, coelho, rato, gerbo, porquinho-da-índia, etc.). Assim, utilizações veterinárias e formulações médicas são contempladas neste documento.
[0018] O termo "tratar" refere-se a tratamento terapêutico e medidas profiláticas ou preventivas. Aqueles que precisam de tratamento incluem aqueles já com uma doença respiratória ou distúrbio relacionado, bem como aqueles propensos a ter uma doença respiratória ou distúrbio relacionado ou aqueles em que a doença respiratória deve ser prevenida.
[0019] Uma droga de ácido fraco conforme utilizado neste documento, a menos que indicado em contrário ou de outra forma evidente a partir do contexto, também inclui seu sal farmaceuticamente aceitável e sua forma protonada.
Em uma modalidade, uma droga de ácido fraco contém pelo menos um grupo funcional selecionado do grupo que consiste em um grupo carboxil (-COOH), um grupo hidroxil (-OH), um grupo fosfato (-PO4) e qualquer combinação dos mesmos.
Em outra modalidade, uma droga de ácido fraco tem um pKa de entre 1 a menos de cerca de 7, entre 2 a menos de cerca de 6, entre 2 a 6,9 ou entre 2,5 a 6. Uma droga de ácido fraco também pode conter um ou mais grupos funcionais além do grupo carboxila (-COOH) mencionado acima, grupo hidroxila (-OH) e grupo fosfato (-PO4); esse(s) grupo(s) funcional(is) adicional(is) não deve(m) alterar significativamente a acidez da droga em relação aos seus equivalentes não funcionalizados.
Em uma modalidade, a droga de ácido fraco é usada para tratar hipertensão pulmonar.
Em outra modalidade, a droga de ácido fraco é a prostaglandina, agonista do receptor de prostaciclina, glucocorticde ou não esteroide anti-inflamatório.
A Tabela 1 mostra os exemplos não limitativos da droga de ácido fraco da presente invenção.
Tabela 1. Drogas de ácido fraco adequadas na presente invenção Categoria de drogas Espécie de droga Prostaglandinas Prostaglandina El (PGE1) Prostaglandina E2 (PGE2), por exemplo, dinoprostona Prostaciclina Iloprost (análogo da prostaciclina) Beraprost (análogo da prostaciclina) Treprostinil (análogo da prostaciclina) Ralinepag (APD811) Agonista do MRE-269 (ACT-333679) receptor de Ambrisentana prostaciclina (IP) Bosentana Macitentana
Antagonista do Succinato de Hidrocortisona Sódica receptor de endotelina (ET) Glicocorticoides Succinato de Metilprednisolona (GCs) Sódica
Hemisuccinato de Metilprednisolona (MPSS) Fosfato de Hidrocortisona Sódica Fosfato de Betametasona Sódica
Fosfato de Dexametasona Sódica
Hemisuccinato de Dexametasona Aspirina (ácido acetilsalicílico) Droga anti- Ácido Salicílico e outros salicilatos inflamatória não esteroidal Ibuprofeno de sódio Dexibuprofeno Naproxeno De sódio Fenoprofeno Cetoprofeno De sódio Dexcetoprofeno Flurbiprofeno Oxaprozina Loxoprofeno Salsalate (Disalcid) Indometacina sódica Tolmetina Etodolaco Cetorolaco De sódio Diclofenaco De sódio Aceclofenaco Piroxicam Meloxicam Lornoxicam Antibiótico Cefalexina Sódica Outros Carbenoxolona Sódica Clorambucil De sódio
Varfarina Anticoagulante
[0020] Tal como utilizado neste documento, os termos "encapsulamento", "carregado" e "aprisionado" podem ser usados indistintamente e referem-se à incorporação ou associação de um agente biologicamente ativo (por exemplo, iloprost) no meio aquoso interno de um lipossoma.
[0021] A presente divulgação provê uma composição farmacêutica contendo um ou mais lipossomas suspensos em um meio externo, dito lipossoma compreendendo: (a) uma bicamada lipídica externa, compreendendo pelo menos um fosfolipídio formador de vesículas e menos de 15% molar de esterol e (b) um meio aquoso interno, compreendendo uma droga de ácido fraco e um sal de ácido fraco, em que menos de 65% em peso do medicamento de ácido fraco é liberado no meio externo dentro de 1 hora após a administração da composição farmacêutica.
[0022] Em uma modalidade exemplar, o esterol na bicamada lipídica externa é inferior a 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5% molar. Em outra modalidade exemplar, a bicamada lipídica externa é substancialmente livre de esterol.
[0023] A eficiência de encapsulação da droga de ácido fraco na composição farmacêutica é superior a cerca de 70%, 75% ou 80%.
[0024] A composição farmacêutica reduz a liberação rápida da droga de ácido fraco encapsulado. Em uma modalidade, menos de cerca de 70%, 69%, 68%, 67%, 66% ou 65% da droga de ácido fraco é liberada dentro de 1 hora após a administração da composição farmacêutica. Como resultado, os efeitos colaterais da droga de ácido fraco no local alvo (por exemplo, tosse, irritação na garganta, dor faríngea, epistaxe, hemoptise e respiração ofegante no trato respiratório superior) são reduzidos em comparação com os de uma composição farmacêutica em que o esterol na bicamada lipídica externa é igual ou superior a 15% molar. Além disso, a composição farmacêutica estende a liberação da droga de ácido fraco e reduz a frequência de dosagem.
[0025] Em uma modalidade, a liberação rápida da droga de ácido fraco da composição farmacêutica divulgada é ainda mais reduzida com a adição ou encapsulação de uma ciclodextrina no meio aquoso interno. Exemplos não limitativos de ciclodextrina incluem -CD, -CD, - CD, 2-Hidroxipropil -CD (HP--CD), sulfobutil éter -CD (SBE--CD), metilado aleatoriamente -CD (RM--CD) ou uma combinação dos mesmos. Preferencialmente, a ciclodextrina é HP--CD, RM--CD ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade exemplar, a proporção molar da droga de ácido fraco para ciclodextrina (proporção droga/CD) é menor ou igual a cerca de 0,06, 0,055, 0,05, 0,045, 0,04, 0,035 ou 0,03.
[0026] Também é divulgado um método para o tratamento de uma doença respiratória que compreende a etapa de administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica divulgada neste documento, em que a quantidade de esterol na bicamada lipídica externa é inferior a 15% molar. A liberação repentina da droga de ácido fraco da composição farmacêutica aqui divulgada é reduzida em comparação com aquela de uma composição farmacêutica com igual ou mais de 15% molar de esterol na bicamada lipídica externa. Exemplos não limitantes da doença respiratória incluem hipertensão pulmonar e doença pulmonar intersticial.
[0027] É ainda divulgado o uso da composição farmacêutica divulgada neste documento para tratar uma doença respiratória ou o uso da composição farmacêutica divulgada neste documento para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença respiratória.
[0028] A presente invenção também é direcionada a métodos para reduzir o efeito colateral de uma droga de ácido fraco, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de tomar a droga de ácido fraco uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica divulgada neste documento, em que a quantidade de esterol na bicamada lipídica é inferior a 15% molar.
[0029] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada neste documento é administrada por inalação para reduzir o efeito colateral da droga de ácido fraco no trato respiratório superior. A. Componentes lipossômicos
[0030] O termo "lipossoma", tal como utilizado neste documento, refere-se a vesículas microscópicas ou partículas constituídas por uma ou mais bicamadas lipídicas envolvendo um meio aquoso interno. Para formar lipossomas, é necessária a presença de pelo menos um “lipídio formador de vesícula”, que é um lipídio anfipático capaz de formar ou ser incorporado em uma bicamada lipídica. Qualquer lipídio formador de vesículas adequado pode ser utilizado para formar a bicamada lipídica que constitui os lipossomas. O lipídio formador de vesícula inclui, mas não se limita a, fosfolipídios, tais como fosfatidilcolina (PC), fosfatidilglicerol (PG), fosfatidilinositol (PI), ácido fosfatídico (PA), fosfatidiletanolamina (PE) ou fosfatidilserina (PS), e lipídios carregados, tais como como um lipídio de carga positiva ou um lipídio de carga negativa.
[0031] A bicamada lipídica do lipossoma inclui pelo menos um lipídio formador de vesículas e 0 (zero) a menos de 15% molar de esterol (por exemplo, 0-14,99% molar), dito esterol é selecionado do grupo que consiste em colesterol, hexassuccinato de colesterol, ergosterol, lanosterol e qualquer combinação dos mesmos, mas não está limitado aos mesmos. Em uma modalidade exemplar, o esterol é colesterol.
[0032] Em algumas modalidades, o lipídio formador de vesícula é uma mistura de um primeiro fosfolipídio e um segundo fosfolipídio. Em certas modalidades, o primeiro fosfolipídio é fosfatidilcolina (PC), que é selecionado do grupo que consiste em fosfatidilcolina de ovo hidrogenada (HEPC), fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), disteariloil fosfatidilcolina (DSPC) fosfatidilcolina (DSPC) dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), fosfatidilcolina de ovo (EPC),
fosfatidilcolina de soja (SPC), oleoil palmitoíl fosfatidilcolina, dioleoil fosfatidilcolina (DOPC), fosfatidilcolina dipetroselinoil, fosfatidilcolina palmitoilelaidoil, fosfatidilcolina palmitoiloleoilfosfatidilcolina, dilauroil fosfatidilcolina (DLPC), diundecanoil fosfatidilcolina, didecanoil fosfatidilcolina, dinonanoil fosfatidilcolina, e qualquer combinação dos mesmos. Em outras modalidades, o segundo fosfolipídio é um fosfolipídio modificado com polietilenoglicol, contendo um polietilenoglicol com um peso molecular de cerca de 500 a cerca de 10.000 daltons, tal como 1,2- distearoli-sn-glicero-3-fosfoethanolamine-N-[methoxi(polietilenoglicol)-2000] (DSPE-PEG2000), um fosfolipídio com carga negativa, tal como diesteariloilfosfatidilglicerol (DSPG), Dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG) ou dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) ou dioleilglicerol (DMPG) ou dioleilglicerol. Em uma modalidade exemplar, a porcentagem molar do primeiro fosfolipídio: colesterol: o segundo fosfolipídio é 75-99: 0-14,9: 0,1-
25.
[0033] Em outras modalidades, os lipídios formadores de vesículas são uma mistura de um primeiro fosfolipídio e um lipídio carregado. Em uma modalidade exemplar, os lipídios formadores de vesículas são uma mistura de um primeiro fosfolipídio, um segundo fosfolipídio e um lipídio carregado. O lipídio carregado inclui estearilamina, 1,2-dioleo\l-3-trimet\lamônio-propano (DOTAP), 3-|[N-(N,N- dimetilaminoetano)-carbamoil] colesterol (DC-Colesterol), N4-Colesteril- espermina (GL67), dimetildioctadecilamônio (DDAB), 1,2-di-O-octadecenil- 3-trimetilamônio propano (DOTMA), etilfosfocolina (etil PC) ou uma combinação dos mesmos. Em outra modalidade exemplar, a porcentagem molar do primeiro fosfolipídio: colesterol: o segundo fosfolipídio é 75-99:0- 14,9: 0,1-25.
[0034] Em uma modalidade, a % molar de HSPC, colesterol e DSPG na bicamada lipídica é 75-99:0-14,9: 0,1-25. Em outra modalidade, a % molar de HSPC, colesterol e DSPE-PEG2000 na bicamada lipídica é 75-
99:0-14,9: 0,1-25.
[0035] Em uma modalidade, a bicamada lipídica externa dos lipossomas compreende ainda um surfactante, que pode ser um surfactante não iônico, um surfactante catiônico ou um surfactante zwitteriônico. Um surfactante não iônico não possui grupos formalmente carregados em sua cabeça. Um surfactante catiônico carrega uma carga líquida positiva em sua cabeça. Um surfactante zwitteriônico é eletricamente neutro, mas carrega cargas formais positivas e negativas em diferentes átomos.
[0036] Exemplos não limitativos de tensoativo não iônico incluem mono-, di- e triglicerídeos solúveis em água não iônicos; ésteres mono- e diácidos graxos não iônicos solúveis em água de polietilenoglicol; ésteres não iônicos de ácido graxo de sorbitano solúveis em água (por exemplo, monooleatos de sorbitano, como TWEEN 20 (monooleato de sorbitano polioxietileno 20), SPAN 80); copolímeros tribloco não iônicos solúveis em água (por exemplo, poli(óxido de etileno)/poli(óxido de propileno)/poli(óxido de etileno) copolímeros tribloco tais como POLOXAMER 406 (PLURONIC F-127), ou derivados dos mesmos.
[0037] Exemplos não limitativos de surfactante catiônico incluem brometo de dimetildialquilamônio ou brometo de dodeciltrimetilamônio.
[0038] Exemplos não limitativos de surfactante zwitteriônico incluem 3-(N,N-dimetil palmitilamônio)-propanossulfonato.
[0039] De acordo com a presente invenção, os lipossomas são preparados num meio contendo um sal de ácido fraco para proporcionar um gradiente de pH entre o meio aquoso interno e o meio externo do lipossoma. Quando o fosfolipídio formador de vesículas e menos de 15% do esterol estão em contato com um meio contendo o sal de ácido fraco, uma suspensão de lipossoma é formada.
[0040] O lipossoma na suspensão é submetido a redução de tamanho. O tamanho de um lipossoma é normalmente referido ao seu diâmetro. A redução do tamanho dos lipossomas pode ser realizada por uma série de métodos, tais como extrusão, sonicação, técnicas de homogeneização ou técnicas de moagem, que são bem conhecidas e podem ser realizadas por pessoas versadas na técnica. A extrusão inclui a passagem de lipossomas, sob pressão, uma ou mais vezes através de filtros com tamanhos de poros definidos. Os filtros são geralmente feitos de policarbonato, mas também podem ser feitos de qualquer material durável que não interaja com os lipossomas e que seja suficientemente forte para permitir a extrusão sob pressão suficiente. O tamanho dos lipossomas pode ser reduzido por sonicação, que emprega energia sônica para romper ou cisalhar os lipossomas que se transformarão espontaneamente em lipossomas menores. Por exemplo, a sonicação pode ser conduzida por imersão de um tubo de vidro contendo a suspensão de lipossoma no epicentro sônico produzido em um sonicador tipo banho, ou um sonicador tipo sonda pode ser usado em que a energia sônica é gerada pela vibração de uma sonda de titânio em contato direto com a suspensão de lipossomas. Na presente invenção, os lipossomas geralmente têm um diâmetro de cerca de 50 nm a 500 nm, tal como cerca de 500 nm ou menos, cerca de 400 nm ou menos, cerca de 300 nm ou menos, cerca de 200 nm ou menos ou cerca de 100 nm ou menos.
[0041] Após o dimensionamento, a concentração do sal de ácido fraco no meio externo é ajustada para fornecer um gradiente de pH entre o meio aquoso interno e o meio externo, o que pode ser realizado por uma série de maneiras, por exemplo, trocando o meio externo com um tampão adequado sem os sais de ácidos fracos, como tampão de ácido cítrico (H3C6H5O) e tampão de ácido fosfórico (H3PO4), por métodos como diafiltração, diálise, ultrafiltração ou filtração de fluxo tangencial.
[0042] O sal de ácido fraco provê um gradiente de pH externo inferior e interno superior entre o meio externo e o meio aquoso interno dos lipossomas. Em uma modalidade, o pH do meio aquoso interno é pelo menos 0,1 unidade mais alto do que o pH do meio externo. Em uma modalidade, o pH do meio aquoso interno é pelo menos 1 unidade mais alto do que o pH do meio externo. Em ainda outra modalidade, o pH do meio aquoso interno é cerca de 7, 8, 9 ou 10 e o pH do meio externo é inferior a 7, inferior a 6, inferior a 5, inferior a 4, inferior a 3, cerca de 3-7, cerca de 3,5-6,5 ou cerca de 4-6. Em ainda outra modalidade exemplar, o pH do meio externo está acima do pKa do medicamento de ácido fraco.
[0043] Exemplos não limitativos de sal de ácido fraco incluem sal de ácido carboxílico e sal de bicarbonato.
[0044] "Sal de bicarbonato", tal como utilizado neste documento, refere-se a um composto de sal farmaceuticamente aceitável incluindo um ânion bicarbonato e um componente catiônico. Em uma modalidade, o componente catiônico do composto de sal é um metal. Exemplos não limitativos do metal incluem um metal do Grupo IA ou IIA, tal como potássio (K), sódio (Na), cálcio (Ca), magnésio (Mg), césio (Cs) e lítio (Li) ou um metal exceto metal do Grupo IA ou IIA, como ferro ferroso (Fe) e níquel (Ni). Exemplos de sal de bicarbonato incluem, mas não estão limitados a, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de cálcio, bicarbonato de magnésio, bicarbonato de césio, bicarbonato de lítio, bicarbonato de níquel, bicarbonato de ferro ferroso ou qualquer combinação dos mesmos.
[0045] "Sal de ácido carboxílico", conforme usado neste documento, inclui, mas não se limita a, formato, acetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, isovalerato ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade exemplar, o acetato é acetato de sódio, acetato de cálcio ou uma combinação dos mesmos.
[0046] A concentração do sal bicarbonato ou sal do ácido carboxílico é 50 mM ou superior, 100 mM ou superior, 150 mM ou superior, 200 mM ou superior, 250 mM ou superior, 300 mM ou superior, 350 mM ou superior, 400 mM ou superior, 450 mM ou superior, 500 mM ou superior, 600 mM ou superior, 700 M ou superior, 800 mM ou superior a 900 mM,
inferior a 1000 mM, de 50 mM a menos de 1000 mM, de 50 mM a 800 mM, de 200 mM a menos de 1000 mM, de 200 mM a 800 mM, ou de 200 mM a 600 mM, de 250 mM a menos de 1000 mM, de 250 mM a 800 mM, ou de 250 mM a 600 mM, de 300 mM a 600 mM.
[0047] O lipossoma preparado pode ser armazenado por períodos de tempo substanciais antes da carga de droga de ácido fraco e administração a um sujeito. Por exemplo, os lipossomas podem ser armazenados em condições de refrigeração por períodos substanciais de tempo antes do carregamento da droga de ácido fraco. Alternativamente, os lipossomas podem ser desidratados, armazenados e subsequentemente reidratados e carregados com uma droga de ácido fraco antes da administração. Os lipossomas também podem ser desidratados após serem carregados com a droga de ácido fraco. A desidratação pode ser realizada por uma série de métodos disponíveis e conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, os lipossomas são desidratados usando um aparelho de liofilização padrão, isto é, desidratação sob condições de baixa pressão. Além disso, os lipossomas podem ser congelados, por exemplo, usando nitrogênio líquido. Os sacarídeos podem ser adicionados ao ambiente lipossômico, por exemplo, ao tampão contendo os lipossomas, antes da desidratação, para garantir a estabilidade e integridade do lipossoma durante a desidratação. Exemplos de sacarídeos incluem, mas não estão limitados a maltose, lactose, sacarose, trealose, dextrose, sorbitol, manitol, xilitol ou uma combinação dos mesmos.
[0048] Uma suspensão de lipossoma com menos de 15% molar de esterol ou substancialmente livre de esterol como descrito acima está pronta para carregamento de droga de ácido fraco. Normalmente, a droga de ácido fraco é adicionada ao meio externo do lipossoma e a suspensão resultante é incubada, permitindo a difusão da droga de ácido fraco no meio aquoso interno do lipossoma e até uma concentração de carga desejada e eficiência de encapsulação (a porcentagem de a quantidade interna/encapsulada do fármaco de ácido fraco em relação à quantidade total do fármaco de ácido fraco na composição da composição farmacêutica) é alcançada. B. Associação entre o conteúdo de esterol na bicamada lipídica externa e o perfil de liberação controlada
[0049] A composição farmacêutica da presente invenção com menos de 15 por cento molar (por exemplo, 0-14,99% molar) de esterol na bicamada lipídica externa lipossômica reduz a liberação rápida do fármaco ácido fraco encapsulado e, portanto, reduz o efeito colateral da droga de ácido fraco. Além disso, uma quantidade suficiente da droga de ácido fraco para um efeito terapêutico desejado é liberada da composição farmacêutica e o perfil de liberação é inesperadamente estendido em comparação com aquele da composição farmacêutica com mais de 15 por cento molar de esterol na bicamada lipídica externa lipossômica.
[0050] Conforme usado neste documento, o termo "liberação rápida" refere-se à liberação rápida e/ou um tanto não controlada de mais de 70, 69, 68, 67, 66 ou 65% da droga encapsulada de ácido fraco da composição farmacêutica dentro de 1 hora (60 minutos) de administração da composição farmacêutica.
[0051] Conforme usado neste documento, o termo "liberação estendida" pode ser usado alternadamente com "liberação controlada", "liberação retardada", "liberação modificada", "liberação prolongada", "liberação programada", "liberação de tempo", "taxa controlada" ou "Liberação sustentada" e refere-se à liberação de menos de 50, 45 ou 40% da droga de ácido fraco dentro de 1 hora após a administração da composição farmacêutica.
[0052] Em uma modalidade, a liberação rápida ou o perfil de liberação sustentada da composição farmacêutica é baseado no ensaio de liberação in vitro (IVR) e/ou no estudo farmacocinético in vivo de droga de ácido fraco aprisionada.
[0053] Em certas modalidades, com base no ensaio de liberação in vitro (IVR) e/ou no estudo de farmacocinética in vivo, a composição farmacêutica tem um perfil de liberação em que menos de cerca de 70, 69, 68, 67, 66 ou 65% em peso do fármaco de ácido fraco aprisionado é libertado dentro de 1 hora a partir do momento da administração da composição farmacêutica. C. Administração
[0054] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada em uma cavidade de um sujeito que não tem um contato direto com a corrente sanguínea. Exemplos das vias de administração incluem, mas não estão limitados a, inalação, injeção intratraqueal, injeção subcutânea, injeção intraarticular, injeção intramuscular, injeção intravítrea e injeção intratecal.
[0055] A composição farmacêutica da presente invenção também pode ser administrada diretamente na corrente sanguínea de um sujeito.
[0056] De acordo com esta divulgação, a composição farmacêutica pode ser administrada uma a três vezes ao dia, uma vez a cada 2 dias ou uma vez a cada 3 dias.
[0057] A presente divulgação será melhor descrita nos exemplos a seguir. No entanto, deve ser entendido que os exemplos a seguir são exclusivamente destinados a fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando a presente divulgação na prática. Exemplos Procedimentos Experimentais Gerais:
1. Preparação da composição lipossômica Iloprost
[0058] Uma suspensão coloidal lipossômica foi preparada usando a técnica de injeção de etanol. Todos os ingredientes lipídicos, incluindo um primeiro fosfolipídio (HSPC) e um segundo fosfolipídio (DSPE- PEG2000 ou DSPG) a uma razão molar de 98: 2 ou 98,5:1,5 foram dissolvidos em 2,86 mL de solução de etanol a aproximadamente 60 °C. A solução lipídica resultante foi injetada em 17,4 mL de solução de bicarbonato de sódio (100 a 400 mM; pH 8,5) e opcionalmente com (2- hidroxipropil)--ciclodextrina (ou seja, 45 a 120 mM), e misturada sob agitação vigorosa a 60 °C para hidratação de lipossomas. A mistura foi extrudada 6 a 10 vezes através de membranas de policarbonato com tamanho de poro de 0,2 ou 0,1 m para obter uma suspensão de lipossomas com um tamanho médio de partícula dentro de uma faixa de cerca de 100 nm a 200 nm e um índice de polidispersidade (Pdl) de <0,2. A suspensão de lipossomas foi dialisada com um sistema de filtração de fluxo tangencial contra 10 mM de tampão de citrato de sódio (pH 5,5) para formar um gradiente de pH transmembrana entre o meio aquoso interno do lipossoma e o meio externo (ou seja, um interior superior e um inferior gradiente de pH externo). A suspensão de lipossomas com tal gradiente de pH foi então armazenada a 4 °C antes do processo de carregamento da droga.
[0059] Iloprost (adquirido em Cayman Chemical, EUA) foi dissolvido em 50 mM de solução de citrato de sódio e adicionado à suspensão de lipossomas para atingir uma concentração de fármaco de 1000 a 250 g/mL e incubado a 37 °C durante 30 minutos. O produto resultante foi ajustado com um tampão de citrato de sódio (pH 5,5) para se obter uma composição lisossômica carregada com iloprost tendo um pH 5,5 no meio externo e uma concentração de fosfolipídio de 10 mM na suspensão de lipossoma.
2. Preparação da composição lisossômica de Ambrisentana
[0060] Uma suspensão de lipossomas foi preparada de acordo com a etapa 1 acima com ou sem o uso de (2-hidroxipropil)--ciclodextrina. A ambrisentana (adquirido na Cayman Chemical, EUA) foi dissolvida em dimetilsulfóxido (DMSO), depois adicionada à suspensão de lipossomas para atingir uma dada concentração de droga à volta de 500 g/mL e incubada a 37 °C durante 30 minutos. O produto resultante foi ajustado com um tampão de citrato de sódio (pH 5,5) para obter uma composição lipossômica carregada com ambrisentana tendo um pH de 5,5 no meio externo e concentração de afosfolipídios de 10 mM na suspensão de lipossomas.
3. Caracterização quantitativa de composições lipossômicas a. Concentrações de iloprost/ambrisentana encapsulado e livre:
[0061] A composição lipossômica de iloprost ou ambrisentana foi vertida em uma coluna PD MiniTrap™ G-25 (GE Healthcare) para separar a droga encapsulada da droga livre. A iloprost- ou ambrisentana- composição lipossômica foi misturada com metanol (90% em volume de metanol e 10% em volume de suspensão de lipossoma) para formar uma mistura lipossômica -metanol.
[0062] As concentrações de iloprost encapsulada e iloprost livre foram analisadas por injeção de 30 L da mistura lipossômica-metanol em um sistema de HPLC Waters Acquity equipado com um detector de fotodiodo (PDA). A fase móvel foi uma mistura de acetonitrila, metanol e tampão fosfato (pH 2,5) na proporção de volume de 36:17:47, e a taxa de fluxo da fase móvel é de 1,0 mL/min. A separação foi realizada usando coluna C8, tendo uma dimensão de 3,9 mm x 15,0 cm, 5,0 m, a 25 °C e o pico de absorvância foi detectado a 205 nm.
[0063] As concentrações do ambrisentana encapsulado e a concentração de ambrisentana livre foram analisadas por injeção de 1 L da mistura lipossômica-metanol em um sistema UPLC Waters Acquity equipado com um detector de massa (QDa). A fase móvel A incluiu ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila e a B móvel incluiu ácido fórmico a 0,1% em ddH2O. As condições de gradiente foram as seguintes: 50% da fase móvel A para 0,2 minutos, 10% da fase móvel A para 2 minutos e 50% da fase móvel A para 5,5 minutos. A separação foi realizada utilizando a coluna C18, com uma dimensão de 4,6 mm x 10,0 cm, 3,0 m, a 35 °C com uma vazão de 1,0 mL/min. A aquisição de MS foi realizada com o modo SIR usando os íons [M + H]+, m/z 347,2 para ambrisentana. b. Eficiência de encapsulação (EE) e proporção de droga para ciclodextrina:
[0064] A concentração da quantidade total de droga (iloprost ou ambrisentana) na composição lipossômica inclui a droga encapsulada em meio aquoso interno (L) e a droga livre no meio externo (F).
[0065] A eficiência de encapsulação (EE) da droga foi calculada como a porcentagem da droga encapsulada no meio aquoso interno do lipossoma (L) em relação à quantidade total da droga (L + F), vide fórmula abaixo: EE(%)=[L/(L+F)]X100 A proporção ILO/CD da composição lipossômica de iloprost e a proporção AMB/CD da composição lipossômica de ambrisentana foram calculadas usando as seguintes fórmulas: proporção ILO/CD = {[ILO] x EE}/[CD] proporção AMB/CD = {[AMB] x EE]/\CD] [ILO] (mM) = a concentração da quantidade total de iloprost (L + F) [AMB] (mM) = a concentração da quantidade total de ambristentana (L + F) EE (%) = a eficiência de encapsulamento [CD] (mM) = a concentração de ciclodextrina c. Tamanho médio de partícula e índice de polidispersidade (Pdl):
[0066] O tamanho médio das partículas do lipossoma foi avaliado por espalhamento dinâmico de luz. O índice de polidispersidade (Pdl), um valor que indica a distribuição de tamanho dos lipossomas, foi determinado usando a mesma técnica de avaliação do tamanho médio de partícula, usando o analisador de partículas Beckman Coulter Delsa TM Nano C. EXEMPLO 1: Perfil de liberação in vitro (IVR) de composições lipossômicas iloprost com diferentes quantidades de esterol A. Ensaio de liberação in vitro (IVR)
[0067] As composições lisossômicas iloprost foram formuladas e a concentração de iloprost foi analisada de acordo com os procedimentos nas seções de Procedimentos Experimentais Gerais anteriores. O tamanho médio de partícula do lipossoma foi de 100 - 200 nm e o Pdl foi inferior a 0,20.
[0068] Vários ensaios de IVR podem ser usados para avaliar o perfil de IVR. O ensaio IVR real é conhecido, ou será aparente, para os versados na técnica dependendo da iloprost na composição lipossômica reivindicada. Os perfis de liberação de iloprost do lipossoma foram obtidos por uma diluição de dez vezes para a solução de lipossoma carregada com iloporst com uma concentração de fosfolipídio inicial de 10 mM contra fluido pulmonar simulado (SLF) [Dissolution Technologies 2011, 18, 15-28] a 37 °C com velocidade de agitação de 100 rpm. A porcentagem de iloprost liberada (% de liberação) em cada ponto de tempo foi calculada comparando a eficiência de encapsulamento (EE) após a incubação em um ponto de tempo específico (T) com a eficiência de encapsulação inicial (T0) usando a seguinte fórmula: Liberação em T(%) = (EE em T0 - EE em T)/EE em T0 Resultados:
[0069] A caracterização físico química e o perfil de IVR de composições lisossômicas iloprost com diferentes quantidades de esterol são mostrados na Tabela 1. Tabela 1 Sal interno Composição lipídica de [ILO] EE PS Liberação de iloprost (proporção molar) (g/mL) (%) (nm) 1 hr (%) lipossoma HSPC/Colesterol/DSPE- mPEG = 493 93,0 152,5 90,6 59,1/39,4/1,5
HSPC/Colesterol/DSPG 484 92,6 150,4 82,6 = 59,1/39,4/1,5 HSPC/Colesterol/DSPE- Bicarbonato mPEG = 477 95,3 147,3 87,8 400 mM 78,5/20/1,5 HSPC/Colesterol/DSPG 482 94,4 147,8 83,2 = 78,5/20/1,5 HSPC/Colesterol/DSPE- 75,3 mPEG = 490 95,3 150,2 78,5/15/1,5 HSPC/Colesterol/DSPG 483 94,7 149,2 90,6 = 78,5/15/1,5 HSPC/Colesterol/DSPE- mPEG = 486 93,6 146,7 63,2 78,5/10/1,5 HSPC/Colesterol/DSPG 495 94,2 151,5 64,5 = 78,5/10/1,5 HSPC/DSPE-mPEG = 98/2 478 97,5 161,3 52,8 HSPC/DSPG = 98,5/1,5 487 94,2 156,7 57,5
[0070] A Tabela 1 mostra >90% EE foi alcançado com um sal de bicarbonato de sódio e composições lisossômicas iloprost com menos de 15% molar de colesterol liberado a menos de 65% do iloprost dentro de 1 hora a partir do momento da incubação SLF, enquanto as composições lisossômicas iloprost com igual ou superior a 15% molar de colesterol liberou mais de 70% do iloprost em 1 hora a partir do momento da incubação SLF a 37 °C. Exemplo 2: Perfil de liberação in vitro (IVR) de composições lisossômicas de ambrisentana com diferentes quantidades de esterol
[0071] As composições lisossômicas de ambrisentana foram formuladas e a concentração de ambrisentana foi analisada de acordo com os procedimentos nas seções de Procedimentos Experimentais Gerais anteriores. O tamanho médio de partícula do lipossoma foi de 100 - 200 nm e o Pdl foi inferior a 0,20. Resultados:
[0072] A caracterização físico química e o perfil de IVR de composições lipossômicas de ambrisentana com diferentes quantidades de esterol são mostrados na Tabela 2. Tabela 2 Composição lipídica de Sal interno de [AMB] PS Liberação Ambrisentana EE (%) lipossoma (g/mL) (nm) 1 hr (%) (proporção molar) HSPC/Colesterol/DSPG 496 96,6 151,4 95,8 = 59,1/39,4/1,5 HSPC/Colesterol/DSPG Bicarbonato 493 96,4 148,5 65,7 = 88,5/20/1,5 400 mM HSPC/Colesterol/DSPG 487 96,8 152,0 46,4 = 78,5/15/1,5 HSPC/Colesterol/DSPG 497 97,1 145,3 32,2 = 78,5/10/1,5 HSPC/DSPG = 98,5/1,5 484 97,1 153,4 11,9
[0073] A Tabela 2 mostra que >95% de EE foi alcançado com um sal de bicarbonato de sódio e composições lipossômicas de ambrisentana com menos de 15% molar de colesterol liberado a menos de 50% do ambrisentana em 1 hora a partir do momento da incubação SLF a 37 °C. Exemplo 3: Perfil de liberação in vitro (IVR) de composições lipossômicas de iloprost com ou sem ciclodextrina (CD)
[0074] Foi realizado um estudo in vitro para avaliar o efeito da ciclodextrina ((2-Hidroxipropil)--ciclodextrina (HP--CD)) no meio aquoso interno do lipossomo no perfil de liberação de composições liposômicas iloprost no Exemplo 1. Resultados:
[0075] A caracterização físico química e o perfil de IVR de composições lisossômicas iloprost com ou sem ciclodextrina (HP--CD) são mostrados na Tabela 3.
Tabela 3 Composição Composição do meio [ILO] EE PS Liberação lipídica (proporção aquoso interno ( g/mL) (%) (nm) 1 hr (%) molar) HSPC/DSPE- — 478 97,5 161,3 52,8 mPEG HP--CD = 98/2 Bicarbonato 479 98,3 161,6 31,5 90mM 400 mM — 485 94,2 156,7 57,5 HSPC/DSPG = 98,5/1,5 HP--CD 487 94,6 157,8 37,8 90mM
[0076] A Tabela 3 mostra que a adição de ciclodextrina reduz ainda mais a liberação de explosão (menos de 60% do iloprost foi lançado dentro de 1 hora a partir do momento da incubação de SLF a 37 °C) e sustenta o atributo de liberação das composições liposômicas iloprost (menos de 40% do iloprost foi lançado dentro de 1 hora da incubação SLF a 37 °C). Exemplo 4: Eficiência de encapsulação de composições lisossômicas iloprost usando diferentes sais de ácido fraco
[0077] Um estudo in vitro foi realizado para avaliar o efeito de diferentes sais ácidos fracos na eficiência de encapsulamento da composição liposômica iloprost no Exemplo 1. A solução de bicarbonato de sódio (400 mM) e a solução de acetato de sódio foram utilizadas para carregar iloprost neste exemplo. Resultados:
[0078] A eficiência de encapsulamento das composições lisossômicas iloprost usando diferentes sais ácidos fracos são mostradas na Tabela 4. Tabela 4 Composição Composição do meio [ILO] EE PS Liberação lipídica (proporção aquoso interno ( g/mL) (%) (nm) 1 hr (%) molar) HSPC/DSPE- Acetato — 483 84,2 159,2 64,2 mPEG 400 mM HP--CD = 98/2 494 85,8 158,8 42,9 90mM — 478 97,5 161,3 52,8 Bicarbonato 400 mM HP--CD 479 98,3 161,6 31,5 90mM
[0079] A Tabela 4 mostra que> 80% de EE foi alcançado com sais de bicarbonato e acetato e a presença de uma ciclodextrina no meio aquoso interno reduz adicionalmente a liberação de explosão e sustenta a liberação de iloprost a partir das composições lipossômicas. Exemplo 5: Perfil de liberação in vitro (IVR) e parâmetro farmacocinético (PK) in vivo de composições lisossômicas iloprost com diferentes proporções de liprost para ciclodextrina (ILO/CD).
[0080] Foi realizado um estudo in vitro para avaliar o efeito de diferentes proporções de ILO/CD no perfil de IVR de composições liposômicas iloprost. As composições liposômicas deste estudo foram preparadas e os perfis de IVR foram analisados de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1. A solução Iloprost (20 g/mL) foi preparada ao dissolver o iloprost em uma solução de 2 mM de trometamina, ajustada a um pH de aproximadamente 8,4. B. Estudo de farmacocinética (PK) in vivo de composições lipossomais de iloprost
[0081] Neste estudo in vivo de PK, 3 ratos de Sprague-Dawley masculinos (comprados da BioLASCO Taiwan Co., Ltd.) em cada grupo foram anestesiados com isoflurano, e posicionados firmemente em suas costas para uma plataforma arqueada em uma posição dorsal em um plano de 45° a 50° usando uma fita ligada em torno de incisivos superiores. Uma ponta de aerossol de micropulverização (Microsprayer, PennCentury, Filadélfia, EUA) foi inserida na bifurcação traqueal de cada rato, e uma amostra de teste (ou seja, composições na tabela 5 ou solução iloprost) foi administrada intra-traquealmente a cada rato a uma determinada dose de 60 g/kg usando uma seringa de alta pressão que é anexada a um dispositivo aerosol micropray.
[0082] Em um ponto de tempo predeterminado (isto é, 5, 30 minutos, 1,5, 3, 6, 7 e 8 horas de pós-administração), a amostra de sangue foi coletada a partir de cada rato em um tubo revestido de heparina e colocada em gelo molhado. A amostra de sangue foi então centrifugada a aproximadamente 2500 x g por 15 minutos e a 4 ± 2 °C dentro de 1 hora de coleta, para separar o plasma das células sanguíneas. Aproximadamente 0,1 mL da amostra de plasma de cada rato foi adicionado em um novo tubo de armazenamento e armazenado a -70 ± 2 °C.
[0083] Para determinar a concentração de iloprost plasmático, 50 L da amostra de plasma foi transferido para um poço de uma placa de 96 poços, seguido pela adição de 150 L de acetonitrilo a cada poço. A mistura resultante foi vórtice por 1 minuto para interromper a ligação de proteínas plasmáticas ao iloprost, seguida de centrifugação a 3000 rpm por 5 minutos. O sobrenadante (150 L) foi misturado com um volume igual de H2O e analisado por Cromatografia Líquida Acoplada à Espectrometria de Massas (LC-MS/MS) para determinar a concentração de iloprost plasmático do rato. Resultados:
[0084] O perfil IVR e o parâmetro PK (Cmax) de composições lipossômicas iloprost com diferentes proporções ILO/CD são mostrados na Tabela 5, FIG. 1 e FIG. 2. Tabela 5 Composição do [ILO] EE PS Liberação PK Cmax Proporção 1 Formulação meio aquoso ( g/mL) (%) (nm) 1 hr (%) (ng/mL) ILO/CD interno LL023A8 988 92,1 160,7 83,6 — — LL023A5 478 97,5 161,3 52,8 — BCN2 LL023bA8 HP--CD 985 99,2 158,1 68,7 — 0,0602 400 LL023bA5 mM 45 mM 485 99,6 160,5 49,1 — 0,0298 HP--CD 18,25 ± LL023b2A8 920 92,0 126,5 45,0 0,0261 90 mM 0,67
BCN 12,88 ± LL021b2A8 920 91,0 124,8 26,4 0,0258 HP--CD 1,25 200 90mM 9,93 ± LL022b2A5 mM 478 ~100 108,1 25,8 0,0148 1,04 HP--CD 11,07 ± LL021b2A5 473 96,4 105,7 25,7 0,0140 90mM 0,33
BCN 8,04 ± 100 mM 462 96,5 105,2 23,4 0,0103 LL021b3A5 HP--CD 1,58 12,33 ± 507 99,0 96,6 23,3 0,0116 3,51 9,00 ± 120 mM 277 99,2 96,4 17,2 0,0063 LL021b3A2 2,00 2,33 ± 259 99,6 142,7 5,6 0,0060 0,58 1: A bicamada lipídica externa compreende 10 mM de lipídio (HSPC/DSPE-mPEG=98:2) 2: BCN Bicarbonato
[0085] A Tabela 5 mostra composições lisossômicas iloprost com proporção ILO/CD inferior a 0,06, um perfil de liberação de explosão reduzido (menos de 68,7% de iloprost é liberado dentro de 1 hora a partir do momento de administração). Um atributo de liberação mais sustentado (menos de 45% de iloprost é liberado dentro de 1 hora a partir do momento da incubação de SLF a 37 °C) foi observado em composições lisossômicas iloprost com proporção ILO/CD inferior a 0,026. Tendência semelhante foi observada com a adição de ciclodextrina no meio aquoso interno.
[0086] A Fig. 1 mostra o registro de concentração média de iloprost no plasma nos ratos administrados com composições lisossômicas iloprost da Tabela 6 (LL021b3A2/LL021m3A2) ou solução iloprost em uma determinada dose versus tempo de administração até 24 horas. Não há pico significativo após a administração das composições lisossômicas iloprost em comparação com o pico dentro de 1 hora da administração da solução iloprost. Um pico de liberação reduzido evita o efeito colateral da droga, por exemplo, menos irritação local no trato respiratório superior após contato direto com a composição lipossômica reivindicada.
[0087] A FIG. 2 mostra a proporção de área sob a curva de concentração de plasma-tempo do tempo zero ao tempo específico (AUCt) para a área sob a curva de concentração de plasma-tempo do tempo zero ao infinito (AUCinf) para determinar a exposição total de iloprost ao longo de um período de tempo e para normalizar diferentes dosagens de iloprost em cada composição (iloprost-composições lipossomais da Tabela 6 ou solução de iloprost). Mais de 80% do iloprost foi liberado dentro de 24 horas a partir do momento da administração das composições iloprost- lipossomais em comparação com 100% da liberação de iloprost dentro de 1 hora após a administração da solução de iloprost. Os resultados mostram redução do acúmulo de drogas no local alvo e, portanto, menos efeito colateral. EXEMPLO 6: Perfil de liberação in vitro (IVR) e parâmetro farmacocinético in vivo (PK) de composições lisossômicas iloprost com diferentes ciclodextrinas (CD).
[0088] Foram preparadas composições lisossômicas iloprost compostas (2-Hidroxipropil)--ciclodextrina (HP--CD) ou aleatoriamente metilada--ciclodextrina (RM--CD) e os perfis IVR foram avaliados de acordo com os procedimentos delineados no Exemplo 1. Resultados:
[0089] A Tabela 6 mostra a caracterização físico química de composições lipossômicas iloprost com diferentes CDs. Tanto HP--CD quanto RM--CD reduziram a liberação de explosão de composições lisossômicas iloprost (menos de 20% do iloprost é liberado dentro de 1 hora a partir do momento da incubação SLF a 37 °C). Tabela 6 Composição do Proporção [ILO] EE PS Liberação PK Cmax 1 Formulação meio aquoso ILO/CD (g/mL) (%) (nm) 1 hr (%) (ng/mL) interno
HP--CD 2,33 ± LL021b3A2 259 99,6 142,7 5,6 0,0060 BCN2 120 mM 0,58 100 RM--CD 6,00 ± LL021m3A2 mM 120 mM 284 99,4 147,4 9,6 0,0066 1,73 1: Composição lipídica (10 mM de lipídio): HSPC/DSPE-mPEG=98:2. 2: BCN Bicarbonato
[0090] Na descrição acima, para fins de explicação, foram estabelecidos numerosos detalhes para fornecer uma compreensão completa das modalidades. Será evidente, no entanto, para um versado na técnica, que uma ou mais outras modalidades podem ser praticadas sem alguns desses detalhes específicos. Também deve ser apreciado que a referência ao longo deste relatório descritivo a "uma modalidade", "uma modalidade", uma modalidade com uma indicação de um número ordinal e assim por diante significa que uma determinada característica, estrutura ou especificidade pode ser incluído na prática da divulgação. Deve ser ainda apreciado que no relatório descritivo, várias características são, por vezes, agrupadas em uma única modalidade, figura ou descrição dos mesmos com a finalidade de simplificar a divulgação e auxiliar na compreensão de vários aspectos inventivos, e que uma ou mais características ou detalhes específicos de uma modalidade podem ser praticadas juntamente com uma ou mais características ou detalhes específicos de outra modalidade, quando apropriado, na prática da divulgação.
Claims (17)
1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: um ou mais lipossomas suspensos em um meio externo, dito lipossoma compreendendo: (a) uma bicamada lipídica externa, compreendendo pelo menos um fosfolipídio formador de vesícula e menos de 15% molar de esterol e (b) um meio aquoso interno, compreendendo uma droga de ácido fraco e um sal de ácido fraco, em que menos de 65% da droga de ácido fraco é liberada no meio externo dentro de 1 hora após a administração da composição farmacêutica.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a bicamada lipídica externa compreende menos de 10% molar de esterol.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a bicamada lipídica externa é substancialmente livre de esterol.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o esterol é selecionado a partir do grupo consistindo em colesterol, hexassuccinato de colesterol, ergosterol, lanosterol e combinações dos mesmos.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o lipídio formador de vesícula é uma mistura de um primeiro fosfolipídio e um segundo fosfolipídio ou uma mistura de um primeiro fosfolipídio e um lipídio carregado.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal de ácido fraco é sal de ácido carboxílico ou sal de bicarbonato.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o sal de ácido carboxílico é selecionado a partir do grupo consistindo em formato, acetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, isovalerato, benzoato e uma combinação dos mesmos.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o sal de bicarbonato é selecionado a partir do grupo consistindo em bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de cálcio, bicarbonato de magnésio, bicarbonato de césio, bicarbonato de lítio, bicarbonato de níquel, bicarbonato de ferro ferroso ou uma combinação dos mesmos.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o meio aquoso interno compreende adicionalmente ciclodextrina.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a proporção molar da droga de ácido fraco para ciclodextrina (proporção droga/CD) é menor ou igual a 0,06.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a proporção molar da droga de ácido fraco para ciclodextrina (proporção de droga/CD) é menor ou igual a 0,03.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a droga de ácido fraco é prostaglandina, agonista do receptor de prostaciclina, esteroide, droga anti-inflamatória não esteroide (NSAID), anticoagulante, antagonista do receptor de endotelina (ET) ou a combinação dos mesmos.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a prostaglandina é iloprost.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o antagonista do receptor ET é ambrisentana.
15. Método para tratar uma doença respiratória, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de administrar a composição farmacêutica conforme a reivindicação 1.
16. Método para reduzir o efeito colateral de uma droga de ácido fraco caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica conforme a reivindicação 1.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o ácido fraco é inalado para reduzir o efeito colateral da droga de ácido fraco no trato respiratório superior.
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