DK171349B1 - Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemidler indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler - Google Patents

Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemidler indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler Download PDF

Info

Publication number
DK171349B1
DK171349B1 DK559987A DK559987A DK171349B1 DK 171349 B1 DK171349 B1 DK 171349B1 DK 559987 A DK559987 A DK 559987A DK 559987 A DK559987 A DK 559987A DK 171349 B1 DK171349 B1 DK 171349B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
tetrahydro
isopropyl
ethyl
methylamino
benzimidazolyl
Prior art date
Application number
DK559987A
Other languages
English (en)
Other versions
DK559987D0 (da
DK559987A (da
Inventor
Quirico Branca
Roland Jaunin
Hans Peter Maerki
Fraenzi Marti
Henri Ramuz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK559987D0 publication Critical patent/DK559987D0/da
Publication of DK559987A publication Critical patent/DK559987A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171349B1 publication Critical patent/DK171349B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

DK 171349 B1
Den foreliggende opfindelse angår tetrahydronaphthalenderivater med den almene formel ? R3 5 hvor R betegner lavere alkyl, R^ betegner halogen, R^ betegner Cibetegner hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkyl-carbonyloxy, lavere alkoxy-lavere alkylcarbonyloxy, lavere alkylaminocarbonyloxy, arylaminocarbonyloxy eller aryl-lavere 10 alkylaminocarbonyloxy, hvor aryl betegner eventuelt med halogen, triflourmethyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller amino én eller flere gange substitueret phenyl, X betegner C]_-C^g-alkylen, som eventuelt kan være afbrudt med 1,4-phenylen eller være afbrudt eller forlænget med 1,4-cyclohexylen, A betegner 2-15 benzimidazolyl, 1-methyl-2-benzimidazolyl, l-dodecyl-2-benzimi- dazolyl, benzimidazolonyl, 3-methylbenzimidazolonyl, 3-isopro-pylbenzimidazolonyl, 3-butylbenzimidazolonyl, 3-morpholinoethyl-benzimidazolonyl, 3-benzylbenzimidazolonyl, 2-pyridylmethylben-zimidazolonyl, 2-imidazo-(4,5-c)pyridinyl, imidazo(4,5-c)pyridi-20 nonyl, 2-benzthiazolyl, 2,3,4,5-tetrahydro-4-methylbenzodiaze- pin-2,5-dion-1-yl, 6-chlor-2,3,11,11a-tetrahydro-pyrrolo(2,1-c)(1,4)-benzodiazepin-5,ll-dion-10-yl, 5,6-dimethyl-2-benzimida-zolyl, 1-methyl-4,5-diphenyl-2-imidazolylethyl eller 4,5-diphe-nyl-2-imidazolylethyl, og n betegner 0 eller 1, 25 i form af racemater, optiske antipoder, N-oxider eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf,
Disse forbindelser er hidtil ukendte og udmærker sig ved værdifulde farmakodynamiske egenskaber.
I EP 177.960 A2 beskrives forbindelser, som i visse henseender er 30 beslægtede med forbindelserne ifølge nærværende opfindelse og som « tillige har virkning mod angina pectoris og andre tilstande. Imidlertid adskiller forbindelserne i EP 177.960 A2 sig fra nærværende forbindelser ved at nærværende forbindelser i den nitrogenholdige sidekæde, som er bundet via tetrahydronaphthalensystemets 2-stilling, 2 DK 171349 B1 endestillet bærer en heterocyclisk funktion såsom en benzimidazol-gruppe, imidazolgruppe, substitueret benzodiazepingruppe eller lignende. Hertil kommer, at den samlede sidekæde endvidere kan være betydeligt længere end, hvad der er angivet i forbindelserne nævnt i 5 EP 177.960 A2. Endvidere kan der som eventuelle elementer i sidekæden også indgå phenylen- eller cyclohexylengrupper.
Den foreliggende opfindelse angår også forbindelser med den almene formel I, N-oxider og farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf til anvendelse som terapeutiske aktivstoffer, en fremgangsmåde 10 til fremstilling af disse forbindelser, endvidere lægemidler indeholdende forbindelserne, samt anvendelse af forbindelser med den almene formel I, N-oxider og farmaceutisk anvendelige syreadditions-salte deraf til fremstilling af lægemidler til bekæmpelse eller forebyggelse af sygdomme eller til forbedring af sundheden, især til 15 bekæmpelse eller forebyggelse af angina pectoris, iskæmi, arrhyth-mier, forhøjet blodtryk og hjerteinsufficiens.
Det i nærværende beskrivelse anvendte udtryk "lavere alkyl" - alene eller i kombination - betyder ligekædede og forgrenede, mættede car-bonhydridgrupper med 1-6, fortrinsvis 1-4, carbonatomer, såsom meth-20 yl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl og lignende. Udtrykket "C^-Cj_2 alkyl" betegner på lignende måde alkylgrupper, hvor alkylgruppen har 1-12 carbonatomer. Udtrykket "lavere alkoxy" betyder lavere alkylethergrupper, hvor udtrykket "lavere alkyl" har den ovenfor anførte betydning. Udtrykket "halogen" 25 omfatter de fire halogenatomer fluor, chlor, brom og iod. Udtrykket "Ci-Cig-alkylen" betegner ligekædede eller forgrenede, mættede grupper med 1-18 carbonatomer såsom methylen, ethylen, propylen, methyl-ethylen, butylen, 1,1-dimethylpropylen, pentamethylen, 1-methylpen-tamethylen, hexamethylen, heptamethylen, undecamethylen og lignende.
30 Udtrykket "aryl" betegner eventuelt med halogen, trifluormethyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller amino én eller flere gange substitueret phenyl. Udtrykket "aryl-lavere alkyl" betegner ligekædede eller forgrenede lavere alkylgrupper, hvor ét eller flere hydrogenatomer er erstattet med arylgrupper, såsom benzyl, phenethyl 35 og lignende. Udtrykket "fraspaltelig enhed" betegner kendte enheder såsom med halogen, fortrinsvis chlor eller brom, substitueret aryl- 3 DK 171349 B1 sulfonyloxy, fx tosyloxy, brombenzensulfonyloxy, benzensulfonyloxy eller mesitylensulfonyloxy, eller alkylsulfonyloxy, fx mesyloxy eller trifluormethylsulfonyloxy.
Udtrykket "farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte" omfatter 5 salte med uorganiske eller organiske syrer såsom saltsyre, brombrin-tesyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, citronsyre, myresyre, maleinsyre, eddikesyre, ravsyre, vinsyre, methansulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre og lignende. Sådanne salte kan uden videre fremstilles af fagfolk i betragtning af teknikkens standpunkt og under hensyntagen 10 til arten af den forbindelse, der skal omdannes til et salt.
Der foretrækkes sådanne forbindelser med formlen I, hvor R betegner isopropyl. betegner fortrinsvis hydroxy, lavere alkylcarbonyloxy, især fortrinsvis isobutyryloxy, lavere alkoxy-lavere alkylcarbonyloxy, især fortrinsvis methoxyacetyloxy, eller lavere alkylaminocar-15 bonyloxy, især fortrinsvis butylaminocarbonyloxy. n betegner fortrinsvis 1. Endvidere foretrækkes sådanne forbindelser med formlen I, hvor R·*· betegner fluor. Der foretrækkes også sådanne forbindelser med formlen I, hvor R^ betegner methyl. Yderligere foretrækkes de forbindelser med formlen I, hvor X betegner C3-Cy-alkylen, især for-20 trinsvis propylen, butylen, pentamethylen eller hexamethylen. A
betegner fortrinsvis 2-benzimidazolyl, 2-benzthiazolyl, l-methyl-2-benzimidazolyl, 1-dodecyl-2-benzimidazolyl, benzimidazolonyl, 2,3,-4,5-tetrahydro-4-methylbenzodiazepin-2,5-dion-l-yl, 6-chlor-2,3,11,-11a-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11-dion-10-yl eller 25 l-methyl-4,5-diphenyl-2-imidazolyl, især fortrinsvis 2-benzimidazolyl eller 2-benzthiazolyl.
Det følger af det ovenstående, at der specielt foretrækkes sådanne
O
forbindelser med formlen I, hvor R er isopropyl, RJ er hydroxy, isobutyryloxy, methoxyacetyloxy eller butylaminocarbonyloxy, er 30 fluor, R^ er methyl, X er propylen, butylen, pentamethylen eller hexamethylen, A er 2-benzimidazolyl eller 2-benzthiazolyl, og n er 1.
Helt specielt foretrukne forbindelser med formlen I er: 4 DK 171349 B1 2 -[2 -[[3 -(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl]- 6 -fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyl -2a-naphthylmethoxyacetat, [lS,2S]-2-[2-[[5-(2-benzthiazolyl)pentyl]methylamino]ethyl]- 6 -fluor- 1.2.3.4- tetrahydro-1 - isopropyl - 2-naphthylmethoxyacetat og 5 [lS,2S]-2-[2-[[3-(2 -benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl]-6-fluor- 1.2.3.4- tetrahydro-1- isopropyl- 2-naphthylmethoxyacetat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I i form af racemater, optiske antipoder, N-oxider eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf er kendetegnet ved, 10 at a) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R^ er hydroxy eller lavere alkoxy, og de øvrige symboler har den ovenfor anførte betydning, en forbindelse med den almene formel f ?31 15 ^*\ /*\: ii • · · · i II l\ / \
Ri/X/'w^· z hvor R^ er hydroxy eller lavere alkoxy, og Z er en fraspaltelig enhed, og R og R^ har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en amin med den almene formel
20 HN-(X)n-A
to
Rz III
hvor R^, A, X og n har den ovenfor anførte betydning, eller
O
b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R er lavere alkylcarbonyloxy eller lavere alkoxy-lavere alkylcarbonyloxy, og de 25 øvrige symboler har den ovenfor anførte betydning, en forbindelse med den almene formel
? OH
A: .
I !! lV/SlJ-<X>n-A la
Rl/ ^./ W l2 n 1 9 5 DK 171349 B1 hvor R, R , R , A, X og n har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et acyleringsmiddel, der afgiver en lavere alkylcarbo-nyl- eller lavere alkoxy-lavere alkylcarbonylgruppe, eller c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R^ er lavere 5 alkylaminocarbonyloxy, arylaminocarbonyloxy eller aryl-lavere alkyl-aminocarbonyloxy, og de øvrige symboler har den ovenfor anførte betydning, en forbindelse med ovenstående formel la omsættes med et lavere alkyl-, aryl- eller aryl-lavere alkyl-isocyanat, og, hvis det ønskes, 10 d) en vunden forbindelse oxideres til det tilsvarende N-oxid, og/el-ler e) et vundet racemat opspaltes i de optiske antipoder, og/eller f) en vunden forbindelse omdannes til et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt.
15 En forbindelse med formlen II omsættes ved i og for sig kendte metoder med en amin med formlen III. Omsætningen kan udføres i nærværelse eller fraværelse af et under reaktionsbetingelserne inert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem ca. 20°C og 150°C, fortrinsvis mellem ca. 80°C og 120°C. Ved denne omsætning kan der be-20 nyttes opløsningsmidler såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid, alkoholer såsom isopropanol eller tert.-butanol, ethere såsom tetra-hydrofuran eller dioxan, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen, chlorerede carbonhydrider såsom methylenchlorid, carbontetrachlorid eller chlorbenzen og lignende. Omsætningen udføres 25 fortrinsvis i nærværelse af et syrebindingsmiddel såsom en tertiær amin såsom trimethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin eller 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, idet også overskydende amin med formlen III kan tjene som syrebindingsmiddel. For hensigtsmæssighedens skyld arbejdes der ved atmosfæretryk, selv om højere tryk 30 også kan benyttes.
Acylering af en forbindelse med formlen la udføres også ved i og for sig kendte metoder. Egnede acyleringsmidler er især aktiverede syre- 6 DK 171349 B1 derivater såsom syrehalogenider og syreanhydrider eller blandede syreanhydrider. Omsætningen kan udføres i et under reaktionsbetingelserne inert organisk opløsningsmiddel eller i en opløsningsmiddelblanding ved en temperatur mellem ca. 0°C og tilbagesvalingstempera-5 tur. Som opløsningsmiddel kan især anvendes aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen, chlorerede carbonhydrider såsom methylenchlorid eller chloroform, ethere såsom diethylether, tetrahy-drofuran eller dioxan og lignende.
Også omsætningen af en forbindelse med formlen la med et isocyanat 10 udføres ved i og for sig kendte metoder, fx i et under reaktionsbetingelserne inert organisk opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding ved en temperatur mellem ca. 50°C og opløsningsmidlets eller opløsningsmiddelblandingens kogepunkt, fortrinsvis mellem ca.
80 og 120°C, i nærværelse af en katalysator såsom et tin-(II)-salt, 15 fx tin-(II)-2-ethylhexanoat. Som opløsningsmiddel kan der især anvendes aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen, ethere såsom tetrahydrofuran eller dioxan og lignende.
En vunden forbindelse kan ligeledes på i og for sig kendt måde omdannes til det tilsvarende N-oxid ved hjælp af et oxidationsmiddel 20 såsom hydrogenperoxid eller en persyre såsom pereddikesyre eller perbenzoesyre, fx i et opløsningsmiddel såsom en alkanol, fx methanol eller ethanol, og lignende ved en temperatur mellem ca. 0°C og 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Udgangsmaterialerne med formlen II og III er kendte eller kan fås i 25 analogi med fremstillingen af de kendte forbindelser. En fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen III er vist i nedenstående reaktionsskemaer I-III, hvor Boc betegner tert.-butoxy-carbonyl, Bz betegner benzyl, og Ph betegner phenyl. Med hensyn til de nøjagtige reaktionsbetingelser henvises til eksempeldelen.
7 DK 171349 B1
REAKTIONSSKEMA I H2N-(CH2)6-OH IV
BOC-NH-(CH2)gOH V
BOC-NH-(CH2)6-0S02CH3 VI
i BOC-NH-(CH2) g-N^ ^N-·^ VII I N / * ff /\ /
BOC-N-(CH2)6-Νχ /N-*\ VIII
3 // i ^ / l ff /\ HN-(CH2)g-N^ ^NH Illa iH3 \ / • S · -r ? / \
BOC-N-(CH2)g-Nx /NH IX
CH ~ y *“* v
3 S
\ / • S · ff ff * /X //#\
Boc-N- (CH2) g-Nx ^N-CH3 X -^ HN-(CH2)g-Nx /I3_CH3 IIIb
X /’"X X /*~X
*\ /* \ / •S· »S« 8 DK 171349 B1
REAKTIONSSKEMA II
BZ0$-NH-CH2-·^ ^.-COOH XI • — · i
BzO§-t|!-CH2-·^ ^«-COOH XII
BzO?-N-CH2-*( )*-*( Η N* XIII
ΪΗ3 2 W
BzOc-tjl-CH-,-·. ,·-·( * *l XIV HN-CH0-· ,·-·ν i) ί III c 2h3 2 w SN/%./· h3 2 V^· V SH3
/ —N /"VX
HN-CH--· >-< H I Uld ?h3 nV*\.^ DK 171349 Bl 9
REAKTIONSSKEMA III
A./Ph
HOOC-CH--·{ I XV
2 \ /*\
Ph '1 A /Ph
HNOC-CH.-v I XVI
CH3 XNX Ph T sk sph HNCH0CH>-*( ί Ille W 2 V\ o * A sFh
BzO-fi-N-CH,CH--v 1 XVII
V 2 VSb o ▼ JkVh
BzO-C-N-CH-CH_-‘( ί XVIII
CH3 XPh 9H3 A Vh hn-ch2ch2-*( ί Ulf ^H3 A7 XPh 10 DK 171349 B1
Forbindelserne med den almene formel I indeholder mindst ét asymmetrisk centrum (2-stilling) og kan derfor foreligge som optiske antipoder eller som racemater. Forbindelser med formlen I, der indeholder mere end ét asymmetrisk centrum, foreligger i den ved formlen 5 I angivne relative konfiguration. Racematerne med formlen I kan op-spaltes i de optiske antipoder ved i og for sig kendte metoder, fx ved omsætning med en optisk aktiv syre og fraktioneret krystallisation af det vundne salt.
Forbindelserne med formlen I har en udpræget calcium-antagonist-virk-10 ning og kan derfor anvendes som lægemidler, især til bekæmpelse eller forebyggelse af angina pectoris, iskæmi, arrhythmier, forhøjet blodtryk og hjerteinsufficiens.
Den calcium-antagonistiske virkning samt de blodtrykssænkende egenskaber hos forbindelserne ifølge opfindelsen kan påvises ved de 15 nedenfor beskrevne tests: A. 3H-Desmethoxyverapamil-bindlngsbestewmelser
Bestemmelsen udføres på delvis oprensede membraner fra marsvinehjer-te. Reaktionsblandingen (0,3 ml) består af 0,2-0,8 mg membranprotein, 2,5 nM ^H-desmethoxyverapamil og forskellige koncentrationer af 20 teststofferne. Inkubationen varer 120 minutter ved 37eC og stoppes ved fortynding med inkubationspufferen; derefter foretages filtrering. Den filterbundne radioaktivitet måles med en scintillations -tæller. Specifik binding (dvs. receptorbundet) defineres som forskellen mellem total og uspecifik bundet radioaktivitet. Den uspeci-25 fikke binding bestemmes i nærværelse af et overskud af ikke-radioaktivt verapamil (10 μΜ).
En forbindelses virksomhed (styrke) i denne test defineres ved IC^q-værdien. IC5Q er den stofkoncentration (i mol/1), som forårsager en halvmaksimal inhibering af den specifikke ^H-desmethoxyverapamil-30 binding. Denne værdi ekstrapoleres ud fra en koncentration-bindings-kurve.
11 DK 171349 B1 B. Isoleret, perfunderet marsvinehjerte ifølge Langendorff
Marsvin med en vægt på ca. 400 g bedøves med urethan (1 g/kg i.p.), og hjertet fjernes hurtigt. Aorta forsynes med en kanyle, og hjertet perfunderes retrogradt med en modificeret Krebs-Henseleit-opløsning 5 med følgende sammensætning i mM: NaCl 114,7, KC1 4,7, MgSO^ 1,2, KH2PO4 1,5, ΝβΗΟΟβ 25, CaCl2 2,5 og glucose 11,1. Opløsningen be-luftes med oxycarbon (blanding af 95% oxygen og 5% carbondioxid) ved pH 7,3 og en temperatur på 37°C. Perfusionstrykket holdes konstant på en værdi på 90 cm H2O (8,83 kPa). En Miller mikrotipkateter-tryk-10 transducer (PC-350) til måling af det venstre ventrikulære tryk indføres i det venstre hjertekammer. Den samlede koronar-arteriestrøm samles i en tragt og måles med en elektromagnetisk strømningsmåler.
Alle måleparametre optegnes på en skriver (Gould, model 2800). Efter 45 minutters tilpasning begynder forsøget. Stoffer infunderes med en 15 hastighed på 1% af den samlede koronarstrømningshastighed. En komplet koncentrations-virkningskurve (lO'l® til 10'^M) konstrueres for hvert stof. De to vigtigste måleparametre er: (1) CBF: Coronary Blood Flow (i ml/min) - blodstrømningshastigheden gennem koronar-arterierne og (2) dp/dt: Rate of increase in left ventricular pressure (i mm Hg-20 /sek) - stigningshastigheden af det venstre ventrikulære tryk, som mål for hjertets kontraktilitetskraft; denne værdi angives som % maksimal ændring af udgangsværdien (ΔΖ) pr. administreret dosis.
C. Hæmodynamiske parametre i bedøvede hunde
De 4 vigtigste måleparametre (med respektive måleenheder) for de 25 hæmodynamiske forsøg er: (1) CBF: Coronary Blood Flow (i ml/min) -blodstrømningshastigheden gennem koronar-arterierne; (2) HR: Heart Rate (i slag/min) - hjertefrekvensen; (3) BP: Blood Pressure (i mm Hg) - blodtrykket; og (4) dp/dt: Rate of increase in left ventricular pressure (i mm Hg/sek) - stigningshastigheden af det venstre ventri-30 kulære tryk, som mål for hjertets kontraktilitetskraft. Værdierne angives som % maksimal ændring af udgangsværdien (A%) pr. administreret dosis.
Derved fås ikke blot et samlet billede af stoffets virkning, men også en vurdering af den potentielle selektivitet for en bestemt del af 12 DK 171349 B1 kredsløbssystemet i hele organismen. Efter administration af et anæstetikum intuberes hunden og gives kunstigt åndedræt. Blod pH, pCC>2, p02 og hæmoglobin måles hver time med et blodgasanalyseapparat. Blodtrykket (systolisk og diastolisk) måles med en sonde i aorta 5 abdominalis. Hjertefrekvensen registreres ved hjælp af et tachometer, der udløses af trykpulsen. Til de andre målinger skal hjertet først blotlægges, således at der kan indsættes en sonde i den venstre ventrikel (hjertekammer) til trykmålingerne (dp/dt). Koronarblod-strømmen måles med en strømningssonde ved den venstre koronar-arterie 10 (descendens).
De ved disse tests opnåede resultater er sammenfattet i nedenstående tabel:
TABEL
'Forbin- a B C
del se IC50 CBF dp/dt CBF HR BP dp/dt Dosis [H] 1C50 Δ1 Δ 1 Δ % ΔΙ Δ* mg/kgi.v.
CM] A 1,3· 10'7 4,7· 10-8 250 86 - 7 -22 25 0,3 B 6,3· 10'7 5,0· 10-8 216 36 0 - 6 8 0,3 C 2,1* 10~7 1,7*10-8 192 62 - 9 -16 15 0,3 D 3,2· 10"8 1,1-10-9 162 22 -25 -21 6 0,03 E 1,0-10-6 1,0· 10-5 164 57 0 - 8 10 1 F 3.4· 10-8 2,8-10-8 130 46 - 2 - 3 4 0,3 G 1,5* 10-7 1,8-10-9 237 96 -15 -20 11 0,3 H 2,8· 10*8 2,4· 10-9 222 146 -41 -28 25 0,3 I 1,0· 10-7 2,2-10-8 124 82 - 9 -14 18 0,3 13 DK 171349 B1 A - [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl]-6- fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat B - [lS,2S]-2-[2-[[7-(2-benzimidazolyl)heptyl]methylamino]ethyl]-6- fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- isopropyl-2-naphthaieno1 5 C - [IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-[2-[methyl-[5-(1-methyl- 2-benz imidazolyl)pentyl]amino]ethyl]- 2-naphthylbutyl-carbamat D - [IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[methyl-[6-(2 -oxo-1-benz imidazoliny1)hexyl]amino]e thyl]-2 -naphthylme th-10 oxyacetat E - [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methyl-N-oxidoamino]- ethyl]-6 - fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- isopropyl- 2-naphthylmethoxy-acetat F - [1S.2S]-2-[2-[[7-(l-Dodecyl-2-benzimidazolyl)heptyl]methylami- 15 no]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naphthylmeth- oxyacetat G - [IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[[3-(1- methyl-4,5-diphenylimidazol-2-y1)propyl]methylamino]ethyl] - 2 -naphthylmethoxyacetat 20 H - [IS ,2S]-2-[2-[[5-(2-benzthiazolyl)pentyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat I *= [IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[[4-[(2- benzimidazolyl)methyl]benzyl)methylamino]ethyl]-2-naphthylmethoxyacetat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Forbindelserne med formlen I kan anvendes som lægemidler, fx i form 2 af farmaceutiske præparater. Sådanne præparater er omfattet af op 3 findelsen og kendetegnet ved det i krav 12 angivne. De farmaceutiske 4 præparater kan administreres oralt, fx i form af tabletter, laktab 5 letter, dragéer, hårde og bløde gelatinekapsler, opløsninger, emul- 6 sioner eller suspensioner. Administrationen kan imidlertid også ske 7 rektalt, fx i form af suppositorier, eller parenteralt, fx i form af inj ektionsopløsninger.
8 * 9
Til fremstilling af tabletter, laktabletter, dragéer og hårde gelati 10 nekapsler kan forbindelserne med formlen I forarbejdes med farmaceu- 11 tisk inerte, uorganiske eller organiske excipienser. Som sådanne excipienser kan man fx til tabletter, dragéer og hårde gelatinekaps- 14 DK 171349 B1 ler anvende lactose, majsstivelse eller derivater deraf, talkum, stearinsyre eller salte deraf, etc.
Til bløde gelatinekapsler egner sig som excipienser fx vegetabilske olier, voksarter, fedtstoffer, halvfaste og flydende polyoler, etc.
5 Til fremstilling af opløsninger og sirupper egner sig som excipienser fx vand, polyoler, saccharose, invertsukker, glucose, etc.
Til injektionsopløsninger egner sig som excipienser fx vand, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske olier, etc.
Til suppositorier egner sig som excipienser fx naturlige eller hærde-10 de olier, voksarter, fedtstoffer, halvflydende eller flydende polyoler, etc.
De farmaceutiske præparater kan desuden yderligere indeholde konserveringsmidler, opløsningsformidlere, stabiliseringsmidler, befugt-ningsmidler, emulgatorer, sødemidler, farvestoffer, aromastoffer, 15 salte til ændring af det osmotiske tryk, puffere, overtræksmidler eller antioxidanter. De kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.
Forbindelser med den almene formel I kan anvendes til bekæmpelse eller forebyggelse af angina pectoris, iskæmi, arrhythmier, forhøjet 20 blodtryk og hjerteinsufficiens. Doseringen kan varieres inden for vide grænser og skal naturligvis i hvert enkelt tilfælde afpasses efter de individuelle omstændigheder. Generelt skal der ved oral administration anvendes en dagsdosis på ca. 25-150 mg af en forbindelse med den almene formel I, idet den således angivne øvre grænse 25 imidlertid også kan overskrides, hvis dette skulle vise sig hensigtsmæssigt .
Opfindelsen belyses ved nedenstående eksempler 1-18, 20-41 og A-G.
EKSEMPEL 1 15 DK 171349 B1
En blanding af 5,4 g (28,7 mmol) 2-[3-(methylamino)propyljbenzimida-zol, 11,4 g (28,7 mmol) 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-la-isopropyl-2^-naphthyl)ethyl-p-toluensulfonat og 3,74 g (28,7 mmol) 5 Hunig-base opvarmes i 30 minutter ved 120°C. Blandingen hældes derefter i isvand og ekstraheres med methylenchlorid. Efter tørring af den organiske fase over magnesiumsulfat afdampes opløsningsmidlet, og remanensen chromatograferes på silicagel med en 6:1 blanding af methylenchlorid og methanol som elueringsmiddel. Herved fås 6,2 g 10 (49%) [IS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl]-6- fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthalenol, [c*)§§9 “ +41,2° (c - 0,8%; methanol).
Det som udgangsmateriale anvendte 2-[3-(methylamino)propyl]benzimida-zol blev fremstillet på følgende måde: 15 22,8 g (91 mmol) 4-[1-(benzyloxy)-N-methylformamido]smørsyre opløses i 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen afkøles, og 13 ml (128 mmol) triethylamin og 12 ml (91,5 mmol) chlormyresyreisobutylester til-dryppes ved -15eC. Efter 2,5 timer tilsættes 10,3 g (95 mmol) o-phenylendiamin i 85 ml tetrahydrofuran ved -10°C i løbet af 30 minut- ..·· 20 ter. Efter 1 times omrøring ved stuetemperatur afdampes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Derefter tilsættes vand, og der ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og mættet vandig natriumchloridopløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat og afdampning af opløs-25 ningsmidlet fås 27,05 g af et råprodukt, som chromatograferes på silicagel med ethylacetat som elueringsmiddel. Herved fås 20,1 g (71%) benzyl [3 -[(2-aminophenyl)carbamoyl]propylJmethylcarbamat, MS: M+ 341.
20,1 g (59 mmol) benzyl [3-[(2-aminophenyl)carbamoyl]propyl[methyl-30 carbamat opløses i 450 ml toluen og blandes med 7 g (37 mmol) p-toluensulfonsyre. Reaktionsblandingen opvarmes derefter i 2 timer under tilbagesvaling, idet det dannede vand ved hjælp af en vandudskiller fjernes fra reaktionsblandingen. Efter inddampning og opløsning af remanensen i ethylacetat vaskes der to gange med mættet 16 DK 171349 B1 vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og to gange med mættet vandig natriumchloridopløsning. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Chromatografi af råproduktet på silicagel med ethylacetat som elueringsmiddel giver 11 g (58%) benzyl [3-(2-benz-5 imidazolyl)propylJmethylcarbamat, smp. 83-86°C.
11,0 g (34 mmol) benzyl [3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylcarbamat reduceres med hydrogen i 150 ml methanol i nærværelse af 2,5 g palladium på kul (5%) som katalysator. Herved fås 5,45 g (85X) 2-[3-(met-hylamino)propylJbenzimidazol, smp. 134-136°C.
10 EKSEMPEL 2 6,2 g (14,6 mmol) [IS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propylJmethyl-amino Jethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthalenol opløses i 50 ml chloroform. Hertil sættes ved 0°C 2,5 ml (15 mmol) N-ethyldiisopropylamin og 5 ml (55 mmol) methoxyacetylchlorid. Reakti-15 onsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur og blandes derefter med 100 ml IN natriumhydroxid og ekstraheres med chloroform.
Efter tørring over magnesiumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet chromatograferes remanensen på silicagel med en 6:1 blanding af methylenchlorid og methanol. Herved fås 6,2 g af en olie, som opløses 20 i 30 ml ethanol og blandes med 15 ml chlorbrintemættet ether. Derefter inddampes reaktionsblandingen, og remanensen krystalliseres af ethano1/diethylether. Herved fås 5,4 g (65%) [IS ,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat-dihydrochlorid, smp. 128°C. 1 2 3 4 5 6 EKSEMPEL 3 2
En blanding af 4,2 g (10,35 mmol) 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2- 3 hydroxy-la-isopropyl-2/3-naphthyl)ethyl-p-toluensulfonat og 4,5 g 4 (20,7 mmol) 2-[5-(methylamino)pentylJbenzimidazol opvarmes i 30 5 minutter ved 100°C. Derefter tilsættes først 100 ml chloroform, 6 derefter efter afkøling 100 ml ether og endelig 100 ml IN vandig saltsyre. Efter 30 minutters omrøring af reaktionsblandingen gøres 17 DK 171349 B1 den basisk med koncentreret vandigt natriumhydroxid, og den organiske fase fradekanteres, tørres og inddampes. Efter chromatografi på sili-cagel med en 6:1 blanding af methylenchlorid og methanol fås 2,7 g (58,2%) [1S,2S]-2-[2-[[5-(2-benzimidazolyl)pentyl]methylamino]ethyl]-5 6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naphthalenol, [<*]§§9 “ +36,8° (c - 0,25; methanol).
EKSEMPEL 4 6 g (13,2 mmol) [IS,2S]-2-[2-[[5-(2-benzimidazolyl)pentyl]methylami-no]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthalenol, 20 10 ml methoxyeddikesyreanhydrid og 1,05 g (13,3 mmol) pyridin opvarmes under omrøring ved 70°C. Efter 2 timer afkøles blandingen og blandes med 500 ml 3N natriumhydroxid og 500 ml methylenchlorid og omrøres kraftigt. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen opløses i ethanol og blandes 16 ml chlorbrintemættet 15 ether. Efter inddampning og krystallisation af ethanol/ether fås 6,2 g (78,5%) [lS,2S]-2-[2-[[5-(2-benzimidazolyl)pentyl]methylamino]ethyl] -6-f-luor-l, 2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat-dihydrochlorid, snip. 196-198°C.
EKSEMPEL 5 20 På analog måde som beskrevet i eksempel 1 og 3 blev følgende forbindelser fremstillet:
Ved at gå ud fra 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-la-isopro-pyl-2/9-naphthyl)ethyl-p-toluensulfonat og 2-[4-(methylamino)butyl]-benzimidazol: [1S,2S]-2-[2-[[4-(2-benzimidazolyl)butyl]methylamino]-25 ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthalenol, MS: M+ 437; ved at gå ud fra 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-la-isopro-pyl-2/?-naphthyl)ethyl-p-toluensulfonat og 2-[7-(methylamino)heptyl]-benzimidazol: [lS,2S]-2-[2-[[7-(2-benzimidazolyl)heptyl]methylamino]- 18 DK 171349 B1 ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1- isopropyl-2-naphthalenol-dihydro-chlorid, [ Qt ] §§9 - +32,9° (c - 1%; methanol); ved at gå ud fra 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-la-isopro-pyl-2/3-naphthyl)ethyl-p-toluensulfonat og 2-[11-(methylamino)unde-5 cyljbenzimidazol: [lS,2S]-2-[2-[[ll-(2-benzimidazolyl)undecyl]methyl-aminojethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthalenol; ved at gå ud fra 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-la-isopropyl -2β-naphthyl)ethyl-p-toluensulfonat og 5,6-dimethyl-2-[7-(methyl-amino)heptylJbenzimidazol: [lS,2S]-2-[2-[[7-(5,6-dimethyl-2-benzimi-10 dazolyl)heptyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-iso propyl -2 -naphthalenol, [ct]jj§9 = +33,6° (c - 0,5%; methanol); ved at gå ud fra 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-la-isopro-pyl-2β-naphthyl)ethyl-p-toluensulfonat og 2-[5-(dodecylamino)pentyl]-benzimidazol: [1S,2S]-2-[2-[[5-(2-benzimidazolyl)pentyl]dodecylami-15 no]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthalenol, MS: M+ 606; ved at gå ud fra 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-la-isopro-pyl-2/0-naphthyl)ethyl-p-toluensulfonat og 2-[7-(methylamino)heptyl- r 1H-imidazo[4,5-c jpyridin: [IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-iso-20 propyl-2-[2-[[7-(1H-imidazo[4,5-cjpyridin-2-yl)heptyl]methylamino]-ethyl]-2-naphthalenol, MS: M+ 480.
De som udgangsmaterialer anvendte benzimidazolderivater blev fremstillet på analog måde som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 6 25 På analog måde som beskrevet i eksempel 2 og 4 blev der ved methoxy-acetylering af de tilsvarende hydroxyderivater fremstillet følgende forbindelser: 19 DK 171349 B1 [IS,2 S]-2-[2-[[4-(2-benzimidazolyl)butyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat-dihydrochlo-rid, [a]§§9 = +28,6° (c - 1%; methanol); [15.25] -2-[2-[[7-(2-benzimidazolyl)heptylJmethylamino]ethyl]-6-fluor- 5 1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat-dihydrochlo- rid, ta]§§9 - +25,4® (c - 1%; methanol); [15.25] -2-[2-[[11-(2-benzimidazolyl)undecylJmethylamino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat-dihy-drochlorid, [a]§§9 - +23,7° (c - IX; methanol); 10 [1S,2S]-2-[2-[[7-(5,6-dimethyl-2-benzimidazolyl)heptylJmethylamino]- ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthylmethoxyace-tat-hydrochlorid, (1:1,85), [a]§§9 - +26,5° (c - 1%; methanol); [IS ,2S]-2-[2-[[5-(2-benzimidazolyl)pentyl]dodecylamino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat-dihy-15 drochlorid, [<*]§§9 “ +22,0° (c - 0,25X; methanol); [15.25] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-[2-[[7-(lH-imidazo- [4,5-c]pyridin-2 -y1)heptyl]methyl-amino]ethyl]- 2-naphthylmethoxyace- ·* tat-dihydrochlorid, smp. 112-115°C.
EKSEMPEL 7 20 0,79 g (3,8 mmol) 2-[3-(methylamino)propylJbenzthiazol, 1,54 g (3,8 mmol) 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-la-isopropyl-2y9-naph-thyl)ethyl]-p-toluensulfonat og 0,49 g (3,8 mmol) Hunig-base omrores i 2,5 timer ved 120°C. Efter afkøling og opløsning af bundfaldet med en smule methylenchlorid chromatograferes reaktionsopløsningen på 25 silicagel med en 12:1 blanding af methylenchlorid og methanol. Herved fås 1,12 g (76%) [IS ,2S]-2-[2-[[3-(2-benzthiazolyl)propyl]methylami-no]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthaieno1, MS: M+ 440.
20 DK 171349 B1 På analog måde som angivet ovenfor blev følgende forbindelser fremstillet :
Ved at gå ud fra 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-la-isopro-pyl-2β-naphthyl)ethyl]-p-toluensulfonat og 2-[5-(methylamino)pentyl]-5 benzthiazol: [1S,2S]-2-[2-[[5-(2-benzthiazolyl)pentyl]methylamino]-ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthalenol, MS: M+ 468; ved at gå ud fra 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-la-isopropyl -2β-naphthyl)ethyl]-p-toluensulfonat og 2-[7-(methylamino)heptyl]-10 benzthiazol: [lS,2S]-2-[2-[[7-(2-benzthiazolyl)heptyl]methylamino]-ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthalenol, MS: M+ 496.
Den som udgangsmateriale anvendte 2-[3-(methylamino)propyl]benzthia-zol fremstilledes på følgende måde: 15 5,0 g (19,9 mmol) 4-[1-(benzyloxy)-N-methylformamido]smørsyre opløses i 175 ml tetrahydrofuran. Til den til -20°C afkølede opløsning sættes 2,95 ml (2,1 g; 24 mmol) triethylamin og 2,95 ml (22 mmol) chlormyre-syreisobutylester. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 1 time ved denne temperatur. Derefter tilsættes 2,45 g (19,6 mmol) 2-aminothio-20 phenol, og reaktionsblandingen omrøres i 20 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 250 ml vand, og der ekstraheres med ethylacetat.
Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Efter chromatografi på silicagel under anvendelse af en 1:1 blanding af ethylacetat og hexan fås 1,7 g (25,1%) benzyl [3-25 (2-benzthiazolyl)propyl]methylcarbamat som en olie, MS: M* 340.
1,7 g (4,99 mmol) benzyl [3-(2-benzthiazolyl)propyl]methylcarbamat opløses i 40%'s hydrogenbromid i eddikesyre ved 0°C og omrøres i 20 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 60 ml ether, og efter 1,5 timer frafiltreres det dannede bundfald. Efter vask af det kry-30 stallinske bundfald med ether og tørring fås 1,71 g (93,1%) 2-[3-(methylamino)propyl]benzthiazol-dihydrobromid, smp. 196-197°C.
21 DK 171349 B1 På analog måde som angivet ovenfor blev følgende forbindelser fremstillet : 2-[5-(methylamino)pentyl]benzthiazol, MS: M4- 234; 2-[7-(methylamino)heptyl]benzthiazol, MS: M4- 262.
5 EKSEMPEL 8 1,12 g (2,54 mmol) [IS ,2S]-2-[2-[[3-(2-benzthiazolyl)propyl]methyl-amino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthaieno1 opløses i 0,2 g pyridin. Hertil sættes 5 ml methoxyeddikesyreanhy-drid. Reaktionsblandingen opvarmes i 2 timer ved 60eC. Derefter til-10 sættes 100 ml IN natriumhydroxid ved 0°C, og der ekstraheres med 100 ml ethylacetat. Den organiske fase tørres med magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk. Remanensen chromatograferes på silicagel under anvendelse af en 30:1 blanding af methylenchlorid og methanol. Herved fås 0,9 g af et olieagtigt produkt, som opløses i 15 ethylacetat og blandes med 2 ml chlorbrintemættet ether. Efter ind-dampning til 20 ml tilsættes 40 ml ether, og reaktionsblandingen omrøres i 1 time. Det udfældede bundfald frafiltreres og tørres.
Herved fås 0,9 g (64,5%) [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-benzthiazolyl)propyl]-methylamino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naph-20 thylmethoxyacetat-dihydrochlorid, smp. 130-134eC.
På analog måde som angivet ovenfor blev der ved methoxyacetylering af de tilsvarende hydroxyderivater fremstillet følgende forbindelser: [15.25] -2-[2-[[5-(2-benzthiazolyl)pentyl]methylamino]ethyl]-6-fluor- 1.2.3.4- tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat-hydrochlorid 25 (5:8), [θί]§§9 ** +27,4° (c - 0,5%; methanol); [15.25] -2-[2-[[7 - (2-benzthiazolyl)heptyl]methylamino]ethyl]-6-fluor- 1.2.3.4- tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat-hydrochlorid (4:5), [ c* ] §§9 - +25,8® (c - 1%; methanol).
22 DK 171349 B1 EKSEMPEL 9 På analog måde som beskrevet i eksempel 1 og 4 blev der ved at gå ud fra (S)-6-[1-(benzyloxy)-N-methylformamido]heptansyre via [lS,2S]-2-[2-[[(S)-5-(2-benzimidazolyl)-l-methylpentyl]methylamino]ethyl]-6-5 fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthaieno1 fremstillet [lS,2S]-2-[2-[[(S)-5-(2-benzimidazolyl)-l-methylpentyl]methylamino]-ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthylmethoxyace-tat-dihydrochlorid, = +20,0° (c = 0,7%; methanol).
Den som udgangsmateriale anvendte (S)-6-[1-(benzyloxy)-N-methylforma-10 midojheptansyre fremstilledes på følgende måde: 200 g (1,39 mol) 6-oxoheptansyre opløses i 1,2 1 methylenchlorid. 14 ml koncentreret svovlsyre tilsættes ved -20°C. Derefter kondenseres 0,6 1 (6,3 mol) isobutylen ved -40eC, hvorefter det lades destillere i reaktionskolben. Derefter lades reaktionsblandingen reagere i 6 15 dage ved stuetemperatur under tilbagesvaling af reagenset. Derefter tilsættes 1 1 mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning under omrøring. Den vandige fase ekstraheres med methylenchlorid. De forenede organiske faser tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Herved fås 268,0 g (1,338 mol; 96,4%) tert.-butyl-6-20 oxoheptanoat, som opvarmes sammen med 162,1 g (1,338 mol) (S)-(-)-1-phenylethylamin og 5,8 g (30,5 mmol) p-toluensulfonsyre i 1,9 1 toluen under samtidig fraskillelse af vand i 12 timer under tilbagesvaling. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås 395,5 g (1,3 mol; 97,4%) tert.-butyl-(E/Z)-6-[[(R)-a-methylbenzyl]imino]heptanoat, som 25 opløses i 7 1 methanol. Hertil sættes 43 g Raney-nikkel, og der hydrogeneres ved 10 bar i 24 timer. Derefter filtreres, og opløsningsmidlet afdampes. De vundne 378,5 g af en olie opløses i 1,1 1 ethylacetat og blandes ved 0°C med 130 ml ION ethanolisk saltsyre.
Efter 1 times omrøring ved 0°C frafiltreres de dannede krystaller og 30 tørres. Ved tre ganges omkrystallisation af de vundne 282 g krystaller af ethylacetat fås 172,7 g (38,9%) tert.-butyl-(S)-6-[[(S)-a-methylbenzyl]amino]hexanoat-hydrochlorid, smp. 154-156°C. 1 g (0,648 mol) af ovenstående hydrochlorid opløses i 2,4 1 ethanol og hydrogeneres i nærværelse af 20 g palladium på kul (5%) ved 10 23 DK 171349 B1 bar. Efter frafiltrering af katalysatoren afdampes opløsningsmidlet, og remanensen krystalliseres af 560 ml ethylacetat og 240 ml hexan.
Herved fås 101 g (90,8%) tert.-butyl(S)-6-aminoheptanoat-hydrochlo-rid, smp. 107-109°C.
5 89 g (374 mmol) tert.-butyl-(S)-6-aminoheptanoat-hydrochlorid opløses i 1,3 1 methylenchlorid. Opløsningen mættes med chlorbrinte og opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling. Efter frafiltrering og tørring af det dannede bundfald fås 60,8 g (89,5%) (S)-6-aminoheptan-syre-hydrochlorid, smp. 157-160°C.
10 Til 30 g (166 mmol) (S)-6-aminoheptansyre-hydrochlorid i 57 ml vand sættes 57 ml 4N vandigt natriumhydroxid, hvorefter der samtidig ved 10°C tildryppes 92 ml 4N vandigt natriumhydroxid og 42 ml (294 mmol) chlormyresyrebenzylester på en sådan måde, at pH-værdien hele tiden ligger på 10-12. Efter udfældning af råproduktet omrøres der i yder-15 ligere 2 timer ved 0°C. Derefter tilsættes 300 ml vand, og reaktionsblandingen ekstraheres med ether. Den vandige fase syrnes derefter med 20 ml koncentreret saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. Methylenchloridfasen tørres over magnesiumsulfat og inddampes. De vundne krystaller omkrystalliseres af chloroform/hexan, hvilket giver 20 33,1 g (72%) (S)-6-[l-(benzyloxy)formamido]heptansyre, smp. 82-83°C.
Til en suspension af 3,05 g 55%'s natriumhydrid (70 mmol) i 200 ml dimethylformamid sættes 6,5 g (23 mmol) (S)-6-[1-(benzyloxy)formami-do]heptansyre, og der lades reagere i 30 minutter ved 40eC. Derefter tildryppes 13 g (90 mmol) methyliodid, og reaktionsblandingen opvar-25 mes i 1 time ved 70°C. Efter afdampning af opløsningsmidlet tilsættes 120 ml IN vandigt natriumhydroxid og 120 ml ethanol, og reaktionsblandingen opvarmes i 30 minutter under tilbagesvaling. Derefter inddampes der til halvdelen, 100 ml mættet vandig natriumhydrogencarbo-natopløsning tilsættes, og der ekstraheres med ethylacetat. Den van-30 dige fase syrnes og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen (5 g) chromatograferes på silicagel med en 12:1 blanding af methylenchlorid og methanol, hvilket giver 3,5 g (52,2%) (8)-6-[1-(benzyloxy)-N-methylformamidojheptansyre, MS: M+ 293.
24 DK 171349 B1 EKSEMPEL 10
En blanding af 1,4 g (3,33 mmol) 2-[[IS ,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahy-dro-l-isopropyl-2-methoxy-2-naphthyl]ethyl-p-toluensulfonat og 1,63 g (6,66 mmol) 2-[7-(methylamino)heptyl]benzimidazol opvarmes i 30 mi-5 nutter ved 100°C. Blandingen hældes derefter i 100 ml vand og ekstra-heres med 100 ml ethylacetat. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk, og remanensen chromato-graferes på silicagel med en 6:1 blanding af methylenchlorid og methanol. Herved fås en gullig olie (1 g), der opløses i 20 ml etha-10 nol og blandes med 2 ml chlorbrintemættet ether. Derefter inddampes under reduceret tryk, og remanensen krystalliseres af ethylacetat/et-hanol/ether og tørres, hvilket giver 0,7 g (37,2%) [IS,2S]-2-[2-[[7-(2-benzimidazolyl)heptyl]methylamino]ethyl]- 6 - fluor-1,2,3,4-tetrahy-dro-1- isopropyl- 2-methoxynaphthalenol-dihydrochlorid, smp. 179-181°C.
15 Det som udgangsmateriale anvendte 2-[[IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahy-dro-1- isopropyl- 2-methoxy- 2 -naphthyl]ethyl-p-toluensulfonat blev fremstillet på følgende måde:
En blanding af 5,04 g (20 mmol) 6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-la-isopropyl-2/9-naphthylethanol, 6,13 g (22 mmol) triphenylchlorme- ..
20 than og 50 ml pyridin omrøres i 20 timer ved stuetemperatur, hvorefter reaktionsblandingen hældes i 500 ml isvand og ekstraheres med 400 ml ether. Etherekstrakterne vaskes med 400 ml IN vandig saltsyre, 400 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og 400 ml vand.
Efter tørring over magnesiumsulfat afdampes etheret under reduceret 25 tryk. Der fås 8,25 g (83%) [IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-propyl-2-[2-(trityloxy)ethyl]-2-naphthalenol. 8 g (16,2 mmol) af denne forbindelse opløses i 300 ml tetrahydrofuran og blandes ved -20eC med friskfremstillet 35,6 mmol lithiumdiisopropylamid. Derefter tilsættes 9,2 g (64,8 mmol) methyliodid, og reaktionsblandingen om-30 røres i 20 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i isvand og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Efter chromatografi på silicagel under anvendelse af en 1:2 blanding af methylenchlorid og hexan og omkrystallisation af hexan 25 DK 171349 B1 fås 4,15 g (54,7%) [IS ,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-methoxy-2-[2-(trityloxy)ethyl]naphthalenol, smp. 132-134°C.
4,15 g (8,16 mmol) af ovenstående forbindelse lades henstå med 15 ml chlorbrintemættet ether ved 0eC 2 timer. Efter afdampning af opløs-5 ningsmidlet og chromatografi af remanensen på silicagel under anvendelse af en 1:2 blanding af ethylacetat og hexan fås 1,0 g (47%) [IS ,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-methoxy-2-naphthyl-ethanol, [α]§§9 - +65,6° (c - 0,25%; methanol).
0,98 g (3,7 mmol) [IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-10 methoxy-2-naphthylethanol opløses i 6 ml pyridin og lades reagere ved 0eC i 1 time med 1,06 g (5,6 mmol) toluen-4-sulfochlorid. Reaktionsblandingen hældes derefter i 100 ml vand og ekstraheres med 200 ml ether. Etherekstrakten vaskes med 100 ml IN vandig saltsyre, 100 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og 100 ml vand. Efter 15 tørring af den etheriske opløsning over magnesiumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet fås 1,50 g (97,4%) 2-[[IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1 - isopropyl-2-methoxy-2-naphthyl]ethyl-p-toluensulfonat, [a]§§9 - +42,6° (c - 0,5%; methanol).
EKSEMPEL 11 20 En suspension af 436 mg (10 mmol) 55%'s natriumhydrid i 20 ml tetra-hydrofuran sættes til 2,0 g (4,43 mmol) [1S,2S]-2-[2-[[5-(2-benzimi-dazolyl)pentyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl- 2-naphthalenol opløst i 30 ml tetrahydrofuran. Efter 45 minutters omrøring ved stuetemperatur tilsættes 1,42 g (10 mmol) methyl-25 iodid. Efter yderligere 1 time tilsættes vand og methylenchlorid, og reaktionsblandingen omrystes kraftigt. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen chromatograferes på silica-gel med en 6:1 blanding af methylenchlorid og methanol, hvorved fås 1,2 g (60%) [IS ,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-[2-30 [methyl-[5-(1-methyl-2-benzimidazolyl)pentyl]amino]ethyl]-2-naphthalenol, MS: M+ 465.
26 DK 171349 B1 På analog måde som angivet ovenfor blev der ved omsætning med dode-cyliodid fremstillet [1S,2S]-2-[2-[[7-(l-dodecyl-2-benzimidazolyl)-heptyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- isopropyl-2-naphthalenol.
5 EKSEMPEL 12
En blanding af 1,2 g (2,58 mmol) [IS ,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-[2 -[methyl-[5-(1-methyl-2-benzimidazolyl)pentyl]amino]-ethyl]-2-naphthalenol, 206 mg (2,6 mmol) pyridin og 4 ml methoxyeddi-kesyreanhydrid opvarmes i 2 timer ved 70°C. Derefter tilsættes 100 ml 10 3N vandigt natriumhydroxid, og der ekstraheres med 100 ml methylen-chlorid. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Råproduktet chromatograferes på silicagel under anvendelse af en 15:1 blanding af methylenchlorid og methanol. De vundne 550 mg af en olie opløses i 50 ml ethylacetat og blandes med 1 ml chlorbrintemættet 15 ether. Efter afdampning af opløsningsmidlet krystalliseres der af ethylacetat/ether, hvorved fås 600 mg (41%) [lS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2 -[2 -[methyl-[5-(l-methyl-2-benzimidazolyl)-pentyl]amino]ethyl]- 2-naphthylmethoxyacetat-dihydrochlorid, smp.
203-205°C.
20 På analog måde som angivet ovenfor fremstilledes [lS,2S]-2-[2-[[7-(l-dodecyl-2-benzimidazolyl)heptyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat-dihydrochlorid, [a]^§9 - +20,4° (c - 0,9%; methanol).
EKSEMPEL 13 25 0,425 g (1 mmol) [IS ,2S]-2-[2-[[3-(-2-benzimidazolyl)propyl]methyl- amino]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1- isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat opløses i 60 ml methanol og blandes derefter med 10 ml 6%'s hydrogenperoxid og 50 mg (0,15 mmol) natriumwolframat. Efter 20 timers omrøring ved stuetemperatur tilsættes 100 mg platin på kul 30 (5%) i 2 ml vand, og der omrøres i yderligere 1 time. Derefter fil treres der, filtratet koncentreres og fortyndes med en smule methy- 27 DK 171349 B1 lenchlorid, og blandingen chromatograferes på silicagel med en 15:1 blanding af methylenchlorid og methanol som elueringsmiddel. Herved fås 0,18 g (35,2%) af en første diastereomer af [IS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methyl-N-oxidoamino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-5 tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat med en Rf-værdi på 0,33, [“]§§9 - +39,4° (c - 0,5%; methanol), og 0,276 g (54%) af en anden diastereomer af den omhandlede forbindelse med en Rf-værdi på 0,26 (methylenchlorid/methanol 6:1), [<*]^§9 “ +34,8° (c - 0,5%; methanol).
10 EKSEMPEL 14 5.0 g (12,3 mmol) 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-la-isopro-pyl-2/?-naphthyl)ethyl-p-toluensulfonat og 4,0 g (24,6 mmol) 2-methyl-aminobenzthiazol opvarmes i 30 minutter ved 120eC. Derefter tilsættes 50 ml af en 12:1 blanding af methylenchlorid og methanol, og reakti- 15 onsblandingen oprenses og isoleres ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af en 1:1 blanding af hexan og ethylacetat som elueringsmiddel. På denne måde fås 3,22 g (65,7%) [IS,2S]-2-[2-[(2-benzthiazolyl)methylamino]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl -2 -naphthalenol , smp. 102-103°C. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 EKSEMPEL 15 2 6.1 g (15 mmol) [IS ,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-1- 3 isopropyl-2-naphthyl)ethyl-p-toluensulfonat og 6,8 g (30 mmol) l-[2- 4 (methylamino)ethyl]-2-benzimidazolinon-hydrochlorid omrøres i en 5 blanding af 30 ml dimethylformamid og 30 ml N-ethyldiisopropylamin i 6 4,5 timer ved 130eC. Reaktionsblandingen hældes i 600 ml isvand og 7 ekstraheres med 700 ml methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med vand, 8 tørres over kaliumcarbonat og inddampes. Det således vundne råprodukt 9 chromatograferes på 150 g silicagel med methylenchlorid og 0-10% iso- 10 propanol som elueringsmiddel, hvilket giver 5,2 g (72%) l-[2-[[2- 11 [[1S,2 S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naph- thyl]ethyl]methylamino]ethyl]-2-benzimidazolinon som en olie.
28 DK 171349 B1
Det som udgangsmateriale anvendte 1-[2-(methylamino)ethyl]-2-benz-imidazolinon-hydrochlorid fremstilledes på følgende måde:
Til 24,8 g (150 mmol) 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethanol, opløst i 250 ml absolut tetrahydrofuran, dryppes ved 0-5°C 93,8 ml (150 mmol) af 5 en n-butyllithiumopløsning (ca. 1,6M i hexan). Efter 15 minutters omrøring ved 0“C tildryppes 11,7 ml (150 mmol) methansulfonchlorid i 50 ml tetrahydrofuran ved en temperatur på 0-5°C, og reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved 0°C.
5,8 g (133 mmol) af en 55%'s natriumhydriddispersion i mineralolie 10 vaskes fri for olie med hexan og suspenderes i 40 ml dimethylform-amid. Derefter tildryppes 23,1 g (132,5 mmol) 1-(l-methylvinyl)benz-imidazolin-2-on i 90 ml dimethylformamid ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen omrøres i yderligere 15 minutter.
Denne reaktionsblanding dryppes ved 0°C til den yderligere ovenfor 15 beskrevne reaktionsopløsning. Derefter opvarmes der ved 70°C og omrøres i 3 timer. Derefter hældes reaktionsblandingen ill isvand og ekstraheres med 600 ml methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over kaliumcarbonat og inddampes. Det således vundne råprodukt chromatograferes på 500 g silicagel med methylenchlorid og »*· 20 0-5% isopropanol som elueringsmiddel, hvorved fås 26,8 g (63%) 1-(1- methylvinyl)-3-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-2-benzimidazolinon som en olie.
26,5 g (82,5 mmol) af ovennævnte forbindelse opløses i 265 ml ethanol, blandes under omrøring med 26,5 ml koncentreret vandig saltsyre 25 og opvarmes i 1 time under tilbagesvaling. Efter afkøling af reaktionsblandingen til 5°C udkrystalliserer 1-[2-(N-benzyl-N-methylami-no)ethyl]-2-benzimidazolinon i form af hydrochloridet, smp. 107-109°C: udbytte 24,2 g (92%).
22,9 g (72 mmol) 1-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-2-benzimidazoli-30 non-hydrochlorid opløses i 250 ml methanol, blandes med 2,5 g palladium på kul (10%) og hydrogeneres i 90 minutter ved stuetemperatur.
Den efter filtrering og koncentrering vundne remanens omkrystalli- 29 DK 171349 B1 seres af methanol/ether, hvilket giver 15,5 g (94%) 1 -[2-(methylami-no)ethyl]-2-benzimidazolinon-hydrochlorid, snip. 177-180eC.
EKSEMPEL 16 4,57 g (10,7 mmol) 1-[2-[[2-[[IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-5 hydroxy-1 - isopropyl- 2-naphthyl]ethyl]methylamino]ethyl]- 2-benzimida- zolinon opløses i 15 ml methylenchlorid, blandes med 2,2 ml pyridin og 7,0 g (43 mmol) methoxyeddikesyreanhydrid og omrøres i 20 timer ved stuetemperatur. Derefter iblandes under isafkøling 30 ml 3N natriumhydroxid, og der omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur. Der-10 efter hældes reaktionsblandingen i 400 ml isvand og ekstraheres med 600 ml methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over kaliumcarbonat, tørres og inddampes. Herved fås 6,9 g af en olie (Ν,Ο-diacyleret produkt), som opløses i 30 ml methanol og ved stuetemperatur blandes med 11,5 ml IN vandigt natriumhydroxid. Efter 30 15 minutters omrøring hældes blandingen i 400 ml isvand og ekstraheres med 600 ml methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over kaliumcarbonat, inddampes, blandes med 1 ækvivalent chlorbrinte i methanol, inddampes på ny og omkrystalliseres endelig af methanol/-ether. Herved fås 3,9 g (72%) [IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-20 isopropyl-2-(2-[methyl[-2-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)ethyl]amino]eth-yl]-2-naphthylmethoxyacetat-hydrochlorid, smp. 130-133°C (sønderdeling); [α]β® - +26,0° (c - 1%; methanol).
EKSEMPEL 17
Analogt med eksempel 15 blev der ved omsætning af [IS,2S]-2-(6-fluor-25 1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphthyl)ethyl-p- toluen- sulfonat med 1-[6-(methylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon vundet l-[6-[[2-[[IS ,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naph-thyl]ethyl]methylamino]hexyl]-2-benzimidazolinon som en olie.
Det som udgangsmateriale anvendte 1-[6-(methylamino)hexyl]-2-benz-30 imidazolinon fremstilledes på følgende måde: 30 DK 171349 B1
Til 32,7 g (150 mmol) di-tert.-butyldicarbonat i 100 ml methanol dryppes 17,6 g (150 mmol) 6-amino-l-hexanol opløst i 50 ml methanol ved stuetemperatur. Efter 4 timers omrøring ved stuetemperatur inddampes reaktionsblandingen, hvilket giver 36,6 g tert.-butyl (6-5 hydroxyhexyl)carbamat som en olie, som anvendes direkte i næste trin.
34,8 g tert.-butyl (6-hydroxyhexyl)carbamat opløses i 250 ml methy-lenchlorid og blandes ved 0°C med 24,0 ml (174 mmol) triethylamin.
Derefter tildryppes der ved -60°C i løbet af 15 minutter 12,9 ml (166 mmol) methansulfochlorid i 50 ml methylenchlorid, og reaktionsblan-10 dingen omrøres derefter ved -60°C i 90 minutter. Derefter hældes reaktionsopløsningen i 600 ml isvand og ekstraheres med 800 ml methylenchlorid. Den organiske ekstrakt vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Herved fås 58,6 g tert.-butyl [6-[(methyl-sulfonyl)oxy]hexyl]carbamat som en olie, som videreforarbejdes uden 15 oprensning.
5,9 g (135 mmol) af en 55%'s natriumhydriddispersion i mineralolie vaskes oliefri med hexan og overlejres derefter med 100 ml dimethyl-formamid. Til denne suspension dryppes 22,3 g (128 mmol) l-(l-methyl-vinyl)benzimidazolin-2-on i 100 ml dimethylformamid ved stuetempera-20 tur. Efter 2 timers omrøring ved stuetemperatur tildryppes 55,0 g tert.-butyl [6-[(methylsulfonyl)oxy]hexyl]carbamat i 100 ml dimethylformamid, og reaktionsblandingen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Derefter hældes reaktionsblandingen ill vand og ekstraheres med 750 ml methylenchlorid. Den organiske ekstrakt vaskes med vand, 25 tørres over kaliumcarbonat og inddampes. Den således vundne remanens chromatograferes på 950 g silicagel med methylenchlorid/hexan, methylenchlorid og en 95:5 blanding af methylenchlorid og isopropanol som elueringsmiddel, hvorved fås 45,3 g tert.-butyl [6-[3-(1-methylvi-nyl)-2-oxo-1-benzimidazolinyl]hexyl]carbamat som en olie. 1 2 3 4 5 6 5,3 g (121 mmol) af en 55%'s natriumhydriddispersion i mineralolie 2 vaskes oliefri med hexan og overlejres derefter med 100 ml dimethyl 3 formamid. Til denne suspension dryppes 45,0 g (121 mmol) tert.-butyl 4 [6-[3-(1-methylvinyl)-2-oxo-l-benzimidazolinyl]hexyl]carbamat i 100 5 ml dimethylformamid ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen om- 6 røres i 90 minutter ved denne temperatur. Derefter tildryppes 9,0 ml 31 DK 171349 B1 (155 mmol) methyliodid i 50 ml dimethylformamid ved 10eC, og reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 10°C og 16 timer ved stuetemperatur. Derefter hældes reaktionsopløsningen i 800 ml isvand og ekstraheres med 600 ml methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med vand, 5 tørres over kaliumcarbonat og inddampes. Den således vundne remanens chromatograferes på 500 g silicagel med hexan/ethylacetat (4:1 og 1:1), hvilket giver 39,1 g tert.-butyl methyl-[6-[3-(1-methylvinyl)-2-oxo-l-benzimidazolinyl]hexyl]carbamat som en olie.
38,8 g (100 mmol) af sidstnævnte forbindelse opløses i 300 ml absolut 10 ethanol, blandes under omrøring med 40 ml koncentreret vandig saltsyre og opvarmes i 75 minutter under tilbagesvaling. Efter afkøling ved 40°C inddampes reaktionsblandingen under reduceret tryk og hældes i 500 ml isvand. Den vandige fase indstilles til pH 8-9 ved tilsætning af koncentreret vandig ammoniakopløsning og ekstraheres med 600 15 ml methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med vand og kasseres derefter.
De forenede vandige faser indstilles på pH 10 med 3N vandigt natriumhydroxid og ekstraheres seks gange med hver gang 150 ml methylenchlo-rid/isopropanol (4:1). De forenede ekstrakter tørres over kaliumcarbonat og inddampes, hvilket giver 21,6 g 1-[6-(methylamino)hexyl]-2-20 benzimidazolinon som en olie.
EKSEMPEL 18
Analogt med eksempel 17 blev der ved omsætning af [IS,2S]-2-(6-fluor- 1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphthyl)ethyl-p-toluen-sulfonat og l-methyl-3-[6-(methylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon 25 vundet l-[6-[[2-[[lS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-1- isopropyl- 2-naphthyl]ethyl]methylamino]hexyl]- 3-methyl- 2-benz imida-zolinon som en olie.
Den som udgangsmateriale anvendte l-methyl-3-[6-(methylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon fremstilledes på følgende måde: . 1
Til 10,0 g (40,4 mmol) 1-[6-(methylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon i 150 ml methanol dryppes ved stuetemperatur en opløsning af 9,7 g (44,5 mmol) di-tert.-butyldicarbonat i 50 ml methanol, og reaktions- 32 DK 171349 B1 blandingen omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 6,9 ml (49,5 mmol) triethylamin og yderligere 9,7 g di-tert.-butyldi-carbonat i 50 ml methanol, og der omrøres i yderligere 16 timer ved stuetemperatur. Derefter hældes reaktionsblandingen i 200 ml vand og 5 ekstraheres med 400 ml methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over kaliumcarbonat og inddampes, hvilket giver 14,1 g tert.-butyl methyl-[6-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)hexyl]carbamat som en olie.
2,6 g (59,6 mmol) af en 55%'s natriumhydriddispersion i mineralolie vaskes oliefri med hexan og overlejres derefter med 30 ml dimethyl-10 formamid. Til denne suspension dryppes 13,8 g (39,7 mmol) tert.-butyl methyl-[6-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)hexyl]carbamat i 90 ml dimethyl-formamid i løbet af 20 minutter ved stuetemperatur. Efter 90 minutters omrøring ved stuetemperatur tildryppes 6,2 ml (99,3 mmol) meth-yliodid i 30 ml dimethylformamid ved stuetemperatur, og reaktions-15 blandingen omrøres i yderligere 16 timer ved denne temperatur. Til oparbejdning hældes der i 200 ml vand og ekstraheres med 300 ml methylenchlorid. Methylenchloridekstrakten vaskes med vand, tørres over kaliumcarbonat og inddampes. Remanensen chromatograferes med methylenchlorid og methylenchlorid/isopropanol (99:1 og 98:2) på 20 110 g silicagel, hvilket giver 9,0 g tert.-butyl methyl-[6-(3-methyl- 2-oxo-l-benzimidazolinyl)hexyl]carbamat som en olie.
Analogt med eksempel 17, sidste afsnit, vandtes der ud fra den ovenfor vundne forbindelse l-methyl-3-[6-(methylamino)hexyl]-2-benzimida-zolinon som en olie. 1 2 3 4 5 6 EKSEMPEL 20 2 På analog måde som beskrevet i eksempel 15 blev der ved omsætning af 3 [IS,2S]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naph- 4 thyl)ethyl-p-toluensulfonat og 1-[4-(methylamino)butyl]- 2-benzimida- 5 zolinon vundet 1-[4-[[2-[[IS ,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hy- 6 droxy-1-isopropyl-2-naphthyl]ethyl]methylamino]butyl]- 2-benzimidazo- linon som en olie.
33 DK 171349 B1
Den som udgangsmateriale anvendte 1-[4-(methylamino)butyl]-2-benz-imidazolinon fremstilledes på følgende måde:
Analogt med eksempel 17 blev der ud fra 4-(methylamino)-1-butanol vundet tert.-butyl methyl-[4-[(methylsulfonyl)oxy]butylJcarbamat som 5 en olie, som derefter blev omdannet til tert.-butyl methyl-[4-[3-(1-methylvinyl)-2-oxo-l-benzimidazolinyl]butyl]carbamatet. Denne forbindelse, der ligeledes blev vundet som en olie, blev derefter igen analogt med eksempel 17 omdannet til den igen som en olie udfældede 1- [4-(methylamino)butyl]-2-benzimidazolinon.
10 EKSEMPEL 21 På analog måde som beskrevet i eksempel 17 blev der ved omsætning af [15.25] -2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naph-thyl)ethyl-p-toluensulfonat og l-isopropyl-3-[4-(methylamino)butyl]- 2- benzimidazolinon vundet l-[4-[[2-[[lS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahy- 15 dro- 2-hydroxy-1- isopropyl-2-naphthyl]ethyl]methylamino]butyl]- 3- isopropyl-2-benzimidazolinon som en olie.
Den som udgangsmateriale anvendte l-isopropyl-3-[4-(methylamino)- »> butyl]-2-benzimidazolinon blev fremstillet som følger: 8,14 g (22,6 mmol) tert.-butyl methyl-[4-[3-(1-methylvinyl)-2-oxo-l-20 benzimidazolinyl]butyljcarbamat opløses i 80 ml methanol og hydroge neres i 4 timer efter tilsætning af 1,6 g palladium på kul (5%).
Derefter filtreres og inddampes reaktionsblandingen, hvorved fås 8,5 g tert.-butyl methyl-[4-(3-isopropyl-2-oxo-l-benzimidazolinyl)butyl]-carbamat som en olie. Denne blev i analogi med sidste afsnit af 25 eksempel 17 omdannet til den ligeledes som en olie udfældede l-isopropyl-3- [4-(methylamino)butyl]-2-benzimidazolinon.
EKSEMPEL 22 På analog måde som beskrevet i eksempel 17 blev der ved omsætning af [15.25] -2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-1- isopropyl-2-naph- 34 DK 171349 B1 thyl)ethyl-p-toluensulfonat og l-butyl-3-[6-(methylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon vundet l-[6-[[2-[[lS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-1- isopropyl-2-naphthyl jethyl]methylamino]hexyl]- 3-butyl- 2 -benzimidazolinon som en olie.
5 Den som udgangsmateriale anvendte l-butyl-3--{6-(methylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon fremstilledes på følgende måde:
Analogt med eksempel 18 blev der ud fra tert.-butyl methyl-[6-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)hexyl]carbamat og butyliodid vundet tert.-butyl methyl-[6-(3-butyl-2-oxo-l-benzimidazolinyl)hexyl]carbamat som en 10 olie. Denne forbindelse blev analogt med eksempel 17 omdannet til 1-butyl-3-[6-(methylamino)hexylj-2-benzimidazolinon, som ligeledes vandtes som en olie.
EKSEMPEL 23 På analog måde som beskrevet i eksempel 17 blev der ved omsætning af 15 [IS,2S]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naph thyl) ethyl-p-toluensulfonat og 1-(2-morpholinoethyl)-3-[6-(methylami-no)hexyl]-2-benzimidazolinon vundet 1-(6-[[2-[[IS,2S]-6-fluor-1,2, - . ,? 3,4-tetrahydro- 2-hydroxy-1- isopropyl- 2-naphthyl]ethyl]methylamino]-hexyl]-3-(2-morpholinoethyl)-2-benzimidazolinon som en olie.
20 Den som udgangsmateriale anvendte 1-(2-morpholinoethyl)-3-[6-(methyl-amino)hexyl]-2-benzimidazolinon fremstilledes på følgende måde: 9,0 g (25,9 mmol) tert.-butyl methyl-[6-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-hexyl]carbamat opløses i 250 ml methanol og tilsættes 35 g (259 mmol) kaliumcarbamat, 0,5 g kaliumiodid og portionsvis 16,9 g (90,6 mmol) 25 chlorethylmorpholin-hydrochlorid. Derefter opvarmes reaktionsblandingen i 16 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling hældes reaktions-blandingen ill isvand og ekstraheres med 800 ml methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen opløses i 50 ml ether og ekstraheres én gang med 15 ml og 5 ml 3N methansulfon-30 syre i vand og én gang med 5 ml vand. De forenede vandige faser indstilles med ammoniak på pH 8-9 og ekstraheres tre gange med hver gang 35 DK 171349 B1 100 ml methylenchlorid. De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres over kaliumcarbonat og inddampes, hvorved fås 7,8 g (65,4X) tert.-butyl methyl-[6-[3-(2-morpholinoethyl)-2-oxo-l-benzimidazoli-nyl]hexyl]carbamat som en olie.
5 Denne blev derefter ligeledes analogt med eksempel 17 omdannet til 1-(2-morpholinoethyl)-3-[6-(methylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon-dihydrochloridet, smp. 229-232°C.
EKSEMPEL 24 På analog måde som i eksempel 17 blev der ved omsætning af [lS,2S]-2-10 (6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxyΊ-isopropyl-2-naphthyl)ethyl-p- toluensulfonat og l-benzyl-3-[4-(methylamino)butyl]-2-benzimidazoli-non vundet l-benzyl-3-[4-[[2-[[IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-1- isopropyl- 2-naphthyl]ethyl]methylamino]butyl]-2-benzimida-zolinon som en olie.
15 Den som udgangsmateriale anvendte l-benzyl-3-[4-(methylamino)butyl]-2-benzimidazolinon blev fremstillet analogt med eksempel 18 ud fra 1-[4-(methylamino)butyl]-2-benzimidazolinon via tert.-butyl methyl-[4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)butyl]carbamat.
EKSEMPEL 25 20 På analog måde som i eksempel 17 blev der ved omsætning af [lS,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphthyl)ethyl-p-toluensulfonat og 1-[4-(methylamino)butyl]-3-(2-pyridylmethyl)-2-benzimidazolinon vundet 1-[4-[[2-[[IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-1- isopropyl- 2-naphthyl]ethyl]methylamino]butyl]- 3-(2-pyri-25 dylmethyl)-2-benzimidazolinon som en olie.
Den som udgangsmateriale anvendte 1-[4-(methylamino)butyl]-3-(2-pyridylmethyl)-2-benzimidazolinon blev fremstillet analogt med eksempel 18 ud fra tert.-butyl methyl-[4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-butyl]carbamat.
DK 171349 B1 EKSEMPEL 26 36 På analog måde som i eksempel 15 blev der ved omsætning af [lS,2S]-2-(6 - fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphthyl) ethyl-p-toluensulfonat og 1,3-dihydro-3-[6-(methylamino)hexyl]-2H-imidazo-5 [4,5-c]pyridin-2-on vundet 3-[6-[[2-[[IS ,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahy dro -2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphthyl]ethylJmethylamino]hexyl]-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-on som en olie.
Den som udgangsmateriale anvendte 1,3-dihydro-3-[6-(methylamino)-hexyl]-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-on fremstilledes på følgende måde: 10 På analog måde som i eksempel 17 blev der ud fra 6-(methylamino)-1-hexanol vundet tert.-butyl methyl-(6-hydroxyhexyl)carbamat som en olie, som derefter via det ligeledes som en olie udfældede tert.-butyl methyl-[6-[(methylsulfonyl)oxy]hexyl]carbamat blev omdannet til tert.-butyl methyl-[6-[1-(1-methylvinyl)-1,2-dihydro-2-oxo-3H-imida-15 zo[4,5-c]pyridin-3-yl]hexyl]carbamat; produktet vandtes igen som en olie.
12,2 g (31,4 mmol) af sidstnævnte forbindelse opløses i 100 ml ethanol, blandes med 13 ml koncentreret vandig saltsyre og opvarmes i 40 timer under tilbagesvaling. Derefter indstilles der til pH 9-10 under 20 isafkøling med fortyndet vandigt natriumhydroxid, reaktionsopløsningen mættes med natriumchlorid og ekstraheres i 16 timer kontinuerligt med chloroform. Ekstrakten tørres over kaliumcarbonat og inddampes, hvorved fås 7,2 g (92%) 1,3-dihydro-3-[6-(methylamino)hexyl]-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-on som en olie, som videreforarbejdes uden 25 yderligere oprensning.
EKSEMPEL 27 På analog måde som i eksempel 16 blev følgende forbindelser fremstillet : [IS ,2S]-6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-[2-[methyl-[6-(2- 37 DK 171349 B1 oxo-1-benzimidazolinyl)hexyl]amino]ethyl]-2-naphthylmethoxyacetat-hydrochlorid, [α]β® - +27,8° (c - IX; methanol); [IS ,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[methyl-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)butyl]amino]ethyl]- 2-naphthylmethoxyacetat-5 hydrochlorid, [α]β® - +28,7“ (c - 1%; methanol); [IS,2S]-2-[2 - [[6-(1,2-dihydro-2-oxo-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-hexyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat-dihydrochlorid, (a]§® - +26,0° (c -IX; methanol) .
10 EKSEMPEL 28 4,6 g (9,3 mmol) 1 -[6-[[2-[[IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-1- isopropyl-2-naphthyl]ethyl]methylamino]hexyl]- 3-methyl- 2 -benzimidazolinon opløses i 15 ml methylenchlorid, blandes med 1,9 ml pyridin og 6,2 g (38 mmol) methoxyeddikesyreanhydrid og omrøres i 20 15 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes under isafkøling 45 ml IN vandigt natriumhydroxid og omrøres i 1 time ved 10-15°C. Derefter hældes reaktionsblandingen i 400 ml isvand og ekstraheres med 600 ml -s, methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over kaliumcarbo-nat, inddampes, blandes med 1 ækvivalent chlorbrinte i ethanol og 20 inddampes. Herved fås 5,3 g [lS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-propyl-2-[2-[methyl-[6-(3-raethyl-2-oxo-l-benzimidazolinyl)hexyl]ami-nojethyl]-2-naphthylmethoxyacetat-hydrochlorid, [α]βΟ - +27,1° (c = IX; methanol).
EKSEMPEL 29 25 Analogt med eksempel 28 blev følgende forbindelser fremstillet; Λ [IS ,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2 -[2-[methyl-[4-(3-isopropyl-2-oxo-l-benzimidazolinyl)butyl]amino]ethyl]-2-naphthylme-thoxyacetat-hydrochlorid, [ce]§® - +27,6° (c = 1%; methanol); 38 DK 171349 B1 [IS ,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[methyl-[6-(3-butyl- 2-oxo-1-benzimidazolinyl)hexyl]amino]ethyl]- 2-naphthylmethoxy-acetat-hydrochlorid, [α]^ - +26,4° (c - 1%; methanol); [15.25] - 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[methyl-[6-[3-(2- 5 morpholinoethyl)- 2-oxo-1-benz imidazolinyl]hexyl]amino]ethyl]- 2 -naph- thylmethoxyacetat-dihydrochlorid, [α]$® - +22,4° (c = 1%; methanol); [15.25] -2-[2-[[4-(3-benzyl-2-oxo-l-benzimidazolinyl)butyl]methylami-no]ethyl]- 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthylmethoxy-acetat-hydrochlorid, [a]^® “ +25,6° (c = IX; methanol); 10 [IS,2S]- 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-[2-[methyl-[4-[2- oxo-3-(2-pyridylmethyl)-l-benzimidazolinyl]butyl]amino]ethyl]-2-naphthylmethoxyacetat-dihydrochlorid, [α]β® = +23,3® (c = 1%; methanol) .
EKSEMPEL 30 15 1,3 g (3,1 mmol) [IS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylami- no]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naphthalenol i 10 ml dimethylformamid blandes ved stuetemperatur med 0,19 g (1,53 mmol) 4-dimethylaminopyridin, 1,7 ml (12,3 mmol) triethylamin og en opløsning af 0,96 ml (9,24 mmol) isosmørsyrechlorid i 5 ml dimethylform-20 amid og omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter hældes reaktionsblandingen i 20 ml isvand, blandes med 10 ml IN vandigt natriumhydroxid, omrøres i 10 minutter ved 0®C og ekstraheres med 100 ml methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over kaliumcarbo-nat og inddampes. Det således vundne råprodukt opløses i 20 ml metha-25 nol, blandes med 1,5 ml IN vandigt natriumhydroxid, omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hældes i 50 ml vand og ekstraheres med 100 ml methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen chromatograferes på 30 g silicagel med methylenchlorid og 1-20% isopropanol og på 20 g silicagel med 30 methylenchlorid/isopropanol/25%'s vandig ammoniak (9:1:0,1). Herved fås 360 mg (21%) [IS ,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylami- 39 DK 171349 B1 no]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl- 2-naphthylisobu-tyrat-dihydrochlorid.
EKSEMPEL 31
En opløsning af 2,32 g (0,005 mol) [IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahy-5 dro-l-isopropyl-2-[2-[methyl [5-(l-methyl-2-benzimidazolyl)pentyl]-amino]ethyl]-2-naphtalinol og 0,6 g (0,005 mol) phenylisocyanat i 5 ml toluen blandes med 7,5 mg tin(II)-2-ethylhexanoat og opvarmes i 15 timer ved 100°C. Efter koncentrering under reduceret tryk chroma-tograferes den olieagtige remanens på 160 g silicagel med methanol/-10 methylenchlorid (3:2) som elueringsmiddel. Det vundne olieagtige produkt opløses i methylenchlorid og blandes med et overskud af hy-drogenchlorid i ether. Der fås 2,15 g (65%) [IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[methyl-[5-(1-methyl-2-benzimidazolyl)-pentyl]amino]ethyl]-2-naphthylcarbanilat-dihydrochlorid, smp. 157-15 160eC, som et farveløst krystallinsk pulver.
EKSEMPEL 32 På analog måde som i eksempel 31 vandtes følgende forbindelser: [IS , 2S]-6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-[2-[methyl-[5-(1-methyl-2-benzimidazolyl)pentyl]amino]ethyl]-2-naphthylbutylcarbamat-20 dihydrochlorid, smp. 156-158°C; [1S,2 S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-[2-[methyl-[5-(1-methyl- 2-benz imidazolyl)pentyl]amino]ethyl]- 2 -naphthylbenzylcarbamat-dihydrochlorid, smp. 132-136°C; [1S,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-[2-[methyl-[5-(1-25 methyl- 2-benzimidazolyl)pentyl]amino]ethyl]- 2-naphthyl-p-chlorcarba- nilat-dihydrochlorid, smp. 159-163°C.
40 DK 171349 B1 EKSEMPEL 33
En blanding af 4,67 g (11,5 mmol) [IS,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahy-dro- 2-hydroxy-1- isopropyl-2-naphthyl)ethyl-p-toluensulfonat, 3,5 g (11,5 mmol) l-methyl-2-[3-(methylamino)propyl]-4,5-diphenylimidazol 5 og 1,5 g (11,5 mmol) N-ethyldiisopropylamin omrøres i 1 time ved ΙΟΟ'Ό. Den afkølede masse fordeles mellem vand og methylenchlorid, og den organiske fase vaskes med en mættet vandig opløsning af natrium-chlorid, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den tilbageværende olie chromatograferes på 400 g silicagel med methylen-10 chlorid/methanol (4:1) som elueringsmiddel. Det oprensede kondensationsprodukt (5,3 g olie) opløses i 15 ml methoxyeddikesyreanhydrid og blandes med 0,85 ml pyridin, og opløsningen omrøres i 2 timer ved 70°C. Den afkølede reaktionsblanding fordeles mellem 400 ml methylenchlorid og 400 ml 3N vandigt natriumhydroxid, og blandingen om-15 røres intensivt i 15 minutter ved stuetemperatur. Den fraskilte vandige fase ekstraheres på ny med 400 ml methylenchlorid, og de forenede ekstrakter vaskes med en mættet vandig opløsning af natrium-chlorid, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den olieagtige remanens chromatograferes på 350 g silicagel med methylen-20 chlorid/methanol (9:1) som elueringsmiddel. Den ud fra de homogene fraktioner vundne olie opløses i ethylacetat og blandes med et over- .r skud af hydrogenchlorid i ether. Krystallisatet frafiltreres, vaskes med ether og tørres. Der fås 4,0 g (51%) [IS ,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1 - isopropyl-2-[2-[[3-(l-methyl-4,5-diphenylimidazol-2-25 yl)propyl]methylamino]ethyl]- 2-naphthylmethoxyacetat-dihydrochlorid, smp. 185-189eC, som et fast farveløst krystallinsk pulver.
Det som udgangsmateriale anvendte 1-methyl-2-[3-(methylamino)propyl]- 4,5-diphenylimidazol fremstilledes på følgende måde:
Til en opløsning af 7,0 g (0,024 mol) 4,5-diphenylimidazol-2-propion-30 syre og 3,36 ml (0,024 mol) triethylamin i 80 ml dimethylformamid dryppes ved -5eC 3,2 ml (0,024 mol) chlormyresyreisobutylester. Efter 30 minutters omrøring ved 0-5°C tilsættes 1,64 g (0,024 mol) methyl-amin-hydrochlorid og 3,36 ml (0,024 mol) triethylamin i 32 ml dimethylformamid og 1,65 ml vand. Temperaturen lades derefter stige til 35 stuetemperatur, og der omrøres i yderligere 20 timer. Efter koncen- 41 DK 171349 B1 trering under reduceret tryk koges remanensen i 250 ml methanol og blandes med 3,6 ml (0,024 mol) 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), hvorved der opstår en klar opløsning. Ved afkøling i isbad krystalliserer 4,8 g N-methyl-4,5*diphenylimidazol-2-propionamid, 5 smp. 195-200°C (sønderdeling). Ud fra moderluden fås ved koncentrering og behandling med vand yderligere 2 g af det samme produkt, smp. 195-200eC. Samlet udbytte: 6,8 g (93%).
Til en omrørt suspension af 2,3 g (0,06 mol) lithiumaluminiumhydrid i 160 ml tetrahydrofuran sættes portionsvis 9,15 g (0,03 mol) N-methyl-10 4,5-diphenylimidazol-2-propionamid, hvorefter der opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling. Ved 5-10°C tilsættes dråbevis 6 ml vand, derefter 9 ml af en 10%'s opløsning af kaliumhydroxid og igen 6 ml vand. Bundfaldet frafiltreres og koges tre gange med hver gang 50 ml tetrahydrofuran. De forenede filtrater vaskes med en mættet vandig op-15 løsning af natriumchlorid, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den olieagtige remanens chromatograferes på 200 g silicagel først med chloroform/ethanol (9:1) og derefter med methanol som elueringsmiddel. De først eluerede homogene fraktioner giver efter inddampning og triturering med ether 1,2 g udgangsmateri-20 ale. De følgende eluerede homogene fraktioner giver efter samme behandling 5,5 g (73%) 2-[3-(methylamino)propyl]-4,5-diphenylimidazol i form af farveløse krystaller, smp. 110-113°C.
En opløsning af 5,25 g (0,018 mol) 2-[3-(methylamino)propyl]-4,5-diphenylimidazol og 3,8 ml (0,028 mol) chlormyresyrebenzylester i 38 ml 25 dimethylformamid blandes med 5 g finrevet tørt kaliumcarbonat og omrøres derefter intensivt i 1 time ved stuetemperatur. De uorganiske salte frafiltreres derefter og vaskes med methylenchlorid, og filtratet inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den olieagtige remanens chromatograferes på 500 g silicagel med ethylacetat som elue-30 ringsmiddel. De homogene fraktioner giver efter inddampning og triturering af remanensen med hexan 6,5 g (85%) 2-[3-(N-benzyloxycarbo-nylmethylamino)propyl]-4,5-diphenylimidazol i form af farveløse krystaller, smp. 105-108eC.
En opløsning af 6,4 g (0,015 mol) 2-[3-(N-benzyloxycarbonylmethylami-35 no)propyl]-4,5-diphenylimidazol i 120 ml dimethylformamid blandes un- 42 DK 171349 B1 der argon ved 15-20eC med 0,018 mol natriumhydrid (0,8 g af en 55%'s dispersion i mineralolie) og omrøres derpå i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur. Der tilsættes ved 15-20°C i løbet af 15 minutter en opløsning af 1,85 ml (0,03 mol) methyliodid i 10 ml dimethylform-5 amid, og der omrøres i yderligere 3 timer ved stuetemperatur. Efter koncentrering under reduceret tryk fordeles remanensen mellem isvand og ethylacetat. Den over natriumsulfat tørrede organiske fase inddampes, og den tilbageværende olie chromatograferes på 100 g silica-gel med ethylacetat som elueringsmiddel. Det vundne 2-[3-(N-benzyl-10 oxycarbonylmethylamino)propyl]-l-methyl-4,5-diphenylimidazol (6,4 g olie) opløses i 300 ml methanol og hydrogeneres ved stuetemperatur og normalt tryk i nærværelse af 1 g 5%'s palladium på aktivt kul. Det på sædvanlig måde isolerede råprodukt chromatograferes på 70 g sili-cagel med methanol/koncentreret ammoniumhydroxid (100:1) som elue-15 ringsmiddel, hvilket giver 2,95 g (64%) l-methyl-2-[3-(methylamino)-propyl]-4,5-diphenylimidazol som en tyk olie.
EKSEMPEL 34 På analog måde som i eksempel 33 omsættes [IS ,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro- 2-hydroxy-1- isopropyl- 2-naphthyl) ethyl-p-toluensulfonat 20 først med 2-[3-(methylamino)propyl]-4,5-diphenylimidazol og derefter med methoxyeddikesyreanhydrid. Der fås [IS ,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetra-hydro-1- isopropyl-2-[2-[[3-(4,5-diphenylimidazol-2-yl)propyl]methyl-amino]ethyl]-2-naphthylmethoxyacetat-dihydrochlorid, smp. 160-164eC, som et farveløst krystallinsk pulver. 1 2 3 4 5 6 EKSEMPEL 35 2 På analog måde som i eksempel 33 omsættes [IS ,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4- 3 tetrahydro- 2-hydroxy-1- isopropyl- 2-naphthyl) ethyl-p-toluensulfonat 4 først med 2-[4-[(methylamino)methyl]benzyl]-1-methyl-benzimidazol og 5 derefter med methoxyeddikesyreanhydrid. Der fås [IS ,2S]-6-fluor- 6 1,2,3,4-tetrahydro-1- isopropyl-2-[2-[[4-[(1-methyl-2-benzimidazolyl)- methyl]benzyl]methylamino]ethyl]- 2-naphthylmethoxyacetat-dihydrochlo-rid, smp. 130-134°C, som et fast farveløst krystallinsk pulver.
43 DK 171349 B1
Det som udgangsmateriale anvendte 2-[4-[(methylamino)methyl]benzyl]- 1- methylbenzimidazol fremstilledes på følgende måde:
En blanding af 30 g (0,277 mol) o-phenylendiamin og 150 g polyphos-phorsyreester (PPE) opvarmes ved 120eC. Når diaminen er opløst, til-5 sættes på én gang 33 g (0,205 mol) p-cyanophenyleddikesyre, hvorefter der opvarmes videre i 20 minutter ved 120°C. Efter afkøling til stuetemperatur blandes den seje masse med ca. 11 vand og gøres svagt basisk med fast natriumhydrogencarbonat. Blandingen ekstraheres med methylenchlorid, og ekstrakten vaskes med vand, tørres over natrium-10 sulfat og inddampes til tørhed. Omkrystallisation af remanensen af methylenchlorid/ethylacetat giver 29 g (60%) 2-(p-cyanobenzyl)benz-imidazol, smp. 201-203°C, som et farveløst krystallinsk pulver.
En opløsning af 21,9 g 2-(p-cyanobenzyl)benzimidazol i en blanding af 140 ml methanol og 140 ml flydende ammoniak hydrogeneres ved stuetem-15 peratur og 30 bar i nærværelse af 5 g Raney-nikkel. Det på sædvanlig måde isolerede råprodukt chromatograferes på 400 g silicagel med methanol som elueringsmiddel. De homogene fraktioner giver efter inddampning og triturering af remanensen med ether 14,7 g (66%) 2- [p-(aminomethyl)benzyl]benzimidazol, smp. 133-136eC, som et lyse-20 brunt krystallinsk pulver.
En opløsning af 9,2 g (0,04 mol) 2-[p-(aminomethyl)benzyl]benzimida-zol og 8,4 ml (0,06 mol) chlormyresyrebenzylester i 80 ml dimethyl-formamid blandes med 10 g finrevet tørt kaliumcarbonat og omrøres derefter intensivt i 30 minutter ved stuetemperatur. Der tilsættes 25 derefter 12 ml (0,08 mol) l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), og der omrøres ved stuetemperatur i yderligere 30 minutter. De uorganiske salte frafiltreres og eftervaskes med methylenchlorid, og filtratet inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den olieagtige remanens chromatograferes på 600 g silicagel først med methylenchlorid/-30 ethylacetat (4:1) og derefter med chloroform/ethanol (9:1) som elueringsmiddel. De med chloroform/ethanol eluerede fraktioner giver efter inddampning og triturering med ethylacetat 10,8 g (73%) [4- [2-(benzimidazolyl)methyl)benzyl]carbamidsyrebenzylester, smp.
190-194°C, som et farveløst krystallinsk pulver.
44 DK 171349 B1
En opløsning af 8,9 g (0,024 mol) [4-[2-(benzimidazolyl)methyl]ben-zyl]carbamidsyrebenzylester i 210 ml dimethylformamid blandes under argon ved 15-20°C med 0,056 mol natriumhydrid (2,5 g af en 55%'s dispersion i mineralolie) og omrores derefter i yderligere 30 minut-5 ter ved stuetemperatur. Der tilsættes ved 15-20°C i løbet af 20 minutter en opløsning af 7,4 ml (0,12 mol) methyliodid i 22 ml dimethylformamid og omrøres i yderligere 10 minutter ved stuetemperatur.
Efter koncentrering under reduceret tryk fordeles remanensen mellem isvand og ethylacetat. Den over natriumsulfat tørrede organiske fase 10 inddampes, og den tilbageværende olie chromatograferes på 300 g silicagel med methylenchlorid/ethylacetat (1:1) som elueringsmiddel.
De først eluerede homogene fraktioner giver efter inddampning og triturering med ether 4,5 g (45%) [4-[1-(1-methyl-2-benzimidazolyl)-ethyl]benzyl]methylcarbamidsyrebenzylester, snip. 131-133°C, som et 15 farveløst krystallinsk pulver. Følgende eluerede homogene fraktioner giver efter koncentrering 3,5 g (37%) [4-[(l-methyl-2-benzimidazo-lyl)methyl]benzyl]methylcarbamidsyrebenzylester som en tyk olie.
3,5 g [4-[(l-methyl-2-benzimidazolyl)methyl]benzyl]methylcarbamid-syrebenzylester opløses i 600 ml methanol og hydrogeneres ved stue-20 temperatur og normalt tryk efter tilsætning af 1 g 5%'s palladium på aktivt kul. Det på sædvanlig måde isolerede råprodukt chromatograferes på 150 g silicagel med methanol/koncentreret ammoniumhydroxid (100:1) som elueringsmiddel. Der fås 2,1 g (90%) 2-[4-[(methylamino)-methyl]benzyl]-1-methylbenzimidazol som en tyk olie. 1 2 3 4 5 6 EKSEMPEL 36 2 På analog måde som i eksempel 33 omsættes [IS ,2S]-2-(6-fluor-1,2,3,4- 3 tetrahydro- 2-hydroxy-1- isopropyl- 2-naphthyl) ethyl-p- toluensulfonat 4 først med 2-[1-[4-[(methylamino)methyl]phenyl]ethyl]-1-methyl-benz- 5 imidazol og derefter med methoxyeddikesyreanhydrid. Der fås [1S,2S]- 6 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- isopropyl-2-[2 -[[4-[1-(1-methyl-2-benz- imidazolyl)ethyl]benzyl]methylamino]ethyl]- 2-naphthylmethoxyacetat-dihydrochlorid (blanding af 2 epimerer), smp. 95-105°C, som et fast farveløst krystallinsk pulver.
45 DK 171349 B1
Det som udgangsmateriale anvendte 2-[1-[4-[(methylamino)methyl]phen-yl]ethyl]-1-methylbenzimidazol blev fremstillet på analog måde som beskrevet i eksempel 35 ved hydrering af [4-[1-(l-methyl-2-benzimida-zolyl) ethyl]benzyl]methylcarbamidsyrebenzylester.
5 EKSEMPEL 37 På analog måde som i eksempel 33 omsættes [IS ,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphthyl)ethyl-p-toluensulfonat først med 2-[4-[(methylamino)methyl]benzyl]benzimidazol og derefter med methoxyeddikesyreanhydrid. Der fås [IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetra-10 hydro-1-isopropyl-2-[2-[[4-[(2-benzimidazolyl)methyl]benzyl]methyl- amino]ethyl]-2-naphthylmethoxyacetat-dihydrochlorid, smp. 146-150eC, som et fast farveløst krystallinsk pulver.
Det som udgangsmateriale anvendte 2-[4-[(methylamino)methyl]benzyl]-benzimidazol fremstilledes på følgende måde:
15 6,6 g (0,028 mol) 2-(p-cyanobenzyl)benzimidazol opvarmes i 110 ml IN
natriumhydroxid i 2 timer under tilbagesvaling. Den vundne opløsning afkøles og ekstraheres med 2 x 100 ml ethylacetat og 2 x 100 ml methylenchlorid. Den vandige fase indstilles på pH 6,0 med 2N saltsyre og lades stå i 30 minutter i et isbad. Bundfaldet suges fra og 20 vaskes med ether. Der fås 5,8 g (83%) p-[(2-benzimidazolyl)methyl]-benzoesyre, smp. 265-267°C, som et farveløst pulver.
Til en opløsning af 5,0 g (0,020 mol) p-[(2-benzimidazolyl)methyl]-benzoesyre og 2,8 ml (0,020 mol) triethylamin i 68 ml dimethylformamid dryppes ved -5eC 2,8 ml chlormyresyreisobutylester. Efter 30 25 minutters omrøring ved 0-5eC tilsættes 1,32 g (0,020 mol) methylamin-hydrochlorid og 2,8 ml (0,020 mol) triethylamin i 28 ml dimethylform-amid og 1,4 ml vand. Temperaturen lades derefter stige til stuetemperatur, og der omrøres i yderligere 18 timer. Efter koncentrering under reduceret tryk chromatograferes remanensen på 400 g silicagel med 30 chloroform/ethanol (4:1) som elueringsmiddel, De samlede fraktioner giver 2,0 g (38%) N-methyl-p-[(2-benzimidazolyl)methyl]benzamid, smp. 250-255°C (sønderdeling), som et farveløst pulver.
46 DK 171349 B1
Til en omrørt suspension af 0,58 g (0,0075 mol) lithiumaluminium-hydrid i 40 ml tetrahydrofuran sættes portionsvis 1,98 g (0,0075 mol) N-methyl-p-[(2-benzimidazolyl)methyl]benzamid, og der opvarmes derefter i 4 timer under tilbagesvaling. Ved 5-10°C tilsættes dråbevis 5 1,5 ml vand, derefter 2,3 ml af en 10%'s opløsning af kaliumhydroxid og igen 1,5 ml vand. Bundfaldet frafiltreres-og koges tre gange med hver gang 20 ml tetrahydrofuran. De forenede filtrater vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen chromatogra-10 feres på 150 g silicagel med methanol/koncentreret ammoniumhydroxid (100:1) som elueringsmiddel. Der fås 1,58 g (84%) 2-[4-[(methylami-no)methyl]benzyl]benzimidazol, smp. 157-160eC, som et farveløst krystallinsk pulver.
EKSEMPEL 38 15 På analog måde som i eksempel 33 omsættes [IS,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro- 2-hydroxy-1- isopropyl-2 -naphthyl)ethyl-p- toluensulfonat først med 2-[trans-4-[(methylamino)methyl]cyclohexyl]benzimidazol og derefter med methoxyeddikesyreanhydrid. Der fås [IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-[2-[methyl[trans-4-(2-benzimidazo-20 lyl)cyclohexyl]methylaminoJethyl]-2-naphthylmethoxyacetat-dihydro- chlorid, smp. 150-153°C, som et farveløst krystallinsk pulver.
Det som udgangsmateriale anvendte 2-[trans-4-[(methylamino)methyl]-cyclohexylJbenzimidazol fremstilledes på følgende måde:
En opløsning af 20,3 g (0,07 mol) trans-4-(N-benzyloxycarbonylamino-25 methyl)cyclohexancarboxylsyre i 380 ml dimethylformamid blandes under argon ved 15-20°C med 0,21 mol natriumhydrid (9,35 g af en 55%'s dispersion i mineralolie) og omrøres derefter i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur. Der tilsættes ved 25-30°C i løbet af 20 minutter en opløsning af 17,5 ml (0,28 mol) methyliodid i 20 ml dime-30 thylformamid, og der omrøres i yderligere 1 time ved 70°C. Efter koncentrering under reduceret tryk fordeles remanensen mellem vand og methylenchlorid. Den organiske fase inddampes, og den tilbageværende olie opløses i en blanding af 350 ml ethanol og 350 ml IN natrium- 47 DK 171349 B1 hydroxid. Der opvarmes i 1 time under tilbagesvaling, afkøles og hældes i 700 ml isvand. Opløsningen ekstraheres med ethylacetat og syrnes derefter med 6N saltsyre. Den frigivne syre ekstraheres med methylenchlorid, og ekstrakten tørres over natriumsulfat og inddam-5 pes. Den tilbageværende olie chromatograferes på 270 g silicagel med en blanding af methylenchlorid/ethylacetat (4:1) som elueringsmiddel.
Der fås 13,6 g (64%) trans-4-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylaminome-thyl)cyclohexancarboxylsyre som en tyk olie.
En opløsning af 13,6 g (0,044 mol) trans-4-(N-benzyloxycarbonyl-N-10 methylaminomethyl)cyclohexancarboxylsyre og 9,5 ml (0,068 mol) tri-ethylamin i 110 ml tetrahydrofuran blandes ved -15°C i løbet af 30 minutter med 6,5 ml (0,049 mol) chlormyresyreisobutylester. Derefter tildryppes ved -15°C i løbet af 45 minutter en opløsning af 5,8 g (0,053 mol) o-phenylendiamin. Der omrøres i yderligere 1 time ved 15 stuetemperatur, og blandingen lades henstå i 20 timer. Efter koncentrering under reduceret tryk fordeles remanensen mellem vand og ethylacetat, og den organiske fase vaskes med en 5%'s opløsning af natriumhydrogencarbonat, derefter med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og endelig med vand. Den over magnesiumsulfat tørrede 20 opløsning inddampes og gnides med ether. Det vundne faste produkt (9,3 g) opløses i 200 ml toluen, og der tilsættes 3 g p-toluensulfon-syre og opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling med en vandudskiller. Opløsningen afkøles, vaskes med en 2N natriumcarbonatopløsning og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magne-25 siumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den faste remanens omkrystalliseres af ethylacetat. Der fås 5,6 g [[trans-4-(2-benzimidazolyl)cyclohexyl]methyl]methylcarbamidsyrebenzylester, smp. 146-148eC, som et farveløst krystallinsk pulver. Moderluden giver efter chromatografi på 250 g silicagel med ethylacetat/methylen-30 chlorid (9:1) som elueringsmiddel yderligere 1,1 g af det samme produkt, smp. 146-148eC. Samlet udbytte: 6,7 g (40%).
6,0 g [[trans-4-(2-benzyimidazolyl)cyclohexyl]methyl]methylcarba-midsyrebenzylester opløses i 600 ml ethanol og hydrogeneres ved stuetemperatur og normalt tryk efter tilsætning af 1 g 5%'s palladium på 35 aktivt kul. Det på sædvanlig måde isolerede råprodukt omkrystalliseres af methylenchlorid/ether. Der fås 3,0 g (78%) 2-[trans-4-[(meth- 48 DK 171349 B1 ylamino)methyl]cyclohexyl]benzimidazol, snip. 232-235°C, som et farveløst krystallinsk pulver.
EKSEMPEL 39 På analog måde som i eksempel 33 omsættes [IS,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-5 tetrahydro- 2-hydroxy-1- isopropyl- 2-naphthyl) ethyl-p-toluensulfonat først med 2-[trans-4-[(methylamino)methyl]cyclohexyl]-1-methyl-benz-imidazol og derefter med methoxyeddikesyreanhydrid. Der fås [1S,2S]- 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1- isopropyl-2-[2 -[methyl[trans-4-(l-methyl - 2-benzimidazolyl)cyclohexyl]methylamino]ethyl]- 2-naphthylmethoxy-10 acetat-dihydrochlorid, smp. 148-152°C, som et farveløst krystallinsk pulver.
Det som udgangsmateriale anvendte 2-[trans-4-[(methylamino)methyl]-cyclohexyl]-1-methyl-benzimidazol fremstilledes på følgende måde:
En opløsning af 7,2 g (0,019 mol) [[trans-4-(2-benzimidazolyl)cyclo-15 hexyl[methyl]methylcarbamidsyrebenzylester i 160 ml dimethylformamid blandes under argon ved 15-20eC med 0,023 mol natriumhydrid (1,0 g af en 55%'s dispersion i mineralolie) og omrøres derefter i yderligere _____ 30 minutter ved stuetemperatur. Der tilsættes ved 15-20°C i løbet af 15 minutter en opløsning af 2,3 ml (0,038 mol) methyliodid i 10 ml 20 dimethylformamid og omrøres i yderligere 3 timer ved stuetemperatur.
Efter koncentrering under reduceret tryk fordeles remanensen mellem isvand og ethylacetat. Den over natriumsulfat tørrede organiske fase inddampes, og den faste remanens omkrystalliseres af ethylacetat/-ether. Der fås 5,9 g (79%) [[trans-4-(l-methyl-2-benzimidazolyl)-25 cyclohexyl]methyl]methylcarbamidsyrebenzylester, smp. 141-142°C, som et farveløst krystallinsk pulver.
5,9 g [[trans-4-(1-methyl-2-benzimidazolyl)cyclohexyl]methyl]methylcarbamidsyrebenzylester opløses i 600 ml ethanol og hydrogeneres ved stuetemperatur og normalt tryk efter tilsætning af 1 g 5%'s palladium 30 på aktivt kul. Det på sædvanlig måde isolerede råprodukt chromatogra-feres på 250 g silicagel først med methylenchlorid/methanol (1:1) og derefter med methanol/koncentreret ammoniumhydroxid (100:1) som elue- 49 DK 171349 B1 ringsmiddel. Der fås 3,3 g (85%) 2-[trans-4-[(methylamino)methyl]-cyclohexyl]-1-methyl-benzimidazol som en tyk olie.
EKSEMPEL 40 På analog måde som i eksempel 7 blev der ved omsætning af 2-(6-fluor-5 1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-la-isopropyl-2/9-naphthyl)ethyl]-p-tolu- ensulfonat og 3,4-dihydro-4-methyl-l-[4-(methylamino)butyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2,5-(IH)-dion vundet 1-[4-[[2-[[1S,2S]-6-fluor-l,2,3,4-te trahydro - 2 -hydroxy-1 - isopropyl - 2 -naphthyl ] ethyl ] methylamino ] butyl ] - 3,4-dihydro 4-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5-(lH)-dion, MS: M* 509.
10 På analog måde som angivet ovenfor blev der ved at gå ud fra 2-(6- fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-la-isopropyl-2/9-naphthyl)ethyl]-p-toluensulfonat og (S)-6-chlor-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c]- [1.4] benzodiazepin-5,11-(10H)-dion fremstillet (S)-6-chlor-10-[4-[[2-[[IS ,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naph- 15 thyl]e thyl]methylamino]butyl]-1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c]- [1.4] benzodiazepin-5,11-(lOH)-dion, MS: M+ 570.
Den som udgangsmateriale anvendte 3,4-dihydro-4-methyl-l-[4-(methylamino) butyl] -2H-1,4-benzodiazepin-2,5-(IH)-dion fremstilledes på følgende måde: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 10 g (40 mmol) 4-[1-(benzyloxy)-N-methylformamido]smørsyre opløses i 2 200 ml ethanol og blandes med 1 ml koncentreret svovlsyre. Derefter 3 opvarmes reaktionsblandingen i 4 timer under tilbagesvaling, hvor 4 efter opløsningsmidlet afdampes. Derefter ekstraheres reaktionspro 5 duktet med methylenchlorid/mættet natriumhydrogencarbonatopløsning.
6
Efter tørring og inddampning af ekstrakten fås 9,24 g af en brun 7
olie, som opløses i 200 ml tetrahydrofuran, blandes med 7,1 ml 10M
8 bormethylsulfidkomplex og opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling.
9
Derefter lader man reaktionsblandingen henstå natten over ved stue 10 temperatur og tilsætter derefter langsomt så meget methanol, at der 11 ikke finder yderligere gasudvikling sted. På denne måde fås en klar opløsning, som inddampes. Den vundne remanens (8,09 g) chromatogra-feres med en 1:1 blanding af ethylacetat og hexan på silicagel, 50 DK 171349 B1 hvorved fås 6,82 g (72%) benzyl (4-hydroxybutyl)methylcarbamat, som anvendes direkte i næste trin.
6,75 g (28,4 mmol) af det ovenfor vundne carbamat og 10,0 g (52,5 mmol) p-toluensulfonsyrechlorid opløses ved 0°C i 25 ml pyridin.
5 Efter 6 timers henstand tilsættes is, og der- ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med 4N saltsyre, mættet natriumhydrogencarbo-natopløsning og mættet natriumchloridopløsning, tørres og inddampes.
På denne måde fås 9,38 g (84%) af en gullig olie af benzyl methyl-[4-[(p-toluensulfonyl)oxy]butyl]carbamat, som videreforarbejdes direkte.
10 1,9 g (10 mmol) 4-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-(IH,4H)-dion oplø ses i 20 ml dimethylformamid og sættes til en suspension af 430 mg (10 mmol) 55%'s natriumhydrid i 50 ml dimethylformamid. 30 minutter efter tilsætningen tilsættes en opløsning af 3,91 g (10 mmol) benzyl methyl-[4-[(p-toluensulfonyl)oxy]butyl]carbamat i 20 ml dimethylform-15 amid, og hele reaktionsblandingen omrøres i 20 timer ved stuetemperatur. Derefter afdampes opløsningsmidlet under reduceret tryk ved 50°C, hvorefter der tilsættes vand. Efter to ganges ekstraktion med methylenchlorid afdampes opløsningsmidlet på ny, og remanensen chro-matograferes med en 20:1 blanding af methylenchlorid og methanol på 20 silicagel, hvorved fås 3,92 g (95,8%) benzyl methyl-[4-(2,3,4,5- tetrahydro-4-methyl-2,5-dioxo-IH-1,4-benzodiazepin-1-yl)butyl]carbamat, MS: M+ 409.
Ovennævnte carbamat omdannes på analog måde som i eksempel 7, sidste afsnit, til den ønskede 3,4-dihydro-4-methyl-l-[4-(methylamino)bu-25 tyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2,5-(IH)-dion, som anvendes direkte i næste trin.
På analog måde som angivet ovenfor blev der ved at gå ud fra benzyl methyl-[4-[(p-toluensulfonyl)oxy]butyl]carbamat ved omsætning med den tilsvarende benzodiazepin fremstillet (S)-6-chlor-1,2,3,11a-tetrahy-30 dro-10-[4-(methylamino)butyl]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin- 5,11-(10H)-dion.
EKSEMPEL 41 51 DK 171349 B1 På analog måde som i eksempel 8 fremstilledes følgende forbindelser ved methoxyacetylering af de tilsvarende hydroxyderivater: [15.25] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[[4-(2,3,4,5- 5 tetrahydro-4-methyl-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)butyl]methyl-amino]ethyl]-2-naphthylmethoxyacetat-hydrochlorid, [et]§§9 “ +28,2° (c —0,5%; methanol); [15.25] -2-[2-[[4-[(S)-6-chlor-2,3,ll,lla-tetrahydro-5,ll-dioxo-lH-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(5H)-yl]butyl]methylamino]ethyl]- 10 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat-hydro- chlorid, [<*]§§9 - +215,2" (c - 0,5%; methanol).
EKSEMPEL A Tabletter Sammensætning: 15 1) 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]- ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyl-2a-naphthylmethoxyacetat-hydrochlorid 75 mg 2) Pulveriseret mælkesukker 135 mg 3) Hvid majsstivelse 55 mg 20 4) Povidon K 30 15 mg 5) Hvid majsstivelse 15 mg 6) Talkum 3 mg 7) Magnesiumstearat 2 mg 25 Tabletvægt 300 mg
Frems til lingsfremgangsmåde: 1-3 blandes intensivt. Blandingen befugtes derefter med en vandig opløsning af 4 og æltes, og den resulterende masse granuleres, tørres 52 DK 171349 B1 og sigtes. Granulatet blandes med 5-7 og presses til tabletter med egnet størrelse.
EKSEMPEL B Tabletter 5 Sammensætning: 1) 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methyl- amino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-i s op ropy1- 2a-naphthylme thoxyac e tat - hydrochlorid 75 mg 60 mg 10 2) Pulveriseret mælkesukker 100 mg 100 mg 3) Majsstivelse 60 mg 60 mg 4) Povidon K 30 5 mg 5 mg 5) Majsstivelse 15 mg 15 mg 6) Natriumcarboxymethylstivelse 5 mg 5 mg 15 7) Talkum 3 mg 3 mg 8) Magnesiumstearat 2 mg 2 mg
Tabletvægt 265 mg 250 mg
Frems tillingsfremgangsmåde: 20 1-3 blandes intensivt. Blandingen befugtes derefter med en vandig op løsning af 4 og æltes, og den resulterende masse granuleres, tørres og sigtes. Granulatet blandes med 5-8 og presses til tabletter med egnet størrelse.
53 DK 171349 B1 EKSEMPEL C Tabletter Sammensætning: 1) 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]- 5 ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-ΐα-isopropyl- 2a-naphthylmethoxyacetat-hydrochlorid 75 mg 90 mg 2) Pulveriseret mælkesukker 46 mg 46 mg 3) Mikrokrystallinsk cellulose 60 mg 60 mg 4) Povidon K 30 10 mg 10 mg 10 5) Natriumcarboxymethylstivelse 4 mg 4 mg 6) Talkum 3 mg 3 mg 7) Magnesiumstearat 2 mg 2 mg
Tabletvægt 200 mg 215 mg 15 Frems tillingsfremgangsmåde: 1-3 blandes intensivt. Blandingen befugtes derefter med en vandig opløsning af 4 og æltes, og den resulterende masse granuleres, tørres og sigtes. Granulatet blandes med 5-7 og presses til tabletter med egnet størrelse.
54 DK 171349 B1 EKSEMPEL D Kapsler Sammensætning: 1) 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]- 5 ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyl- 2a-naphthylmethoxyacetathydrochlorid 75 mg 2) Krystallinsk mælkesukker 100 mg 3) Hvid majsstivelse 20 mg 4) Talkum 9 mg 10 5) Magnesiumstearat 1 mg
Kapselpåfyldningsvægt 205 mg
Frems tillingsfremgangsmåde:
Aktivstoffet blandes intensivt med mælkesukkeret. Denne blanding 15 blandes derefter med majsstivelsen, talkummet og magnesiumstearatet, og blandingen fyldes i kapsler med egnet størrelse.
EKSEMPEL E Kapsler Sammensætning: 20 1) 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methyl- amino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyl-2a-naphthylmethoxyacetat-hydrochlorid 75 mg 2) Mikrokrystallinsk cellulose 100 mg 25 3) Natriumcarboxymethylstivelse 5 mg 4) Talkum 9 mg 5) Magnesiumstearat 1 mg
Kapselpåfyldningsvægt 190 mg 55 DK 171349 B1
Frems tillLngsfremgangsmåde:
Aktivstoffet blandes intensivt med cellulosen. Denne blanding blandes derefter med natriumcarboxymethylstivelsen, talkummet og magnesium-stearatet, og blandingen fyldes i kapsler med egnet størrelse.
5 EKSEMPEL F
Injektionsopløsning 1 ml 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methyl-10 amino]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1q-isopropyl-2a-naphthylmethoxyacetat- hydrochlorid 8 mg
Rent krystallinsk natriumchlorid 8,5 mg
Vand til injektionsformål ad 1 ml
15 EKSEMPEL G
Når der arbejdes efter den i den eksempel A-F beskrevne fremgangsmåde, kan der ud fra følgende, ligeledes foretrukne forbindelser og farmaceutisk anvendelige salte fremstilles tabletter, kapsler og inj ektionspraeparater: 20 - [1S.2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl]-6- fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat-hydrochlorid.
[lS,2S]-2-[2-[[5-(2-benzthiazolyl)pentyl]methylaminoJethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl- 2-naphthylmethoxyacetat-25 hydrochlorid.

Claims (12)

  1. 56 DK 171349 B1
  2. 1. Tetrahydronaphthaienderivater med den almene formel i R1 ✓ /Vi
  3. 5 RiAÅylV/ γ2,χ»π-Α hvor R betegner lavere alkyl, R^- betegner halogen, R^ betegner C^-C^-alkyl, R^ betegner hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkyl-carbonyloxy, lavere alkoxy-lavere alkylcarbonyloxy, lavere 10 alkylaminocarbonyloxy, arylaminocarbonyloxy eller aryl-lavere alkylaminocarbonyloxy, hvor aryl betegner eventuelt med halogen, trifluormethyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller amino én eller flere gange substitueret phenyl, X betegner C^-C^g-alkylen, som eventuelt kan være afbrudt med 1,4-phenylen eller 15 være afbrudt eller forlænget med 1,4-cyclohexylen, A betegner 2- benzimidazolyl, 1-methyl-2-benzimidazolyl, l-dodecyl-2-benzimi-dazolyl, benzimidazolonyl, 3-methylbenzimidazolonyl, 3-isopro-pylbenzimidazolonyl, 3-butylbenzimidazolonyl, 3-morpholinoethyl-benzimidazolonyl, 3-benzylbenzimidazolonyl, 2-pyridylmethylben-20 zimidazolonyl, 2-imidazo-(4,5-c)pyridinyl, imidazo(4,5-c)pyridi- nonyl, 2-benzthiazolyl, 2,3,4,5-tetrahydro-4-methylbenzodiaze-pin-2,5-dion-l-yl, 6-chlor-2,3,11,11a-tetrahydro-pyrrolo(2,Ιο) (1 , 4) -benzodiazepin-5,ll-dion-10-yl, 5,6-dimethyl-2-benzimida-zolyl, l-methyl-4,5-diphenyl-2-imidazolylethyl eller 4,5-diphe-25 nyl-2-imidazolylethyl, og n betegner 0 eller 1, i form af racemater, optiske antipoder, N-oxider eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf.
  4. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner isopropyl, R^- betegner 30 fluor, og R^ betegner methyl. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at betegner hydroxy, lavere alkylcarbonyloxy, lavere alkoxy-lavere alkylcarbonyloxy eller lavere 57 DK 171349 B1 alkylaminocarbonyloxy, fortrinsvis isobutyryloxy, methoxyacetyloxy eller butylaminocarbonyloxy.
  5. 4. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at n er 1.
  6. 5. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at X betegner Cj-Cy-alkylen, fortrinsvis propylen, butylen, pentamethylen eller hexamethylen.
  7. 6. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at A betegner 2-benzimidazolyl, 2-benz-10 thiazolyl, 1-methyl-2-benzimidazolyl, 1-dodecyl-2-benzimidazolyl, benzimidazolonyl, 2,3,4,5-tetrahydro-4-methylbenzodiazepin-2,5-dion-1-yl, 6-chlor-2,3,11,11a-tetrahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin- 5,ll-dion-10-yl eller l-methyl-4,5-diphenyl-2-imidazolylethyl, fortrinsvis 2-benzimidazolyl eller 2-benzthiazolyl.
  8. 7. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at R betegner isopropyl, betegner hydroxy, isobutyryloxy, methoxyacetyloxy eller butylaminocarbonyloxy, r! betegner fluor, R^ betegner methyl, X betegner propylen, butylen, pentamethylen eller hexamethylen, A betegner 2-benzimidazolyl eller 20 2-benzthiazolyl, og n er 1. 8. [IS,2 S]-2-[2-[[5-(2-benzthiazolyl)pentyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1 - isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat. 9. [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl] - 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat eller 25 racematet deraf, 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl ] - 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyl-2q-naphthylmethoxyacetat.
  9. 10. Tetrahydronaphthalenderivater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, især [IS ,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylami-no]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1 - isopropyl-2-naphthylmethoxy- 30 acetat eller racematet deraf til anvendelse som terapeutisk aktivstof, især til anvendelse til bekæmpelse eller forebyggelse af angina 58 DK 171349 B1 pectoris, iskæmi, arryhthmier, forhøjet blodtryk og hjerteinsufficiens .
  10. 11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, 5 kendetegnet ved, at a) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor betegner hydroxy eller lavere alkoxy, og de øvrige symboler har den i krav 1 anførte betydning, en forbindelse med den almene formel P R31 ✓ *s 10 hvor betegner hydroxy eller lavere alkoxy, og Z er en fraspaltelig enhed, og R og R^ har den i krav 1 anførte betydning, omsættes med en amin med den almene formel HN‘iX)n~A 111 R2 15 hvor R^, A, X og n har den i krav 1 anførte betydning, eller b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R^ betegner lavere alkylcarbonyloxy eller lavere alkoxy-lavere alkylcarbonyloxy, 20 og de øvrige symboler har den i krav 1 anførte betydning, en forbindelse med den almene formel ? OH * : j \/ N* I Γι l\ /*\M ,νλ . Ia hvor R, R^·, , A, X og n har den i krav 1 anførte betydning, 59 DK 171349 B1 omsættes med et acyleringsmiddel, der afgiver en lavere alkylcarbo-nyl- eller lavere alkoxy-lavere alkylcarbonylgruppe, eller c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor betegner lavere alkylaminocarbonyloxy, arylaminocarbonyloxy eller aryl-lavere 5 alkylaminocarbonyloxy, og de øvrige symboler har den i krav 1 anførte betydning, en forbindelse med ovenstående formel la omsættes med et lavere alkyl-, aryl- eller aryl-lavere alkyl-isocyanat, og, hvis det ønskes, d) en vunden forbindelse oxideres til det tilsvarende N-oxid, og/el-10 ler e) et vundet racemat opspaltes i de optiske antipoder, og/eller f) en vunden forbindelse omdannes til et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt.
  11. 12. Lægemiddel, især et middel til bekæmpelse eller forebyggelse af 15 angina pectoris, iskæmi, arryhthmier, forhøjet blodtryk og hjerteinsufficiens , kendetegnet ved, at det indeholder et tetrahydronaphtha-lenderivat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, især [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl]-6 - fluor-1,2,3,4-20 tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetat eller et racemat deraf, og en terapeutisk inert excipiens.
  12. 13. Anvendelse af et tetrahydronaphthalenderivat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, især [IS ,2S]- 2 -[2 -[[3-(2-benzimidazolyl)-propyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2- 25 naphthylmethoxyacetat eller et racemat deraf, til fremstilling af midler mod angina pectoris, iskæmi, arryhthmier, forhøjet blodtryk og/eller hjerteinsufficiens.
DK559987A 1986-11-14 1987-10-26 Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemidler indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler DK171349B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH456586 1986-11-14
CH456586 1986-11-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK559987D0 DK559987D0 (da) 1987-10-26
DK559987A DK559987A (da) 1988-05-15
DK171349B1 true DK171349B1 (da) 1996-09-16

Family

ID=4278454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK559987A DK171349B1 (da) 1986-11-14 1987-10-26 Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemidler indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4808605A (da)
EP (1) EP0268148B1 (da)
JP (1) JP2504490B2 (da)
KR (1) KR960004863B1 (da)
CN (1) CN1028991C (da)
AT (1) ATE70267T1 (da)
AU (1) AU600769B2 (da)
BG (1) BG60937B2 (da)
CA (1) CA1319144C (da)
CS (2) CS264350B2 (da)
DE (2) DE3775177D1 (da)
DK (1) DK171349B1 (da)
DZ (1) DZ1142A1 (da)
ES (1) ES2040234T3 (da)
FI (1) FI94414C (da)
GR (1) GR3004029T3 (da)
HK (1) HK110494A (da)
HU (1) HU215915B (da)
IE (1) IE60695B1 (da)
IL (1) IL84407A (da)
LV (1) LV5745B4 (da)
MC (1) MC1883A1 (da)
MX (1) MX173614B (da)
NL (1) NL970019I2 (da)
NO (2) NO172237C (da)
NZ (1) NZ222474A (da)
PH (1) PH23919A (da)
PT (1) PT86130B (da)
SG (1) SG114194G (da)
ZA (1) ZA878362B (da)
ZW (1) ZW20087A1 (da)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2003283A1 (en) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
CA2011461A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Urs Hengartner Tetrahydronaphthalene derivatives
NL9001522A (nl) * 1990-07-04 1992-02-03 Schreiner Luchtvaart Werkwijze voor het vervaardigen van een voorwerp bestaande uit een schuimkern en eventueel een of meer afdeklagen.
TW216770B (da) * 1991-07-23 1993-12-01 Hoffmann La Roche
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5674865A (en) * 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa
BR9509760A (pt) * 1994-11-23 1998-06-30 Neurogen Corp Composto
DE69526073T2 (de) 1995-06-23 2002-08-22 Univ Delft Tech Verfahren zur Herstellung eines schäumbaren Filmes
TR199700018A2 (tr) * 1996-01-31 1997-08-21 Hoffmann La Roche Alfa,beta-doymamis organik karboksilik asitlerin imaline yönelik proses.
US5808088A (en) * 1997-04-30 1998-09-15 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via an acetamide anion
US5811557A (en) * 1997-04-30 1998-09-22 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via an acetonitrile anion
US5811556A (en) * 1997-04-30 1998-09-22 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via a naphthalenylacetic acid
US6897305B2 (en) * 1998-06-08 2005-05-24 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
US7101909B2 (en) * 1998-10-12 2006-09-05 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
AR030676A1 (es) * 1999-07-28 2003-09-03 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de aminas y amidas como ligandos para el receptor del neuropeptido y y5 utiles en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos, uso de los mismos para la elaboracion de medicamentos y composiciones farmaceuticas que los comprenden
WO2001062741A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 South Alabama Medical Science Foundation Tetrahydronaphtalene derivatives and their use
AU2001235363A1 (en) * 2000-02-25 2001-09-03 Novo-Nordisk A/S Mibefradil analogues and their use
EP1156120B1 (en) * 2000-05-08 2006-11-22 Pfizer Products Inc. Enzymatic resolution of selective estrogen receptor modulators
FR2827862A1 (fr) * 2001-07-27 2003-01-31 Lipha Derives imidazolylalkylarylalcanoiques et leurs applications en therapeutique
EP1438297A1 (en) * 2001-10-10 2004-07-21 Aryx Therapeutics Mibefradil-based compounds as calcium channel blockers useful in the treatment of hypertension and angina
KR20030037081A (ko) * 2001-11-02 2003-05-12 한국과학기술연구원 Ｔ 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법
RS20050106A (en) 2002-08-19 2007-11-15 Pfizer Products Inc., Combination therapy for hyperproliferative diseases
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
SG130192A1 (en) * 2003-07-28 2007-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole, benzthiazole and benzoxazole derivatives and their use as lta4h modulators
RU2007106714A (ru) * 2004-07-26 2008-09-10 Байер Шеринг Фарма Аг (De) Лечение легочной гипертензии путем ингаляции илопростата с препаратом микрочастиц
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2111863B1 (en) 2005-10-26 2012-03-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
CL2008000468A1 (es) * 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de heterociclos, inhibidores de leucotrina a4 hidrolasa (lta4h), utiles para tratar o prevenir la dermatitis, acne, infarto al miocardio, dolor, picazon, gingivitis, cancer, artritis, entre otras.
MY149400A (en) * 2007-04-27 2013-08-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged six-membered ring compounds
CA2721099C (en) * 2008-04-11 2017-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene a4 hydrolase
WO2009130679A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole derivatives as calcium channel blockers
CA2740430A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged tetrahydronaphthalene derivatives
WO2010046729A2 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydronaphthalene compounds
EP2995303A1 (en) 2009-07-10 2016-03-16 President and Fellows of Harvard College Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
EP2542534A1 (en) * 2010-03-02 2013-01-09 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated tetrahydronaphthalene derivatives
US8575361B2 (en) 2010-03-02 2013-11-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Tetrahydronaphthalene derivatives
US8883844B2 (en) 2010-09-24 2014-11-11 Nitrogenix Inc. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
WO2014170786A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
ES2936400T3 (es) 2015-10-22 2023-03-16 Cavion Inc Métodos para tratar el síndrome Angelman
CN110545806A (zh) * 2017-02-15 2019-12-06 卡维昂公司 钙通道抑制剂
EP3615521A4 (en) 2017-04-26 2021-02-17 Cavion, Inc. MEMORY AND COGNITION IMPROVEMENT, AND TREATMENT OF MEMORY AND COGNITIVE DISORDERS
WO2020072773A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Cavion, Inc. Treating essential tremor using (r)-2-(4-isopropylphenyl)-n-(1-(5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)ethyl)acetamide
WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
CN115850119A (zh) * 2022-11-26 2023-03-28 南昌大学 一种2-氯芳香胺类化合物的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914216A (en) * 1962-12-18 1975-10-21 Boehringer Sohn Ingelheim 1-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2,5-(1H,4H)-diones
BE793460A (fr) * 1971-12-29 1973-06-28 Boehringer Sohn Ingelheim Nouvelles 1-aryl-3h,1,4-benzodiazepine-2,5-(1h
NZ213651A (en) * 1984-10-11 1989-07-27 Hoffmann La Roche Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
BG60937B2 (bg) 1996-06-28
DK559987D0 (da) 1987-10-26
DK559987A (da) 1988-05-15
DZ1142A1 (fr) 2004-09-13
GR3004029T3 (da) 1993-03-31
CN1028991C (zh) 1995-06-21
KR880006163A (ko) 1988-07-21
SG114194G (en) 1994-11-25
NO172237B (no) 1993-03-15
NO172237C (no) 1993-06-23
AU600769B2 (en) 1990-08-23
AU8090987A (en) 1988-05-19
JP2504490B2 (ja) 1996-06-05
HUT60251A (en) 1992-08-28
NO874757D0 (no) 1987-11-13
KR960004863B1 (en) 1996-04-16
PT86130B (pt) 1990-11-20
LV5745A4 (lv) 1996-10-20
ZA878362B (en) 1988-05-16
NL970019I1 (nl) 1997-08-01
MC1883A1 (fr) 1989-01-24
HK110494A (en) 1994-10-21
NZ222474A (en) 1990-02-26
FI875024A (fi) 1988-05-15
FI94414B (fi) 1995-05-31
CS264350B2 (en) 1989-07-12
MX9271A (es) 1993-09-01
NL970019I2 (nl) 1997-11-03
CS394891A3 (en) 1992-06-17
IL84407A (en) 1991-09-16
IE60695B1 (en) 1994-08-10
CN87107875A (zh) 1988-05-25
ATE70267T1 (de) 1991-12-15
HU215915B (hu) 1999-03-29
CA1319144C (en) 1993-06-15
LV5745B4 (lv) 1996-12-20
ZW20087A1 (en) 1988-07-20
EP0268148A1 (de) 1988-05-25
IE873070L (en) 1988-05-14
IL84407A0 (en) 1988-04-29
ES2040234T3 (es) 1993-10-16
NO1998001I1 (no) 1998-01-09
FI875024A0 (fi) 1987-11-13
DE19775076I2 (de) 2001-08-09
DE3775177D1 (de) 1992-01-23
NO874757L (no) 1988-05-16
CS787487A2 (en) 1988-11-15
EP0268148B1 (de) 1991-12-11
PH23919A (en) 1990-01-23
PT86130A (en) 1987-12-01
FI94414C (fi) 1995-09-11
MX173614B (es) 1994-03-18
JPS63139171A (ja) 1988-06-10
US4808605A (en) 1989-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171349B1 (da) Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemidler indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler
FI114983B (fi) Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi
US5792768A (en) Antipsychotic benzimidazole derivatives
US8609676B2 (en) 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor IXa inhibitors
DE69823843T2 (de) Benzimidazolinone, benzoxazolinone, benzopiperazinone, indanone und deren derivate als faktor xa inhibitoren
CA3120499A1 (en) Glp-1r agonists and uses thereof
CZ382496A3 (en) Compounds representing antagonists of vitronectin receptors, process of their preparation, intermediates of such process, pharmaceutical composition containing the compounds and their use
NO309566B1 (no) Nytt amidinonaftylderivat eller salt derav og farmasöytisk preparat inneholdende dette
CA2721630A1 (en) Indoles as modulators of nicoticic acetylcholine receptor subtype alpha-7
RU2139869C1 (ru) Производные бензимидазола и их соли и фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина активностью на их основе
HUT61984A (en) Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP3715341A1 (en) Halo-allylamine ssao/vap-1 inhibitor and use thereof
HUT57735A (en) Process for producing benzimidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
DK170890B1 (da) 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelser, deres anvendelse til fremstilling af antiarytmia-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende sulfonamiderne samt 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter
JP2002053577A (ja) 新規ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジン誘導体、その製造方法および中間生成物、および前記誘導体を含有する医薬品
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
UA70340C2 (en) Optically active 5,6-dihydro-5-[(1-piperidinyl)-meoptically active 5,6-dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4h-1,2,4-oxadiazine, a method fthyl-3-(3-pyridyl)-4h-1,2,4-oxadiazine, a method for the treatment and prevention of vascular diseasor the treatment and prevention of vascular diseases and a pharmaceutical composition es and a pharmaceutical composition
JP2009513606A (ja) β−３受容体アゴニストとして使うためのベンゾイミダゾール誘導体
US20030225131A1 (en) Thrombin inhibitors
NO821458L (no) 1,5-substituerte isokinolinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling
KR19990008011A (ko) 치환된 페닐 아미딘, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
AU2009314437A1 (en) Azepinone derivatives
US6787561B1 (en) Benzimidazole compounds
US6458821B1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1997 00033, 970731

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: CA 1997 00033, 970731, EXPIRES: 20111220

PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK