JP4555569B2 - 増強された血中安定性を有する脂質キャリア組成物 - Google Patents
増強された血中安定性を有する脂質キャリア組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4555569B2 JP4555569B2 JP2003543568A JP2003543568A JP4555569B2 JP 4555569 B2 JP4555569 B2 JP 4555569B2 JP 2003543568 A JP2003543568 A JP 2003543568A JP 2003543568 A JP2003543568 A JP 2003543568A JP 4555569 B2 JP4555569 B2 JP 4555569B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- liposomes
- liposome
- mol
- lipid
- cholesterol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
- A61K9/1278—Post-loading, e.g. by ion or pH gradient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本願は、米国特許出願番号60/394,271(2002年7月9日出願)および米国特許出願番号60/331,248(2001年11月13日出願)の利益を主張する。これらの出願の内容は、本明細書中で参考として援用される。
本発明は、循環中にて長い寿命を有するリポソーム組成物に関する。これらのリポソームは、双性イオンを含まない負に荷電した脂質の取り込みを含む。
リポソームは、中心の水性コアを囲む1つ以上の二重層へと配置された両親媒性脂質の水性分散物から調製される送達ビヒクルである。溶質は、内部水性区画中に閉じ込められ、それによって、血液成分との反応からこの溶質を保護し得る。閉じ込められた薬剤を標的部位に効果的に送達するために、リポソームは、封入された薬剤の最適な循環寿命および保持を示すことが所望される。
従って、本発明は、以下を含むリポソームを提供する:親水性部分および疎水性部分を有する負に荷電した脂質であって、中性の非双性イオン部分が、この脂質の親水性部分に結合している。特定の実施形態において、本発明のリポソームは、コレステロールを実質的に含まない。このリポソームは、代表的に、生物学的に活性な薬剤を含む。本発明のリポソームは、驚くべきことに、血流中での増強された循環寿命を示す。
本明細書中で使用される場合、「リポソーム」は、水相を封入する1つ以上の同心に整列された脂質二重層から構成される小胞を意味する。これらの小胞の形成は、二重層構造をとり得るかまたは二重層構造に取り込まれ得る両親媒性脂質である「小胞形成脂質」の存在を必要とする。これとしては、単独でまたは別の脂質と組み合わせた場合、二重層を形成し得るような脂質が挙げられる。両親媒性脂質は、二重膜の内部の疎水性領域と接触するその疎水性部分および膜の外側の極性表面に向いたその極性頭部部を有することによって脂質二重層に組み込まれる。ほとんどのリン脂質は、小胞形成脂質の前者の型に属するのに対して、コレステロールは、後者の型の代表である。
抗ウイルス剤としては、AZTが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「抗腫瘍剤」は、新生細胞または腫瘍の、成長、増殖、侵襲性または生存に関する効果を有する化学部分をいう。抗腫瘍治療剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質薬、細胞傷害性抗生物質および種々の植物アルカロイドならびにそれらの誘導体が挙げられる。
(大きな単膜リポソームの調製方法)
脂質を、クロロホルム溶液中に溶解し、その後、窒素ガス流下で乾燥し、真空ポンプ中に配置して溶媒除去した。微量レベルの放射性脂質3H−CHEまたは14C−CHEを添加して、処方プロセスの間および静脈内投与後の脂質を定量した。生じた脂質フィルムを、高真空下に最低限2時間は配置した。この脂質フィルムを示した溶液中で脱水して、単膜リポソーム(MLV)を形成した。生じた調製物を、押出し装置(Lipex Biomembranes,Vancouver,BC)を用いて、積み重ねたポリカーボネートフィルターに10回通して押出して、80nmと150nmとの間の平均リポソームサイズを達成した。全リポソーム構成脂質を、モル%で報告する。
(薬物充填の定量方法)
薬物充填開始後の種々の時点で、アリコートを取り出し、Sephadex G−50スピンカラムを通して、遊離薬物を封入された薬物から分離した。脂質レベルを、液体シンチレーション計数によって測定した。使用する場合、溶出物中に存在する放射標識ダウノルビシン(3H−ダウノルビシン)レベルおよびFUDR(3H−FUDR)レベルを、液体シンチレーション計数によって測定した。イリノテカンレベルを、遊離薬物の標準曲線に対して、370nmでの吸光度によって測定した。特定の容積の溶出物に、Triton X−100を添加して、イリノテカン含有リポソームを可溶化した。界面活性剤を添加した後、その混合物を100℃まで加熱し、そして吸光度測定前に室温まで冷却させた。
(DSPCリポソームの血中安定性は、ホスファチジルグリセロール(PG)含量の増加にともなって増加する)
種々のレベルのホスファチジルグリセロール(PG)がジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)を多量脂質成分として含むリポソームの血中残留時間を延長しそしてそのリポソームの薬物保持特性を増加する能力を、調査した。DSPCリポソームを、種々のレベルのジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)を用いて調製し、封入CuSO4に応じたダウノルビシンを充填した。その血漿中脂質レベルおよび薬物濃度を、マウスに投与した後に測定した。
(5−フルオロ−2’−デオキシウリジン(FUDR)の保持は、コレステロールを含まないPG含有リポソーム中に封入される場合に最適である)
受動的に内包された5−フルオロ−2’−デオキシウリジン(FUDR)のインビボでの保持に対する、リポソーム処方物中のコレステロール(Chol)の取り込みの影響を試験し、そしてホスファチジルグリセロールを含むリポソーム中に封入されたFUDRの保持特性と比較した。これを、DSPC/Chol(55:45モル比)およびDSPC/DSPG(80:20モル比)からなるリポソーム中にFUDRを受動的に内包し、そしてマウスへの処方物の投与後に薬物対脂質の比率を比較して実施した。DSPC/Cholリポソームを、これらの研究についてのコントロールとして選択した。なぜなら、この処方物は、コレステロールの安定化効果に一部起因して、薬物を最適に保持するその能力に起因して当該分野で歴史的に利用されているからである。DSPGを、20モル%にてDSPCリポソーム中に取り込んだ。なぜなら、このレベルのPGは、実施例1において実証されるように、リポソームに最適な循環寿命を付与することが見出されているからである。
(コレステロール含量の減少は、イリノテカンを含むPG含有リポソーム中のFUDRの増大した保持を生じる)
PG含有リポソーム中に受動的に内包され、その後イリノテカンを充填されたFUDRの保持に対するコレステロールの影響を、2種の封入薬物を含む処方物中のFUDRの保持に対するコレステロールの影響を試験するために、調査した。本発明者らは、インビボでの2種の薬物の相乗的相互作用が、これら2種の薬物の放出速度が匹敵する場合に、最適に生じることを以前に実証している。薬物の保持は、パラメータ(例えば、構成要素の脂質のアシル鎖長、コレステロール含量およびリポソームの内部区画の浸透圧)を制御することによって、調節され得る。これらの研究を、両方の薬物の協調した放出を達成する最終目的で、コレステロールが二重充填されたリポソーム中の1種の薬物の放出速度を調節する能力を調査するために実施した。受動的に内包されたFUDRの保持に対する漸増レベルのコレステロールの影響を決定するために、DSPG含有リポソームを、5モル%、10モル%、15モル%および20モル%のコレステロールで調製し、そして血漿の薬物対脂質比率を、マウスへの静脈内投与後に測定した。上記の実施例のように、PGを、20モル%にてリポソーム中に取り込んだ。なぜなら、このレベルのPGは、DSPCリポソームに対して長期循環特性を最適に付与することが見出されているからである。
(リポソームの血中安定性は、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)およびホスファチジルイノシトール(PI)の取り込みによって増強され得る)
これらの脂質がまた、DSPGについて観察された特性と同様の長期循環特性をこれらのリポソームに付与するか否かを決定するために、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)およびホスファチジルイノシトール(PI)を含むDSPCリポソームの血漿残留時間を試験した。DSPGおよびDPPGは共に、グリセロール頭部基を含むが、DSPGのアシル鎖が、18個の飽和炭素原子を有し、一方でDPPGのアシル鎖が、16個の飽和炭素原子のみを含む点で異なる。PGおよびPIは、これらが共に親水性中性部分によって遮蔽された、負に荷電したリン酸基を含む点で、共通の化学的特徴を共有する。
(低レベルのコレステロールを含むホスファチジルグリセロールリポソームは、凍結の有害な影響に対向する)
リポソーム調製物は、これらの組成物が特定の使用のためのものであるように、延長した化学的安定性特性および物理的安定性特性を示すことが好ましい。これは、しばしば、不安定な薬物および/または脂質成分の分解を回避するために、凍結または凍結乾燥(freeze−dried(lyophilized))生成物形式の使用を必要とする。凍結防止剤を使用しない場合、リポソームは、一般に、解凍/再水和プロセスの間に、機械的破断、凝集および融合しやすい。FUDRおよびイリノテカンで同時充填され、そして20モル%未満のコレステロールで調製されたホスファチジルグリセロール含有リポソームが、凍結の有害な影響に対して耐性であるか否かを試験するために、DSPCリポソームを、0モル%、5モル%、10モル%、15モル%および20モル%のコレステロールで調製し、そして−20℃および−70℃の温度に供した。リポソームサイズを、薬物の充填および凍結後の解凍によって誘導されるリポソーム凝集の程度を測定するために、凍結の前後および薬物充填の前後に測定した。
脂質をクロロホルム中で調製し、その後窒素ガスの流れにおいて乾燥させ、減圧ポンプ内に一晩置いた。次いで、これらのサンプルを、300mMシトレート緩衝液(pH4.0)またはHEPES緩衝化生理食塩水(HBS)(pH7.4)で水和し、そして押出装置(Lipex Biomembranes,Vancouver,BC)(80nmポリカーボネートフィルタおよび100nmポリカーボネートフィルタを有する)に、10回通した。平均リポソームサイズを、NICOMP 370サブミクロン粒子寸法測定器を632.8nmの波長で用いて、準弾性光散乱(QELS)によって決定した。リポソームを、24時間、液体窒素(−196℃)中で凍結させ、室温で解凍してNICOMP粒子寸法測定器を用いる平均リポソームサイズの決定に供した。
DPPC/DSPE−PEG2000(95:5モル%)およびDPPC/コレステロール/DSPE−PEG2000(50:45:5モル%)からなるリポソームを、押出およびサイズ決定の後にHBSで平衡化したSephadex G50カラムを通してpH勾配を生じさせたことを除いて、実施例7の方法(水和緩衝液としてシトレートを使用する)に従って調製した。得られたリポソームを、24時間、液体窒素(−196℃)中で凍結させ、室温で解凍し、その後、平均リポソームサイズの第2の決定に供した。
リポソームを、20mM HEPES、150mM NaCl、50mMグルコース(pH7.4)の溶液中で水和を実施したこと(14C−グルコースの追跡を伴う)を除いて、実施例7に従って調製した。得られた(受動的に封入されたグルコースを含む)リポソームのサイズをはかり、次いでHBS中、10mL G50 Sephadexカラムに通して外部の媒体からグルコールを除去した。グルコース内包の割合を、液体シンチレーション計数によって測定した。リポソームを、−196℃で凍結させ、室温で解凍して、その後QELS分析を使用するサイズの決定に供した。封入したグルコースの割合を、凍結後に、HBSで平衡化した1mL G50 Sephadexスピンカラムにリポソームを通し、その後の溶離液のシンチレーション計数によって測定した。
膜貫通型のpH勾配を有するリポソームを、実施例8のように調製した。ドキソルビシンを、0.2:1のドキソルビシン:脂質の比率でリポソーム混合物に添加し、そしてDPPC/DSPE−PEG2000リポソームのために37℃で2時間インキュベートした。インキュベーション後、この混合物を、HBSで平衡化した1mL G50 Sephadexスピンカラムに通した。溶離液の脂質濃度を、液体シンチレーション計数によって測定した。ドキソルビシンレベルの測定のために、この溶離液の規定容積を、100μLに調整し、その後、900μLの1% TritonX−100を添加し、リポソーム膜を溶解した。このサンプルを、外観上濁るまで加熱し、そしてAbs480を室温で平衡化後に測定した。ドキソルビシンの濃度を、検量線を調製することによって計算した。
リポソームを実施例6のとおり調製し、−196℃で24時間凍結した。サンプルのサブセットに、凍結前にドキソルビシンを充填(「新たな充填(loaded fresh))し、別のサブセットは凍結後に充填した。DPPC/DSPE−PEG2000(95:5モル%)の充填を、DSPC/DSPE−PEG2000リポソームに対して37℃で2時間および60℃で15分間、実施した。ドキソルビシン封入の割合の決定を、実施例10のように実施した。コレステロール含有リポソームは、凝集が原因で充填できなかった。DPPC/DSPE−PEG2000(95:5モル%)からなるリポソームには、37℃でのインキュベーションによって充填したが、DSPC/DSPE−PEG2000(95:5モル%)からなるリポソームには、60℃でのインキュベーションによって充填した。
Claims (9)
- 少なくとも1つの生物学的に活性な因子を含むリポソームを含む組成物であって、該リポソームの整列された二重層は、
リン脂質またはスフィンゴリン脂質から選択される少なくとも1つの小胞形成脂質と
コレステロールと
からなり、該二重層の少なくとも1モル%が該リン脂質ホスファチジルグリセロール(PG)および/もしくはホスファチジルイノシトール(PI)であり、該二重層の少なくとも5〜15モル%がコレステロールであり、
ここで、該リポソームは、80〜200nm+/−25nmの間の平均直径を有し;そして該リポソームは、少なくとも38℃の転移温度(Tc)を有し;そして、該生物学的に活性な因子は、該整列された二重層に会合されるか、または、該整列された二重層によって規定される水性空間内に包埋される、組成物。 - 前記二重層の少なくとも10モル%がホスファチジルグリセロール(PG)および/もしくはホスファチジルイノシトール(PI)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記小胞形成脂質がジステアロイルホスファチジルコリンであり、そしてPIおよび/もしくはPGが前記二重層の10モル%を構成する、請求項1に記載の組成物。
- 凍結防止剤の非存在下で低温で安定である、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 凍結または凍結乾燥形態であり、そして、凍結防止剤を含まない、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含む、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 前記生物学的に活性な因子が、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン(FUDR)および/またはイリノテカン(CPT11)および/またはカルボプラチンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 生物学的因子を必要とする被験体に該因子を投与するための組成物であって、該組成物は、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物の有効量を含有する、組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の組成物を、凍結する工程または凍結乾燥する工程を包含する、リポソーム組成物を保存する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33124801P | 2001-11-13 | 2001-11-13 | |
US39427102P | 2002-07-09 | 2002-07-09 | |
PCT/CA2002/001726 WO2003041681A2 (en) | 2001-11-13 | 2002-11-13 | Lipid carrier compositions with enhanced blood stability |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009242896A Division JP2010018632A (ja) | 2001-11-13 | 2009-10-21 | 増強された血中安定性を有する脂質キャリア組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005509000A JP2005509000A (ja) | 2005-04-07 |
JP2005509000A5 JP2005509000A5 (ja) | 2005-12-15 |
JP4555569B2 true JP4555569B2 (ja) | 2010-10-06 |
Family
ID=26987658
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003543568A Expired - Lifetime JP4555569B2 (ja) | 2001-11-13 | 2002-11-13 | 増強された血中安定性を有する脂質キャリア組成物 |
JP2009242896A Withdrawn JP2010018632A (ja) | 2001-11-13 | 2009-10-21 | 増強された血中安定性を有する脂質キャリア組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009242896A Withdrawn JP2010018632A (ja) | 2001-11-13 | 2009-10-21 | 増強された血中安定性を有する脂質キャリア組成物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20050118250A1 (ja) |
EP (1) | EP1443900B1 (ja) |
JP (2) | JP4555569B2 (ja) |
AU (1) | AU2002340669A1 (ja) |
CA (1) | CA2467064C (ja) |
ES (1) | ES2387886T3 (ja) |
PT (1) | PT1443900E (ja) |
WO (1) | WO2003041681A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010018632A (ja) * | 2001-11-13 | 2010-01-28 | Celator Pharmaceuticals Inc | 増強された血中安定性を有する脂質キャリア組成物 |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003298738A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-18 | Su-Ming Chiang | Liposomal formulations |
US8980310B2 (en) * | 2002-12-31 | 2015-03-17 | Bharat Serums and Vaccines, Ltd. | Non-pegylated long-circulating liposomes |
EP1643972A4 (en) * | 2003-06-27 | 2010-01-20 | Smithkline Beecham Corp | STABILIZED LIPOSOMAL TOPOTECAN COMPOSITION AND METHOD |
KR101376895B1 (ko) | 2004-05-03 | 2014-03-25 | 헤르메스 바이오사이언스, 인코포레이티드 | 약물 전달에 유용한 리포좀 |
AP2255A (en) * | 2004-06-01 | 2011-07-21 | Yakult Honsha Kk | Irinotecan preparation. |
JP4715133B2 (ja) * | 2004-08-26 | 2011-07-06 | コニカミノルタエムジー株式会社 | 抗腫瘍リポソーム製剤およびその製造方法 |
CA2584279C (en) * | 2004-11-05 | 2015-01-27 | Index Pharmaceuticals Corporation | Compositions and methods for stabilizing liposomal drug formulations |
US20110020434A1 (en) * | 2005-09-02 | 2011-01-27 | O'halloran Thomas V | Nanoparticle arsenic-platinum compositions |
US20070154403A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-07-05 | Thomas Skold | Oral, Pulmonary and Transmucosal Delivery Composition |
CA2660310C (en) * | 2006-03-30 | 2015-04-21 | The Research Foundation Of State University Of New York | Compositions of less immunogenic and long-circulating protein-lipid complexes |
KR20090040906A (ko) * | 2006-08-02 | 2009-04-27 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 바이러스 감염의 리포솜 치료 |
US20090196918A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-06 | University Of Kentucky Research Foundation | Liposomal formulations of hydrophobic lactone drugs in the presence of metal ions |
WO2009118658A2 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | University Of Oxford | Endoplasmic reticulum targeting liposomes |
EP2123258A1 (en) | 2008-05-23 | 2009-11-25 | Liplasome Pharma A/S | Liposomes for drug delivery |
AR076634A1 (es) * | 2008-11-21 | 2011-06-29 | Medgenesis Therapeutix Inc | Composiciones y metodo para tratar desordenes del sistema nervioso central |
KR20120059447A (ko) * | 2009-03-27 | 2012-06-08 | 더 챈슬러 마스터즈 앤드 스칼라스 오브 더 유니버시티 오브 옥스포드 | 콜레스테롤 수준 저하 리포좀 |
EP2415464B1 (en) | 2009-03-30 | 2017-05-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for producing liposome composition |
CN102369008B (zh) | 2009-03-30 | 2014-10-29 | 卫材R&D管理有限公司 | 脂质体组合物 |
DK177532B1 (en) * | 2009-09-17 | 2013-09-08 | Bio Bedst Aps | Medical use of sPLA2 hydrolysable liposomes |
DK177529B1 (en) | 2009-10-23 | 2013-09-08 | Bio Bedst Aps | Liposomes with improved storage stability |
RU2526114C2 (ru) * | 2009-12-03 | 2014-08-20 | Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. | Липосомы иринотекана или его солей, способ их получения |
CN103153283B (zh) | 2010-06-19 | 2017-05-17 | 健康科学西部大学 | Peg化脂质体包封的糖肽抗生素的新制剂 |
ITMI20111271A1 (it) * | 2011-07-08 | 2013-01-09 | Giuseppe Milani | Prodotto alimentare del tipo da conservare e consumare refrigerato o congelato |
BR112014009305B1 (pt) | 2011-10-21 | 2023-01-24 | Celator Pharmaceuticals Inc. | Composição lipossomal de fase gel liofilizada |
HUE051761T2 (hu) * | 2012-06-14 | 2021-03-29 | Univ Bern | Testreszabott liposzómák bakteriális fertõzések kezelésére |
RU2655964C2 (ru) | 2012-11-20 | 2018-05-30 | Спектрум Фармасьютикалз, Инк. | Улучшенный способ получения инкапсулированного в липосомы винкристина для терапевтического применения |
US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
US20160145348A1 (en) * | 2013-03-14 | 2016-05-26 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods to modify cells for therapeutic objectives |
PL3138555T3 (pl) * | 2014-04-30 | 2021-04-06 | Fujifilm Corporation | Kompozycja liposomowa i sposób jej wytwarzania |
TWI678213B (zh) | 2015-07-22 | 2019-12-01 | 美商史倍壯製藥公司 | 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物 |
MX2018004328A (es) | 2015-10-16 | 2018-08-01 | Ipsen Biopharm Ltd | Composiciones farmaceuticas estabilizantes de camptotecina. |
US10188749B2 (en) | 2016-04-14 | 2019-01-29 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods to program therapeutic cells using targeted nucleic acid nanocarriers |
US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
AU2017258901A1 (en) | 2016-12-30 | 2018-07-19 | Allarity Therapeutics Europe ApS | Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients |
MX2019013312A (es) | 2017-05-08 | 2020-08-17 | Flagship Pioneering Innovations V Inc | Composiciones para facilitar la fusion de membranas y usos de estas. |
US10459751B2 (en) * | 2017-06-30 | 2019-10-29 | ATI Technologies ULC. | Varying firmware for virtualized device |
US11590079B2 (en) * | 2018-01-18 | 2023-02-28 | EndoProtech, Inc. | Treating microvascular dysfunction |
WO2020056104A1 (en) * | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Pharmosa Biopharm Inc. | Pharmaceutical composition for controlled release of weak acid drugs and uses thereof |
AU2019398117B2 (en) | 2018-12-11 | 2021-04-15 | Disruption Labs Inc. | Compositions for the delivery of therapeutic agents and methods of use and making thereof |
CN113473980A (zh) | 2019-03-01 | 2021-10-01 | 弗拉梅尔爱尔兰有限公司 | 在进食状态下具有改善的药代动力学的γ-羟基丁酸酯组合物 |
US11083705B2 (en) | 2019-07-26 | 2021-08-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating tumor |
MX2023001274A (es) | 2020-07-28 | 2023-04-24 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd | Sintesis quiral de inhibidores de raf biciclicos fusionados. |
IL300113A (en) | 2020-07-28 | 2023-03-01 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd | Compressed cyclic RAF inhibitors and methods of using them |
US11980636B2 (en) | 2020-11-18 | 2024-05-14 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Treatment of hematological disorders |
US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5077056A (en) * | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
WO1986006959A1 (en) * | 1985-05-22 | 1986-12-04 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
IE58981B1 (en) * | 1985-10-15 | 1993-12-15 | Vestar Inc | Anthracycline antineoplastic agents encapsulated in phospholipid micellular particles |
JPH0617309B2 (ja) * | 1985-11-29 | 1994-03-09 | 株式会社ビタミン研究所 | アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 |
US4927571A (en) | 1987-05-18 | 1990-05-22 | Liposome Technology, Inc. | Preparation of injectable doxorubicin/liposome suspension |
AU598958B2 (en) * | 1987-11-12 | 1990-07-05 | Vestar, Inc. | Improved amphotericin b liposome preparation |
US4915951A (en) * | 1987-12-03 | 1990-04-10 | California Institute Of Technology | Cryoprotective reagent |
DE68916439T2 (de) * | 1988-10-05 | 1994-10-20 | Vestar Inc | Verfahren zur herstellung von liposomen mit verbesserter stabilität während des trocknens. |
US5225212A (en) * | 1989-10-20 | 1993-07-06 | Liposome Technology, Inc. | Microreservoir liposome composition and method |
US5843473A (en) * | 1989-10-20 | 1998-12-01 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of infected tissues |
IS1685B (is) | 1990-12-11 | 1998-02-24 | Bracco International B.V. | Aðferð við að búa til fitukúlur (liposomes) sem eru gæddar auknum hæfileika til að draga í sig og halda í sér aðskotaefnum |
GB9111611D0 (en) * | 1991-05-30 | 1991-07-24 | Sandoz Ltd | Liposomes |
US5648532A (en) * | 1993-06-03 | 1997-07-15 | The Regents Of The University Of California | Compositions for boron neutron capture therapy and methods thereof |
US5415869A (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
PT101422B (pt) * | 1993-12-06 | 1997-06-30 | Ineti Inst Biotec Q F E Tecnol | Formulacoes lipossomicas contendo vidarabina e/ou derivados, com indice terapeutico elevado e processo para a sua preparacao |
US6139871A (en) * | 1995-07-26 | 2000-10-31 | The University Of British Columbia | Liposome compositions and methods for the treatment of atherosclerosis |
CN1148336A (zh) | 1994-03-28 | 1997-04-23 | 第一制药株式会社 | 增大包封量的脂质体 |
JPH07316041A (ja) * | 1994-03-28 | 1995-12-05 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 保持容量を向上させたリポソーム |
US5773027A (en) * | 1994-10-03 | 1998-06-30 | Michael G. Bergeron | Liposomes encapsulating antiviral drugs |
ES2208946T3 (es) * | 1996-08-23 | 2004-06-16 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Liposomas que contienen un compuesto de cisplatino. |
US6120800A (en) * | 1997-09-25 | 2000-09-19 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Vinca-alkaloid vesicles with enhanced efficacy and tumor targeting properties |
IL136343A0 (en) * | 1997-12-04 | 2001-05-20 | Yissum Res Dev Co | Combined chemo-immunotherapy with liposomal drugs and cytokines |
JPH11171772A (ja) * | 1997-12-11 | 1999-06-29 | Sankyo Co Ltd | 抗腫瘍薬のリポソーム化製剤 |
AU4196099A (en) * | 1998-05-21 | 1999-12-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Long-circulating liposomal compositions |
US6200598B1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-03-13 | Duke University | Temperature-sensitive liposomal formulation |
US6270806B1 (en) | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
JP2001026544A (ja) * | 1999-05-11 | 2001-01-30 | Sankyo Co Ltd | 脂溶性抗腫瘍薬のリポソーム製剤 |
CN1156269C (zh) * | 1999-07-16 | 2004-07-07 | 阿尔萨公司 | 抗冻/融损害的脂质体组合物 |
JP2001302496A (ja) * | 2000-04-14 | 2001-10-31 | Takeda Chem Ind Ltd | リポソーム製剤 |
DE60208454T2 (de) * | 2001-03-02 | 2006-09-07 | Nof Corp. | Polyalkylenoxid-modifizierte Phospholipide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP4540287B2 (ja) * | 2001-03-02 | 2010-09-08 | 日油株式会社 | ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法 |
JP4555569B2 (ja) * | 2001-11-13 | 2010-10-06 | セレーター ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 増強された血中安定性を有する脂質キャリア組成物 |
-
2002
- 2002-11-13 JP JP2003543568A patent/JP4555569B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 CA CA2467064A patent/CA2467064C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 US US10/495,666 patent/US20050118250A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-13 EP EP02774210A patent/EP1443900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 US US10/294,474 patent/US8518437B2/en active Active
- 2002-11-13 WO PCT/CA2002/001726 patent/WO2003041681A2/en active Application Filing
- 2002-11-13 PT PT02774210T patent/PT1443900E/pt unknown
- 2002-11-13 AU AU2002340669A patent/AU2002340669A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-13 ES ES02774210T patent/ES2387886T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-10-21 JP JP2009242896A patent/JP2010018632A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-09-16 US US12/884,098 patent/US20110002982A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010018632A (ja) * | 2001-11-13 | 2010-01-28 | Celator Pharmaceuticals Inc | 増強された血中安定性を有する脂質キャリア組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20030124181A1 (en) | 2003-07-03 |
AU2002340669A1 (en) | 2003-05-26 |
EP1443900B1 (en) | 2012-05-23 |
PT1443900E (pt) | 2012-08-01 |
JP2005509000A (ja) | 2005-04-07 |
WO2003041681A3 (en) | 2003-09-18 |
WO2003041681A2 (en) | 2003-05-22 |
ES2387886T3 (es) | 2012-10-03 |
JP2010018632A (ja) | 2010-01-28 |
US20110002982A1 (en) | 2011-01-06 |
US20050118250A1 (en) | 2005-06-02 |
EP1443900A2 (en) | 2004-08-11 |
CA2467064C (en) | 2011-02-08 |
US8518437B2 (en) | 2013-08-27 |
CA2467064A1 (en) | 2003-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4555569B2 (ja) | 増強された血中安定性を有する脂質キャリア組成物 | |
US5837282A (en) | Ionophore-mediated liposome loading | |
CA2067178C (en) | Solid tumor treatment method and composition | |
EP0812186B1 (en) | Method for loading lipid vesicles | |
KR101652126B1 (ko) | 치료제를 함유하는 신규 온도 감응성 리포솜 | |
JPH02503558A (ja) | リポソーム/ドキソルビシン組成物および方法 | |
IL161187A (en) | Liposome preparations containing ions and healing agents | |
EP0345302A1 (en) | Liposomal vesicles for intraperitoneally administering therapeutic agents | |
EP2919760A1 (en) | Liposomes for in-vivo delivery | |
JP2015502400A (ja) | リポソームの亜塩素酸塩または塩素酸塩組成物 | |
JP2003530362A (ja) | 診断剤をターゲッティングするための脂質ベースの系 | |
EP1448165B1 (en) | Lipid carrier compositions and methods for improved drug retention | |
US20030129224A1 (en) | Lipid carrier compositions and methods for improved drug retention | |
CN101190188A (zh) | 蒽环类药物脂质体注射剂及制备方法 | |
EP2398463A1 (en) | A method for amphiphilic drug loading in liposomes by ion gradient | |
JP2006280389A (ja) | Dds製剤 | |
WO2003022250A2 (en) | Unilamellar vesicles stabilized with short chain hydrophilic polymers | |
WO2018193458A1 (en) | Liposome compositions and uses thereof | |
CA2361914A1 (en) | Improved cholesterol-free liposomes | |
CA2467060A1 (en) | Lipid carrier compositions and methods for improved drug retention | |
CA2361946A1 (en) | Delayed drug release using thermosensitive liposome |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051109 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090421 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090717 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090727 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090807 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090814 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091021 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20091021 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20091021 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20091021 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100413 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100614 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100609 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100705 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100716 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130723 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4555569 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |