JP2005509000A - 増強された血中安定性を有する脂質キャリア組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許出願番号60/394,271(2002年7月9日出願)および米国特許出願番号60/331,248(2001年11月13日出願)の利益を主張する。これらの出願の内容は、本明細書中で参考として援用される。
本発明は、循環中にて長い寿命を有するリポソーム組成物に関する。これらのリポソームは、双性イオンを含まない負に荷電した脂質の取り込みを含む。
リポソームは、中心の水性コアを囲む1つ以上の二重層へと配置された両親媒性脂質の水性分散物から調製される送達ビヒクルである。溶質は、内部水性区画中に閉じ込められ、それによって、血液成分との反応からこの溶質を保護し得る。閉じ込められた薬剤を標的部位に効果的に送達するために、リポソームは、封入された薬剤の最適な循環寿命および保持を示すことが所望される。
従って、本発明は、以下を含むリポソームを提供する:親水性部分および疎水性部分を有する負に荷電した脂質であって、中性の非双性イオン部分が、この脂質の親水性部分に結合している。特定の実施形態において、本発明のリポソームは、コレステロールを実質的に含まない。このリポソームは、代表的に、生物学的に活性な薬剤を含む。本発明のリポソームは、驚くべきことに、血流中での増強された循環寿命を示す。
本明細書中で使用される場合、「リポソーム」は、水相を封入する1つ以上の同心に整列された脂質二重層から構成される小胞を意味する。これらの小胞の形成は、二重層構造をとり得るかまたは二重層構造に取り込まれ得る両親媒性脂質である「小胞形成脂質」の存在を必要とする。これとしては、単独でまたは別の脂質と組み合わせた場合、二重層を形成し得るような脂質が挙げられる。両親媒性脂質は、二重膜の内部の疎水性領域と接触するその疎水性部分および膜の外側の極性表面に向いたその極性頭部部を有することによって脂質二重層に組み込まれる。ほとんどのリン脂質は、小胞形成脂質の前者の型に属するのに対して、コレステロールは、後者の型の代表である。
抗ウイルス剤としては、AZTが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「抗腫瘍剤」は、新生細胞または腫瘍の、成長、増殖、侵襲性または生存に関する効果を有する化学部分をいう。抗腫瘍治療剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質薬、細胞傷害性抗生物質および種々の植物アルカロイドならびにそれらの誘導体が挙げられる。
(大きな単膜リポソームの調製方法)
脂質を、クロロホルム溶液中に溶解し、その後、窒素ガス流下で乾燥し、真空ポンプ中に配置して溶媒除去した。微量レベルの放射性脂質3H−CHEまたは14C−CHEを添加して、処方プロセスの間および静脈内投与後の脂質を定量した。生じた脂質フィルムを、高真空下に最低限2時間は配置した。この脂質フィルムを示した溶液中で脱水して、単膜リポソーム(MLV)を形成した。生じた調製物を、押出し装置(Lipex Biomembranes,Vancouver,BC)を用いて、積み重ねたポリカーボネートフィルターに10回通して押出して、80nmと150nmとの間の平均リポソームサイズを達成した。全リポソーム構成脂質を、モル%で報告する。
(薬物充填の定量方法)
薬物充填開始後の種々の時点で、アリコートを取り出し、Sephadex G−50スピンカラムを通して、遊離薬物を封入された薬物から分離した。脂質レベルを、液体シンチレーション計数によって測定した。使用する場合、溶出物中に存在する放射標識ダウノルビシン(3H−ダウノルビシン)レベルおよびFUDR(3H−FUDR)レベルを、液体シンチレーション計数によって測定した。イリノテカンレベルを、遊離薬物の標準曲線に対して、370nmでの吸光度によって測定した。特定の容積の溶出物に、Triton X−100を添加して、イリノテカン含有リポソームを可溶化した。界面活性剤を添加した後、その混合物を100℃まで加熱し、そして吸光度測定前に室温まで冷却させた。
(DSPCリポソームの血中安定性は、ホスファチジルグリセロール(PG)含量の増加にともなって増加する)
種々のレベルのホスファチジルグリセロール(PG)がジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)を多量脂質成分として含むリポソームの血中残留時間を延長しそしてそのリポソームの薬物保持特性を増加する能力を、調査した。DSPCリポソームを、種々のレベルのジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)を用いて調製し、封入CuSO4に応じたダウノルビシンを充填した。その血漿中脂質レベルおよび薬物濃度を、マウスに投与した後に測定した。
(5−フルオロ−2’−デオキシウリジン(FUDR)の保持は、コレステロールを含まないPG含有リポソーム中に封入される場合に最適である)
受動的に内包された5−フルオロ−2’−デオキシウリジン(FUDR)のインビボでの保持に対する、リポソーム処方物中のコレステロール(Chol)の取り込みの影響を試験し、そしてホスファチジルグリセロールを含むリポソーム中に封入されたFUDRの保持特性と比較した。これを、DSPC/Chol(55:45モル比)およびDSPC/DSPG(80:20モル比)からなるリポソーム中にFUDRを受動的に内包し、そしてマウスへの処方物の投与後に薬物対脂質の比率を比較して実施した。DSPC/Cholリポソームを、これらの研究についてのコントロールとして選択した。なぜなら、この処方物は、コレステロールの安定化効果に一部起因して、薬物を最適に保持するその能力に起因して当該分野で歴史的に利用されているからである。DSPGを、20モル%にてDSPCリポソーム中に取り込んだ。なぜなら、このレベルのPGは、実施例1において実証されるように、リポソームに最適な循環寿命を付与することが見出されているからである。
(コレステロール含量の減少は、イリノテカンを含むPG含有リポソーム中のFUDRの増大した保持を生じる)
PG含有リポソーム中に受動的に内包され、その後イリノテカンを充填されたFUDRの保持に対するコレステロールの影響を、2種の封入薬物を含む処方物中のFUDRの保持に対するコレステロールの影響を試験するために、調査した。本発明者らは、インビボでの2種の薬物の相乗的相互作用が、これら2種の薬物の放出速度が匹敵する場合に、最適に生じることを以前に実証している。薬物の保持は、パラメータ(例えば、構成要素の脂質のアシル鎖長、コレステロール含量およびリポソームの内部区画の浸透圧)を制御することによって、調節され得る。これらの研究を、両方の薬物の協調した放出を達成する最終目的で、コレステロールが二重充填されたリポソーム中の1種の薬物の放出速度を調節する能力を調査するために実施した。受動的に内包されたFUDRの保持に対する漸増レベルのコレステロールの影響を決定するために、DSPG含有リポソームを、5モル%、10モル%、15モル%および20モル%のコレステロールで調製し、そして血漿の薬物対脂質比率を、マウスへの静脈内投与後に測定した。上記の実施例のように、PGを、20モル%にてリポソーム中に取り込んだ。なぜなら、このレベルのPGは、DSPCリポソームに対して長期循環特性を最適に付与することが見出されているからである。
(リポソームの血中安定性は、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)およびホスファチジルイノシトール(PI)の取り込みによって増強され得る)
これらの脂質がまた、DSPGについて観察された特性と同様の長期循環特性をこれらのリポソームに付与するか否かを決定するために、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)およびホスファチジルイノシトール(PI)を含むDSPCリポソームの血漿残留時間を試験した。DSPGおよびDPPGは共に、グリセロール頭部基を含むが、DSPGのアシル鎖が、18個の飽和炭素原子を有し、一方でDPPGのアシル鎖が、16個の飽和炭素原子のみを含む点で異なる。PGおよびPIは、これらが共に親水性中性部分によって遮蔽された、負に荷電したリン酸基を含む点で、共通の化学的特徴を共有する。
(低レベルのコレステロールを含むホスファチジルグリセロールリポソームは、凍結の有害な影響に対向する)
リポソーム調製物は、これらの組成物が特定の使用のためのものであるように、延長した化学的安定性特性および物理的安定性特性を示すことが好ましい。これは、しばしば、不安定な薬物および/または脂質成分の分解を回避するために、凍結または凍結乾燥(freeze−dried(lyophilized))生成物形式の使用を必要とする。凍結防止剤を使用しない場合、リポソームは、一般に、解凍/再水和プロセスの間に、機械的破断、凝集および融合しやすい。FUDRおよびイリノテカンで同時充填され、そして20モル%未満のコレステロールで調製されたホスファチジルグリセロール含有リポソームが、凍結の有害な影響に対して耐性であるか否かを試験するために、DSPCリポソームを、0モル%、5モル%、10モル%、15モル%および20モル%のコレステロールで調製し、そして−20℃および−70℃の温度に供した。リポソームサイズを、薬物の充填および凍結後の解凍によって誘導されるリポソーム凝集の程度を測定するために、凍結の前後および薬物充填の前後に測定した。
脂質をクロロホルム中で調製し、その後窒素ガスの流れにおいて乾燥させ、減圧ポンプ内に一晩置いた。次いで、これらのサンプルを、300mMシトレート緩衝液(pH4.0)またはHEPES緩衝化生理食塩水(HBS)(pH7.4)で水和し、そして押出装置(Lipex Biomembranes,Vancouver,BC)(80nmポリカーボネートフィルタおよび100nmポリカーボネートフィルタを有する)に、10回通した。平均リポソームサイズを、NICOMP 370サブミクロン粒子寸法測定器を632.8nmの波長で用いて、準弾性光散乱(QELS)によって決定した。リポソームを、24時間、液体窒素(−196℃)中で凍結させ、室温で解凍してNICOMP粒子寸法測定器を用いる平均リポソームサイズの決定に供した。
DPPC/DSPE−PEG2000(95:5モル%)およびDPPC/コレステロール/DSPE−PEG2000(50:45:5モル%)からなるリポソームを、押出およびサイズ決定の後にHBSで平衡化したSephadex G50カラムを通してpH勾配を生じさせたことを除いて、実施例7の方法(水和緩衝液としてシトレートを使用する)に従って調製した。得られたリポソームを、24時間、液体窒素(−196℃)中で凍結させ、室温で解凍し、その後、平均リポソームサイズの第2の決定に供した。
リポソームを、20mM HEPES、150mM NaCl、50mMグルコース(pH7.4)の溶液中で水和を実施したこと(14C−グルコースの追跡を伴う)を除いて、実施例7に従って調製した。得られた(受動的に封入されたグルコースを含む)リポソームのサイズをはかり、次いでHBS中、10mL G50 Sephadexカラムに通して外部の媒体からグルコールを除去した。グルコース内包の割合を、液体シンチレーション計数によって測定した。リポソームを、−196℃で凍結させ、室温で解凍して、その後QELS分析を使用するサイズの決定に供した。封入したグルコースの割合を、凍結後に、HBSで平衡化した1mL G50 Sephadexスピンカラムにリポソームを通し、その後の溶離液のシンチレーション計数によって測定した。
膜貫通型のpH勾配を有するリポソームを、実施例8のように調製した。ドキソルビシンを、0.2:1のドキソルビシン:脂質の比率でリポソーム混合物に添加し、そしてDPPC/DSPE−PEG2000リポソームのために37℃で2時間インキュベートした。インキュベーション後、この混合物を、HBSで平衡化した1mL G50 Sephadexスピンカラムに通した。溶離液の脂質濃度を、液体シンチレーション計数によって測定した。ドキソルビシンレベルの測定のために、この溶離液の規定容積を、100μLに調整し、その後、900μLの1% TritonX−100を添加し、リポソーム膜を溶解した。このサンプルを、外観上濁るまで加熱し、そしてAbs480を室温で平衡化後に測定した。ドキソルビシンの濃度を、検量線を調製することによって計算した。
リポソームを実施例6のとおり調製し、−196℃で24時間凍結した。サンプルのサブセットに、凍結前にドキソルビシンを充填(「新たな充填(loaded fresh))し、別のサブセットは凍結後に充填した。DPPC/DSPE−PEG2000(95:5モル%)の充填を、DSPC/DSPE−PEG2000リポソームに対して37℃で2時間および60℃で15分間、実施した。ドキソルビシン封入の割合の決定を、実施例10のように実施した。コレステロール含有リポソームは、凝集が原因で充填できなかった。DPPC/DSPE−PEG2000(95:5モル%)からなるリポソームには、37℃でのインキュベーションによって充填したが、DSPC/DSPE−PEG2000(95:5モル%)からなるリポソームには、60℃でのインキュベーションによって充填した。
Claims (15)
- リポソームを含む組成物であって、該リポソームは、少なくとも1つの小胞形成脂質;少なくとも1モル%の凝集防止剤;および少なくとも1つの生物学的に活性な因子を含み、そしてコレステロールを実質的に含まず;ここで、該リポソームは、80〜200nm+/−25nmの間の平均直径を有し;そして該リポソームは、少なくとも38℃の転移温度(Tc)を有する、組成物。
- 前記リポソームが、少なくとも18個の炭素原子の鎖長のアシル基を含む小胞形成脂質を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記凝集防止剤が、PEG化両親媒性脂質またはホスファチジルグリセロール(PG)もしくはホスファチジルイノシトール(PI)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記凝集防止剤が、PGまたはPIである、請求項3に記載の組成物。
- 前記リポソームが、少なくとも10モル%の前記凝集防止剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記リポソームが、凍結防止剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 低温で安定である、請求項1に記載の組成物。
- 凍結または凍結乾燥形態である、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記リポソームが、10モル%のPIまたは10モル%のPGを含み、そして前記小胞形成脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリンである、組成物。
- 前記生物学的に活性な因子が、FUDRおよび/またはCPT11および/またはカルボプラチンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 生物学的因子を必要とする被験体に、該因子を投与する方法であって、該方法は、請求項1に記載の組成物の有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 請求項1に記載の組成物を、凍結する工程または凍結乾燥する工程を包含する、リポソーム組成物を保存する方法。
- 請求項6に記載の組成物を、凍結する工程または凍結乾燥する工程を包含する、リポソーム組成物を保存する方法。
- 請求項7に記載の組成物を、凍結する工程または凍結乾燥する工程を包含する、リポソーム組成物を保存する方法。
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