CN106214641A - 一种适用于水溶性药物的脂质体及其制备方法 - Google Patents
一种适用于水溶性药物的脂质体及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种适用于水溶性药物的脂质体及其制备方法，该制备方法包括：将磷脂和稳定剂超声溶解于分散介质中；将固态水溶性药物或者固态水溶性药物和载体的混合物，通过磁力搅拌均匀混悬于溶有磷脂和稳定剂的分散介质中；除去所述分散介质，得到表面包覆有脂质薄膜的固态水溶性药物或者表面包覆有脂质的固态水溶性药物和载体的混合物，隔夜抽真空干燥后，得前体脂质体；采用水化介质水化前体脂质体，得到自组装脂质体；对自组装脂质体施加外力，然后进行压滤，所得滤液加入稀释介质，将稀释后得到的脂质体混悬液灌封于充氮容器中。本发明提供的制备方法将水溶性药物脂质体的制备与载体沉积法结合，具有工艺简单、成本低，产品稳定性好的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种适用于水溶性药物的脂质体及其制备方法。
背景技术
前体脂质体（Proliposome）是根据1986年英国学者Payme为了解决脂质体混悬液在贮存期间易发生聚集、融合、药物渗漏以及天然磷脂易氧化、水解等问题而提出的概念，其制备方法据现有文献报道可归纳为：薄膜载体沉积法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、粉末床研磨法、流化床法等。
载体沉积法是前体脂质体制备方法中研究最为充分，工艺最为成熟的一种制备方法，该方法采用常规工艺设备，生产效率高，产品质量稳定，生产成本低，易工业化大生产。但是，载体沉积法属于被动装载药物进入脂质体，因此这种制备方法仅适用于脂溶性或两亲性药物脂质体的制备，对于水溶性药物则不适用，限制了该制备方法的应用。
现有的适合于制备水溶性药物脂质体的方法即主动载药法，利用pH梯度或者离子梯度将药物装载进入脂质体的内水相，具有很高的包封率，但是该方法制备工序复杂、制备时间长，易染菌、重现性差、难以工业化生产，且制备成本高。因此，更加急需一种制备方法在保持较高的脂质体质量的同时，能够提高水溶性药物脂质体的生产效率，降低生产成本，促进含药脂质体的商品化进程。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适用于水溶性药物的脂质体及其制备方法，该制备方法是在载体沉积法的基础上，将固态的水溶性药物部分替代或完全替代载体，有效降低生产成本，且产品稳定性好。
为实现本发明的上述目的，本发明提供一种适用于水溶性药物的脂质体，由以下原料组成：固态水溶性药物 30-50g、磷脂 115-125g、稳定剂 10-30g、载体 150-250g、分散介质 2000-5000mL、水化介质 2000-5000mL。
本发明还提供一种适用于水溶性药物的脂质体制备方法，包括如下步骤：
步骤1、将磷脂和稳定剂超声溶解于分散介质中；
步骤2、将固态水溶性药物或者固态水溶性药物和载体的混合物，通过磁力搅拌均匀混悬于溶有磷脂和稳定剂的分散介质中；
步骤3、在固态水溶性药物或者固态水溶性药物和载体的混合物均匀混悬于分散介质的状态下，除去所述分散介质，得到表面包覆有脂质薄膜的固态水溶性药物或者表面包覆有脂质薄膜的固态水溶性药物和载体的混合物，隔夜抽真空干燥后，得前体脂质体，即适用于水溶性药物的脂质体。
所述适用于水溶性药物的脂质体制备方法，还包括：
步骤4、采用水化介质水化前体脂质体，得自组装脂质体。
所述适用于水溶性药物的脂质体制备方法，还包括：
步骤5、对所述自组装脂质体施加外力，然后将外力作用后的自组装脂质体进行压滤，所得滤液加入稀释介质，将稀释后得到的脂质体混悬液灌封于充氮容器中。
所述固态水溶性药物为分子、胶体、微晶或无定形状态存在的水溶性药物粉末或颗粒；所述固态水溶性药物采用原料药粉末，或者采用过筛或粉碎后过筛的原料药，或者采用重结晶处理的原料药晶体、或者采用减压干燥、流化床干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、喷雾冷冻干或者超临界流体沉淀干燥后的药物颗粒，或者采用以上一种或多种混合物。其中，喷雾干燥制备固态水溶性药物颗粒的方法为：将水溶性药物（原料药）溶于去离子水中，通过喷雾干燥制备而成，喷干条件为0.7mm喷嘴，进风温度为80℃，进料温度为25℃，喷雾流量为2ml/min。
所述载体为颗粒，采用单糖、二糖或者聚合糖类；其中，载体颗粒的制备方法为：将载体溶于去离子水中，通过喷雾干燥制备而成，喷干条件为0.7mm喷嘴，进风温度为110℃，进料温度为25℃，喷雾流量为3ml/min。
所述单糖类为葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖或脱氧核糖；所述二糖类为蔗糖、海藻糖、麦芽糖、乳糖；所述聚合糖类为甘露醇、山梨醇、乳糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇。
所述固态水溶性药物与载体的混合物采用对流混合、剪切混合和扩散混合的物理混合方式，或者采用结晶、流化床、喷雾干燥、冷冻干燥或者喷雾冷冻干燥制备而成，或者共同采用以上一种或多种方式结合制备而成。
所述步骤3中采用喷雾干燥除去分散介质，喷雾干燥条件为0.7mm喷嘴，进风温度为110℃，进料温度为25℃，喷雾流量为3ml/min；或者所述步骤3采用50℃真空旋转蒸发除去分散介质。
所述外力采用手摇震荡、超声、高剪切、高压、挤出中的一种或多种方式结合。
所述外力为400W探头超声，超声3s，暂停3s；或者所述外力为手动振摇，振摇3s，暂停3s，共振摇10min。
所述步骤5采用0.1μm-0.8μm微孔滤膜进行压滤，或者采用活性炭除热原、脱碳过滤后压滤。
所述自组装脂质体的平均粒径＜1μm，包封率＞50%。
所述自组装脂质体的平均粒径为100nm-500nm, 包封率＞90%。
所述磷脂采用天然磷脂、半合成磷脂、全合成磷脂、天然磷脂与半合成磷脂的混合物、或者天然磷脂与全合成磷脂的混合物，并且磷脂酰胆碱的含量在50%-99%。
所述天然磷脂采用大豆、蛋黄中的天然磷脂。
所述稳定剂采用胆固醇、油酸、月桂酸、棕榈酸、软脂酸、硬质酸、花生酸、葵酸、葵二酸、己酸、已二酸、聚维酮、乳酸乙酯、苯甲酸苄酯、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基对甲酚、苯酚、枸橼酸、胆酸及其盐类、去氧胆酸及其盐类中的一种或者多种。
所述分散介质采用乙醇、甲醇、含4-7个碳原子的链状、环状或者芳香类有机醇、氯仿、二氯甲烷中的一种或者多种。
所述水化介质为pH值为6.6的磷酸盐缓冲液。
所述稀释介质为注射用水、纯水、磷酸盐水溶液、葡萄糖水溶液或者葡萄糖氯化钠水溶液。
与现有技术相比本发明的有益效果。
本发明提供的适用于水溶性药物的脂质体及其制备方法，将水溶性药物脂质体的制备与载体沉积法结合，将脂质材料沉积在固态水溶性药物表面，与水化介质接触后，包覆在其表面的脂质材料溶胀并将溶解的水溶性药物包裹在内水相，自组装成高包封率（包封率可达90%以上）、粒径均匀（平均粒径可达100-500nm）的纳米级含药脂质体制剂。在制备过程中水溶性药物一直以固体形式存在，并且不需要pH值或者离子强度的改变，提高了水溶性药物在制备过程中的稳定性。这种制备方法采用常规工艺设备，可规模化、高效率生产，且工艺简单、成本低，产品稳定性好。
附图说明
图1为本发明实施例的前体脂质体的扫描电镜图。
图2为本发明实施例的自组装脂质体的透射电镜图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本发明进一步详细说明。应当理解，此处描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1。
本实施例提供一种适用于水溶性药物的脂质体，由如下原料组成：妥布霉素 40g、大豆卵磷脂 120g、胆固醇 30g、甘露醇 200g、无水乙醇 4000mL、pH6.6磷酸盐缓冲液（PBS）3000mL。
这里，将40g妥布霉素溶于50mL去离子水中，通过Buchi-290喷雾干燥制备妥布霉素颗粒，喷干条件为0.7mm喷嘴，进风温度为80℃，进料温度为25℃，喷雾流量为2ml/min。所述妥布霉素颗粒的粒径为3.91±0.73μm。
这里，将200g甘露醇溶于500mL去离子水中，通过Buchi-290喷雾干燥制备甘露醇颗粒，喷干条件为0.7mm喷嘴，进风温度为110℃，进料温度为25℃，喷雾流量为3ml/min。所述甘露醇颗粒的粒径为3.62±0.45μm。
本实施例还提供一种适用于水溶性药物的脂质体制备方法，包括如下步骤：
步骤1、将120g大豆卵磷脂和30g胆固醇超声溶解于4000mL无水乙醇中。
步骤2、将制备得到的妥布霉素颗粒和甘露醇颗粒的混合物，通过磁力搅拌均匀混悬于步骤1得到的溶有大豆卵磷脂和胆固醇的无水乙醇中。
步骤3、采用喷雾干燥除去无水乙醇，得到表面包覆有脂质薄膜的妥布霉素和甘露醇的混合物，隔夜抽真空干燥后（通常超过12h，例如，第一天的18:00开始抽真空干燥，第二天的6:00之后结束），即得适用于水溶性药物的脂质体，该适用于水溶性药物的脂质体为前体脂质体，粒径为8.50±0.31μm；其中，喷雾干燥条件为0.7mm喷嘴，进风温度为110℃，进料温度为25℃，喷雾流量为3ml/min。
所述适用于水溶性药物的脂质体制备方法，还包括：
步骤4、采用3000mL pH值为6.6的磷酸盐缓冲液水化前体脂质体，得到自组装脂质体。应当理解，可以在无菌条件下分别包装或者组合包装步骤3所得前体脂质体，临用前采用3000mL pH值为6.6的磷酸盐缓冲液水化成自组装脂质体。
所述适用于水溶性药物的脂质体制备方法，还包括：
步骤5、对自组装脂质体施加400W探头超声，超声3s，暂停3s，然后将超声后的自组装脂质体过0.8μm的滤膜进行压滤，所得滤液加入500mL 5%葡萄糖注射液进行稀释，将稀释后得到的脂质体混悬液（即含药脂质体）灌封于充氮容器中。
测定步骤4所得的自组装脂质体的粒径为327.51±2.17nm，包封率为95.81±1.47%。
应当理解，在上述步骤3中，也可以在50℃进行真空旋转蒸发无水乙醇，得到表面包覆有脂质的妥布霉素和甘露醇的混合物，然后隔夜真空干燥，得前体脂质体。然后，在步骤5中也可以采用纯化水进行稀释，在这种情况下，测定步骤4所得的自组装脂质体的粒径为473.14±3.19nm，包封率为73.25±2.46%。
在本实施例1中，为了进一步验证本发明的有益效果，提供以下试验例。
1、以包封率作为指标，针对妥布霉素颗粒和甘露醇颗粒的比例（W:W）进行考察，包封率测定结果见表1。
表1：不同妥布霉素颗粒和甘露醇颗粒重量比的自组装脂质体包封率。
| 妥布霉素颗粒和甘露醇颗粒的重量比 | 包封率 |
| 1:1 | 32.16±0.87% |
| 1:2 | 45.72±0.93% |
| 1:3 | 63.05±1.25% |
| 1:4 | 73.26±1.55% |
| 1:5 | 85.95±1.84% |
| 1:6 | 84.28±1.79% |
由表1可知，当妥布霉素颗粒和甘露醇颗粒的重量比为1:5时，水化后的得到的自组装脂质体的包封率最高，继续增加甘露醇的比例包封率也不再增加。
2、以包封率作为指标，固定妥布霉素颗粒和甘露醇颗粒重量比为1:5，针对胆固醇和大豆卵磷脂的比例（W:W）进行考察，包封率测定结果见表2。
表2：不同胆固醇和大豆卵磷脂重量比的自组装脂质体包封率。
| 胆固醇和大豆卵磷脂的重量比 | 包封率 |
| 1:1 | 75.80±1.48% |
| 1:2 | 72.53±1.24% |
| 1:4 | 95.81±1.47% |
| 1:6 | 63.26±1.35% |
由表2可知，当胆固醇和大豆卵磷脂的重量比为1:4时，水化后得到的自组装脂质体的包封率最高，继续增加大豆卵磷脂的比例包封率也不再增加。
3、本实施例1制得的适用于水溶性药物的脂质体的理化特征：
（1）形态学考察：通过扫描电镜观察固态水溶性药物、载体、前体脂质体的外观形态，结果见图1。由图1可知，固态水溶性药物呈球状，表面有轻微的皱缩；载体呈多纹理球状，脂质均匀分布在载体或固态水溶性药物的表面。
通过透射电镜观察水化后得到的自组装脂质体的外观形态，结果见图2。由图2可知，自组装脂质体呈球形或椭球形，可以清晰的观察到标志性结构-磷脂双分子层的存在。
（2）粒径分布：
通过Malven Zetasizer 测定本实施例中水化后得到的自组装脂质体的粒径分布，平均粒径为425±3.57nm。
（3）包封率测定：
以pH值为6.6的磷酸盐缓冲液作为洗脱溶剂，取自组装脂质体上样填充好的Sephadex凝胶柱，接取其中带蓝色乳光部分，甲醇定容，离心弃去上清液，用pH值为6.6的磷酸盐缓冲液溶解，HPLC法测定药物的峰面积并计算药物浓度，根据以下公式计算药物的包封率：包封率%= W1/W2×100%，其中，W1为包封在脂质体中药物量，W2为自组装脂质体中的药物量。
经三次测定，本实施例自组装后的脂质体混悬液的包封率为95.81±1.47%（n=3）。
实施例2。
本实施例提供一种适用于水溶性药物的脂质体，由如下原料组成：妥布霉素 40g、大豆卵磷脂 120g、胆固醇 60g、甘露醇 200g、无水乙醇 4000mL、pH6.6磷酸盐缓冲液4000mL。
这里，妥布霉素颗粒和甘露醇颗粒的制备与实施例1中的相同，因此不再赘述。
本实施例还提供一种适用于水溶性药物的脂质体制备方法，包括如下步骤：
步骤1、将120g大豆卵磷脂和60g胆固醇超声溶解于4000mL无水乙醇中。
步骤2、将制备得到的妥布霉素颗粒和甘露醇颗粒的混合物，通过磁力搅拌均匀混悬于步骤1得到的溶有大豆卵磷脂和胆固醇的无水乙醇中。
步骤3、采用喷雾干燥除去无水乙醇，得到表面包覆有脂质薄膜的妥布霉素和甘露醇的混合物，隔夜抽真空干燥后，即前体脂质体，该前体脂质体的粒径为8.50±0.31μm；其中，喷雾干燥条件为0.7mm喷嘴，进风温度为110℃，进料温度为25℃，喷雾流量为3ml/min。
步骤4、采用4000mL pH值为6.6的磷酸盐缓冲液水化得到自组装脂质体。
步骤5、对自组装脂质体施加400W探头超声，超声3s，暂停3s，然后将超声后的自组装脂质体过0.8μm的滤膜进行压滤，所得滤液加入500mL 5%葡萄糖注射液，将稀释后得到的脂质体混悬液灌封于充氮容器中。
测定步骤4所得的自组装脂质体的粒径为311.78±2.26nm，包封率为85.95±2.62%。
实施例3。
本实施例提供一种适用于水溶性药物的脂质体，由如下原料组成：妥布霉素 40g、氢化大豆磷脂（HSPC）120g、胆固醇 20g、油酸 10g、蔗糖 200g、氯仿 4000mL、pH6.6磷酸盐缓冲液 4000mL。
这里，妥布霉素颗粒的制备与实施例1中的相同，因此不再赘述。
这里，将200g蔗糖溶于500mL去离子水中，通过Buchi-290喷雾干燥制备蔗糖颗粒，喷干条件为0.7mm喷嘴，进风温度为110℃，进料温度为25℃，喷雾流量为3ml/min。所得的蔗糖颗粒的粒径为3.04±0.56μm。
本实施例还提供一种适用于水溶性药物的脂质体制备方法，包括如下步骤：
步骤1、将120g氢化大豆磷脂、20g胆固醇、10g油酸超声溶解于4000mL氯仿中。
步骤2、将制备得到的妥布霉素颗粒和蔗糖颗粒的混合物，通过磁力搅拌均匀混悬于步骤1得到的溶有氢化大豆磷脂、胆固醇和油酸的氯仿中。
步骤3、采用喷雾干燥除去氯仿，得到表面包覆有脂质薄膜的妥布霉素和蔗糖的混合物，隔夜抽真空干燥后，即前体脂质体，该前体脂质体的粒径为6.50±3.31μm；其中，喷雾干燥条件为0.7mm喷嘴，进风温度为110℃，进料温度为25℃，喷雾流量为3ml/min。
步骤4、采用4000mL pH值为6.6的磷酸盐缓冲液水化得到自组装脂质体。
步骤5、对自组装脂质体施加手动振摇，振摇3s，暂停3s，共振摇10min，然后将振摇后的自组装脂质体过0.8μm的滤膜，所得滤液加入250mL葡萄糖氯化钠水溶液进行稀释，将稀释后得到的脂质体混悬液灌封于充氮容器中。
测定步骤4所得的自组装脂质体的粒径为562.14±5.03nm，包封率为65.23±3.16%。
实施例4。
本实施例提供一种适用于水溶性药物的脂质体，由如下原料组成：盐酸环丙沙星40g、蛋黄卵磷脂 120g、胆固醇 30g、蔗糖 160g、无水乙醇 4000mL、pH6.6磷酸盐缓冲液3000mL。
这里，取40g盐酸环丙沙星溶于50mL去离子水中，通过Buchi-290喷雾干燥制备盐酸环丙沙星颗粒，喷干条件为0.7mm喷嘴，进风温度为80℃，进料温度为25℃，喷雾流量为2ml/min。所得的盐酸环丙沙星颗粒的粒径为3.71±0.25μm。
这里，将160g蔗糖溶于500mL去离子水中，通过Buchi-290喷雾干燥制备蔗糖颗粒，喷干条件为0.7mm喷嘴，进风温度为110℃，进料温度为25℃，喷雾流量为3ml/min。所得的蔗糖颗粒的粒径为3.31±0.64μm。
本实施例还提供一种适用于水溶性药物的脂质体制备方法，包括如下步骤：
步骤1、将120g蛋黄卵磷脂和30g胆固醇超声溶解于4000mL无水乙醇中。
步骤2、将制备得到的盐酸环丙沙星颗粒和蔗糖颗粒的混合物，通过磁力搅拌均匀混悬于步骤1得到的溶有蛋黄卵磷脂和胆固醇的无水乙醇中。
步骤3、采用喷雾干燥除去无水乙醇，得到表面包覆有脂质薄膜的盐酸环丙沙星和蔗糖的混合物，隔夜抽真空干燥后，即前体脂质体，该前体脂质体的粒径为9.42±0.79μm；其中，喷雾干燥条件为0.7mm喷嘴，进风温度为110℃，进料温度为25℃，喷雾流量为3ml/min。
步骤4、采用3000mL pH值为6.6的磷酸盐缓冲液水化得到自组装脂质体。
步骤5、对自组装脂质体施加400W探头超声，超声3s，暂停3s，然后将超声后的自组装脂质体过0.8μm的滤膜，所得滤液加入250mL 5%葡萄糖注射液进行稀释，将稀释后得到的脂质体混悬液灌封于充氮容器中。
测定步骤4所得的自组装脂质体的粒径为273.17±3.12nm，包封率为92.43±3.65%。
应当理解，所述无水乙醇也可以替换为相同用量的二氯甲烷，然后，在上述步骤3中，也可以在50℃进行真空旋转蒸发二氯甲烷，得到表面包覆有脂质薄膜的盐酸环丙沙星和蔗糖的混合物然后隔夜真空干燥，即得前体脂质体。在这种情况下，测定步骤4所得的自组装脂质体的粒径为483.25±3.36nm，包封率为74.09±2.25%。
实施例5。
本实施例提供一种适用于水溶性药物的脂质体，由如下原料组成：盐酸环丙沙星40g、二硬脂酰基卵磷脂（DSPC）120g、胆固醇 20g、维生素E 10g、葡萄糖 160g、无水乙醇4000mL、pH6.6磷酸盐缓冲液 3000mL。
这里，盐酸环丙沙星颗粒的制备与实施例4中的相同，因此不再赘述。
这里，将160g葡萄糖溶于500mL去离子水中，通过Buchi-290喷雾干燥制备葡萄糖颗粒，喷干条件为0.7mm喷嘴，进风温度为110℃，进料温度为25℃，喷雾流量为3ml/min。所得的葡萄糖颗粒的粒径为3.52±0.66μm。
本实施例还提供一种适用于水溶性药物的脂质体制备方法，包括如下步骤：
步骤1、将120g二硬脂酰基卵磷脂、20g胆固醇和10g维生素E超声溶解于4000mL无水乙醇中。
步骤2、将制备得到的盐酸环丙沙星颗粒和葡萄糖颗粒的混合物，通过磁力搅拌均匀混悬于步骤1得到的溶有二硬脂酰基卵磷脂、胆固醇和维生素E的无水乙醇中。
步骤3、采用喷雾干燥除去无水乙醇，得到表面包覆有脂质薄膜的盐酸环丙沙星和葡萄糖的混合物，隔夜抽真空干燥后，即得前体脂质体，该前体脂质体的粒径为8.63±2.25μm；其中，喷雾干燥条件为0.7mm喷嘴，进风温度为110℃，进料温度为25℃，喷雾流量为3ml/min。
步骤4、采用3000mL pH值为6.6的磷酸盐缓冲液水化得到自组装脂质体。
步骤5、对自组装脂质体施加手动振摇，振摇3s，暂停3s，共振摇10min，然后将振摇后的自组装脂质体过0.8μm的滤膜，所得滤液加入500mL葡萄糖氯化钠水溶液进行稀释，将稀释后得到的脂质体混悬液灌封于充氮容器中。
测定步骤4所得的自组装脂质体的粒径为571.14±4.84nm，包封率为68.65±4.08%。
实施例6。
本实施例提供一种适用于水溶性药物的脂质体，由如下原料组成：盐酸环丙沙星40g、蛋黄卵磷脂 120g、胆固醇 30g、维生素E 30g、乳糖 160g、氯仿/甲醇（体积比5:1）4000mL、pH6.6磷酸盐缓冲液 3000mL。
这里，将40g盐酸环丙沙星过筛，160g乳糖研磨后过筛，将过筛的盐酸环丙沙星和研磨乳糖混匀。
本实施例还提供一种适用于水溶性药物的脂质体制备方法，包括如下步骤：
步骤1、将120g蛋黄卵磷脂、30g胆固醇和30g维生素E超声溶解于4000mL氯仿/甲醇中。
步骤2、将过筛得到的盐酸环丙沙星颗粒和葡萄糖颗粒的混合物，通过磁力搅拌均匀混悬于步骤1得到的溶有蛋黄卵磷脂、胆固醇和维生素E的氯仿/甲醇中。
步骤3、采用50℃真空旋转蒸发除去氯仿/甲醇，得到表面包覆有脂质薄膜的盐酸环丙沙星和乳糖的混合物，隔夜抽真空干燥后，即得前体脂质体，其微粒的粒径为58.41±5.73μm。
步骤4、采用3000mL pH值为6.6的磷酸盐缓冲液水化得到自组装脂质体。
步骤5、对自组装脂质体施加手动振摇，振摇3s，暂停3s，共振摇10min，然后将振摇后的自组装脂质体过0.8μm的滤膜，所得滤液加入100mL 葡萄糖氯化钠水溶液进行稀释，将稀释后得到的脂质体混悬液灌封于充氮容器中。
测定步骤4所得的自组装脂质体的粒径为717.63±10.42nm，包封率为58.75±6.37%。
可以理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，而所有这些改变或替换都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种适用于水溶性药物的脂质体，其特征在于，由以下原料组成：
固态水溶性药物 30-50g、磷脂 115-125g、稳定剂 10-30g、载体 150-250g、分散介质2000-5000mL、水化介质 2000-5000mL。
2.一种适用于水溶性药物的脂质体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1、将磷脂和稳定剂超声溶解于分散介质中；
步骤2、将固态水溶性药物或者固态水溶性药物和载体的混合物，通过磁力搅拌均匀混悬于溶有磷脂和稳定剂的分散介质中；
步骤3、在固态水溶性药物或者固态水溶性药物和载体的混合物均匀混悬于分散介质的状态下，除去分散介质，得到表面包覆有脂质薄膜的固态水溶性药物或者表面包覆有脂质薄膜的固态水溶性药物和载体的混合物，隔夜抽真空干燥后，得前体脂质体，即适用于水溶性药物的脂质体。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，还包括：
步骤4、采用水化介质水化所述前体脂质体，得到自组装脂质体。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，还包括：
步骤5、对所述自组装脂质体施加外力，然后将外力作用后的自组装脂质体进行压滤，所得滤液加入稀释介质，将稀释后得到的脂质体混悬液灌封于充氮容器中。
5.如权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述磷脂采用天然磷脂、半合成磷脂、全合成磷脂、天然磷脂与半合成磷脂的混合物、或者天然磷脂与全合成磷脂的混合物，并且磷脂酰胆碱的含量在50%-99%。
6.如权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中采用喷雾干燥除去分散介质，喷雾干燥条件为0.7mm喷嘴，进风温度为110℃，进料温度为25℃，喷雾流量为3ml/min；或者所述步骤3采用50℃真空旋转蒸发除去分散介质。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述固态水溶性药物与载体的混合物采用对流混合、剪切混合和扩散混合的物理混合方式，或者采用结晶、流化床、喷雾干燥、冷冻干燥或者喷雾冷冻干燥制备而成，或者共同采用以上一种或多种方式结合制备而成。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述固态水溶性药物为分子、胶体、微晶或无定形状态存在的水溶性药物粉末或颗粒；所述载体为颗粒，采用单糖、二糖或者聚合糖类。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述自组装脂质体的平均粒径＜1μm，包封率＞50%。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述自组装脂质体的平均粒径为100nm-500nm, 包封率＞90%。
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