TWI740205B - 用於控制釋放弱酸藥物的醫藥組成物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種醫藥組成物，包含至少一種脂質體，該脂質體包括外部脂質雙層，所述外部脂質雙層包括至少一囊泡形成磷脂質及小於15莫耳%的固醇；以及包括弱酸藥物及弱酸鹽的內部水性介質。該醫藥組成物減少弱酸藥物的爆發釋放。更提出一種本發明所揭露的醫藥組成物用於治療呼吸系統疾病，並減少弱酸藥物的副作用之用途。

Description

用於控制釋放弱酸藥物的醫藥組成物及其用途 相關申請案的交互參照
本申請主張2018年9月14日提交的美國申請案No.62/731,101的權益，其全部揭露內容併入本文作為參考。
本發明所揭露的是一種醫藥組成物，包含至少一種脂質體，其中所述脂質體包覆一弱酸藥物；脂質體外部脂質雙層中的少量固醇可以減少或避免弱酸藥物的爆發釋放及/或維持弱酸藥物的釋放。
脂質體是由天然或合成的脂質雙層所組成、形成具有內部隔層(reservoir)作為治療劑儲存處的微結構。各式各樣的脂質體組成物已被設計為具有不同尺寸、滲透性及穩定性的藥物輸送載體，其全部被設計以提供持續的藥物釋放。然而，這些持續釋放的脂質體組成物初期通常表現出爆發的藥物釋放，導致在爆發釋放期間有較高的副作用及/或血漿藥物濃度超出治療範圍(therapeutic window)。
脂質體組成物的釋放曲線(release profile)取決於脂質體膜的結構且影響脂質體的表現。因此，控制釋放曲線成為有效使用脂質體作為藥物傳輸 載體之重要前提。例如，將膽固醇加入外部脂質雙層以增加膜的剛性、穩定性並降低脂質雙層的滲透性(S.Kaddah et al.,Food Chem Toxicol.2018 Mar；113：40-48)。S.Kaddah等人指出被包覆藥物的釋放隨著脂質雙層中膽固醇的增加(高達30%)而減少。E.Corvera等人(Biochim Biophys Acta.1992 Jun 30；1107(2)：261-70)教示將低濃度的膽固醇(5~8%)加入DMPC及DPPC脂質體中會減少脂質體的穩定性並增加膜的滲透性。
仍然需要一種不會初期爆發釋放(initial burst release)的脂質體組成物以減少潛在的副作用，並延長弱酸藥物的治療效果。本發明致力於滿足此需求和其他需求。
本發明提供一種包括懸浮在外部介質中的一種或多種脂質體之醫藥組成物，脂質體包括：(a)外部脂質雙層，包括至少一囊泡形成磷脂質及小於15莫耳%的固醇(sterol)；以及(b)內部水性介質，包括弱酸藥物及弱酸鹽，其中小於65重量%的弱酸藥物在施予醫藥組成物後1小時內釋放至外部介質。
本發明也揭露治療呼吸系統疾病的方法，所述方法包含施予如本文所描述之醫藥組成物的步驟。
也提供用於降低弱酸藥物之副作用的方法，所述方法包含對有需要攝入弱酸藥物的個體施予如本文所揭露之醫藥組成物有效劑量的步驟。
本專利申請中使用的用語「發明(invention)」、「該發明(the invention)」、「此發明(this invention)」和「本發明(present invntion)」旨在廣泛 地指代本專利申請和以下的申請專利範圍的所有的申請標的。包含這些用語的敘述不應理解用以限制本文描述之申請標的或限制以下申請專利範圍的含義或範圍。本專利申請所涵蓋的本發明的實施例係由以下的申請專利範圍限定，而非發明內容。此發明內容是本發明的各個態樣的高度概述，並且引導出進一步描述在以下詳細描述部分的一些概念。本發明內容不旨在識別所請申請標的之關鍵或必要特徵，亦不旨在單獨使用以決定所請申請標的之範圍。申請標的應藉由參考整個說明書的適當部分、任意或所有附圖和各申請專利範圍而理解。
當閱讀下面的附圖和實施方式時，本發明將變得更加顯而易見。
本發明的例示性實施例將參考以下圖式來詳細說明。
第1圖係為繪示被施予包含伊洛前列素(iloprost)、碳酸氫鹽及HP-β-CD(LL021b3A2)的脂質體組成物；包含伊洛前列素、碳酸氫鹽及RM-β-CD(LL021m3A2)的脂質體組成物；或伊洛前列素溶液後，大鼠血漿伊洛前列素平均濃度的對數線圖。
第2圖係為繪示包含伊洛前列素、碳酸氫鹽及HP-β-CD(LL021b3A2)的脂質體組成物；包含伊洛前列素、碳酸氫鹽及RM-β-CD(LL021m3A2)的脂質體組成物；或伊洛前列素溶液從零時點到特定時點(AUCt)的血漿濃度-時間曲線下的面積對從零時點到無限(AUCinf)的血漿濃度-時間曲線下的面積比值的線圖。
如本文所使用的冠詞「一(a)」及「一(an)」係指一個或一個以上(例，至少一個)的冠詞語法對象。舉例來說「一元件(an element)」表示一個元件或一個以上的元件。
所有數字藉由用語「約(about)」來修飾。如本文使用用語「約(about)」指的是特定值的±10%範圍。
用語「包括(comprise)」或「包括(comprising)」一般以表示允許存在一或多個特徵、成分或元件的包含/包含(include/including)的意義使用。
用語「個體(subject)」可指的是具有呼吸系統疾病的脊椎動物，或被認為需要治療呼吸系統疾病的脊椎動物。個體包含如哺乳類的溫血動物，如靈長類，且更佳為人類。非人類靈長動物亦為個體。用語個體包含如貓、狗等的馴養動物、家畜(例如牛、馬、豬、綿羊、山羊等)以及實驗動物(例如小鼠、兔、大鼠、沙鼠、天竺鼠、豬等)。因此，本文考慮獸醫用途和醫藥調配物。
用語「治療(treating)」指的是治療處理(therapeutic treatment)及預防(prophylactic)或預防性措施(preventative measures)兩者。那些對治療有需要者包含已經患有呼吸系統疾病或相關病症的那些以及那些傾向具有呼吸系統疾病或相關病症者或是那些要預防呼吸道疾病者。
除非在上下文中可以明顯看出或另有指出為相反，本文所使用的弱酸藥物也包含其醫藥上可接受的鹽類及其帶電形式(protonated form)。在一個實施例中，弱酸藥物含有選自由羧基(-COOH)、羥基(-OH)、磷酸基(-PO4)及其任意組合所組成之群組的至少一官能基。在另一實施例中，弱酸藥物具有1至小於約7之間、2至小於約6之間、2至6.9之間或2.5至6之間的pKa。除了上述羧基(-COOH)、羥基(-OH)、磷酸基(-PO4)之外，弱酸藥物亦可含有一種或多種官能基； 這些附加的官能基不應從藥物未官能化的相應部分明顯改變藥物的酸性。在一實施例中，弱酸藥物用於治療肺性高血壓(pulmonary hypertension)。在另一實施例中，弱酸藥物為前列腺素(prostaglandin)、前列腺環素受體促效劑(prostacyclin receptor agonist)、內皮素(ET)受體促效劑、醣皮脂素(glucocorticoid)或非類固醇抗發炎藥物(non-steroidal anti-inflammatory drug)。表1示出本發明之弱酸藥物的非限制性實例。
Figure 108133035-A0305-02-0007-1
Figure 108133035-A0305-02-0008-11
Figure 108133035-A0305-02-0009-3
本文所使用的用語「包覆(encapsulation)」、「裝載(loaded)」以及「封裝(entrapped)」可以交互使用，並且是指生物活性劑(例如伊洛前列素)在脂質體的內部水性介質中的併入(incorporation)或結合(association)。
本發明提供一種包括懸浮在外部介質中的一種或多種脂質體之醫藥組成物，脂質體包括：(a)外部脂質雙層，包括至少一囊泡形成磷脂質及小於15莫耳%的固醇以及(b)內部水性介質，包括弱酸藥物及弱酸鹽，其中小於65重量%的弱酸藥物在施予醫藥組成物後的1小時內釋放至外部介質。
在一例示性實施例中，在外部脂質雙層中的固醇小於15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5莫耳%。在另一個例示性實施例中，外部脂質雙層實質上無固醇。
在醫藥組成物中，弱酸藥物的包覆效率高於約70%、75%或80%。
醫藥組成物降低了被包覆的弱酸藥物的爆發釋放。在一實施例中，小於約70%、69%、68%、67%、66%或65%的弱酸藥物在藥物施予後的1小時內釋放。結果，相較於外部脂質雙層中固醇等於或大於15莫耳%的醫藥組成物，弱酸藥物在目標位置(例如，在上呼吸道的咳嗽(cough)、咽喉刺激(throat irritation)、咽痛(pharyngeal pain)、鼻出血(epistaxis)、咳血(hemoptysis)和喘鳴(wheezing))的副作用減少。此外，所述醫藥組成物延長弱酸藥物的釋放並減少給藥頻率。
在一個實施例中，藉由環糊精(cyclodextrin)在內部水性介質中的加入或包覆，進一步減少從所揭露之醫藥組成物的弱酸藥物的爆發釋放。環糊精非限制性的實例包含α-CD、β-CD、γ-CD、2-羥丙基 β-CD(HP-β-CD)、磺酸丁醚(sulfobutylether)β-CD(SBE-β-CD)、隨機甲基化β-CD(RM-β-CD)或其組合。較佳地，環糊精為HP-β-CD、RM-β-CD或其組合。在一個例示性實施例中，弱酸鹽對該環糊精的莫耳比(藥物/CD比值)為小於或等於約0.06、0.055、0.05、0.045、0.04、0.035或0.03。
也揭露用於治療呼吸系統疾病的方法，其包含對有需要的個體施予本文所揭露的醫藥組成物有效量的步驟，其中在外部脂質雙層中的固醇含量是小於15莫耳%。相較於在外部脂質雙層中具有等於或大於15莫耳%之固醇的醫藥組成物，本文所揭露的醫藥組成物之弱酸藥物的爆發釋放減少。呼吸道疾病非限制性的實例包含肺性高血壓及間質性肺病(interstitial lung disease)。
進一步揭露本文所揭露的醫藥組成物用於治療呼吸系統疾病的用途或本文所揭露的醫藥組成物用於製備治療呼吸系統疾病之藥劑的用途。
本發明亦針對減少弱酸藥物之副作用的方法，其包含對有需要攝入弱酸藥物的個體施予有效量的本文所述的醫藥組成物，其中在外部脂質雙層中固醇的含量是小於15莫耳%。
在一些實施例中，本文所揭露的醫藥組成物藉由吸入(inhalation)施予，以降低弱酸藥物在上呼吸道中的副作用。
A.脂質體成分
如本文使用的用語「脂質體(liposome)」是指由包圍內部水性介質的一個或多個脂質雙層構成的微觀囊泡或顆粒。為了形成脂質體，需要存在至少一「囊泡形成脂質」，其是能夠形成或併入脂質雙層中的兩性脂質，任何適合的囊泡形成脂質可用於形成構成脂質體的脂質雙層。囊泡形成脂質包含但不 限於磷脂質，例如磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine，PC)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol，PG)、磷脂醯肌醇(phosphatidylinositol，PI)、磷脂酸(phosphatidic acid，PA)、磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)、或磷脂醯絲胺酸(phosphatidylserine，PS)以及帶電脂質，例如帶正電脂質或帶負電脂質。
脂質體的脂質雙層包含至少一囊泡形成脂質以及0(零)至小於15莫耳%的固醇(例如，0~14.99莫耳%)，所述固醇選自由膽固醇、膽固醇六琥珀酸酯(cholesterol hexasuccinate)、麥角固醇(ergosterol)、羊毛固醇(lanosterol)及其任意組合所組成的群組。在一例示性實施例中，固醇為膽固醇。
在一些實施例中，囊泡形成脂質是第一磷脂質和第二磷脂質的混合物。在特定實施例中，第一磷脂質是磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine，PC)，其選自由氫化卵磷脂醯膽鹼(hydrogenated egg phosphatidylcholine，HEPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(hydrogenated soy phosphatidylcholine，HSPC)、二棕櫚醯基卵磷脂(dipalmitoyl phosphatidylcholine，DPPC)、二硬脂酸酯磷脂醯膽鹼(distearyloyl phosphatidylcholine，DSPC)、二花生醯基磷脂醯膽鹼(diarachidoyl phosphatidylcholine)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(dimyristoyl phosphatidylcholine，DMPC)、卵磷脂醯膽鹼(egg phosphatidylcholine，EPC)、大豆磷脂醯膽鹼(soy phosphatidylcholine，SPC)、油醯基棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(oleoyl palmitoyl phosphatidylcholine)、二油醯基磷脂醯膽鹼(dioleoyl phosphatidylcholine，DOPC)、二(順十八-6-烯醯基)磷脂醯基膽鹼(dipetroselinoyl phosphatidylcholine)、棕櫚醯基反油醯基磷脂醯膽鹼(palmitoylelaidoyl phosphatidylcholine)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯膽鹼(palmitoyloleoyl phosphatidylcholine)、二月桂醯基磷脂醯膽鹼 (dilauroyl phosphatidylcholine，DLPC)、二(十一醯基)磷脂醯膽鹼(diundecanoyl phosphatidylcholine)、二癸醯基磷脂醯膽鹼(didecanoyl phosphatidylcholine)、二壬醯基磷脂醯膽鹼(dinonanoyl phosphatidylcholine)及其任意組合所組成之群組。在其他實施例中，第二磷脂質是包含具有分子量約500道爾頓(dalton)至約10,000道爾頓的聚乙二醇之聚乙二醇修飾磷脂質(polyethylene glycol modified phospholipid)，例如1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](1,2-distearoly-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000]，DSPE-PEG2000)、帶負電的磷脂質，例如二硬脂酸酯磷脂醯甘油(distearyloyl phosphatidylglycerol，DSPG)、二棕櫚酸酯磷脂醯甘油(Dipalmitoylphosphatidylglycerol，DPPG)或二肉荳蔻酸酯磷脂醯甘油(dimyristoylphosphatidylglycerol，DMPG)或二油醯基磷脂醯甘油(dioleoyl phosphatidylglycerol，DOPG)。在一例示性實施例中，第一磷脂質：膽固醇：第二磷脂質的莫耳百分比為75~99：0~14.9：0.1~25。
在其他實施例中，囊泡形成脂質是第一磷脂質和帶電脂質的混合物。在例示性實施例中，囊泡形成脂質是第一磷脂質、第二磷脂質和帶電脂質的混合物。帶電脂質包含硬脂醯胺(stearylamine)、1,2-二油醯基-3-三甲基銨-丙烷(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane，DOTAP)、3ß-[N-(N',N'-二甲基胺基乙烷)-胺甲醯基]膽固醇(3ß-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl]cholesterol，DC-Cholesterol)、N4-膽固醇基-精胺(N4-Cholesteryl-Spermine，GL67)、雙十八烷基二甲基銨(dimethyldioctadecylammonium，DDAB)、1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基銨丙烷 (1,2-di-O-octadecenyl-3-trimethylammonium propane，DOTMA)、乙基磷酸膽鹼(ethylphosphocholine，ethyl PC)或其組合。在另一個例示性實施例中，第一磷脂質：膽固醇：帶電脂質的莫耳百分比為75~99：0~14.9：0.1~25。
在一實施例中，HSPC、膽固醇以及DSPG在脂質雙層中的莫耳%為75~99：0~14.9：0.1~25。在另一實施例中，HSPC、膽固醇以及DSPE-PEG2000在脂質雙層中的莫耳%為75~99：0~14.9：0.1~25。
在一個實施例中，脂質體的外部脂質雙層進一步包含表面活性劑，其可以是非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑或兩性離子表面活性劑。非離子表面活性劑在其頭部形式上沒有帶電基團。陽離子表面活性劑在其頭部攜帶淨正電荷。兩性離子表面活性劑是電中性的，但在不同的原子上攜帶形式正電荷和負電荷。
非離子表面活性劑的非限制性實例包含非離子水溶性單甘油酯、非離子水溶性雙甘油酯以及非離子水溶性三甘油酯；聚乙二醇(polyethyelene glycol)的非離子水溶性單甘油酯及非離子水溶性雙甘油酯；非離子水溶性去水山梨醇脂肪酸酯(例如，山梨糖醇酐單油酸酯，例如TWEEN 20(聚氧乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate))、SPAN 80)；非離子水溶性三嵌段共聚物(例如，聚(環氧乙烷)/聚(環氧丙烯)/聚(環氧乙烷)三嵌段共聚物(poly(ethyleneoxide)/poly-(propyleneoxide)/poly(ethyleneoxide)triblock copolymers)，例如POLOXAMER 406(PLURONIC F-127)或其衍生物)。
陽離子表面活性劑的非限制性實例包含二甲基二烷基溴化銨(dimethyldialkylammonium bromide)或十二烷基三甲基溴化銨(dodecyltrimethylammonium bromide)。
兩性離子表面活性劑的非限制性實例包含3-(N,N-二甲基棕櫚基銨)-丙磺酸鹽(3-(N,N-dimethyl palmitylammonio)-propanesulfonate)。
根據本發明，脂質體在含有弱酸鹽的介質中製備，以在脂質體的內部水性介質和外部介質之間提供pH梯度。當囊泡形成磷脂質及小於15莫耳%的固醇與含有弱酸鹽的介質接觸時，形成脂質體懸浮液。
使懸浮液中的脂質體進行尺寸減縮。脂質體的尺寸通常指其直徑。脂質體的尺寸減縮可以藉由許多方法來完成，例如擠製、音波處理、均質化技術或研磨技術，其是皆知的並且可藉由所屬領域中具有通常知識者來執行。擠製包含在壓力下使脂質體通過具有界定孔徑的過濾器一次或多次。過濾器通常是由聚碳酸酯(polycarbonate)製成，但亦可以由不與脂質體交互作用並且足夠堅固以允許在足夠的壓力下擠製的任何耐用的材料所製成。脂質體的尺寸可藉由音波處理減縮，其應用音波能量來破壞或切斷脂質體，其將自發性重新形成較小的脂質體。例如，音波處理可以藉由將含有脂質體懸浮液的玻璃管浸泡到浴式音波器中產生的音波震央來進行，或可使用藉由鈦探針的振動產生音波能量的探針型音波器與脂質體懸浮液直接接觸來進行。在本發明中，脂質體通常具有約50nm至500nm的直徑，例如約500nm或更小、約400nm或更小、約300nm或更小、約200nm或更小或約100nm或更小。
在確定尺寸之後，調整外部介質中的弱酸鹽的濃度，以在內部水性介質和外部介質之間提供pH梯度，其可以藉由多種方式來進行，例如藉由將外部介質與例如檸檬酸緩衝液(H3C6H5O)和磷酸緩衝液(H3PO4)之缺少弱酸鹽的適合緩衝液進行交換，藉由例如滲濾(diafiltration)、透析(dialysis)、超過濾(ultrafiltration)或切向流過濾(tangential flow filtration)等方法。
弱酸鹽在脂質體的外部介質和內部水性介質之間提供外部較低且內部較高的pH梯度。在一個實施例中，內部水性介質的pH值比外部介質的pH值高至少0.1個單位。在另一個實施例中，內部水性介質的pH值比外部介質的pH值高至少1個單位。在另一個實施例中，內部水性介質的pH值為約7、8、9或10，且外部介質的pH值為小於7、小於6、小於5、小於4、小於3、約3至7、約3.5至6.5或約4至6。在另一個例示性實施例中，外部介質的pH高於弱酸鹽藥物的pKa。
弱酸鹽的非限制性之實例包含羧酸鹽類(carboxylic acid salt)或碳酸氫鹽(bicarbonate salt)。
如本文使用的「碳酸氫鹽」是指包含碳酸氫鹽陰離子和陽離子成分的藥學上可接受的鹽類化合物。在一個實施例中，鹽類化合物的陽離子成分是金屬。金屬的非限制性實例包含IA族或IIA族的金屬，例如鉀(K)、鈉(Na)、鈣(Ca)、鎂(Mg)、銫(Cs)以及鋰(Li)，或為IA族或IIA族金屬以外的金屬，例如亞鐵(ferrous iron，Fe)和鎳(Ni)。碳酸氫鹽的實例包含但不限於碳酸氫鉀(potassium bicarbonate)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸氫鈣(calcium bicarbonate)、碳酸氫鎂(magnesium bicarbonate)、碳酸氫銫(cesium bicarbonate)、碳酸氫鋰(lithium bicarbonate)、碳酸氫鎳(nickel bicarbonate)、碳酸氫亞鐵(ferrous iron bicarbonate)或其任意組合。
本文所使用的「羧酸鹽類(carboxylic acid salt)」包括但不限於甲酸鹽(formate)、醋酸鹽(acetate)、丙酸鹽(propionate)、丁酸鹽(butyrate)、異丁酸鹽(isobutyrate)、戊酸鹽(valerate)、異戊酸鹽(isovalerate)或其組合。在一個例示性實施例中，醋酸鹽是醋酸鈉(sodium acetate)、醋酸鈣(calcium acetate)或其組合。
碳酸氫鹽或羧酸鹽類的濃度為50mM或以上、100mM或以上、150mM或以上、200mM或以上、250mM或以上、300mM或以上、350mM或以上、400mM或以上、450mM或以上、500mM或以上、600mM或以上、700M或以上、800mM或大於900mM、小於1000mM、從50mM至小於1000mM、從50mM至800mM、從200mM至小於1000mM、從200mM至800mM、或從200mM至600mM、從250mM至小於1000mM、從250mM至800mM、或從250mM至600mM、從300mM至600mM
製備的脂質體可以在裝載弱酸藥物和施予個體之前儲存很長一段時間。例如，脂質體可以在裝載弱酸藥物之前，在冷藏條件下儲存很長一段時間。或者，脂質體可以在施予之前脫水、儲存，並之後再水合化並裝載弱酸藥物。脂質體亦可在裝載弱酸藥物後進行脫水。脫水可以藉由本領域可得和已知的許多方法來執行。在一些實施例中，使用標準冷凍乾燥設備使脂質體脫水，亦即在低壓條件下脫水。此外，脂質體可例如使用液態氮冷凍。在脫水之前，可以添加醣類到脂質體環境中，例如添加到含有脂質體的緩衝液中，以確保脫水期間脂質體的穩定性和完整性。醣類的實例包含但不限於麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木醣醇或其組合。
如上所述具有小於15莫耳%的固醇或實質上無固醇的脂質體懸浮液準備好用於裝載弱酸藥物。通常，將弱酸藥物加入脂質體的外部介質中，並反應所得懸浮液，以使弱酸藥物擴散到脂質體的內部水性介質中，直至達到所需的裝載濃度和包覆效率(內部/被包覆的弱酸藥物量相對於醫藥組成物中弱酸藥物總量的百分比)。
B.在外部脂質雙層中固醇的含量與控制釋放曲線之間的關係
在脂質體外部脂質雙層中具有小於15莫耳百分比(例如，0~14.99莫耳%)之固醇的本發明醫藥組成物降低被包覆之弱酸藥物的爆發釋放，且因而降低弱酸藥物的副作用。此外，能從醫藥組成物釋放足夠量的弱酸藥物以獲得所需的治療效果，且相較於在脂質體外部脂質雙層中具有大於15莫耳百分比之固醇的醫藥組合物，意外地延長釋放曲線。
如本文所用的用語「爆發釋放」是指在施予醫藥組成物1小時(60分鐘)內，從醫藥組成物中快速及/或略為不受控制地釋放大於70%、69%、68%、67%、66%或65%的被包覆的弱酸藥物。
如本文所用的用語「延長釋放(extended release)」可與「控制釋放(controlled release)」、「延遲釋放(delayed release)」、「調整釋放(modified release)」、「拖延釋放(prolonged release)」、「預設釋放(programmed release)」、「定時釋放(time release)」、「速率控制(rate controlled)」或「持續釋放(sustained release)」交換使用，且並且是指在施予醫藥組成物後1小時內釋放小於50%、45%或40%之弱酸藥物。
在一個實施例中，醫藥組成物的持續釋放曲線是基於包覆弱酸藥物的體外釋放(in vitro release，IVR)測定及/或體內藥物動力學研究。
在某些實施例中，基於體外釋放(IVR)測定及/或體內藥物動力學研究，自醫藥組成物施予的時間點，醫藥組成物具有包覆弱酸藥物在1小時內釋放了小於約70重量%、69重量%、68重量%、67重量%、66重量%或65重量%的釋放曲線。
C.施予
本發明的醫藥組成物可被施予進入不與血流直接接觸的個體腔室(cavity)中。施予途徑的實例包括但不限於吸入、氣管內注射、皮下注射、關節內注射、肌內注射、玻璃體內注射和鞘內注射。
本發明的醫藥組成物可以直接施予進入個體的血流中。
根據本揭露，醫藥組成物可以每天施予一次至三次、每2天施予一次或每3天施予一次。
本揭露將在以下實例中進一步描述。然而，應當理解，以下實例僅用於說明的目的，而不應被解釋為限制本揭露的實施。
實例
一般實驗程序：
1、伊洛前列素脂質體組成物的製備
使用乙醇注射技術製備脂質體膠態懸浮液。將包含莫耳比為98：2或98.5：1.5的第一磷脂質(HSPC)及第二磷脂質(DSPE-PEG2000或DSPG)的所有脂質成分在約60℃下溶於2.86mL的乙醇溶液中。將所得脂質溶液注入17.4mL碳酸氫鈉溶液(100至400mM；pH 8.5)及選擇性地含有(2-羥基丙基)-β-環糊精(2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin)(例如，45至120mM)，並在60℃下劇烈攪拌混合以進行脂質體水合。將混合物透過具有孔徑為0.2及/或0.1μm的聚碳酸酯膜擠製6至10次，以獲得具有約100nm至200nm範圍內的平均粒徑和多分散性指數(PdI)小於0.2的脂質體懸浮液。脂質體懸浮液用10mM檸檬酸鈉緩衝液(pH 5.5)以切向流過濾系統透析(dialyzed)，以在脂質體的內部水性介質和外部介質之間形成跨膜pH梯度(例，較高的內部pH值和較低的外部介質pH值)。具有這種pH梯度之脂質體的懸浮液在藥物裝載製程之前儲存在4℃。
將伊洛前列素(購自Cayman Chemical，USA)溶解於50mM檸檬酸鈉溶液中，並加入脂質體懸浮液中以達到1000至250μg/mL的藥物濃度，並在37℃下反應30分鐘。用檸檬酸鈉緩衝液(pH 5.5)調整所得到的產物，以得到在外部介質具有pH 5.5的裝載伊洛前列素的脂質體組成物以及具有10mM磷脂濃度之脂質體懸浮液。
2、安立生坦脂質體組成物的製備
根據上面有使用或未使用(2-羥基丙基)-β-環糊精的步驟1製備脂質體懸浮液。將安立生坦(購自Cayman Chemical，USA)溶解於二甲亞碸(DMSO)，然後加入脂質體懸浮液中以達到大約500μg/mL的藥物濃度，並在37℃下反應30分鐘。用檸檬酸鈉緩衝液(pH 5.5)調整所得到的產物，以得到在外部介質具有pH 5.5的裝載安立生坦的脂質體組成物以及具有10mM磷脂濃度之脂質體懸浮液。
3、脂質體組成物的定量表徵
a.被包覆和游離的伊洛前列素/安立生坦濃度：將伊洛前列素脂質體組成物或安立生坦脂質體組成物倒入PD MiniTrapTM G-25管柱(GE Healthcare)中，以將被包覆的藥物與游離的藥物分離。將伊洛前列素脂質體組成物或安立生坦脂質體組成物與甲醇(90體積%甲醇和10體積%脂質體懸浮液)混合以形成脂質體-甲醇混合物。
藉由將30μL的脂質體-甲醇混合物注射入配備有光電二極體陣列(PDA)檢測器的Waters Acquity HPLC系統中以分析被包覆的伊洛前列素及游離伊洛前列素的濃度。流動相為體積比為36：17：47的乙腈(acetonitrile)、甲醇及磷酸鹽緩衝液的混合物(pH 2.5)，以及流動相的流速是1.0mL/分鐘。使用具有3.9 mm×15.0cm，5.0μm的尺寸的C8管柱，在25℃下進行分離並檢測205nm的吸收峰。
藉由將1μL的脂質體-甲醇混合物注射入配備有質量檢測器(QDa)的Waters Acquity UPLC系統中以分析被包覆的安立生坦濃度以及游離安立生坦濃度。流動相A包含在乙腈中0.1%的甲酸以及流動相B包含在ddH2O中0.1%的甲酸。梯度條件如下：50%流動相A，0.2分鐘、10%流動相A至2分鐘以及50%流動相A至5.5分鐘。使用具有4.6mm×10.0cm，3.0μm的尺寸的C18管柱，在35℃下以流速1.0mL/min進行分離。使用[M+H]+離子以SIR模式進行MS探測，安立生坦的m/z 347.2。
b.包覆率(EE)及藥物對環糊精的比值：在脂質體組成物中藥物(伊洛前列素或安立生坦)總量的濃度包含在內部水性介質(L)中包覆的藥物及在外部介質(F)中的游離藥物。
藥物的包覆率(EE)是以在脂質體的內部水性介質(L)中包覆的藥物相對於藥物的總量(L+F)的百分比來計算，參見以下公式：EE(%)=[L/(L+F)]×100
使用下式計算伊洛前列素脂質體組成物的ILO/CD比值以及安立生坦脂質體組成物的AMB/CD比值：ILO/CD比值={[ILO]×EE}/[CD]
AMB/CD比值={[AMB]×EE}/[CD]
[ILO](mM)=伊洛前列素總量(L+F)的濃度
[AMB](mM)=安立生坦總量(L+F)的濃度
EE(%)=包覆率
[CD](mM)=環糊精濃度
c.平均粒徑和多分散性指數(PdI)：透過動態光散射評估脂質體的平均粒徑。利用Beckman Coulter Delsa TM Nano C顆粒分析儀，使用與平均粒徑相同的評估技術測定表示脂質體的尺寸分佈值的多分散性指數(PdI)。
實例1：具有不同固醇含量之伊洛前列素脂質體組成物的體外釋放(IVR)曲線
A.體外釋放(IVR)測定
配製伊洛前列素脂質體組成物並根據前文中的一般實驗程序部分的程序分析伊洛前列素的濃度。脂質體的平均粒徑為100~200nm，且PdI小於0.20。
可以使用各種IVR測定來評估IVR曲線。依據所請的脂質體組成物中的伊洛前列素，對所屬技術領域中具有通常知識者而言，實際IVR測定為已知或顯而易見的。將具有起始磷脂濃度10mM之裝載伊洛前列素的脂質體溶液，藉由10倍稀釋於模擬肺液(SLF)[Dissolution Technologies 2011,18,15-28]，在37℃下以100rpm的搖晃速度取得來自脂質體的伊洛前列素釋放曲線。藉由使用下列公式將特定時間點(T)反應後的包覆效率(EE)與初始(T0)包覆效率比較來計算各時間點之伊洛前列素釋放的百分比(釋放%)：釋放at T(%)=(EEat T0-EEat T)/EEat T0
結果：具有不同固醇含量的伊洛前列素脂質體組成物的物理化學表徵和IVR曲線顯示在表2中。
表2
Figure 108133035-A0305-02-0022-4
表2顯示用碳酸氫鈉鹽達到>90%的EE，且具有小於15莫耳%膽固醇的伊洛前列素脂質體組成物於SLF反應時間1小時內釋放了小於65%的伊洛前列素，而具有等於或大於15莫耳%之膽固醇的伊洛前列素脂質體組成物自在37℃下於SLF反應時間1小時內釋放了大於70%的伊洛前列素。
實例2：具有不同固醇含量之安立生坦脂質體組成物的體外釋放(IVR)曲線
配製安立生坦脂質體組成物並根據前文中的一般實驗程序部分的程序分析安立生坦的濃度。脂質體的平均粒徑為100~200nm，且PdI小於0.20。
結果：具有不同固醇含量的安立生坦脂質體組成物的物理化學表徵和IVR曲線顯示在表3中。
表3
Figure 108133035-A0305-02-0023-5
表3顯示用碳酸氫鈉鹽達到>95%的EE，且具有小於15莫耳%膽固醇的安立生坦脂質體組成物在37℃下於SLF反應時間1小時內釋放了小於50%的伊洛前列素。
實例3：含有或不含環糊精(CD)之伊洛前列素脂質體組成物的體外釋放(IVR)曲線
進行體外研究，以在實例1中之伊洛前列素脂質體組成物的釋放曲線上評估脂質體之內部水性介質中的(2-羥基丙基)-β-環糊精(HP-β-CD)之效果。
結果：含有或不含環糊精(HP-β-CD)的伊洛前列素脂質體組成物的物理化學表徵和IVR曲線顯示在表4中。
Figure 108133035-A0305-02-0023-6
表4顯示環糊精的添加進一步降低了爆發釋放(在37℃下自SLF反應時間1小時內釋放了小於60%的伊洛前列素)以及維持伊洛前列素脂質體組成物之釋放特性(在37℃下於SLF反應時間1小時內釋放了小於40%的伊洛前列素)。
實例4：使用不同弱酸鹽之伊洛前列素脂質體組成物的包覆效率
進行體外研究，以評估不同弱酸鹽對實例1中伊洛前列素脂質體組成物之包覆效率的影響。在此樣品中，使用碳酸氫鈉溶液(400mM)及醋酸鈉(sodium acetate)裝載伊洛前列素。
結果：使用不同弱酸鹽之伊洛前列素脂質體組成物的包覆效率顯示在表5中。
Figure 108133035-A0305-02-0024-7
表5顯示碳酸氫鹽及醋酸鹽達成>80%EE，且內部水性介質中環糊精的存在進一步減少爆發釋放並維持伊洛前列素從脂質體組成物的釋放。
實例5：具有不同伊洛前列素對環糊精(ILO/CD)比值之伊洛前列素脂質體組成物的體外釋放(IVR)曲線及體內藥物動力學(PK)參數
進行體外研究，以評估不同ILO/CD比值對伊洛前列素脂質體組成物之IVR曲線的影響。根據實例1中概述的程序製備本研究的脂質體組成物，並 分析IVR曲線。藉由將伊洛前列素溶解於2mM三甲胺(tromethamine)溶液中，調整pH至接近8.4製備伊洛前列素溶液(20μg/mL)。
B.伊洛前列素脂質體組成物的體內藥物動力學(PK)研究
在此體內PK研究中，將每組3隻雄性Sprague Dawley大鼠(購自BioLASCO Taiwan Co.,Ltd.)用異氟烷(isoflurane)麻醉，並使用綁在上門牙的帶子使其背部以背側位置在45°至50°平面的方式牢固地定位在拱形平台上。將微量霧化噴嘴(microspray aerosol tip)(Microsprayer，PennCentury，Philadelphia，USA)插入每隻大鼠的氣管分叉處，並且使用連接到微量霧化裝置的高壓注射器在每隻大鼠的氣管內施予給60μg/kg的測試樣品(即，表6中的組成物或伊洛前列素溶液)。
在預定的時間點(施予後5、30分鐘、1.5、3、6、7及8小時)，將各大鼠的血液樣品收集到肝素塗層管(heparin coated tube)並保存在濕冰上。接著將血液樣品在收集後1小時內在4±2℃下以約2500×g離心15分鐘，以分離血漿與血球細胞。將得自各大鼠的大約0.1mL之血漿樣品加入新的儲存管中並儲存在-70±2℃。
為了測定血漿伊洛前列素濃度，將50μL的血漿樣品轉移到96孔盤的孔中，接著每孔加入150μL的乙腈。將所得混合物震盪1分鐘以破壞血漿蛋白與伊洛前列素的結合，然後以3000rpm離心5分鐘。將上清液(150μL)與等體積的H2O混合，並透過液相色譜層析質譜儀(LC-MS/MS)分析，以確定大鼠的血漿樣品中的伊洛前列素濃度。
結果： 具有不同ILO/CD比值之伊洛前列素脂質體組成物的IVR曲線及PK參數(Cmax)顯示在表6、第1圖及第2圖中。
Figure 108133035-A0305-02-0026-8
表6顯示具有ILO/CD比值小於0.06的伊洛前列素脂質體組成物顯現降低的爆發釋放曲線(自施予時間1小時內釋放小於68.7%的伊洛前列素)。注意具有ILO/CD比值小於0.026的伊洛前列素脂質體組成物更具持續釋放特性(自在37℃下SLF培養的時間以來1小時內釋放了小於45%的伊洛前列素)。注意在內部水性介質中加入環糊精具有相似的傾向。
第1圖繪示施予給定劑量之表7(LL021b3A2/LL021m3A2)之伊洛前列素脂質體組成物或伊洛前列素溶液的大鼠中之血漿平均伊洛前列素濃 度的對數相對於至24小時的施予時間的結果。與施予伊洛前列素溶液1小時中的峰值比較，施予伊洛前列素脂質體組成物之後沒有明顯的峰值。減少的峰值釋放避免了藥物的副作用，例如以所請的脂質體組成物直接接觸上呼吸道具有較小的局部的刺激。
第2圖繪示的脂質體組成物以及伊洛前列素溶液從零時點到特定時點(AUCt)的血漿濃度-時間曲線下面積對從零時點到無限(AUCinf)的血漿濃度-時間曲線下面積的比值，以判定伊洛前列素在一段時間內的總暴露量，以及標準化每個組成物中不同劑量的伊洛前列素(表7之伊洛前列素脂質體組成物或伊洛前列素溶液)。與在施予伊洛前列素溶液的1小時內釋放100%的伊洛前列素相較，大於80%的伊洛前列素自伊洛前列素脂質體組成物施予的時間起24小時內釋放。結果顯示在目標位置的藥物累積減少，且因此減少了副作用。
實例6：具有不同環糊精(CD)之伊洛前列素脂質體組成物的體外釋放(IVR)曲線及體內藥物動力學(PK)參數
製備包含(2-羥基丙基)-β-環糊精(HP-β-CD)或隨機甲基化-β-環糊精(RM-β-CD)之伊洛前列素脂質體組成物，並根據實例1中概述的程序評估VR曲線。
結果：表7顯示具有不同CD的伊洛前列素脂質體組成物的物理化學表徵。HP-β-CD及RM-β-CD兩者皆減少了伊洛前列素脂質體組成物的爆發釋放(在37℃下於SLF反應時間1小時內釋放了小於20%的伊洛前列素)。
Figure 108133035-A0305-02-0027-9
Figure 108133035-A0305-02-0028-10
在上面的描述中，出於解釋的目的，已經闡述了許多具體細節以便提供對實施例的透徹理解。然而，對於本領域具有通常知識者顯而易見的是，一個或多個其他實施例可以在沒有這些具體細節下實施。還應當理解，在整個說明書中對「一個實施例(one embodiment)」、「實施例(an embodiment)」的參考，具有序數等(其表示特定特徵、結構或表徵)的指示的實施例可被包含在本揭露的實踐中。應進一步了解，在說明書中，有時將各種特徵組合在單個實施例、圖式或其描述中，其目的為簡化本揭露並幫助理解各種發明態樣，且在適當的情況下實施本揭露時，來自一個實施例的一個或多個特徵或具體細節可與來自另一個實施例的一個或多個特徵或具體細節一起實踐。

Claims (16)

  1. 一種醫藥組成物，其包含：懸浮在一外部介質中的一種或多種脂質體，該脂質體包含：(a)一外部脂質雙層，包含至少一囊泡形成磷脂質及小於15莫耳%的固醇(sterol)；以及(b)一內部水性介質，包含一弱酸藥物及一弱酸鹽；其中該弱酸藥物具有1至7之間的pKa，其中在施予該醫藥組成物後1小時內釋放至該外部介質的該弱酸藥物小於65重量%。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該外部脂質雙層包含小於10莫耳%的固醇。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該外部脂質雙層實質上無固醇。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中固醇選自由膽固醇、膽固醇六琥珀酸酯(cholesterol hexasuccinate)、麥角固醇(ergosterol)、羊毛固醇(lanosterol)及其組合所組成的群組。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該囊泡形成磷脂質係為一第一磷脂質和一第二磷脂質的混合物，或一第一磷脂質和一帶電脂質的混合物。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該弱酸鹽為羧酸鹽(carboxylic acid salt)或碳酸氫鹽(bicarbonate salt)。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中羧酸鹽係 選自由甲酸鹽(formate)、醋酸鹽(acetate)、丙酸鹽(propionate)、丁酸鹽(butyrate)、異丁酸鹽(isobutyrate)、戊酸鹽(valerate)、異戊酸鹽(isovalerate)、苯甲酸鹽(benzoate)及其組合所組成的群組。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中碳酸氫鹽係選自由碳酸氫鉀(potassium bicarbonate)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸氫鈣(calcium bicarbonate)、碳酸氫鎂(magnesium bicarbonate)、碳酸氫銫(cesium bicarbonate)、碳酸氫鋰(lithium bicarbonate)、碳酸氫鎳(nickel bicarbonate)、碳酸氫亞鐵(ferrous iron bicarbonate)或其組合所組成的群組。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該內部水性介質進一步包含一環糊精(cyclodextrin)。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中該弱酸藥物對該環糊精的莫耳比(藥物/環糊精比值)小於或等於0.06。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中該弱酸藥物對該環糊精的莫耳比(藥物/環糊精比值)小於或等於0.03。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該弱酸藥物為前列腺素(prostaglandin)、前列腺環素受體促效劑(prostacyclin receptor agonist)、類固醇、非類固醇抗發炎藥物(NSAID)、抗凝血劑(anticoagulant)、內皮素(ET)受體促效劑或其組合。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中前列腺素為伊洛前列素(iloprost)。
  14. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中內皮素(ET)受體促效劑為安立生坦(ambrisentan)。
  15. 一種如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物之用途，其係用於製備治療呼吸系統疾病之藥物。
  16. 一種降低弱酸藥物之副作用的方法，其包含對有需要的個體施予有效量的如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物的步驟，其中該弱酸藥物為透過吸入以降低該弱酸藥物在上呼吸道中的副作用。
TW108133035A 2018-09-14 2019-09-12 用於控制釋放弱酸藥物的醫藥組成物及其用途 TWI740205B (zh)

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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112826944B (zh) * 2021-01-29 2023-08-15 台州职业技术学院 一种安立生坦包合物及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9203808A (es) * 1987-03-05 1992-07-01 Liposome Co Inc Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos.
DE4135193C1 (zh) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
DK0695169T3 (da) * 1993-04-22 2003-03-17 Skyepharma Inc Multivesikulære liposomer med indkapslet cyclodextrin og farmakologisk aktive forbindelser samt fremgangsmåder til anvendelse af disse
WO1996025147A1 (en) * 1995-02-14 1996-08-22 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Liposome composition and method for administering liposome-loadable drugs
WO1996032930A1 (en) * 1995-04-18 1996-10-24 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Liposome drug-loading method and composition
CN1413575A (zh) * 2001-10-25 2003-04-30 财团法人工业技术研究院 可包覆高含量疏水性物质的脂质体
JP4555569B2 (ja) * 2001-11-13 2010-10-06 セレーター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 増強された血中安定性を有する脂質キャリア組成物
KR20070054644A (ko) * 2004-07-26 2007-05-29 액테리온 파마슈티칼 리미티드 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료
US8932627B2 (en) * 2004-09-09 2015-01-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Liposomal compositions of glucocorticoid and glucocorticoid derivatives
US20090047336A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-19 Hong Kong Baptist University novel formulation of dehydrated lipid vesicles for controlled release of active pharmaceutical ingredient via inhalation
NO2315587T3 (zh) * 2008-08-13 2018-03-24
CN101744842A (zh) * 2008-12-01 2010-06-23 马德林 脂质体中药贴膜
JP5622719B2 (ja) * 2009-03-30 2014-11-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 リポソーム組成物の製造方法
JP6194248B2 (ja) * 2010-10-28 2017-09-06 パシラ ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 非ステロイド性抗炎症薬の徐放性処方物
US9040569B2 (en) * 2012-06-29 2015-05-26 Microdose Therapeutx Compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
US20140220112A1 (en) * 2013-02-01 2014-08-07 Zoneone Pharma, Inc. Transformation of drug cyclodextrin complex compositions into compositions of mixtures of lipid vesicle encapsulated drug and cyclodextrin drug complexes
TWI656887B (zh) * 2013-12-24 2019-04-21 國邑藥品科技股份有限公司 脂質體懸浮液及其製備方法與應用
US20160058705A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Jayakumar Rajadas Compositions and methods for treating cardiovascular and pulmonary diseases and disorders with apelin
CN106214641A (zh) * 2016-08-22 2016-12-14 沈阳鑫泰格尔医药科技开发有限公司 一种适用于水溶性药物的脂质体及其制备方法
US11964050B2 (en) * 2017-07-24 2024-04-23 Pharmosa Biopharm Inc. Liposome compositions comprising weak acid drugs and uses thereof

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