JP2022532207A - 弱酸性薬物の医薬組成物および投与方法 - Google Patents

弱酸性薬物の医薬組成物および投与方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2022532207A
JP2022532207A JP2021567850A JP2021567850A JP2022532207A JP 2022532207 A JP2022532207 A JP 2022532207A JP 2021567850 A JP2021567850 A JP 2021567850A JP 2021567850 A JP2021567850 A JP 2021567850A JP 2022532207 A JP2022532207 A JP 2022532207A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
hours
phospholipid
weakly acidic
treprostinil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2021567850A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7445315B2 (ja
Inventor
カン，ペイ
フォン リン，イー
チェー チェン，コ
Original Assignee
ファルモサ バイオファーマ インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファルモサ バイオファーマ インコーポレイテッド filed Critical ファルモサ バイオファーマ インコーポレイテッド
Publication of JP2022532207A publication Critical patent/JP2022532207A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7445315B2 publication Critical patent/JP7445315B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5578—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a pentalene ring system, e.g. carbacyclin, iloprost
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明はリポソームを含有する医薬組成物に関し、前記リポソームは、外部脂質二重層；および２時間未満の半減期を有する弱酸性薬物を含む内部水性媒体を含む。また、投与頻度を減少させて肺高血圧症を治療するための、本明細書に開示される医薬組成物の使用が提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月１４日に出願された米国出願第６２／８４７，３３７号の利益を主張し、その開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
分野
半減期が２時間未満の弱酸性薬物をカプセル化する少なくとも１つのリポソームを含み、１～１００のピーク対トラフ薬物血漿濃度比(peak to trough drug plasma concentration ratio)（Ｐ／Ｔ比）（すなわち、より平坦な血漿プロファイル）を生じる、および／または遊離の弱酸性薬物の効力と比較してカプセル化された弱酸性薬物の効力を増加させるように製剤化された医薬組成物が、本明細書に開示される。
背景
平均肺動脈圧（ＰＡＰ）が安静時に２５ｍｍＨｇを超えるまたは運動中に３０ｍｍＨｇを超えることと定義される、肺高血圧症（ＰＨ）は、しばしば肺血管抵抗の漸進的かつ持続的な増加を特徴とする。最終的には右室不全に至ることもあり、治療しなければ生命を脅かす状態となりうる。世界保健機構（ＷＨＯ）は、病態生理、臨床所見、および治療の選択肢に基づいてＰＨを５群に分けている［Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ． ２００９； ５４（１ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ４３－５４］。
ＰＨ（ＷＨＯグループ１）は、肺動脈、肺静脈、または肺毛細血管の血圧の上昇を特徴とする状態であり、息切れ、めまい、失神、および他の症状をもたらし、いずれも運動により悪化する。ＰＨは、運動耐容能が著しく低下し、心不全を伴う重篤な疾患である。米国では５００～１０００件の新規症例が発生する希少疾患である。未治療のＰＨ患者の生存期間中央値は、診断時から２～３年の範囲であり、死因は、通常、右心室不全である。
吸入によってＰＨを治療する治療薬を投与することは、標的器官への治療薬の直接送達により、肺の特異性を高め、全身性の有害作用を低減するなどの、多くの利点を有する。また、血管拡張およびガス交換の改善による換気／灌流のマッチングを改善し、より低い総投与量で標的器官の薬物濃度を高めることができる。プロスタグランジンおよびその誘導体等の、ＰＨを治療するための多くの治療薬が、ＦＤＡによって承認されている。吸入されたプロスタグランジンの欠点は、用量間の薬物血漿レベルの大きな変動およびプロスタグランジンの短い半減期である。これらの欠点は、頻繁な薬物吸入（４時間毎に１回、１日４～６回）を必要とし、全身性の副作用（例えば、頭痛、吐き気、紅潮、およびめまい）ならびに局所刺激（咳、喉の炎症、咽頭痛、鼻血、喀血および喘鳴など）を増加させ、最終的に吸入されたプロスタグランジンの不耐性を引き起こす（ＮＳ Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ， Ｉｎｈａｌｅｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ． Ｒｅｓｐｉｒ Ｃａｒｅ ２０１５ Ｊｕｎ； ６０（６）： ７９４－８０２）。
したがって、長期の治療効果および／または増強された効力を提供するが、投与頻度を低減するＰＨの吸入療法が必要とされている。本発明は、これらの必要性および他の必要性に対処する。
発明の簡単な概要
本発明は、リポソームが外部媒体中に懸濁されてなる医薬組成物であって、前記リポソームが、（ａ）少なくとも１の小胞形成リン脂質を含む、外部脂質二重層；ならびに（ｂ）内部水性媒体であって、２時間未満の半減期を有する弱酸性薬物および前記内部水性媒体と前記外部媒体との間にｐＨ勾配を提供する塩を含む、内部水性媒体を含み、少なくとも６時間毎に前記医薬組成物の投与後、約１～約１００のピーク対トラフ薬物血漿濃度比(peak to trough drug plasma concentration ratio)（Ｐ／Ｔ比）を生じる、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、少なくとも６時間毎に本明細書に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、肺高血圧症を治療する方法を開示する。
本発明は、以下の図面や詳細な説明を読むと、より明らかになるであろう。
本発明の詳細な実施形態を、下記図面を参照しながら、以下で詳細に説明する。
図１Ａは、異なる投与頻度でのラットにおけるリポソームトレプロスチニル組成物のシミュレートされたおよび測定されたトレプロスチニル血漿レベルを示す折れ線グラフである（図１Ａは８時間毎ＢＩＤであり、図１Ｂは１０時間毎ＢＩＤであり、図１Ｃは１２時間毎ＢＩＤであり、図１Ｄは８時間毎ＴＩＤである）。 図１Ｂは、異なる投与頻度でのラットにおけるリポソームトレプロスチニル組成物のシミュレートされたおよび測定されたトレプロスチニル血漿レベルを示す折れ線グラフである（図１Ａは８時間毎ＢＩＤであり、図１Ｂは１０時間毎ＢＩＤであり、図１Ｃは１２時間毎ＢＩＤであり、図１Ｄは８時間毎ＴＩＤである）。 図１Ｃは、異なる投与頻度でのラットにおけるリポソームトレプロスチニル組成物のシミュレートされたおよび測定されたトレプロスチニル血漿レベルを示す折れ線グラフである（図１Ａは８時間毎ＢＩＤであり、図１Ｂは１０時間毎ＢＩＤであり、図１Ｃは１２時間毎ＢＩＤであり、図１Ｄは８時間毎ＴＩＤである）。 図１Ｄは、異なる投与頻度でのラットにおけるリポソームトレプロスチニル組成物のシミュレートされたおよび測定されたトレプロスチニル血漿レベルを示す折れ線グラフである（図１Ａは８時間毎ＢＩＤであり、図１Ｂは１０時間毎ＢＩＤであり、図１Ｃは１２時間毎ＢＩＤであり、図１Ｄは８時間毎ＴＩＤである）。 図１Ｅは、４時間毎ＱＩＤ投与されたラットにおける遊離トレプロスチニル溶液のシュミレートされたおよび測定されたトレプロスチニル血漿レベルを示す折れ線グラフである。 図２Ａは、異なる投与頻度でのラットにおけるリポソームイロプロスト組成物のシミュレートされたおよび測定されたトレプロスチニル血漿レベルを示す折れ線グラフである（図２Ａは６時間毎ＢＩＤであり、図２Ｂは８時間毎ＢＩＤであり、図２Ｃは６時間毎ＴＩＤであり、図２Ｄは８時間毎ＴＩＤである）。 図２Ｂは、異なる投与頻度でのラットにおけるリポソームイロプロスト組成物のシミュレートされたおよび測定されたトレプロスチニル血漿レベルを示す折れ線グラフである（図２Ａは６時間毎ＢＩＤであり、図２Ｂは８時間毎ＢＩＤであり、図２Ｃは６時間毎ＴＩＤであり、図２Ｄは８時間毎ＴＩＤである）。 図２Ｃは、異なる投与頻度でのラットにおけるリポソームイロプロスト組成物のシミュレートされたおよび測定されたトレプロスチニル血漿レベルを示す折れ線グラフである（図２Ａは６時間毎ＢＩＤであり、図２Ｂは８時間毎ＢＩＤであり、図２Ｃは６時間毎ＴＩＤであり、図２Ｄは８時間毎ＴＩＤである）。 図２Ｄは、異なる投与頻度でのラットにおけるリポソームイロプロスト組成物のシミュレートされたおよび測定されたトレプロスチニル血漿レベルを示す折れ線グラフである（図２Ａは６時間毎ＢＩＤであり、図２Ｂは８時間毎ＢＩＤであり、図２Ｃは６時間毎ＴＩＤであり、図２Ｄは８時間毎ＴＩＤである）。 図２Ｅは、２時間毎、１日６回投与されたラットにおける遊離イロプロスト溶液のシュミレートされたおよび測定されたイロプロスト血漿レベルを示す折れ線グラフである。 図３Ａは、異なる投薬頻度でのヒトにおけるリポソームトレプロスチニル（Ｔｙｖａｓｏ）組成物のシミュレートされたおよび測定されたトレプロスチニル血漿レベルを示す線グラフである（図３Ａは８時間毎ＢＩＤであり、図３Ｂは１０時間毎ＢＩＤであり、図３Ｃは１２時間毎ＢＩＤであり、図３Ｄは８時間毎ＴＩＤである）。 図３Ｂは、異なる投薬頻度でのヒトにおけるリポソームトレプロスチニル（Ｔｙｖａｓｏ）組成物のシミュレートされたおよび測定されたトレプロスチニル血漿レベルを示す線グラフである（図３Ａは８時間毎ＢＩＤであり、図３Ｂは１０時間毎ＢＩＤであり、図３Ｃは１２時間毎ＢＩＤであり、図３Ｄは８時間毎ＴＩＤである）。 図３Ｃは、異なる投薬頻度でのヒトにおけるリポソームトレプロスチニル（Ｔｙｖａｓｏ）組成物のシミュレートされたおよび測定されたトレプロスチニル血漿レベルを示す線グラフである（図３Ａは８時間毎ＢＩＤであり、図３Ｂは１０時間毎ＢＩＤであり、図３Ｃは１２時間毎ＢＩＤであり、図３Ｄは８時間毎ＴＩＤである）。 図３Ｄは、異なる投薬頻度でのヒトにおけるリポソームトレプロスチニル（Ｔｙｖａｓｏ）組成物のシミュレートされたおよび測定されたトレプロスチニル血漿レベルを示す線グラフである（図３Ａは８時間毎ＢＩＤであり、図３Ｂは１０時間毎ＢＩＤであり、図３Ｃは１２時間毎ＢＩＤであり、図３Ｄは８時間毎ＴＩＤである）。 図３Ｅは、４時間毎ＱＩＤ投与されたヒトにおける遊離Ｔｙｖａｓｏ溶液のシミュレートされたおよび測定されたトレプロスチニル血漿レベルを示す折れ線グラフである。 図４Ａは、生理食塩水、遊離トレプロスチニル溶液（ＴＲＥ溶液）または本発明のリポソームトレプロスチニル組成物（リポソームＴＲＥ）を投与されたＰＨラットにおけるＰＡＰの減少を示す線グラフである。 図４Ｂは、遊離トレプロスチニル溶液またはリポソームトレプロスチニル組成物を投与されたＰＨラットにおけるトレプロスチニル血漿濃度を示す折れ線グラフである。 図５Ａは、生理食塩水、遊離イロプロスト液（ＩＬＯ溶液）または本発明のリポソームイロプロスト組成物（リポソームＩＬＯ）を投与されたＰＨラットにおけるＰＡＰの減少を示す折れ線グラフである。 図５Ｂは、遊離イロプロスト溶液またはリポソームイロプロスト組成物を投与されたＰＨラットにおけるイロプロスト血漿濃度を示す折れ線グラフである。（＊ ５匹の研究ラットの平均血漿濃度であるが、うち２匹は０．２５時間で定量下限（ＬＬＯＱ）を下回る薬物レベルを有し、０とみなした）。
発明の詳細な説明
本明細書で使用される、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的対象の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」とは、１つの要素または複数の要素を意味する。
すべての数字は、「約」という用語によって修飾されている。本明細書で使用される、「約」という用語は、特定の値の±１０％の範囲を指す。
「含む(comprise)」または「含む(comprising)」という用語は、一般に、１つ以上の特徴(features)、成分(ingredients)または構成(components)が存在しうることを意味する含む(include/including)の意味で使用される。
「対象(subject)」という用語は、肺高血圧症を有する脊椎動物または肺高血圧症の治療を必要とすると考えられる脊椎動物を指すことができる。対象としては、霊長類などの、哺乳動物などの、温血動物が含まれるが、より好ましくはヒトである。非ヒト霊長類も対象である。対象という用語には、猫、犬などの家飼いの動物、家畜（例えば、牛、馬、豚、羊、ヤギなど）および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、スナネズミ、モルモットなど）が含まれる。したがって、本明細書では、獣医学的用途および医療製剤が包含される。
「治療(treating)」という用語は、治療のための処置および予防のための(prophylactic)または予防のための(preventative)措置の双方を指す。治療を必要とするものには、ＰＨを既に有するもの、慢性肺塞栓症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの状態に起因してＰＨを有する傾向があるもの、またはＰＨが予防されるべきであるものが含まれる。本明細書に記載される医薬組成物の適用または投与は、ＰＨ、ＰＨの症状または状態、ＰＨによって誘導される障害、またはＰＨの進行を治癒する(cure)、治癒する(heal)、軽減する(alleviate)、軽減する(relieve)、改変(alter)、治療する(remedy)、軽減する(ameliorate)、改善する(improve)または影響する(effect)ことを目的とする。
本明細書で使用される、「カプセル化(encapsulation)」、「ロードされた(loaded)」および「封入された(entrapped)」という用語は、交換可能に使用することができ、リポソームの内部水性媒体における生物学的活性剤（例えば、イロプロスト）の組み込み(incorporation)または会合(association)を指す。
本明細書中で使用される、「実質的に含まない」とは、医薬組成物が５％、４％、３％、２％または１％未満の特定の物質を含むことを意味する。いくつかの実施形態では、医薬組成物が特定の物質を含まない。
「薬物効力(drug potency)」という用語は、ＰＡＰ減少のＡＵＣ（曲線下面積(area under the curve)）÷薬物血漿濃度のＡＵＣとして定義される。
本明細書で使用される弱酸性薬物(weak acid drug)は、特記しない限りまたは文脈から明らかでない限り、その薬学的に許容される塩およびそのプロトン化形態を包含する。一実施形態では、弱酸性薬物は、１分～２時間、１分～１．５時間、１分～１時間、１０分～２時間、または３０分～２時間の半減期を有する。他の実施形態では、弱酸性薬物は、１～７、１～６、２～６、２～６．９、２．５～７、または２．５～６の間のｐＫａを有する。さらなる他の実施形態では、弱酸性薬物は、プロスタグランジンである。表１は、半減期が２時間未満の弱酸性薬物の非限定的な例を示す。
Figure 2022532207000002
一実施形態において、２時間未満の半減期を有する弱酸性薬物は、プロドラッグではない。他の実施形態では、弱酸性薬物は、ポリマー、ヒドロゲルまたは十分に水和されたポリマーマトリックスなどの、担体を実質的に含まない。いかなる特定の理論にも拘束されないが、担体と２時間未満の半減期を有する弱酸との組み合わせ（例えば、ポリマーとトレプロスチニル）は、薬物がポリマーから放出されず、肺に蓄積し、望ましくない副作用をもたらす可能性があるため、吸入に適していないと考えられる。また、このような組み合わせは、凝固を引き起こすので、非経口投与に適していない。
本発明は、リポソームが外部媒体中に懸濁されてなり、前記リポソームが、（ａ）少なくとも１の小胞形成リン脂質を含む、外部脂質二重層；ならびに（ｂ）内部水性媒体であって、半減期が２時間未満である弱酸性薬物および前記内部水性媒体と前記外部媒体との間にｐＨ勾配を提供する弱酸性塩を含む、内部水性媒体を含み、少なくとも６時間毎に前記医薬組成物の投与後、約１～約１００のピーク対トラフ薬物血漿濃度比（Ｐ／Ｔ比）を生じる、より平坦な血漿プロファイルを有する制御放出医薬組成物(controlled released pharmaceutical composition)を提供する。
本明細書中で使用される、「Ｐ／Ｔ比」という用語は、少なくとも２回の投与間の弱酸性薬物のピーク血漿レベル(peak plasma level)（例えば、最高定常状態血漿濃度(highest steady state plasma concentration)）と少なくとも２回の投与間の弱酸性薬物のトラフ血漿レベル(trough plasma level)（例えば、最低定常状態血漿濃度(lowest steady state plasma concentration)）との間の比を意味することを意図している。より狭いＰ／Ｔ比、例えば、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０未満、およびより平坦な血漿プロファイルは、少なくとも６時間治療効果を維持し、弱酸性薬物の投薬頻度を減少させる。
医薬組成物のＰ／Ｔ比は、少なくとも６時間毎の投与頻度で、１００未満、約１０～１００、１０～９５、１０～９０、１０～８５、１０～８０、１０～７５、１０～７０，１０～６５、１０～６０、１０～５５、１０～５０，５～１００，５～９５、５～９０，５～８５，５～８０、５～７５、５～７０、５～６５、５～６０、５～５５、５～５０、２～１００，２～９５、２～９０，２～８５、２～８０、２～７５、２～７０、２～６５、２～６０，２～５５、２～５０，１～１００，１～９５，１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０，１～６５、１～６０、１～５５，１～５０，１～４５、１～４０、１～３９、１～３８，１～３７，１～３６、１～３５、１～３４、１～３３、１～３２、１～３１、１～３０，１～２９，１～２８，１～２７，１～２６，１～２５，１～２４，１～２３，１～２２、１～２１、１～２０、またはそれらの間の任意の範囲（例えば、５～４０）であるが、対応する遊離薬物（例えば、トレプロスチニルおよびイロプロスト）のＰ／Ｔ比は６時間毎より少ない投与頻度で１００を超える。
例示的な実施形態では、医薬組成物中にカプセル化されたイロプロストのＰ／Ｔ比は、６、８、１０または１２時間毎の投薬レジメで約５～約４０である。他の例示的な実施形態では、医薬組成物中にカプセル化されたトレプロスチニルのＰ／Ｔ比は、６、８、１０または１２時間毎の投薬レジメで約１～約２０である。
特許請求されるＰ／Ｔ比を有する本発明の医薬組成物は、以下の特徴を有する：
ＰＡＰ減少を増大させ、弱酸性薬物の効力を高める。医薬組成物の効力は、遊離弱酸性薬物の効力よりも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５倍高い。いかなる特定の理論にも拘束されないが、弱酸性薬物（例えば、プロスタサイクリンおよび／またはその類似体）の初期スパイク血漿レベル(initial spiked plasma level)および／または高いＰ／Ｔ比が異なるプロスタノイド受容体サブタイプの活性化を介して、血管収縮および血管拡張の両方を媒介すると考えられる。したがって、高いＰ／Ｔ比を有する弱酸性薬物は、血漿中のピーク薬物濃度が高くなり、これにより肺血管系を収縮させる血管収縮受容体（例えば、ＤＰ１、ＩＰ、ＥＰ２およびＥＰ４）の活性化によるＰＡＰ減少が少なくなる。他方、より低いＰ／Ｔ比（例えば、１００未満）を有する弱酸性薬物は、薬物血漿濃度の初期のスパイクを防ぎ（すなわち、より平坦な血漿プロファイル）、ゆえに肺血管系を拡張する血管拡張受容体（例えば、ＥＰ３、ＥＰ１およびＦＰ）のみの活性化によりＰＡＰ減少を大きくし、薬効を増加させる。
弱酸性薬物の治療効果は、医薬組成物の単回投与後少なくとも６時間維持され、したがって、投与頻度を減少させ（すなわち、１日１～３回）、副作用を減少させる。
例示的な実施形態では、トレプロスチニルの治療効果は６～１２時間維持される。他の例示的な実施形態では、イロプロストの治療効果は少なくとも６時間維持される。
医薬組成物のより高い薬物濃度（例えば、１．０ｍｇ／ｍＬより高いプロスタサイクリンまたはその類似体）により、薬物血漿濃度の初期スパイクを誘発することなく、遊離薬物の量（１分あたり０．１８ｍｇのトレプロスチニル）と比較して遊離薬物のと比較して、所与の時間においてより高い量の薬物を送達することができる（例えば、１分あたり０．４５ｍｇのトレプロスチニルを送達することができる）。
本発明はさらに、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することによって、ＰＨを治療するための方法を提供する。
本明細書で使用される「治療有効量」とは、ＰＨを有する対象に治療効果を付与する弱酸性薬物の量をいい、投与経路および頻度、体重ならびに年齢等の、様々な要因により変化することがある。当業者は、本明細書の開示、確立された方法、および自身の経験に基づいて、それぞれの場合において用量を決定することができる。「治療効果」という用語は、ベースラインから少なくとも２０％のＰＡＰ減少をいう。
本明細書に記載される医薬組成物は、経口的に、吸入、注射（例えば、動脈内、静脈内、腹腔内、皮下、硝子体内、髄腔内、関節内、筋肉内、他のヒト体腔内）によって投与され得る。いくつかの実施形態において、吸入は、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザー、ソフトミスト吸入器を介して投与される、またはエアロゾルを介して分散される（鼻腔内および肺投与を含む）。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日に１～３回投与されてもよい。他の実施形態では、医薬組成物の投薬頻度は、約６時間毎、６．５時間毎、７時間毎、７．５時間毎、８時間毎、８．５時間毎、９時間毎、９．５時間毎、１０時間毎、１０．５時間毎、１１時間毎、１１．５時間毎、１２時間毎、またはそれらの組み合わせであり得る。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＰＨを治療するための他の治療剤と共に投与される。ＰＨを治療するための治療剤の非限定的な例としては、ＰＤＥ－５阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、エンドセリン受容体アンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、抗凝固剤、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
リポソーム成分
本明細書で使用される「リポソーム」という用語は、内部水性媒体を封入する１以上の脂質二重層で構成される微視的な(microscopic)小胞(vesicles)または粒子(particles)を指す。リポソームを形成するには、少なくとも１つの「小胞形成脂質(vesicle-forming lipid)」の存在が必要であり、これは脂質二重層を形成するまたは脂質二重層に組み込まれることができる両親媒性脂質である。適切な小胞形成脂質を使用して、リポソームを構成する脂質二重層を形成することができる。小胞形成脂質としては、以下に限定されないが、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）またはホスファチジルセリン（ＰＳ）などのリン脂質、および正に帯電した脂質または負に帯電した脂質などの荷電脂質(charged lipids)などがある。
リポソームの脂質二重層は、ステロール（例えば、０～１４．９９モル％）をさらに含み、前記ステロールは、コレステロール、ヘキサコハク酸コレステロール(cholesterol hexasuccinate) 、エルゴステロール、ラノステロール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるが、これらに限定されない。具体的な実施形態では、ステロールはコレステロールである。
いくつかの実施形態では、小胞形成脂質は、第１のリン脂質および第２のリン脂質の混合物である。特定の実施形態では、第１のリン脂質は、水素化卵ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアリロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、オレオイルパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジペトロセリノイルホスファチジルコリン、パルミトイルエレイドイルホスファチジルコリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジウンデカノイルホスファチジルコリン、ジデカノイルホスファチジルコリン、ジノナノイルホスファチジルコリン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、ホスファチジルコリン（ＰＣ）である。他の実施形態では、第２のリン脂質は、１，２－ジステアロリ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］（ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００）などの約５００～約１０，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールを含む、ポリエチレングリコール修飾リン脂質、ジステアリロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）またはジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）またはジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）などの負に帯電したリン脂質である。具体的な実施形態では、第１のリン脂質：コレステロール：第２のリン脂質のモル比は、７５～９９：０～１４．９：０．１～２５である。
他の実施形態では、小胞形成脂質は、第１のリン脂質および荷電脂質の混合物である。具体的な実施形態では、小胞形成脂質は、第１のリン脂質、第２のリン脂質、および荷電脂質の混合物である。荷電脂質としては、ステアリルアミン、１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウム－プロパン（ＤＯＴＡＰ）、３β－［Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノエタン）－カルバモイル］コレステロール（ＤＣ－コレステロール）、Ｎ４－コレステリル－スペルミン（ＧＬ６７）、ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡＢ）、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－３－トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＭＡ）、エチルホスホコリン（エチルＰＣ）またはそれらの組み合わせがある。他の具体的な実施形態では、第１のリン脂質：コレステロール：荷電脂質のモル％は、７５～９９：０～１４．９：０．１～２５である。
一実施形態では、脂質二重層中のＨＳＰＣ、コレステロール、およびＤＳＰＧのモル％は、７５～９９：０～１４．９：０．１～２５である。他の実施形態では、脂質二重層中のＨＳＰＣ、コレステロール及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００のモル％は、７５～９９：０～１４．９：０．１～２５である。
一実施形態では、リポソームの外部脂質二重層は、界面活性剤をさらに含み、これは非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤または双性イオン性界面活性剤であってもよい。非イオン性界面活性剤は、そのヘッドに正式に帯電した基を持たない。カチオン性界面活性剤は、そのヘッドに正味の正電荷を持つ。双性イオン界面活性剤は、電気的に中性であるが、異なる原子に正と負の正式な電荷を持つ。
非イオン性界面活性剤の非限定的な例としては、非イオン性水溶性モノ－、ジ－、およびトリ－グリセリド；ポリエチレングリコールの非イオン性水溶性モノ－およびジ－脂肪酸エステル；非イオン性水溶性ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＴＷＥＥＮ ２０（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート）、ＳＰＡＮ ８０などのソルビタンモノオレエート）；非イオン性水溶性トリブロック共重合体（例えば、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ ４０６（ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ－１２７）などのポリ（エチレンオキシド）／ポリ－（プロピレンオキシド）／ポリ（エチレンオキシド）トリブロック共重合体）またはその誘導体がある。
カチオン性界面活性剤の非限定的な例としては、臭化ジメチルジアルキルアンモニウムまたは臭化ドデシルトリメチルアンモニウムがある。
双性イオン性界面活性剤の非限定的な例としては、３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルパルミチルアンモニオ）－プロパンスルホネートがある。
懸濁液中のリポソームは、サイズの縮小に供される。リポソームのサイズは、通常、その直径を指す。リポソームのサイズの縮小は、押出、超音波処理、均質化技術または粉砕技術などの多くの方法によって達成することができ、これらはよく知られており、当業者によって実施することができる。押出は、リポソームを加圧下で、規定の孔径を有するフィルターに１回以上通すことを含む。フィルターは、通常、ポリカーボネート製であるが、リポソームと相互作用せず、十分な圧力下で押し出すことができるほど十分に強い耐久性材料で作製されてもよい。リポソームのサイズは、超音波処理によって小さくすることができ、超音波処理は、音波エネルギーを使用してリポソームを破壊またはせん断して、自発的により小さなリポソームに再形成するであろう。例えば、超音波処理は、リポソーム懸濁液を含むガラス管を、バス型ソニケーターで生成された音波震源(sonic epicenter)に浸漬することによって実施できる、または、プローブ型のソニケーターを使用してもよく、その場合には、音波エネルギーは、リポソーム懸濁液と直接接触するチタン製プローブの振動によって生成される。本発明において、リポソームは、通常、約５００ｎｍ以下、約４００ｎｍ以下、約３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下または約１００ｎｍ以下などの、約５０ｎｍ～５００ｎｍの直径を有する。
サイジング後、外部媒体中の弱酸性塩の濃度を調整して、内部水性媒体と外部媒体との間にｐＨ勾配を提供する。これは、例えば、透析ろ過、透析、限外ろ過、または接線流ろ過(tangential flow filtration)などの方法により、外部媒体をクエン酸緩衝液（Ｈ３Ｃ６Ｈ５Ｏ）やリン酸緩衝液（Ｈ３ＰＯ４）などの弱酸性塩を含まない適切な緩衝液と交換するなど、様々な方法で実施できる。
弱酸性塩は、リポソームの外部媒体と内部水性媒体との間に、より低い外部とより高い内部のｐＨ勾配を提供する。一実施形態では、外部水性媒体ｐＨのｐＨは、弱酸性薬物のｐＫａよりも少なくとも０．１単位、０．５単位または１単位高い。さらに他の実施形態では、内部水性媒体のｐＨは、約７、８、９または１０であり、外部媒体のｐＨは７未満、６未満、５未満、４未満、３未満、約３～７，約３．５～６．５、または約４～６である。
弱酸性塩の非限定的な例としては、カルボン酸塩および重炭酸塩がある。
本明細書で使用される「重炭酸塩(Bicarbonate salt)」は、重炭酸アニオンおよびカチオン成分を含む薬学的に許容される塩化合物を指す。一実施形態では、塩化合物のカチオン成分は金属である。金属の非限定的な例としては、カリウム（Ｋ）、ナトリウム（Ｎａ）、カルシウム（Ｃａ）、マグネシウム（Ｍｇ）、セシウム（Ｃｓ）、およびリチウム（Ｌｉ）などのＩＡまたはＩＩＡ族金属または鉄（Ｆｅ）およびニッケル（Ｎｉ）などのＩＡまたはＩＩＡ族以外の金属がある。重炭酸塩の例としては、以下に限定されないが、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸セシウム、重炭酸リチウム、重炭酸ニッケル、重炭酸第一鉄(ferrous iron bicarbonate)またはそれらの任意の組み合わせがある。
本明細書で使用される「カルボン酸塩(Carboxylic acid salt)」としては、以下に限定されないが、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、イソ吉草酸塩またはそれらの組み合わせがある。例示的な一実施形態では、酢酸塩は、酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム、またはそれらの組み合わせである。
重炭酸塩またはカルボン酸塩の濃度は、５０ｍＭ以上、１００ｍＭ以上、１５０ｍＭ以上、２００ｍＭ以上、２５０ｍＭ以上、３００ｍＭ以上、３５０ｍＭ以上、４００ｍＭ以上、４５０ｍＭ以上、５００ｍＭ以上、６００ｍＭ以上、７００Ｍ以上、８００ｍＭ以上 ９００ｍＭ、１０００ｍＭ未満、５０ｍＭ以上１０００ｍＭ未満、５０ｍＭ～８００ｍＭ、２００ｍＭ以上１０００ｍＭ未満、２００ｍＭ～８００ｍＭ、または２００ｍＭ～６００ｍＭ、２５０ｍＭ以上１０００ｍＭ未満、２５０ｍＭ～８００ｍＭ、または２５０ｍＭ～６００ｍＭ、３００ｍＭ～６００ｍＭである。
調製されたリポソームは、弱酸性薬物のローディング(loading)および対象への投与の前かなりの期間保存してもよい。例えば、リポソームは、弱酸性薬物のローディング(loading)前のかなりの期間、冷蔵状態で保存してもよい。あるいは、リポソームを脱水し、保存し、続いて再水和し、投与前に弱酸性薬物をロードしてもよい。リポソームはまた、弱酸性薬物をロードした後に、脱水してもよい。脱水は、当技術分野で利用可能で知られている多くの方法によって実施することができる。いくつかの実施形態では、リポソームは、標準的な凍結乾燥装置、すなわち低圧条件下での脱水を使用して脱水される。また、リポソームは、例えば、液体窒素を使用して凍結してもよい。脱水の前に、サッカリドをリポソーム環境、例えば、リポソームを含む緩衝液に加え、脱水中のリポソームの安定性と完全性(integrity)を確保してもよい。サッカリドの例としては、以下に限定されないが、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、またはそれらの組み合わせがある。
本開示を、下記例においてさらに説明する。しかしながら、下記例は、説明を目的としているのみであり、実際に本開示を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
実施例
リポソームトレプロスチニル組成物
リポソームコロイド懸濁液を、以下のようにエタノール注入技術を用いて調製した。
第１のリン脂質（すなわち、ＨＳＰＣ）、コレステロールおよび第２のリン脂質（すなわち、ＤＳＰＧ）を３：２：０．０７５のモル比で含むすべての脂質成分を、約６０℃で２．８６ｍＬのエタノール溶液に溶解した。次に、得られた脂質溶液を、１７．１４ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＭ；ｐＨ ８．５）に注入し、リポソーム水和のために６０℃で激しく撹拌しながら混合し、続いて、特定の孔径（それぞれ２００および／または１００ｎｍ）を有するポリカーボネート膜で６～１０回押し出した。１００ｎｍ～１４０ｎｍの平均粒径および＜０．２の多分散指数（ＰｄＩ）を有するリポソームの懸濁液が得られた。このリポソームの懸濁液を、５０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ５．５）に対して接線流ろ過システム(tangential flow filtration system)で透析して、リポソームの内部水性コアと外部媒体との間に膜間ｐＨ勾配(transmembrane pH gradient)（すなわち、内部がより高いおよび外部がより低いｐＨ勾配）を形成した後、薬物ローディング(drug loading)まで４℃で保存した。
トレプロスチニル（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ＵＳＡから市販されている）を５０ｍＭのクエン酸ナトリウム水溶液に溶解し、次いで、１．５ｍｇ／ｍＬ対１０ｍＭの薬物対リン脂質比で前段落のリポソームの懸濁液に添加し、４０℃で３０分間インキュベートした。得られた生成物をクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ５．５）で調整して、外部媒体のｐＨが５．５であり、リン脂質濃度が８．５９ｍｇ／ｍＬであるリポソームトレプロスチニル組成物を得た。
リポソームイロプロスト組成物
リポソームコロイド懸濁液を、以下のようにエタノール注入技術を用いて調製した。
９８：２のモル比で第１のリン脂質（すなわち、ＨＳＰＣ）および第２のリン脂質（すなわち、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００）を含むすべての脂質成分を、約６０℃で２．８６ｍＬのエタノール溶液に溶解した。次いで、得られた脂質溶液を、シクロデキストリン（すなわち、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（９０ｍＭ））を含む１７．１４ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＭ；ｐＨ ８．５）に注入し、リポソーム水和のために６０℃で激しく撹拌しながら混合し、続いて、特定の孔径（それぞれ２００および／または１００ｎｍ）を有するポリカーボネート膜で６～１０回押し出した。１００ｎｍ～１４０ｎｍの平均粒径および＜０．０２の多分散指数（ＰｄＩ）を有するリポソームの懸濁液が得られた。このリポソームの懸濁液を、１０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ５．５）に対して接線流ろ過システム(tangential flow filtration system)で透析して、リポソームの内部水性コアと外部媒体との間に膜間ｐＨ勾配(transmembrane pH gradient)を形成した（すなわち、内部がより高いおよび外部がより低いｐＨ勾配）後、薬物ローディング(drug loading)まで４℃で保存した。
イロプロスト（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ＵＳＡから市販されている）を５０ｍＭのクエン酸ナトリウム水溶液に溶解し、次いで、０．２５ｍｇ／ｍＬ対１０ｍＭの薬物対リン脂質比で前段落のリポソームの懸濁液に添加し、４０℃で３０分間インキュベートした。得られた生成物をクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ５．５）で調整して、外部媒体のｐＨが５．５であり、リン脂質濃度が８．５９ｍｇ／ｍＬであるリポソームイロプロスト組成物を得た。
遊離トレプロスチニル溶液の調製
遊離トレプロスチニル溶液は、６．５２ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、６．３１ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムおよび０．２ｍｇ／ｍＬの水酸化ナトリウムを含有する１０ｍＬ溶液に０．６ｍｇのトレプロスチニルを溶解することによって調製した。溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸を用いて６．０～７．２に調節した。
遊離イロプロスト溶液の調製
遊離イロプロスト溶液は、１．６２ｍｇ／ｍＬのエタノール、０．２４２ｍｇ／ｍＬのトロメタミンおよび９．０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムを含有する１０ｍＬの溶液に０．０２ｍｇのイロプロストを溶解することによって調製した。
トレプロスチニル濃度の分析方法
ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステムを用いて、リポソームトレプロスチニル組成物または遊離トレプロスチニル溶液中のトレプロスチニル濃度の分析を行った。試料溶液２０μＬのアリコートを、５０：５０の容積比のアセトニトリルおよびリン酸緩衝液（ｐＨ ２．５）の混合物を移動相として用いて１．０ｍＬ／分の流速でＨＰＬＣシステムに直接注入した。分離を、４５℃でＣ１８カラム、４．６ｍｍ×７．５ｃｍ、３．５μｍで行い、ピークを２２０ｎｍで検出した。
イロプロスト濃度の分析方法
ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステムを用いて、リポソームイロプロスト組成物または遊離イロプロスト溶液中のイロプロスト濃度の分析を行った。試料溶液３０μＬのアリコートを、３６：１７：４７の容積比のアセトニトリル、メタノールおよびリン酸緩衝液（ｐＨ ２．５）の混合物を移動相として用いて１．０ｍＬ／分の流速でＨＰＬＣシステムに直接注入した。分離を、２５℃で３．９ｍｍ×１５．０ｃｍ、５．０μｍで行い、ピークを２０５ｎｍで検出した。
ラットにおける測定された薬物動態（ＰＫ）プロファイル
試験物質（トレプロスチニルまたはイロプロストを含むリポソーム組成物、遊離トレプロスチニル溶液またはイロプロスト溶液）を、高圧シリンジ（ＰｅｎｎＣｅｎｔｕｒｙ）に取り付けたマイクロスプレーエアロゾル装置（ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ， ＰｅｎｎＣｅｎｔｕｒｙ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ）によって研究動物に投与した。各Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（＞２５０ｇ）をイソフルランで麻酔し、上歯によって４５°～５０°の角度でしっかりと配置した。マイクロスプレーエアロゾルチップを気管分岐部に挿入し、０．５ｍＬ／ｋｇの試験物質を投与した。
各所定の時点で、ラットの血液サンプルをヘパリン含有チューブに集め、湿った氷上に維持した。次いで、血液サンプルを、集めてから１時間以内に、約２５００×ｇで１５分間、４±２℃で遠心分離して、血漿を血球から分離した。約０．１ｍＬの血漿サンプルを新しい貯蔵チューブに加え、－７０±２℃で貯蔵した。
５０μＬの血漿サンプルを１５０μＬのアセトニトリルと混合し、この混合物を１分間ボルテックスして血漿タンパク質のトレプロスチニルへの結合を破壊し、続いて３０００ｒｐｍで５分間遠心分離することによって、血漿トレプロスチニル濃度を測定した。上清（１５０μＬ）を等容量のＨ２Ｏと混合し、液体クロマトグラフィー－タンデムマススペクトロメトリー（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）分析に供した（表２）。
血漿イロプロスト濃度を、３０μＬの血漿サンプルを３ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルと混合し、１分間ボルテックス混合することによって測定した。次いで、ギ酸溶液（２％）１ｍＬを添加し、得られた混合物を２分間ボルテックスして、イロプロストへの血漿タンパク質の結合を破壊し、続いて３０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清（１５０μＬ）を清浄なチューブに移し、Ｎ２気流下で３５℃で１５分間蒸発乾固させ、２００μＬのＨ２Ｏと混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に供した（表２）。
Figure 2022532207000003
健常ヒトにおける測定された薬物動態（ＰＫ）プロファイル
リポソームトレプロスチニル組成物を、マイクロネブライザー(Micro nebulizers)（Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ， Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ， ＵＫ）を使用して健常ヒト対象（放出用量(emitted dose) ５１μｇ；ｎ＝６）に投与した。吸入後の所定の時点で、トレプロスチニル血漿濃度を評価した。液体／液体抽出によりトレプロスチニルを単離し、上清を窒素気流下で蒸発させ、残りの残渣を再構成した。最終抽出物をＵＰＬＣおよびＭＳ／ＭＳ検出により分析した（表３）。
Figure 2022532207000004
意識のある急性ＰＨラットモデル(Conscious Acute PH Rat Model)における薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）の評価
ラットにおける急性ＰＨの誘導
体重約３００～３５０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットをこの研究に使用した。圧力カテーテルの一端をラットの肺動脈（ＰＡ）に挿入し、圧力を測定した。カテーテルの他端を首のうなじに露出させ、圧力トランスデューサーに接続した。翌日、ラットを低酸素チャンバーに移した（酸素濃度は１０％／ＦｉＯ２＝０．１）。遷延性ＰＨ(persistent PH)を誘導するために、ラットを低酸素チャンバー中に一晩放置した。一旦ＰＨが確立されると、マイクロスプレーヤーを使用して、気管分岐部のすぐ上に試験物質を送達した。各所定の時点で、ＰＡＰを３０秒間連続的に測定し（平均ＰＡＰを計算するため）、血液サンプルを集めた。
シミュレートされた血漿プロファイル
シミュレートされた血漿プロファイルは、特定の期間後（すなわち、吸入してから８、１０および１２時間後）のラットまたはヒトにおける測定された薬物血漿レベルに基づいて、線形内部法(linear internalmethod)を使用して計算された。
実施例１：健常ラットにおけるトレプロスチニル血漿レベルへのリポソームトレプロスチニル組成物の効果
図１Ａ～１Ｄは、異なる投薬頻度でのラットにおけるリポソームトレプロスチニル組成物の測定されたおよびシミュレートされたＰＫプロファイルを示す。トレプロスチニル血漿レベルは、４８μｇ／ｋｇのリポソームトレプロスチニル組成物を気管内投与してから、８時間までは２．０～３．０ｎｇ／ｍＬであり、１２時間後に０．３ｎｇ／ｍＬまで低下した（図１Ａ～１Ｄの測定データ参照）。したがって、本発明のリポソームトレプロスチニル組成物は、トレプロスチニルの治療血漿レベルを維持しながら、１日２回（ＢＩＤ、８、１０または１２時間毎）または１日３回（ＴＩＤ、８時間毎）送達することができる（図１Ａ～１Ｄのシミュレートされたプロファイルを参照のこと）。
図１Ｅは、４時間毎にＱＩＤ投与された遊離トレプロストニル溶液（１２μｇ／ｋｇ）の測定されたおよびシミュレートされたＰＫプロファイルを示す。血漿濃度は、トレプロスチニル吸入の１時間以内（Ｔｍａｘ＝０．０８３時間）に非常に高いピーク（８．０ｎｇ／ｍＬ）に達し、トレプロスチニル吸入の４時間以内に定量下限値（２５ｐｇ／ｍＬでのＬＬＯＱ）未満にまで低下した（図１Ｅ、測定データ）。このｐＫプロファイルは、４時間毎に１日４回（ＱＩＤ）である、吸入Ｔｙｖａｓｏ（トレプロスチニル）の処方情報に列挙される投与スケジュールと一致する（図１Ｅ、シミュレートされたプロファイル）。
リポソームトレプロスチニル組成物のＢＩＤまたはＴＩＤ投与スケジュールによれば、遊離トレプロスチニル溶液のＱＩＤ投与スケジュール（Ｐ／Ｔ比＝１２１）と比較して、より平坦な血漿プロファイルおよびより低いＰ／Ｔ比（１０未満）が得られる（表４を参照のこと）。
Figure 2022532207000005
実施例２：健常ラットにおけるイロプロスト血漿レベルへのリポソームイロプロスト組成物の効果
リポソームイロプロスト組成物（６０μｇ／ｋｇ）の気管内投与後、イロプロスト血漿濃度は投与の５分以内にピークＣｍａｘ（８．１０ｎｇ／ｍＬ）に達し、投与の８時間後には０．３２ｎｇ／ｍＬ、投与の１２時間後には０．１７ｎｇ／ｍＬにまで徐々に減少した（図２Ａ～２Ｄ、測定データ）。したがって、リポソームイロプロスト組成物は、イロプロストの治療血漿レベルを維持しながら、１日２回（ＢＩＤ、６～８時間毎）または１日３回（ＴＩＤ、６～８時間毎）送達することができる（図２Ａ～２Ｄのシミュレートされたプロファイルを参照のこと）。
遊離イロプロスト溶液（６０μｇ／ｋｇ投与量）のラットＰＫプロファイルは、リポソームイロプロスト組成物のと同様に、０．０８３時間（Ｔｍａｘ）でより高いピーク血漿濃度（３２ｎｇ／ｍＬ）に達したが、Ｃｍａｘはリポソームイロプロスト組成物の約４倍であった。イロプロスト血漿濃度は、投薬後１時間以内にＬＬＯＱ（１００ｐｇ／ｍＬ）未満に低下した（図２Ｅ、測定データ）。このｐＫプロファイルは、２時間毎に１日６～９回（ＱＩＤ）である、吸入Ｖｅｎｔａｖｉｓ（イロプロスト）の処方情報に列挙された投与スケジュールと一致する（図２Ｅ、シミュレートされたプロファイル）。
リポソームイロプロスト組成物のＢＩＤまたはＴＩＤ投与スケジュールによれば、２時間毎に投与された遊離イロプロスト溶液のものと比較して、より平坦な血漿プロファイルが得られる（表５を参照のこと）。
Figure 2022532207000006
実施例３：健常ヒトにおけるトレプロスチニル血漿レベルへのリポソームトレプロスチニル組成物の効果
吸入リポソームトレプロスチニル組成物（１０２μｇ放出用量）のヒトＰＫプロファイルは、血漿トレプロスチニル濃度が投与後８時間０．１２～０．２６ｎｇ／ｍＬの間に維持され、投与後１２時間で０．０２ｎｇ／ｍＬに徐々に減少したことを示す（図３Ａ～３Ｄ、測定データ）。したがって、本発明のリポソーム組成物は、トレプロスチニルの治療的血漿レベルを維持しながら、１日２回（ＢＩＤ、８、１０および１２時間毎）または１日３回（ＴＩＤ、８時間毎）で投与され得る（図３Ａ～３Ｄ、シミュレートされたプロファイル）。
ヒトにおけるリポソームトレプロスチニル組成物のＢＩＤまたはＴＩＤ投与スケジュールによれば、ヒトにおける遊離トレプロスチニル溶液のＱＩＤ投与スケジュール（Ｐ／Ｔ比＝８４５）と比較して、より平坦な血漿プロファイルおよびより低いＰ／Ｔ比（１５未満）が得られる（表６を参照のこと）。
図３Ｅの遊離Ｔｙｖａｓｏ（トレプロスチニル）溶液（５４μｇ／ｋｇ）の参考データは、健常なボランティアにおける公開されたＰｈａｓｅ Ｉ単回投与エスカレーション研究から抽出され［Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１２：６ １９－２８］、０．１６７時間（Ｔｍａｘ）でより高いピーク血漿濃度（０．８４５ｎｇ／ｍＬ）に達し、投与４時間後に１００ｐｇ／ｍＬにまで低下した。図３Ｅの遊離Ｔｙｖａｓｏ（トレプロスチニル）溶液のシミュレートされたプロファイルは、遊離Ｔｙｖａｓｏの参考データに基づいて推定され、４時間毎に予定されている１日４回（ＱＩＤ）の、吸入Ｔｙｖａｓｏの処方情報に列挙された投与スケジュールと一致する。
Figure 2022532207000007
実施例４：ＰＨラットにおけるリポソームトレプロスチニル組成物の効果
リポソームトレプロスチニル組成物のＰＫおよびＰＤプロファイルを、急性ＰＨを有する意識のあるラットで評価した。ラットにおける低酸素誘発性ＰＨの信頼性を確認するために、生理食塩水対照群を含めた。生理食塩水対照群のラットのＰＡＰは、１２時間まで上昇したままであった。
前述した方法に従い、ＰＨラットに、６μｇ／ｋｇの遊離トレプロスチニル溶液または６μｇ／ｋｇのリポソームトレプロスチニル組成物を投与した。
遊離トレプロスチニル溶液を投与したＰＨラットは、ＰＡＰの軽度の減少を示した。最大効果（ＰＡＰがベースラインの低酸素値の７９％に低下）は投与０．５時間後に認められ、トレプロスチニル血漿レベルは約１ｎｇ／ｍＬであった。
リポソームトレプロスチニル組成物で処置したＰＨラットについては、ＰＡＰは、生理食塩水または遊離トレプロスチニル溶液で処置したラットのよりも持続して低かった。ＰＡＰの低下（ベースラインの低酸素値の６９％以下のＰＡＰ低下）は投与後１２時間まで持続した（図４Ａ）。この結果から、リポソームトレプロスチニル組成物は、遊離トレプロスチニル溶液に比して、ＰＨラットの肺動脈の血管拡張をより効果的に誘発したことが示唆された。
リポソームトレプロスチニル組成物で処置したＰＨラットでは、ＰＫ／ＰＤプロファイルデータから、約０．１ｎｇ／ｍＬのトレプロスチニル血漿濃度がＰＡＰをベースラインの低酸素値の６３％まで低下させたことが示される。しかし、遊離トレプロスチニル溶液で処置したラットの同じトレプロスチニル血漿濃度（０．１ｎｇ／ｍＬ）は、ＰＡＰをベースラインの低酸素値の８３％に低下させただけであった（図４Ａおよび４Ｂ参照）。同じトレプロスチニルの血漿濃度では、遊離トレプロスチニル溶液は、ＰＡＰを低下させるのにリポソームトレプロスチニル組成物ほど有効ではない。上記のＰＡＰ低下効力定義(PAP reduction potency definition)に基づくと、リポソームトレプロスチニル組成物は、遊離トレプロスチニル溶液と比較して３～９倍高いＰＡＰ低下効力を示す（表７）。
Figure 2022532207000008
実施例５：ＰＨラットにおけるリポソームイロプロスト組成物の効果
遊離イロプロスト溶液（２．５μｇ／ｋｇ）を投与したＰＨラットは、ＰＡＰの軽度の低下を示した。最大効果（ＰＡＰがベースラインの低酸素値の７６％に低下）は投与０．７５時間後にみられ、イロプロスト血漿濃度は０．１ｎｇ／ｍＬ（ＬＬＯＱ）未満であった（図５Ａ参照）。
リポソームイロプロスト組成物（２．５μｇ／ｋｇ）で処置したＰＨラットは、生理食塩水または遊離トレプロスチニル溶液で処置したラットよりも持続してより低いＰＡＰを有していた。ＰＡＰの低下（ベースラインの低酸素値の７０％以下のＰＡＰ低下）は投与後４時間まで持続した（図５Ａ）。この結果から、リポソームイロプロスト組成物がＰＨラットにおいて肺動脈の血管拡張を効果的に誘導したことが示唆される。
ＰＫ／ＰＤプロファイルデータから、リポソームイロプロスト組成物で処置したＰＨラットでは、０．１ｎｇ／ｍＬ付近の血漿濃度がＰＡＰをベースラインの低酸素値の６８．４％に低下させたが、遊離イロプロスト溶液で処置したラットにおける同様のイロプロスト血漿濃度（ＬＬＯＱ未満）はリポソームカウンターパートほど有効ではないように見える（ＰＡＰをベースラインの低酸素値の７７．２％に低下させた）ことが示される（図５Ａおよび５Ｂを参照のこと）。上記のＰＡＰ低下効力定義に基づくと、リポソームイロプロスト組成物は、遊離イロプロスト溶液と比較して３～５倍高いＰＡＰ低下効力を示す（表８を参照のこと）。
Figure 2022532207000009
Figure 2022532207000029
Figure 2022532207000030

Claims (19)

  1. リポソームが外部媒体中に懸濁されてなる医薬組成物であって、前記リポソームが、
    （ａ）少なくとも１の小胞形成リン脂質を含む、外部脂質二重層；ならびに
    （ｂ）内部水性媒体であって、２時間未満の半減期を有する弱酸性薬物および前記内部水性媒体と前記外部媒体との間にｐＨ勾配を提供する弱酸性塩を含む、内部水性媒体
    を含み、
    少なくとも６時間毎に、前記医薬組成物の投与後、約１～約１００のピーク対トラフ薬物血漿濃度比（Ｐ／Ｔ比）を生じる、医薬組成物。
  2. 前記外部脂質二重層が、コレステロール、ヘキサコハク酸コレステロール、エルゴステロール、ラノステロール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるステロールをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記弱酸性塩が重炭酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記弱酸性薬物がプロスタグランジンまたはその類似体である、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記プロスタグランジンがトレプロスチニルまたはイロプロストである、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記プロスタグランジンがイロプロストであり、前記Ｐ／Ｔ比が約５～約４０である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記プロスタグランジンがトレプロスチニルであり、前記Ｐ／Ｔ比が約１～約２０である、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. 前記小胞形成脂質が、第１のリン脂質と第２のリン脂質との混合物または第１のリン脂質と荷電脂質との混合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 前記第１のリン脂質がホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、前記第２のリン脂質がＰＥＧ修飾リン脂質、正に荷電したまたは負に荷電したリン脂質であり、前記荷電した脂質が正に荷電したまたは負に荷電した脂質である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記第１のリン脂質がＨＳＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ、またはそれらの組み合わせから選択され、前記第２のリン脂質がＤＳＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＭＰＧ、ＰＥＧ－ＤＳＰＥ、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 前記第１のリン脂質がＨＳＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣまたはそれらの組み合わせから選択され、前記荷電脂質がステアリルアミン、１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウム－プロパン（ＤＯＴＡＰ）、３β－［Ｎ－（Ｎ’、Ｎ’－ジメチルアミノエタン）－カルバモイル］コレステロール（ＤＣ－コレステロール）、Ｎ４－コレステリル－スペルミン（ＧＬ６７）、ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡＢ）、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－３－トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＭＡ）、エチルホスホコリン（エチルＰＣ）またはそれらの組み合わせである、請求項８に記載の医薬組成物。
  12. 前記医薬組成物中の前記弱酸性薬物の効力が、遊離弱酸性薬物の効力の少なくとも２倍である、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 前記弱酸性薬物が実質的に担体を含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
  14. 少なくとも６時間毎に請求項１に記載の医薬組成物を投与する工程を有する、肺高血圧症を治療する方法。
  15. 前記医薬組成物が、１日に１回、２回、または３回投与される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記医薬組成物が吸入によって投与される、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記弱酸性薬物の治療効果が、前記医薬組成物の投与後少なくとも６時間維持される、請求項１６に記載の方法。
  18. 約１～約４０のピーク対トラフ薬物血漿濃度比（Ｐ／Ｔ比）が、前記医薬組成物の投与後約１時間～約１２時間維持される、請求項１６に記載の方法。
  19. 肺高血圧症を治療するのに有効な少なくとも１つの他の薬剤を投与することをさらに有する、請求項１４に記載の方法。
JP2021567850A 2019-05-14 2020-05-13 弱酸性薬物の医薬組成物および投与方法 Active JP7445315B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962847337P 2019-05-14 2019-05-14
US62/847,337 2019-05-14
PCT/US2020/032563 WO2020232046A1 (en) 2019-05-14 2020-05-13 Pharmaceutical composition of a weak acid drug and methods of administration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022532207A true JP2022532207A (ja) 2022-07-13
JP7445315B2 JP7445315B2 (ja) 2024-03-07

Family

ID=73231174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021567850A Active JP7445315B2 (ja) 2019-05-14 2020-05-13 弱酸性薬物の医薬組成物および投与方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20200360320A1 (ja)
EP (1) EP3969002A4 (ja)
JP (1) JP7445315B2 (ja)
KR (1) KR20210149157A (ja)
CN (1) CN113811307A (ja)
AU (2) AU2020274094B2 (ja)
BR (1) BR112021021875A2 (ja)
CA (1) CA3139136A1 (ja)
IL (1) IL287912A (ja)
MX (1) MX2021013842A (ja)
SG (1) SG11202112530VA (ja)
TW (1) TWI757739B (ja)
WO (1) WO2020232046A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024067849A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 上海济煜医药科技有限公司 一种脂质体药物组合物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019023092A1 (en) * 2017-07-24 2019-01-31 Pharmosa Biopharm Inc. LIPOSOME COMPOSITIONS COMPRISING LOW ACID BASED MEDICAMENTS AND USES THEREOF

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0825852B1 (en) * 1995-04-18 2004-07-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Liposome drug-loading method and composition
IL159334A0 (en) * 2001-06-25 2004-06-01 Yissum Res Dev Co A method for preparation of vesicles loaded with biological material and different uses thereof
US8119156B2 (en) * 2006-10-24 2012-02-21 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US9114081B2 (en) * 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US20100209538A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-19 Cipolla David C Ph-modulated formulations for pulmonary delivery
WO2011092708A2 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Liposomes comprising amphipathic drugs and method for their preparation
CA2791081C (en) * 2010-03-15 2015-08-25 United Therapeutics Corporation Treatment for pulmonary hypertension
NZ707551A (en) * 2012-11-30 2019-10-25 Insmed Inc Prostacyclin compositions and methods for using the same
CA2905108C (en) * 2013-03-14 2021-12-07 Julie HUGHES Cholestosome vesicles for incorporation of molecules into chylomicrons
WO2015138423A1 (en) * 2014-03-11 2015-09-17 Insmed Incorporated Prostacylin compositions and methods for using the same
WO2016048242A1 (en) * 2014-09-24 2016-03-31 Nanyang Technological University Sustained timolol maleate delivery from liposomes for glaucoma therapy and ocular hypertension
TWI754659B (zh) * 2016-08-08 2022-02-11 台灣微脂體股份有限公司 用於製備含有弱酸性劑之微脂體組合物的傳輸載體、方法及套組
CN106214641A (zh) * 2016-08-22 2016-12-14 沈阳鑫泰格尔医药科技开发有限公司 一种适用于水溶性药物的脂质体及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019023092A1 (en) * 2017-07-24 2019-01-31 Pharmosa Biopharm Inc. LIPOSOME COMPOSITIONS COMPRISING LOW ACID BASED MEDICAMENTS AND USES THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
TW202108145A (zh) 2021-03-01
KR20210149157A (ko) 2021-12-08
AU2023270346A1 (en) 2023-12-14
CN113811307A (zh) 2021-12-17
CA3139136A1 (en) 2020-11-19
EP3969002A1 (en) 2022-03-23
IL287912A (en) 2022-01-01
WO2020232046A1 (en) 2020-11-19
US20200360320A1 (en) 2020-11-19
AU2020274094B2 (en) 2023-08-31
BR112021021875A2 (pt) 2021-12-28
AU2020274094A1 (en) 2021-11-11
MX2021013842A (es) 2022-01-18
SG11202112530VA (en) 2021-12-30
TWI757739B (zh) 2022-03-11
JP7445315B2 (ja) 2024-03-07
EP3969002A4 (en) 2023-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI728255B (zh) 包含弱酸藥物之脂質體組成物及其用途
JP6357481B2 (ja) プロスタサイクリン化合物およびプロスタサイクリン化合物を使用する方法
US11534399B2 (en) Inhalable liposomal sustained release composition for use in treating pulmonary diseases
AU2023270346A1 (en) Pharmaceutical composition of a weak acid drug and methods of administration
JP2023123843A (ja) 弱酸性薬物の制御放出のための医薬組成物およびその使用
RU2778886C2 (ru) Липосомальные композиции, содержащие слабокислотные лекарственные средства, и их применение
RU2810790C2 (ru) Фармацевтическая композиция для управляемого высвобождения слабокислотных лекарственных средств и ее применения

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211111

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20211111

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221206

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230302

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20230302

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20230509

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230907

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230911

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20231003

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231024

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240116

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240130

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240216

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7445315

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150