CN113811307A - 弱酸药物的医药组合物及给药方法 - Google Patents

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Abstract

本发明系关于一种含有脂质体的医药组合物，脂质体包含外部脂质双层；以及内部水性介质，内部水性介质包括半衰期小于2小时的弱酸药物。本发明亦提供本文所揭示的利用医药组合物治疗肺高压以减少投药频率的用途。

Description

弱酸药物的医药组合物及给药方法
相关申请案的交互参照
本申请案主张2019年5月14日申请的美国申请案第62/847,337号的权益，其全部揭示内容并入本文作为参考。
技术领域
本发明揭示一种医药组合物，其包含至少一种包覆半衰期小于2小时的弱酸药物的脂质体，配制产生1至100的药物血浆浓度峰谷比率(P/T比率)(亦即，较平缓的血浆曲线)及/或使包覆的弱酸药物的效力相较于游离弱酸药物增加。
背景技术
肺高压(pulmonary hypertension，PH)，定义为平均肺动脉压(pulmonaryarterial pressure，PAP)在静止时大于25mm Hg或在运动期间大于30mm Hg，其通常具持续增加的肺血管阻力为特征。若未治疗，其最终可能导致右心室衰竭和成为危及生命的病况。世界卫生组织(WHO)基于病理生理学、临床表现及治疗方案而将PH分成五组。[J Am CollCardiol.2009；54(1增刊):S43-54]。
PH(WHO第1组)的特征为肺动脉、肺静脉或肺微血管中血压增加的状况，导致呼吸短促、头晕、昏厥及其他症状，该等症状均因劳累而恶化。PH系一种伴随运动耐量明显减少及心衰竭的严重疾病。它系一种罕见疾病，在美国的发病率为500-1000例新病例。未治疗的PH患者的中位数存活期在从诊断时起的2-3年范围内，且死因通常系右心室衰竭。
通过吸入给予治疗剂以治疗PH具有许多优势，包括治疗剂直接递送至目标器官，由此增强肺部特异性并减少全身不良作用。其亦可因血管舒张而改善通气/灌流平衡，及改善气体交换，并以较低总体剂量在目标器官处产生较高药物浓度。有许多用于治疗PH的治疗剂，诸如前列腺素(prostaglandin)及其衍生物，已得到FDA核准。吸入性前列腺素的缺点在于，每次剂量之间药物血浆浓度的波动较宽及前列腺素的半衰期较短。此等缺点造成需要频繁地吸入药物(每4小时一次，一天4-6次)以及增加全身性副作用(例如头痛、恶心、潮红及头晕)及局部刺激(诸如咳嗽、咽喉刺激、咽部疼痛、鼻出血、咳血及喘鸣)，由此最终导致吸入性前列腺素不具耐受性(NS Hill等人,Inhaled Therapies for PulmonaryHypertension.Respir Care 2015年6月；60(6):794-802)。
因此，需要一种提供延长治疗作用及/或增强效力，但可减少给药频率的用于PH的吸入性疗法。本发明解决此等需求及其他需求。
发明内容
本发明提供一种医药组合物，其包含悬浮于外部介质中的脂质体，该脂质体包含：(a)外部脂质双层，其包含至少一种囊泡形成脂质；以及(b)内部水性介质，其包含半衰期小于2小时的弱酸药物及在内部水性介质与外部介质之间提供pH值梯度的弱酸盐，且在给予医药组合物后，至少每6小时产生的药物血浆浓度峰谷比率(P/T比率)为约1至约100。
本发明亦揭示本发明的医药组合物用于制备治疗肺高压的药品的用途，其包含对有此需要的个体至少每6小时给予本发明所描述的医药组合物。
当阅读以下附图及实施方式时，本发明将变得更加清楚。
附图说明
下文参照以下图式详细描述本发明的例示性实施例。
第1A图-第1D图系显示了脂质体曲前列环素(treprostinil)组合物在不同投药频率(第1A图系8小时每天两次(BID)，第1B图系10小时BID，第1C图系12小时BID且第1D图系8小时每天三次(TID))下大鼠体内的模拟及量测的曲前列环素血浆浓度的曲线图。第1E图系显示了游离曲前列环素溶液每4小时每天四次(QID)给药下的大鼠体内的模拟及量测的曲前列环素血浆浓度的曲线图。
第2A图-第2D图系显示了脂质体伊洛前列素(iloprost)组合物在不同投药频率(第2A图系6小时BID，第2B图系8小时BID，第2C图系6小时TID且第2D图系8小时TID)下大鼠体内的模拟及量测的伊洛前列素血浆浓度的曲线图。第2E图系显示了游离伊洛前列素溶液一天6次每2小时给药的大鼠体内的模拟及量测的伊洛前列素血浆浓度的曲线图。
第3A图-第3D图系显示了脂质体曲前列环素组合物在不同投药频率(第3A图系8小时BID，第3B图系10小时BID，第3C图系12小时BID且第3D图系8小时TID)下人体内的模拟及量测的曲前列环素血浆浓度的曲线图。第3E图系显示了游离Tyvaso溶液每4小时QID给药下的人体内的模拟及量测的曲前列环素血浆浓度的曲线图。
第4A图系显示给予生理食盐水、游离曲前列环素溶液(TRE溶液)或本发明的脂质体曲前列环素组合物(脂质体TRE)的PH大鼠体内的PAP降低的曲线图。第4B图系显示给予游离曲前列环素溶液或脂质体曲前列环素组合物的PH大鼠体内的曲前列环素血浆浓度的曲线图。
第5A图系显示给予生理食盐水、游离伊洛前列素溶液(ILO溶液)或本发明的脂质体伊洛前列素组合物(脂质体ILO)的PH大鼠体内的PAP降低的曲线图。第5B图系显示给予游离伊洛前列素溶液或脂质体伊洛前列素组合物的PH大鼠体内的伊洛前列素血浆浓度的曲线图。(*由5只经研究大鼠得到的平均血浆浓度，其中2只在0.25小时的时候具有低于定量下限(LLOQ)的药物浓度且被视为0。)
实施方式
在本文中，冠词「一个(种)(a/an)」系指该冠词的语法对象中的一个(种)或多于一个(种)(亦即，至少一个(种))。举例而言「一元件(an element)」意谓一个元件或多于一个元件。
所有数字均以术语「约(about)」修饰。在本文中，术语「约(about)」系指在特定值±10％的范围。
术语「包含(comprise/comprising)」一般系以包括(include/including)的意义使用，意味着允许存在一或多种特征、成分或元件。
术语「个体(subject)」可指患有肺高压的脊椎动物或被认为需要肺高压治疗的脊椎动物。个体包括温血动物，诸如哺乳动物、诸如灵长类动物且更佳为人类。非人类灵长类动物同样为个体。术语个体包括驯养的动物，诸如猫、犬等；家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)；及实验动物(例如小鼠、家兔、大鼠、沙鼠、天竺鼠等)。因此，本文中系涵盖兽医用途及医疗配方。
术语「治疗(treating)」系指治疗性疗法及预防性或防治性措施。需要治疗的个体包括已患上PH的个体；因诸如慢性肺栓塞(chronic pulmonary emboli)、肺纤维化(pulmonary fibrosis)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的类病况而倾于患上PH的个体；或打算预防PH的个体。施加或给予本文所描述的医药组合物旨在治愈、愈合、缓解、减轻、改变、救治、改善、改良或影响PH、PH的症状或病况、由PH诱发的残疾或PH的进展。
在本文中，术语「包覆(encapsulation)」、「装载(loaded)」及「封装(entrapped)」可互换使用，且系指将生物活性剂(例如伊洛前列素)并入或结合于脂质体的内部的水性介质中。
在本文中，「实质上不含(substantially free)」意思指医药组合物的特定物质含量低于5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施例中，医药组合物不含该特定物质。
术语「药物效力(drug potency)」定义为PAP降低的AUC(曲线下面积)÷药物血浆浓度的AUC。
除非有相反指示或自上下文另外显而易见，否则在本文中的弱酸药物亦包括其医药学上可接受的盐及其质子化形式。在一个实施例中，弱酸药物的半衰期系1分钟至2小时、1分钟至1.5小时、1分钟至1小时、10分钟至2小时、或30分钟至2小时。在另一个实施例中，弱酸药物的pKa在1至7之间、在1至6之间、在2至6之间、在2至6.9之间、在2.5至7之间或在2.5至6之间。在又另一个实施例中，弱酸药物系前列腺素。表1显示半衰期小于2小时的弱酸药物的非限制性实例。
表1.适用于本发明中的弱酸药物
Figure BDA0003349362760000041
Figure BDA0003349362760000051
在一个实施例中，半衰期小于2小时的弱酸药物不作为前药。在另一个实施例中，弱酸药物实质上不含载剂，诸如聚合物、水凝胶或充分水合的聚合物基质。不受任何特定理论束缚，一般认为载剂与半衰期小于2小时的弱酸药物(例如，聚合物及曲前列环素)的组合不适于吸入，因为该药物可能无法自聚合物释放且累积于肺中，导致不良副作用。此类组合亦不适于非经肠给药(parenteral administration)，因为其会引起凝血。
本发明提供一种具有较平缓的血浆曲线的控制释放医药组合物，其包含悬浮于外部介质中的脂质体，脂质体包含：(a)外部脂质双层，其包含至少一种囊泡形成脂质；以及(b)内部水性介质，其包含半衰期小于2小时的弱酸药物及弱酸盐，弱酸盐在内部水性介质与及外部介质之间提供pH值梯度，其中在给予医药组合物后，至少每6小时产生的P/T比率为约1至约100。
在本文中，术语「P/T比率(P/T ratio)」意指在至少二次剂量之间弱酸药物的峰值血浆浓度(例如最高稳态血浆浓度)与在至少二次剂量之间弱酸药物的谷值血浆浓度(例如最低稳态血浆浓度)的比率。较窄的P/T比率，例如小于100、90、80、70、60、50、40，以及较平缓的血浆曲线维持至少6个小时的治疗作用并减少弱酸药物的投药频率。
医药组合物在至少每6小时的投药频率下的P/T比率系小于100、约10-100、10-95、10-90、10-85、10-80、10-75、10-70、10-65、10-60、10-55、10-50、5-100、5-95、5-90、5-85、5-80、5-75、5-70、5-65、5-60、5-55、5-50、2-100、2-95、2-90、2-85、2-80、2-75、2-70、2-65、2-60、2-55、2-50、1-100、1-95、1-90、1-85、1-80、1-75、1-70、1-65、1-60、1-55、1-50、1-45、1-40、1-39、1-38、1-37、1-36、1-35、1-34、1-33、1-32、1-31、1-30、1-29、1-28、1-27、1-26、1-25、1-24、1-23、1-22、1-21、1-20或其间任何范围(例如5-40)，而相应游离药物(例如曲前列环素及伊洛前列素)在小于每6小时的投药频率下的P/T比率超过100。
在一个例示性实施例中，根据每6、8、10或12小时的投药方案，包覆在医药组合物中的伊洛前列素的P/T比率为约5至约40。在另一个例示性实施例中，根据每6、8、10或12小时的投药方案，包覆在医药组合物中的曲前列环素的P/T比率为约1至约20。
具有所要求的P/T比率的本发明的医药组合物具有以下特征：
增加PAP的降低并增强弱酸药物的效力。该医药组合物的效力比游离弱酸药物的效力高2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15倍。不受任何特定理论束缚，一般认为具有高初始峰值血浆浓度及/或高P/T比率的弱酸药物(例如前列环素及/或其类似物)经由活化不同前列腺素类激素受体亚型来介导血管收缩及血管舒张。因此，P/T比率较高的弱酸药物在血浆中产生较高峰值药物浓度，且因此，由于活化了使肺血管结构收缩的血管收缩受体(例如DP1、IP、EP2及EP4)而使得PAP降低减少。另一方面，P/T比率较低(例如小于100)的弱酸药物可避免药物血浆浓度的初始峰值(亦即，较平缓的血浆曲线)，因此，只有活化使肺血管结构舒张的血管舒张受体(例如EP3、EP1及FP)而使得PAP降低较多并增加药物效力。
在医药组合物的单次给药之后，弱酸药物的治疗作用维持至少6个小时，并因此使给药频率减少(亦即，每天1-3次)并减少副作用。
在一个例示性实施例中，曲前列环素的治疗作用维持6-12个小时。在另一个例示性实施例中，伊洛前列素的治疗作用维持至少6个小时。
相较于游离药物在给定时间内的药物递送量(每分钟0.18mg曲前列环素)，医药组合物中的药物浓度较高(例如高于1.0mg/mL前列环素或其类似物)允许在给定时间内递送较高量的药物(例如每分钟可递送0.45mg曲前列环素)，同时不会诱导药物血浆浓度的初始峰值。
本发明进一步提供通过给予治疗有效量的本发明所描述的医药组合物治疗PH的方法。
「治疗有效量(therapeutically effective amount)」在本文中用于指给予患有PH的个体治疗作用的弱酸药物的量且可取决于各种因素而变化，诸如给药途径及频率、体重及年龄。本领域技术人员可在每种情况下，基于本文中的揭示内容、已确立的方法及其自身经验来确定剂量。术语「治疗作用」系指PAP自基线至少降低20％。
本文所描述的医药组合物可经口服、通过吸入、注射(例如动脉内、静脉内、腹膜内、皮下、玻璃体内、鞘内、关节内、肌肉内、其他人体腔内)给予。在一些实施例中，吸入系经由定量吸入器、干粉吸入器、喷雾器、缓释型气雾吸入器或经由气雾剂分散(包括鼻内及肺部给药)来给予。
在一些实施例中，医药组合物可一天给予一次至三次。在其他实施例中，医药组合物的投药频率可为约每6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时、10.5小时、11小时、11.5小时、12小时或其一些混合频率。
在一些实施例中，医药组合物系与另一种有效治疗PH的其他治疗药剂一起给予。用于治疗PH的治疗药剂的非限制性实例包括PDE-5抑制剂、钙通道阻断剂、内皮素受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶刺激剂、抗凝血剂或其组合。
脂质体组分
在本文中，术语「脂质体(liposome)」系指由包覆内部水性介质的一或多个脂质双层构成的微观囊泡或颗粒。为形成脂质体，需要存在至少一种「囊泡形成脂质」，该脂质系能够形成脂质双层或并入脂质双层中的两亲性脂质。任何合适的囊泡形成脂质均可用于形成构成脂质体的脂质双层。囊泡形成脂质包括但不限于磷脂质，诸如磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine，PC)、磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol，PG)、磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)、磷脂酸(phosphatidic acid，PA)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)或磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)及带电脂质，诸如带正电的脂质或带负电的脂质。
脂质体的脂质双层进一步包含固醇(例如0-14.99mol％)，固醇系选自由以下组成的群组：胆固醇、胆固醇六琥珀酸酯(cholesterol hexasuccinate)、麦角固醇(ergosterol)、羊毛固醇(lanosterol)及其任何组合，但不限于此。在一个例示性实施例中，固醇系胆固醇。
在一些实施例中，囊泡形成脂质系第一磷脂质与第二磷脂质的混合物。在特定实施例中，该第一磷脂质系磷脂酰胆碱(PC)，其系选自由以下组成的群组：氢化卵磷脂酰胆碱(hydrogenated egg phosphatidylcholine，HEPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(hydrogenatedsoy phosphatidylcholine，HSPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(distearyloylphosphatidylcholine，DSPC)、二花生酰基磷脂酰胆碱(diarachidoylphosphatidylcholine)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(dimyristoyl phosphatidylcholine，DMPC)、卵磷脂酰胆碱(egg phosphatidylcholine，EPC)、大豆磷脂酰胆碱(soyphosphatidylcholine，SPC)、油酰基棕榈酰基磷脂酰胆碱(oleoyl palmitoylphosphatidylcholine)、二油酰基磷脂酰胆碱(dioleoyl phosphatidylcholine，DOPC)、二(顺十八-6-烯酰基)磷脂酰胆碱(dipetroselinoyl phosphatidylcholine)、棕榈酰基反油酸酰基磷脂酰胆碱(palmitoylelaidoyl phosphatidylcholine)、棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱(palmitoyloleoyl phosphatidylcholine)、二月桂酰基磷脂酰胆碱(dilauroylphosphatidylcholine，DLPC)、二(十一酰基)磷脂酰胆碱(diundecanoylphosphatidylcholine)、二癸酰基磷脂酰胆碱(didecanoyl phosphatidylcholine)、二壬酰基磷脂酰胆碱(dinonanoyl phosphatidylcholine)及其任何组合。在其他实施例中，该第二磷脂质系聚乙二醇修饰磷脂质，其含有分子量为约500至约10,000道尔顿的聚乙二醇，诸如1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](1,2-distearoly-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000]，DSPE-PEG2000)；带负电的磷脂质，诸如二硬脂酰磷脂酰甘油(distearyloylphosphatidylglycerol，DSPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(Dipalmitoylphosphatidylglycerol，DPPG)或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dimyristoylphosphatidylglycerol，DMPG)或二油酰基磷脂酰甘油(dioleoylphosphatidylglycerol，DOPG)。在一个例示性实施例中，第一磷脂质：胆固醇：第二磷脂质的摩尔百分比系75-99:0-14.9:0.1-25。
在其他实施例中，囊泡形成脂质系第一磷脂质与带电脂质的混合物。在一个例示性实施例中，囊泡形成脂质系第一磷脂质、第二磷脂质及带电脂质的混合物。带电脂质包括硬脂酰胺(stearylamine)、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane，DOTAP)、3β-[N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)-氨甲酰基]胆固醇(3β-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl]cholesterol，DC-Cholesterol)、N4-胆固醇基-精胺(N4-Cholesteryl-Spermine，GL67)、双十八烷基二甲基铵(dimethyldioctadecylammonium，DDAB)、1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基铵丙烷(1,2-di-O-octadecenyl-3-trimethylammonium propane，DOTMA)、乙基磷酸胆碱(ethylphosphocholine，ethyl PC)或其组合。在另一个例示性实施例中，第一磷脂质：胆固醇：带电脂质的摩尔百分比系75-99:0-14.9:0.1-25。
在一个实施例中，脂质双层中HSPC、胆固醇及DSPG的摩尔百分比为75-99:0-14.9:0.1-25。在另一个实施例中，脂质双层中HSPC、胆固醇及DSPE-PEG2000的摩尔百分比为75-99:0-14.9:0.1-25。
在一个实施例中，脂质体的外部脂质双层进一步包含表面活性剂，其可为非离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂或两性离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在其头部形式上不具有带电荷的基团。阳离子型表面活性剂在其头部上带净正电荷。两性离子型表面活性剂呈电中性，但在不同原子上带形式正电荷及形式负电荷。
非离子型表面活性剂的非限制性实例包括非离子型水溶性单酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯；聚乙二醇的非离子型水溶性单脂肪酸酯及二脂肪酸酯；非离子型水溶性山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如山梨糖醇酐单油酸酯，诸如TWEEN 20(聚氧乙烯20山梨糖醇酐单油酸酯)、SPAN 80)；非离子型水溶性三嵌段共聚物(例如，聚(环氧乙烷)/聚(环氧丙烯)/聚(环氧乙烷)三嵌段共聚物(poly(ethyleneoxide)/poly-(propyleneoxide)/poly(ethyleneoxide)triblock copolymers)，诸如POLOXAMER 406(PLURONIC F-127)，或其衍生物。
阳离子型表面活性剂的非限制性实例包括二甲基二烷基溴化铵(dimethyldialkylammonium bromide)或十二烷基三甲基溴化铵(dodecyltrimethylammonium bromide)。
两性离子型表面活性剂的非限制性实例包括3-(N,N-二甲基棕榈基铵)-丙磺酸盐(3-(N,N-dimethyl palmitylammonio)-propanesulfonate)。
使悬浮液中的脂质体进行尺寸减缩。脂质体的尺寸基本是指其直径。脂质体尺寸减缩可通过已知且可由本领域中具有通常知识者执行的多种方法实现，诸如挤制、音波处理、均质化技术或研磨技术。挤制包括在压力下，使脂质体一或多次通过具有界定孔径的过滤器。过滤器一般由聚碳酸酯制成，但亦可由不与脂质体相互作用且足够强韧以允许在足够压力下挤制的任何耐用材料制造。脂质体的尺寸可通过音波处理减缩，音波处理应用音波能量破坏或剪断脂质体，脂质体将自发地重新形成较小的脂质体。举例而言，音波处理可通过将含有脂质体悬浮液的玻璃管浸没于在浴式音波器中产生的音波震央来进行，或者可使用探针型音波器，在该音波器中，音波能量系通过与脂质体悬浮液直接接触的钛探针振动来生成。在本发明中，脂质体的直径一般为约50nm至500nm，诸如约500nm或更小、约400nm或更小、约300nm或更小、约200nm或更小、或约100nm或更小。
在确定尺寸之后，调节外部介质中弱酸盐的浓度，以在内部水性介质与外部介质之间提供pH值梯度，此调节可通过多种方式进行，例如通过使外部介质与不含弱酸盐的适合缓冲液，诸如柠檬酸缓冲液(H3C6H5O)及磷酸缓冲液(H3PO4)交换，通过诸如渗滤、透析、超过滤或切向流过滤之类方法进行。
弱酸盐在外部介质与脂质体的内部水性介质之间提供外部较低且内部较高的pH值梯度。在一个实施例中，外部介质的pH值比弱酸药物的pKa高至少0.1个单位、0.5个单位或1个单位。在另一个实施例中，内部水性介质的pH值为约7、8、9或10，且外部介质的pH值小于7、小于6、小于5、小于4、小于3、约3-7、约3.5-6.5或约4-6。
弱酸盐的非限制性实例包括羧酸盐类及碳酸氢盐类。
在本文中，「碳酸氢盐」系指包括碳酸氢盐阴离子及阳离子成分的医药学上可接受的盐化合物。在一个实施例中，该盐化合物的阳离子成分系金属。该金属的非限制性实例包括第IA族或IIA族金属，诸如钾(K)、钠(Na)、钙(Ca)、镁(Mg)、铯(Cs)及锂(Li)，或为第IA族或IIA族金属以外的金属，诸如亚铁(Fe)及镍(Ni)。碳酸氢盐的实例包括但不限于碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢镁、碳酸氢铯、碳酸氢锂、碳酸氢镍、碳酸氢亚铁或其任何组合。
在本文中，「羧酸盐」包括但不限于甲酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、异戊酸盐或其组合。在一个例示性实施例中，醋酸盐系醋酸钠、醋酸钙或其组合。
碳酸氢盐或羧酸盐的浓度系50mM或更高、100mM或更高、150mM或更高、200mM或更高、250mM或更高、300mM或更高、350mM或更高、400mM或更高、450mM或更高、500mM或更高、600mM或更高、700M或更高、800mM或更高、900mM、小于1000mM、自50mM至小于1000mM、自50mM至800mM、自200mM至小于1000mM、自200mM至800mM、或自200mM至600mM、自250mM至小于1000mM、自250mM至800mM、或自250mM至600mM、自300mM至600mM。
所制备的脂质体可在装载弱酸药物及给予个体之前储存相当长的期间。举例而言，脂质体可以在装载弱酸药物之前，在冷藏条件下储存相当长的期间。或者，脂质体可以在给药之前经历脱水，储存，且随后水合化并装载弱酸药物。脂质体亦可在装载弱酸药物之后脱水。脱水可通过此项技术中可用且已知的多种方法执行。在一些实施例中，使用标准冷冻干燥设备使脂质体脱水，亦即在低压条件下脱水。另外，脂质体可例如使用液态氮冷冻。可在脱水之前，将糖添加至脂质体环境中，例如添加至含有脂质体的缓冲液中，以确保脂质体在脱水期间的稳定性及完整性。糖类的实例包括但不限于麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇或其组合。
以下实例将进一步描述本揭示案。然而，应理解，以下实例仅用于说明目的，且不应被解释为限制本揭示案的实施。
实例
脂质体曲前列环素组合物
使用乙醇注射技术制备脂质体胶态悬浮液如下。
在约60℃下，将所有脂质成分溶解于2.86mL乙醇溶液中，该等脂质成分包括第一磷脂质(亦即，HSPC)、胆固醇及第二磷脂质(亦即，DSPG)，其摩尔比为3:2:0.075。接着，将所得脂质溶液注射至17.14mL碳酸氢钠溶液(400mM；pH 8.5)中，并在剧烈搅拌下，在60℃下混合以使脂质体水合，随后经由具有特定孔径(分别为200nm及/或100nm)的聚碳酸酯膜挤制6至10次。获得平均粒径为100nm至140nm且多分散性指数(PdI)<0.2的脂质体悬浮液。用切向流过滤系统以50mM柠檬酸钠缓冲液(pH 5.5)透析脂质体悬浮液以在脂质体的内部水性核心与外部介质之间形成跨膜pH值梯度(亦即，内部较高且外部较低的pH值梯度)，且接着在装载药物之前，在4℃下储存。
将曲前列环素(可购自美国Cayman Chemical公司)溶解于50mM柠檬酸钠水溶液中，接着以1.5mg/mL比10mM的药物与磷脂质比率添加至前一段所述的脂质体悬浮液中，并在40℃下反应30分钟。所得产物用柠檬酸钠缓冲液(pH 5.5)调节，获得外部介质pH值为5.5且磷脂质浓度为8.59mg/mL的脂质体曲前列环素组合物。
脂质体伊洛前列素组合物
使用乙醇注射技术制备脂质体胶态悬浮液如下。
在约60℃下，将所有脂质成分溶解于2.86mL乙醇溶液中，该等脂质成分包括第一磷脂质(亦即，HSPC)及第二磷脂质(亦即，DSPE-PEG2000)，其摩尔比为98:2。接着，将所得脂质溶液注射至17.14mL含有环糊精(亦即，羟丙基-β-环糊精(90mM))的碳酸氢钠溶液(200mM；pH 8.5)中，并在剧烈搅拌下，在60℃下混合以使脂质体水合，随后经由具有特定孔径(分别为200nm及/或100nm)的聚碳酸酯膜挤出6至10次。获得平均粒度为100nm至140nm且多分散性指数(PdI)<0.02的脂质体悬浮液。用切向流过滤系统以10mM柠檬酸钠缓冲液(pH5.5)透析脂质体悬浮液以在脂质体的内部水性核心与外部介质之间形成跨膜pH值梯度(亦即，内部较高且外部较低的pH值梯度)，且接着在装载药物之前，在4℃下储存。
将伊洛前列素(可购自美国Cayman Chemical公司)溶解于50mM柠檬酸钠水溶液中，接着以0.25mg/mL比10mM的药物磷脂质比率添加至前一段所述的脂质体悬浮液中，并在40℃下温育30分钟。所得产物用柠檬酸钠缓冲液(pH 5.5)调节，获得外部介质pH值为5.5且磷脂质浓度为8.59mg/mL的脂质体伊洛前列素组合物。
制备游离曲前列环素溶液
通过将0.6mg曲前列环素溶解于含有6.52mg/mL氯化钠、6.31mg/mL柠檬酸钠及0.2mg/mL氢氧化钠的10mL溶液中，制备出游离曲前列环素溶液。使用1N盐酸将溶液的pH值调至6.0-7.2。
制备游离伊洛前列素溶液
通过将0.02mg伊洛前列素溶解于含有1.62mg/mL乙醇、0.242mg/mL三羟甲基氨基甲烷及9.0mg/mL氯化钠的10mL溶液中，制备出游离伊洛前列素溶液。
曲前列环素浓度的分析方法
使用配备有光电二极体阵列(PDA)检测器的Waters HPLC系统分析脂质体曲前列环素组合物或游离曲前列环素溶液中曲前列环素的浓度。将20μL等分试样的样品溶液以1.0mL/min的流动速率直接注射至以50:50体积比的乙腈与磷酸盐缓冲液(pH 2.5)的混合物作为移动相的HPLC系统中。在45℃下，在C18管柱(4.6mm×7.5cm，3.5μm)中执行分离，并在220nm下侦测峰值。
伊洛前列素浓度的分析方法
使用配备有光电二极体阵列(PDA)检测器的Waters HPLC系统分析脂质体伊洛前列素组合物或游离伊洛前列素溶液中伊洛前列素的浓度。将30μL等分试样的样品溶液以1.0mL/min的流动速率直接注射至以36:17:47体积比的乙腈、甲醇、磷酸盐缓冲液(pH 2.5)的混合物作为移动相的HPLC系统中。在25℃下，在3.9mm×15.0cm(5.0μm)中执行分离，并在205nm下侦测峰值。
量测在大鼠体内的药物动力学(PK)曲线
通过连接至高压注射器(PennCentury)的微量雾化装置(MicroSprayer；宾夕法尼亚州费城(Philadelphia,PA)的PennCentury)将测试样品(包含曲前列环素或伊洛前列素的脂质体组合物、游离曲前列环素溶液或游离伊洛前列素溶液)给予研究动物。用异氟醚(isofluran)将每只史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)(>250g)麻醉并通过上排牙齿以45°至50°角度牢固地定位。将微量雾化喷嘴插入气管分支处并给予0.5mL/kg测试样品。
在每个预定时间点，将大鼠的血液样品收集至肝素涂层管并保存在湿冰上。接着，在收集后1小时内，在4±2℃下以约2500×g将血液样品离心15分钟，以便将血浆与血球分离。将约0.1mL血浆样品添加至新的储存管中并在-70±2℃下储存。
通过将50μL血浆样品与150μL乙腈混合，并将混合物震荡1分钟以破坏血浆蛋白质与曲前列环素的结合，随后以3000rpm离心5分钟，由此量测血浆曲前列环素浓度。将上清液(150μL)与等体积的H2O混合并进行液相色谱层析质谱仪(LC-MS/MS)分析(表2)。
通过将30μL血浆样品与3mL甲基第三丁基醚混合并震荡混合1分钟来测定血浆伊洛前列素浓度。接着，添加1mL甲酸溶液(2％)并将所得混合物震荡2分钟以破坏血浆蛋白质与伊洛前列素的结合，随后以3000rpm离心5分钟。将上清液(150μL)转移至一个干净储存管中，在35℃下持续以N2灌流15分钟蒸发至干，将其与200μL H2O混合并进行LC-MS/MS分析(表2)。
表2：大鼠血浆分析方法资讯
Figure BDA0003349362760000141
量测在健康人体中的药物动力学(PK)曲线
使用微量喷雾器(英国奇切斯特(Chichester,UK)的Philips Health Care)对健康人类个体(递送剂量51μg；n＝6)给予脂质体曲前列环素组合物。吸入后，在预定时间点评估曲前列环素血浆浓度。经由液体/液体萃取分离出曲前列环素，在氮气灌流下蒸发上清液并复原残余物。经由UPLC及MS/MS侦测分析最终萃取物(表3)。
表3：在人体中的曲前列环素血浆分析方法
Figure BDA0003349362760000142
Figure BDA0003349362760000151
在有意识但患有急性PH的大鼠模型中的药物动力学(PK)及药效学(PD)评估
在大鼠中诱发急性PH
在本研究中使用重约300-350g的雄性史泊格多利大鼠。将压力导管的一端插入大鼠的肺动脉(PA)中以量测压力。使导管的另一端在颈背处暴露并连接至压力转换器。次日，将大鼠转移至低氧腔室(氧浓度系10％/FiO2＝0.1)中。为诱发持续性PH，将大鼠留在低氧腔室中过夜。在建立PH后，就使用微量喷雾器将测试物递送至气管分支处的正上方。连续地量测PAP达30秒(以计算平均PAP)并在每个预定时间点收集血液样品。
模拟血浆曲线
在特定时间段(亦即，在吸入后8、10及12小时)后，基于在大鼠或人类中的药物血浆浓度量测值，使用线性内部方法计算模拟血浆曲线。
实例1：脂质体曲前列环素组合物对健康大鼠体内曲前列环素血浆浓度的影响
第1A图至第1D图显示在不同投药频率下，大鼠体内脂质体曲前列环素组合物的量测及模拟PK曲线。在气管内给予48μg/kg脂质体曲前列环素组合物之后直至8小时，曲前列环素血浆浓度在2.0至3.0ng/mL之间且在12小时的时候降低至0.3ng/mL(参见第1A图至第1D图的量测资料)。因此，本发明的脂质体曲前列环素组合物可一天两次(BID，每8、10或12小时)或一天三次(TID，每8小时)给予(参见第1A图至第1D图的模拟曲线)，以维持曲前列环素的疗效血浆浓度。
第1E图显示每4小时每天4次(QID)给予的游离曲前列环素溶液(12μg/kg)的量测及模拟PK曲线。在吸入曲前列环素后一小时内血浆浓度达到明显较高的峰值(8.0ng/mL)(Tmax＝0.083小时)并在吸入曲前列环素的4小时内降低至低于定量下限(LLOQ在25pg/mL)(第1E图，量测资料)。此PK曲线与吸入性Tyvaso(曲前列环素)的处方资讯中所列的投药时程相符，该投药时程系每4小时给予，每天4次(QID)(第1E图，模拟曲线)。
相较于游离曲前列环素溶液的QID给药时程(P/T比率＝121)，脂质体曲前列环素组合物的BID或TID投药时程产生较平缓的血浆曲线及较低的P/T比率(小于10)(参见表4)。
表4：在不同投药时程下大鼠吸入脂质体曲前列环素组合物及游离曲前列环素溶液的P/T比率
Figure BDA0003349362760000161
1：P/T比率＝Cmax/Clast，其中Cmax＝至少二次剂量之间的最高稳态血浆浓度且Clast＝至少二次剂量之间的最低稳态血浆浓度。
2：低于定量下限(LLOQ＝0.025ng/mL)
3：不可得，因为在投药后4小时无法侦测到Clast。
实例2：脂质体伊洛前列素组合物对健康大鼠体内伊洛前列素血浆浓度的影响
在气管内给予脂质体伊洛前列素组合物(60μg/kg)之后，伊洛前列素血浆浓度在投药5分钟内达到Cmax峰值(8.10ng/mL)并在投药后8小时逐渐降低至0.32ng/mL，且在投药后12小时降低至0.17ng/mL(第2A图至第2D图，量测资料)。因此，脂质体伊洛前列素组合物可一天两次(BID，每6-8小时)或一天三次(TID，每6-8小时)递送(参见第2A图至第2D图中的模拟曲线)，同时维持伊洛前列素的疗效血浆浓度。
游离伊洛前列素溶液(60μg/kg剂量)的大鼠PK曲线显示在0.083小时达到较高峰值血浆浓度(32ng/mL)(Tmax)，与脂质体伊洛前列素组合物的峰值血浆浓度类似，但Cmax系脂质体伊洛前列素组合物的Cmax的约4倍。伊洛前列素血浆浓度在投药后1小时内降低至LLOQ以下(100pg/mL)(第2E图，量测资料)。此pK曲线与吸入性Ventavis(伊洛前列素)的处方资讯中所列的投药时程相符，该投药时程系每2小时给予，每天6-9次(第2E图，模拟曲线)。
相较于每2小时给予游离伊洛前列素溶液的血浆曲线，脂质体伊洛前列素组合物的BID或TID投药时程产生较平缓的血浆曲线(参见表5)。
表5：在不同投药时程下给予大鼠的脂质体伊洛前列素组合物及游离伊洛前列素溶液的P/T比率
Figure BDA0003349362760000171
1：P/T比率＝Cmax/Clast，其中Cmax＝至少二次剂量之间的最高稳态血浆浓度且Clast＝至少二次剂量之间的最低稳态血浆浓度。
2：低于定量下限(LLOQ＝0.1ng/mL)
3：不可得，因为在投药后2小时无法侦测到Clast。
实例3：脂质体曲前列环素组合物对健康人体中曲前列环素血浆浓度的影响
吸入性脂质体曲前列环素组合物(102μg递送剂量)的人类PK曲线显示，血浆曲前列环素浓度在投药后8小时维持在0.12至0.26ng/mL之间，并在投药后12小时逐渐降低至0.02ng/mL(第3A图至第3D图，量测资料)。因此，本发明的脂质体组合物可每天两次(BID，每8、10及12小时)或每天三次(TID，每8小时)给予(第3A图至第3D图，模拟曲线)，以维持曲前列环素的治疗性血浆浓度。
相较于游离曲前列环素溶液在人类中的QID投药时程(P/T比率＝845)，在人类中脂质体曲前列环素组合物的BID或TID投药时程产生较平缓的血浆曲线及较低的P/T比率(小于15)(参见表6)。
第3E图中游离Tyvaso(曲前列环素)溶液(54μg/kg)的参考资料系摘自已公布的在健康志愿者中进行的I期单次剂量递增研究[Drug Design,Development and Therapy2012:6 19-28]，资料显示在给药后0.167小时达到较高的峰值血浆浓度(0.845ng/mL)且在给药后4小时降至100pg/mL。第3E图中游离Tyvaso(曲前列环素)溶液的模拟曲线系基于游离Tyvaso的参考资料估计，且该曲线与吸入性Tyvaso的处方资讯中所列的投药时程相符，该投药时程系计划每4小时给予，每天4次(QID)。
表6：在不同投药时程下人体中脂质体曲前列环素组合物的P/T比率
Figure BDA0003349362760000181
1：P/T比率＝Cmax/Clast，其中Cmax＝至少二次剂量之间的最高稳态血浆浓度且Clast＝至少二次剂量之间的最低稳态血浆浓度。
2：自Drug Design,Development and Therapy 2012:6 19-28获得的资料
实例4：脂质体曲前列环素组合物在PH大鼠中的作用.
在有意识但患有急性PH的大鼠中评估脂质体曲前列环素组合物的PK及PD曲线。包括生理食盐水对照组以确定低氧诱发的PH大鼠的可靠性。生理食盐水对照组中大鼠的PAP保持升高，持续12小时。
根据先前描述的方法，PH大鼠接受6μg/kg的游离曲前列环素溶液或6μg/kg的脂质体曲前列环素组合物。
接受游离曲前列环素溶液的PH大鼠显示PAP的轻微降低。在投药后0.5小时观察到最大作用(PAP降低至79％的低氧基线值)且曲前列环素血浆浓度为约1ng/mL。
对于用脂质体曲前列环素组合物治疗的PH大鼠，其PAP持续地低于用生理食盐水或游离曲前列环素溶液治疗的大鼠的PAP。较低的PAP(PAP降低至69％的低氧基线值)持续至投药后12小时(第4A图)。结果表明，相较于游离曲前列环素溶液，脂质体曲前列环素组合物更有效地诱导PH大鼠的肺动脉的血管舒张。
在用脂质体曲前列环素组合物治疗的PH大鼠中，PK/PD曲线资料显示约0.1ng/mL的曲前列环素血浆浓度使PAP降低至63％的低氧基线值。然而，用相同的曲前列环素血浆浓度(0.1ng/mL)，以游离曲前列环素溶液治疗的大鼠其PAP仅降低至83％的低氧基线值，参见第4A图及第4B图。对于相同的曲前列环素血浆浓度，游离曲前列环素溶液在降低PAP方面不如脂质体曲前列环素组合物有效。基于以上阐述的PAP降低效力定义，脂质体曲前列环素组合物的PAP降低效力比游离曲前列环素溶液的PAP降低效力高3-9倍(表7)。
表7：脂质体曲前列环素组合物及游离曲前列环素溶液的PAP降低效力
Figure BDA0003349362760000191
1.PAP降低的AUC＝相对于时间的PAP降低曲线下面积。
2.效力＝PAP降低的AUC÷血浆浓度的AUC。
实例5：脂质体伊洛前列素组合物在PH大鼠中的作用.
接受游离伊洛前列素溶液(2.5μg/kg)的PH大鼠显示PAP的轻微降低。在投药后0.75小时观察到最大作用(PAP减少至76％的低氧基线值)且伊洛前列素血浆浓度低于0.1ng/mL(LLOQ)，参见第5A图。
用脂质体伊洛前列素组合物(2.5μg/kg)治疗的PH大鼠的PAP持续地较用生理食盐水或游离曲前列环素溶液治疗的大鼠的PAP低。较低的PAP(PAP降低至70％的低氧基线值)持续至投药后4小时(第5A图)。结果表明，脂质体伊洛前列素组合物有效地诱导PH大鼠中肺动脉的血管舒张。
PK/PD曲线资料显示，在用脂质体伊洛前列素组合物治疗的PH大鼠中，接近0.1ng/mL的血浆浓度使PAP降低至68.4％的低氧基线值，而用游离伊洛前列素溶液治疗的大鼠中类似的伊洛前列素血浆浓度(低于LLOQ)看来不如脂质体对应物有效(使PAP降低至77.2％的低氧基线值)，参见第5A图和第5B图。基于以上阐述的PAP降低效力定义，脂质体伊洛前列素组合物的PAP降低效力比游离伊洛前列素溶液的PAP降低效力高3-5倍(参见表8)。
表8：脂质体伊洛前列素及游离伊洛前列素溶液的PAP降低效力
Figure BDA0003349362760000201
1.PAP降低的AUC＝相对于时间的PAP降低曲线下面积。
2.效力＝PAP降低的AUC÷血浆浓度的AUC。
3.由于存在血浆中伊洛前列素的侦测限制，由独立研究计算在较高剂量(60μg/kg)下相对于时间的血浆浓度AUC。在2.5μg/kg剂量下的累积AUC＝在60μg/kg剂量下的累积AUC×(2.5/60)。

Claims (19)

1.一种医药组合物，其包含：
悬浮于外部介质中的脂质体，该脂质体包含：
(a)外部脂质双层，其包含至少一囊泡形成脂质；以及
(b)内部水性介质，其包含半衰期小于2小时的弱酸药物及弱酸盐，该弱酸盐在该内部水性介质与该外部介质之间提供pH值梯度，
其中在给予该医药组合物后，至少每6小时产生的药物血浆浓度峰谷比率(P/T比率)为约1至约100。
2.如权利要求1所述的医药组合物，其中该外部脂质双层进一步包含选自由以下组成之群组的固醇：胆固醇、胆固醇六琥珀酸酯(cholesterol hexasuccinate)、麦角固醇(ergosterol)、羊毛固醇(lanosterol)及其组合。
3.如权利要求1所述的医药组合物，其中该弱酸盐为碳酸氢盐。
4.如权利要求1所述的医药组合物，其中该弱酸药物为前列腺素或其类似物。
5.如权利要求4所述的医药组合物，其中该前列腺素为曲前列环素或伊洛前列素。
6.如权利要求5所述的医药组合物，其中该前列腺素为伊洛前列素且该P/T比率为约5至约40。
7.如权利要求5所述的医药组合物，其中该前列腺素为曲前列环素且该P/T比率为约1至约20。
8.如权利要求1所述的医药组合物，其中该囊泡形成脂质为第一磷脂质及第二磷脂质的混合物或该第一磷脂质及带电脂质的混合物。
9.如权利要求8所述的医药组合物，其中该第一磷脂质系选自由以下组成之群组：磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸(PA)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)及其任何组合，该第二磷脂质为聚乙二醇(PEG)修饰磷脂质、带正电或带负电的磷脂质，且该带电脂质为带正电或带负电的脂质。
10.如权利要求8所述的医药组合物，其中该第一磷脂质系选自氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)或其组合且该第二磷脂质系选自二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)、聚乙二醇二硬脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)或其组合。
11.如权利要求8所述的医药组合物，其中该第一磷脂质系选自氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基卵磷脂(DPPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)或其组合且该带电脂质为硬脂胺(stearylamine)、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane，DOTAP)、3β-[N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)-氨甲酰基]胆固醇(3β-[N-(N’,N’-dimethylamineoethane)-carbamoyl]cholesterol，DC-Cholesterol)、N4-胆固醇基-精胺(N4-Cholesteryl-Spermine，GL67)、二甲基二(十八烷基)铵(dimethyldioctadecylammonium，DDAB)、1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基铵丙烷(1,2-di-O-octadecenyl-3-trimethylammonium propane，DOTMA)、乙基磷酸胆碱(ethylphosphocholine，ethyl PC)或其组合。
12.如权利要求1所述的医药组合物，其中该医药组合物中该弱酸药物的效力比游离弱酸药物的效力高至少两倍。
13.如权利要求1所述的医药组合物，其中该弱酸药物基本上不含载剂。
14.一种如权利要求1所述的医药组合物用于制备治疗肺高压的药品的用途，包含对有此需要的个体至少每6小时施予该医药组合物。
15.如权利要求14所述的用途，其中该医药组合物系一天给予一次、两次或三次。
16.如权利要求14所述的用途，其中该医药组合物系通过吸入给予。
17.如权利要求16所述的用途，其中在给予该医药组合物之后，该弱酸药物的治疗作用维持至少6个小时。
18.如权利要求16所述的用途，其中在给予该医药组合物之后，维持约1至约40的药物血浆浓度峰谷比率(P/T比率)约1小时至约12小时。
19.如权利要求14所述的用途，其进一步包含给予至少一种有效治疗肺高压的其他药剂。
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