NO309566B1 - Nytt amidinonaftylderivat eller salt derav og farmasöytisk preparat inneholdende dette - Google Patents

Nytt amidinonaftylderivat eller salt derav og farmasöytisk preparat inneholdende dette Download PDF

Info

Publication number
NO309566B1
NO309566B1 NO972482A NO972482A NO309566B1 NO 309566 B1 NO309566 B1 NO 309566B1 NO 972482 A NO972482 A NO 972482A NO 972482 A NO972482 A NO 972482A NO 309566 B1 NO309566 B1 NO 309566B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
methyl
phenyl
oxy
piperidyl
Prior art date
Application number
NO972482A
Other languages
English (en)
Other versions
NO972482D0 (no
NO972482L (no
Inventor
Fukushi Hirayama
Hiroyuki Koshio
Yuzo Matsumoto
Tomihisa Kawasaki
Seiji Kaku
Isao Yanagisawa
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of NO972482D0 publication Critical patent/NO972482D0/no
Publication of NO972482L publication Critical patent/NO972482L/no
Publication of NO309566B1 publication Critical patent/NO309566B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår et amidinonaftylderi-
vat eller et salt derav som er anvendbart som medisin, i særdeleshet som en aktivert blodkoagulasjonsfaktor X-inhibitor.
Kjent teknikk
Med forandringene innen europeisk og amerikansk livs-stil og økningen i den eldre populasjon i de senere år har antallet pasienter med tromboemboliske sykdommer innbefattende myokardialt infarkt, cerebral trombose og perifer, arteriell trombose vært økende fra år til år, og den sosiale betydning av deres behandling har vært mer og mer økende. Så vel som fibrinolysebehandlingen og antiblodplatebehandlingen utgjør antikoagulasjonsbehandlingen en del av den medisinske behandling ved behandling og forhindring av trombose (Sogo Rinsyo, 41:2141-2145, 1989). I særdeleshet er sikkerheten ved lang-tidsadministrering og nøyaktig og riktig uttrykkelse av den antikoagulerende aktivitet vesentlig ved forhindring av trombose.
Warfarinnatrium anvendes hyppig i verden som det eneste orale, antikoagulerende middel. Dette legemiddel er imidlertid uhyre vanskelig å anvende klinisk fordi det er vanskelig å kontrollere den antikoagulerende kapasitet på grunn av de karakteristika som er basert på dets virknings-mekanisme (J. Clinical Pharmacology, 32, 196-209, 1992, og N.
Eng. J. Med., 324 (26), 1865-1875, 1991) slik at stor oppmerk-somhet har vært rettet mot utvikling av et mer anvendbart og lett brukbart antikoagulerende middel.
Da trombin regulerer omdannelsen av fibrinogen til
fibrin som er sluttrinnet ved koagulasjon, og også er sterkt involvert ved aktivering og aggregering av blodplater (T-PA og Pro-UK, redigert av 0. Matsuo, publisert av Gakusai Kikaku, s. 5-40, Blood Coagulation, 1986), har dets inhibitor vært senter for antikoagulerende studier som et mål for legemiddelutvik-
ling. Trombininhibitorer som kan administreres oralt, er imidlertid hittil ikke blitt rapportert på grunn av deres lave biotilgjengelighet ved oral administrering og problemer ut fra et sikkerhetssynspunkt (Biomed. Biochim. Acta, 44, 1201-1210, 1985).
Aktivert blodkoagulasjonsfaktor X er et nøkkelenzym som er lokalisert ved det forbindende punkt av de ytre og
indre koagulasjonskaskadereaksjoner og befinner seg oppstrøms for trombin, slik at det er mulig at inhibering av denne fak-tor er mer virkningsfull enn trombininhibering, og at en slik inhibitor kan inhibere koagulasjonssystemet på en spesifikk måte (Thrombosis Research (19), 339-349, 1980).
Som et patent som beskriver en forbindelse med en aktivert blodkoagulasjonsfaktor X-inhiberende virkning, beskriver ugransket, publisert, japansk patentsøknad (kokai) nr. 5-208946 et amidinonaftylbenzenderivat representert ved føl-gende generelle formel, eller et salt derav:
(hvori A i formelen betegner en alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer som kan være substituert med 1 til 2 av hydroksy-alkyl-, karboksyl-, alkoksykarbonyl-, karboksylalkyl- eller alkoksykarbonylalkylgruppe, Y betegner en mettet eller umettet 5- til 6-leddet, heterosyklisk gruppe eller syklisk hydrokar-bongruppe eller lignende, og som kan ha en substituentgruppe, og hvor resten er utelatt).
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er imidlertid en ny forbindelse som er klart forskjellig fra den ovenfor nevnte forbindelse i struktur da amidinonaftylalkyl-gruppen eller amidinonaftylkarbonylgruppen er kjedet til en substituert fenylgruppe via et nitrogenatom. Som beskrevet i det etterfølgende, er i tillegg forbindelsen ifølge oppfinnelsen en forbindelse som har en markert glimrende blodkoagula-sjonsf aktor X-inhiberende virkning sammenlignet med den ovenfor nevnte forbindelse.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Med det mål å tilveiebringe en forbindelse med glimrende aktivert blodkoagulasjonsfaktor X-inhiberende virkning har oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse utført grundige studier. Som et resultat ble det uventet funnet at en forbindelse hvori en amidinonaftylalkylgruppe eller amidinonaftyl-karbonylgruppe er kjedet til en substituert fenylgruppe via et nitrogenatom, i særdeleshet en forbindelse hvori en gruppe representert ved formelen -A-W-R<4> er substituert på nitrogen-atomet, har en markert glimrende aktivert blodkoagulasjonsfaktor X-inhiberende virkning, hvilket førte til fullførelse av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig et amidinonaf tylderivat som er kjennetegnet ved følgende generelle formel (I)
hvori symbolene i formelen har følgende betydninger; R<1>: et hydrogenatom eller en gruppe representert ved formelen -A-W-R<4>, A: en gruppe representert ved formelen en gruppe representert ved formelen
eller en gruppe representert ved formelen -S02-,
X: et oksygenatom eller et svovelatom,
W: en enkeltbinding eller en gruppe representert ved formelen -NR<5->,
R<4>: en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, en karboksylgruppe, en karbamoylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe eller en fenylgruppe, en sykloalkylgruppe, en fenyl- eller naftylgruppe som kan være substituert med halogen, N02, NH2, lavere alkoksy, karboksy eller lavere alkyloksykarbonyl, eller en tienyl- eller pyridylgruppe,
forutsatt at når W er en gruppe representert ved formelen -NR<5->, kan R<4> ytterligere være et hydrogenatom, men er ikke en hydroksylgruppe eller en lavere alkoksygruppe,
R<5>: et hydrogenatom, en karbamoylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminokarbonylgruppe,
R<2>: en lavere alkylgruppe,
R<3>: et hydrogenatom eller en lavere alkoksykarbony1-gruppe,
B: en lavere alkylengruppe eller en karbonylgruppe, og
n: 0 eller 1,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis et amidinonaftylderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvori R4 er en hydroksylgruppe; en lavere alkoksygruppe; en lavere alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, en karboksylgruppe, en karbamoylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksykarbony1-gruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe eller en fenylgruppe; en sykloalkylgruppe; en fenyl- eller naftylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, en aminogruppe, en nitrogruppe, en karboksylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe eller en lavere alkoksygruppe; eller en tienyl- eller pyridylgruppe, (forutsatt at når W er en gruppe representert ved formelen -NR<5->, kan R<4> ytterligere være et hydrogenatom, men er ikke en hydroksylgruppe eller en lavere alkoksygruppe),
R<5> er et hydrogenatom; en karbamoylgruppe; en lavere alkoksykarbonylgruppe; eller en lavere alkylgruppe,
R3 er et hydrogenatom eller en lavere alkoksykarbonylgruppe .
Mest foretrukket er et amidinonaftylderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvori gruppen representert ved formelen -A-W-R<4>, er en gruppe valgt fra gruppen bestående av en lavere alkanoylgruppe som kan være substituert med en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; en aminokarbonylgruppe som kan være substituert med en lavere alkoksykarbonylgruppe; en lavere alkylsulfonylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, en karboksylgruppe, en karbamoylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe eller en fenylgruppe; en mono- eller di-lavere alkylaminokarbonylgruppe som kan være substituert med en karboksylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe; en aminosulfonylgruppe som kan være substituert med en lavere alkoksykarbonylgruppe; en mono- eller di-lavere alkylaminosul-fonylgruppe som kan være substituert med en karbamoylgruppe, en karboksylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe; en N-lavere alkyl-N-lavere alkoksykarbonylaminosulfonylgruppe som kan være substituert med en karboksylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe; en benzoylgruppe som kan være substituert med en karboksylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe; en benzensulfon-ylgruppe som kan være substituert med en aminogruppe, en nitrogruppe, en karboksylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe; en naftoylgruppe; en mono-lavere alkylaminotiokar-bonylgruppe; en pyridylkarbonylgruppe; en tienylkarbonyl-gruppe; en aminooksalylgruppe; eller en sykloalkylkarbonyl-gruppe, og R<3> er et hydrogenatom eller en lavere alkoksykarbonylgruppe .
Også foretrukket er et amidinonaftylderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvori A er en gruppe
representert ved formelen
eller en gruppe representert
ved formelen -S02-.
Foreliggende oppfinnelse angår også et amidinonaftylderivat som er kjennetegnet ved følgende generelle formel (!')
hvori symbolene i formelen har følgende betydninger; R<1>: et hydrogenatom eller en gruppe representert ved formelen -A-W-R<4>, A: en gruppe representert ved formelen en gruppe representert ved formelen
eller en gruppe representert ved formelen -S02-,
X: et oksygenatom eller et svovelatom,
W: en enkeltbinding eller en gruppe representert ved formelen -NR<5->,
R<4>: en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, en karboksylgruppe, en karbamoylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe eller en fenylgruppe, en sykloalkylgruppe, en fenyl- eller naftylgruppe som kan være substituert med halogen, N02, NH2, lavere alkoksy, karboksy eller lavere alkyloksykarbonyl, eller en tienyl- eller pyridylgruppe,
forutsatt at når W er en gruppe representert ved formelen -NR<5->, kan R<4> ytterligere være et hydrogenatom, men er ikke en hydroksylgruppe eller en lavere alkoksygruppe,
R<5>: et hydrogenatom, en karbamoylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminokarbonylgruppe,
R<2>: en lavere alkylgruppe,
R<3>: et hydrogenatom eller en lavere alkoksykarbonylgruppe,
B: en lavere alkylengruppe eller en karbonylgruppe,
og
n: 0 eller 1,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et ytterligere mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en medisin, i særdeleshet en aktivert blodkoa-gulasjonsf aktor X-inhibitor som inneholder amidinonaftylben-zenderivatet representert ved den generelle formel (I) eller et salt derav som aktiv bestanddel.
Det etterfølgende beskriver foreliggende oppfinnelse ytterligere i detalj.
I definisjonen av grupper i den generelle formel i beskrivelsen betyr uttrykket "lavere" en rettkjedet eller forgrenet karbonkjede med 1 til 6 karbonatomer med mindre annet er angitt.
Illustrative eksempler på den "lavere alkylgruppe"
innbefatter følgelig en metylgruppe, en etylgruppe, en propyl-gruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe, en isobutylgruppe, en sek.-butylgruppe, en tert.-butylgruppe, en pentylgruppe, en isopentylgruppe, en neopentylgruppe, en tert.-pentylgruppe, en 1-metylbutylgruppe, en 2-metylbutylgruppe, en 1,2-dimetylpro-pylgruppe, en heksylgruppe, en isoheksylgruppe, en 1-metylpentylgruppe, en 2-metylpentylgruppe, en 3-metylpentylgruppe, en 1,1-dimetylbutylgruppe, en 1,2-dimetylbutylgruppe, en 2,2-dimetylbutylgruppe, en 1,3-dimetylbutylgruppe, en 2,3-dimetylbutylgruppe, en 3,3-dimetylbutylgruppe, en 1-etylbutylgruppe, en 2-etylbutylgruppe, en 1,1,2-trimetylpropylgruppe, en 1,2,2-trimetylpropylgruppe, en 1-etyl-l-metylpropylgruppe og en 1-ety1-2-metylpropylgruppe, blant hvilke de med 1 til 3 karbonatomer er foretrukne, og en metylgruppe og en etylgruppe er særlig foretrukket.
Illustrative eksempler på den "lavere alkoksygruppe" innbefatter en metoksygruppe, en etoksygruppe, en propoksy-gruppe, en isopropoksygruppe, en butoksygruppe, en isobutok-sygruppe, en sek.-butoksygruppe, en tert.-butoksygruppe, en pentyloksy- (amyloksy-) gruppe, en isopentyloksygruppe, en tert.-pentyloksygruppe, en neopentyloksygruppe, en 2-metyl-butoksygruppe, en 1,2-dimetylpropoksygruppe, en 1-etylpropok-sygruppe, en heksyloksygruppe og lignende, blant hvilke de med 1 til 3 karbonatomer er foretrukne, og en metoksygruppe og en etoksygruppe er særlig foretrukket.
Som "sykloalkylgruppen" er sykloalkylgrupper med 3 til 8 karbonatomer, slik som en syklopropylgruppe, en syklo-butylgruppe, en syklopentylgruppe, en syklopentylgruppe, en sykloheksylgruppe, en sykloheptylgruppe, en syklooktylgruppe og lignende, blant hvilke en syklopropylgruppe, en syklobutyl-gruppe, en syklopentylgruppe og en sykloheksylgruppe og lignende er foretrukket.
Den "lavere alkoksykarbonylgruppe" er en gruppe dan-net fra en rettkjedet eller forgrenet alkohol med 1 til 6 karbonatomer og en karboksylgruppe ved forestring, slik som en metoksykarbonylgruppe, en etoksykarbonylgruppe, en propoksy-karbonylgruppe, en isopropoksykarbonylgruppe, en butoksykar-bonylgruppe, en isobutoksykarbonylgruppe, en sek.-butoksykar-bonylgruppe, en tert.-butoksykarbonylgruppe, en pentyloksykar-bonylgruppe, en isopentyloksykarbonylgruppe, en neopentylok-sykarbonylgruppe, en tert.-pentyloksykarbonylgruppe, en hek-syloksykarbonylgruppe og lignende, blant hvilke de med 1 til 3 karbonatomer er foretrukne, og en metoksykarbonylgruppe og en etoksykarbonylgruppe er særlig foretrukket.
Den "lavere alkylengruppe" er en alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer, og illustrative eksempler innbefatter en
metylengruppe, en etylengruppe, en metylmetylengruppe, en trimetylengruppe, en dimetylmetylengruppe, en tetrametylengruppe, en metyltrimetylengruppe, en etyletylengruppe, en dimetyletyl-engruppe, en etylmetyImetylengruppe, en pentametylengruppe, en metyltetrametylengruppe, en dimetyltrimetylengruppe, en tri-metyletylengruppe, en dietylmetylengruppe, en heksametylen-gruppe, en metylpentametylengruppe, en dimetyltetrametylen-gruppe og lignende. Blant disse grupper er alkylengrupper med 1 til 3 karbonatomer, slik som en metylengruppe, en etylengruppe, en metyImetylengruppe, en trimetylengruppe og en dimetyImetylengruppe foretrukket, en metylengruppe og en etylengruppe er mer foretrukket, og en metylengruppe er mest foretrukket .
Eksempler på "halogenatornet" innbefatter et fluor-atom, et kloratom, et jodatom, et bromatom og lignende, og eksempler på "mono- eller di-lavere alkylaminogruppen" innbefatter mono-lavere alkylaminogrupper slik som en metylamino-gruppe, en etylaminogruppe, en propylaminogruppe, en isopro-pylaminogruppe, en butylaminogruppe, en isobutylaminogruppe, en pentylaminogruppe, en isopentylaminogruppe, en heksylamino-gruppe, en isoheksylaminogruppe og lignende, eller rettkjedede eller forgrenede, symmetriske eller asymmetriske, di-lavere alkylaminogrupper med 1 til 6 karbonatomer, slik som en dimetylaminogruppe, en metyletylaminogruppe, en dietylamino-gruppe, en dipropylaminogruppe, en etylpropylaminogruppe, en dibutylaminogruppe, en dipentylaminogruppe og lignende.
Illustrative eksempler på den særlig foretrukne forbindelse blant foreliggende forbindelser som er innbefattet innen foreliggende oppfinnelse, er et amidinonaftylderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er valgt fra gruppen bestående av N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)-oksy]fenyl]-N- [(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N'-metylsulfamid, etyl-N-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]karbamat, 4-[N-[4-[(1-aceto-imidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-sulfamoyl]benzosyre, N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl )oksy] - fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyleddiksyre, etyl-N-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]glysinat, N-[N-[4-[(1-aceto-imidoyl-4-piperidyl )oksy] fenyl] -N- [ (7-amidino-2-naftyl )metyl] - sulfamoyl]-N-etoksykarbonylglysin og N-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulf amo-yl ]glysin.
Da forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder asymmetriske karbonatomer i enkelte tilfeller, er forskjellige isomerer, slik som geometriske isomerer, tauto-merer, optiske isomerer og lignende, enten som blandinger eller i isolert form, innbefattet i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse dan-ner et syreaddisjonssalt i enkelte tilfeller. Den kan også danne et salt med en base avhengig av typen substituent. Illustrative eksempler på slike salter innbefatter syreaddi-sjonssalter med uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydro-bromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller med organiske syrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, fumar-syre, maleinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, asparaginsyre, glutaminsyre og lignende, og salter med uorganiske baser, slik som natrium, kalium, magnesium, kalsium, aluminium og lignende, eller med organiske baser, slik som metylamin, etylamin, etanolamin, lysin, ornitin og lignende, så vel som ammoniumsalt og lignende.
I tillegg er hydrater, farmasøytisk akseptable, forskjellige solvater og polymorfisme av forbindelsen (I) innbefattet innen foreliggende oppfinnelse. Selvsagt er foreliggende oppfinnelse ikke begrenset til forbindelsene beskrevet i de etterfølgende eksempler, men innbefatter alle av de ami-dinonaftylderivater som er representert ved generell formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav.
Fremstillingsmetode
Det etterfølgende beskriver en typisk fremstillingsmetode for forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen. Da mellompro-duktforbindelsen representert ved generell formel (I') som en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen er en ny forbindelse, er dens fremstillingsmetode beskrevet i det første fremstillings-trinn.
Første trinn
NC V^ r Ny^< <»> B TcJ. HN Ri R 3 2 B (r) (CH2)n
(I formelen betyr P en aminobeskyttende gruppe).
Som aminobeskyttende gruppe P kan de grupper som vanligvis anvendes for beskyttelse av en aminogruppe, anvendes uten noen bestemt begrensning, slik som en lavere alkoksykarbonylgruppe, en aralkyloksykarbonylgruppe, en acylgruppe, en lavere alkylgruppe, en aralkylgruppe, en sulfonylgruppe og lignende.
Forbindelsen (I') ifølge oppfinnelsen kan syntetis-eres ved følgende metode (i), (ii) eller (iii). (i) En metode hvori et nitril omdannes til et imidat og deretter kondenseres med et amin: Nitrilet (II) tillates å reagere med en alkohol, slik som metanol, etanol eller lignende, ved -40 °C til 0 °C i nærvær av saltsyregass, og det således dannede imidat tillates deretter å reagere med ammoniakk, ammoniumkarbonat, ammoniumklorid, ammoniumacetat eller annet amin eller aminsalt. Som løsningsmiddel kan metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran og lignende anvendes. (ii) En metode hvori et nitril omdannes til et tioamid og deretter til et tioimidat som deretter kondenseres med et amin: Nitrilet (II) tillates å reagere med hydrogensulfid i nærvær av en organisk base, slik som metylamin, trietylamin, pyridin, pikolin eller lignende, under dannelse av et tioamid. Tioamidet kan også erholdes ved at nitrilet (II) får reagere med o,o-dietylditiofosfat i nærvær av hydrogenklorid.
Det resulterende tioamid tillates deretter å reagere med et lavere alkylhalogenid, slik som metyljodid, etyljodid eller lignende, for å omdanne dette til et tioimidat som deretter tillates å reagere med ammoniakk, ammoniumkarbonat, ammoniumklorid, ammoniumacetat eller annet amin eller aminsalt. Som løsningsmiddel kan metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran, etylacetat og lignende, anvendes. (iii) En metode hvori et amin, et aminsalt, et metal-lisk amid eller et Grignard-reagens adderes direkte til et nitril: Syntesen kan utføres ved tilsetning av et reagens, slik som ammoniakk, ammoniumklorid og ammoniakk, ammoniumtio-cyanat, alkylammoniumtiocyanat, MeAl(Cl)NH2, NaNH2, (CH3)2NMgBr eller lignende, til nitrilet (II) i et egnet løsningsmiddel eller uten løsningsmiddel. Som løsningsmiddel kan kloroform, metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran, toluen, dimetylformamid og lignende, anvendes. I enkelte tilfeller akselereres reaksjonen betydelig når en base (f.eks. natriumhydrid), alu-miniumklorid eller en syre (f.eks. p-toluensulfonsyre) anvendes som en katalysator. Reaksjonen kan utføres ved kjøletemp-eratur eller romtemperatur eller med oppvarming.
Under reaksjonen for å forandre et nitril til en ami-dinogruppe kan den beskyttende gruppe P av nitrilet (II) elimineres eller ikke elimineres. Når den beskyttende gruppe P ikke elimineres, kan forbindelsen (I') ifølge foreliggende oppfinnelse erholdes ved eliminering av den beskyttende gruppe P ved en metode som er egnet for dens eliminering, f.eks. under sure betingelser med saltsyre, eddiksyre, difluoreddik-syre eller lignende.
Når i tillegg en alkoksykarbonylgruppe er kjedet til forbindelsen (II), er det mulig å omdanne alkoksykarbonylgrup-pen til en karbamoylgruppe samtidig med amidinodannelsesreak-s j onen.
Andre trinn
Forbindelsen (I") ifølge foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved at forbindelsen (I') som har en sekundær aminogruppe og som fremstilles i det ovenfor nevnte, første trinn, får reagere med en imidatforbindelse i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en base ved avkjølings- eller oppvarmingstemperatur.
Eksempler på løsningsmidlet som kan anvendes, innbefatter vann, alkoholer med 1 til 4 karbonatomer, slik som etanol, propanol og lignende, alifatiske etere, slik som dietyleter og lignende, halogenerte hydrokarboner, slik som kloroform og lignende, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid og lignende, og blandede løsningsmidler derav.
Eksempler på basen innbefatter N-metylmorfolin, trietylamin, trimetylamin, natriumhydroksid, kaliumhydroksid og lignende.
Når en alkoksykarbonylgruppe er kjedet til forbindelsen (I"), kan hydrolysen utføres på vanlig måte under basiske, sure eller nøytrale betingelser om nødvendig.
Eksempler på basen som skal anvendes under basiske betingelser, innbefatter natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid, bariumhydroksid og lignende, eksempler på syren som skal anvendes under sure betingelser, innbefatter Lewis-syrer, slik som saltsyre, svovelsyre, bortriklorid og lignende, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre og lignende, og eksempler på reagenset som skal anvendes under nøytrale betingelser, innbefatter halogenioner, slike som av litium-jodid, litiumbromid og lignende, alkalimetallsalter av tiol og cenolal, jodtrimetylsilan og et enzym, slik som esterase. Eksempler på løsningsmidlet som skal anvendes i reaksjonen, innbefatter vann, alkohol (f.eks. metanol og etanol), aceton, dioksan, acetonitril, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, maursyre, pyridinacetat, lutidin, kollidin og lignende. Disse løsningsmidler kan anvendes som blandinger med vann.
Selv om reaksjonen generelt forløper ved romtemperatur, kan det være nødvendig å utføre reaksjonen i et isbad eller under oppvarming i enkelte tilfeller, slik at reak-sjons temperaturen skal velges på konvensjonell måte.
I tillegg kan forbindelsen representert ved generell formel (I), fremstilles ved eventuelt å kombinere kjente trinn som generelt kan anvendes av fagmannen, slik som alkylering, acylering, oksidasjon, reduksjon, hydrolyse og lignende.
Fremstillingsmetode for utgangsforbindelse
Utgangsforbindelser (de etterfølgende forbindelser (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) og (VII)) for forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen hvori R<1> er en gruppe representert ved A-W-R<4>, kan fremstilles ved etterfølgende metoder (a) til (f).
(a) Fremstillingsmetode for en amidforbindelse ( IVa)
[I formlene er Ra en gruppe representert ved Ra<x> eller formelen
(R.,1 er en lavere alkylgruppe som kan
ha en substituent, eller en arylgruppe som kan ha en substituent, eller en sykloalkylgruppe som kan ha en substituent eller en lavere alkoksygruppe)]. Forbindelsen (IVa) som er et amid, kan erholdes ved amidering av aminet (III) med et aktivt derivat av en karboksylsyre i et egnet løsningsmiddel.
Eksempler på det aktive derivat av en karboksylsyre som skal anvendes, innbefatter en aktiv ester erholdt ved omsetning med en fenolisk forbindelse (f.eks. p-nitrofenol) eller en N-hydroksyaminforbindelse (f.eks. 1-hydroksysuccin-imid og 1-hydroksybenzotriazol); et monoalkylkarbonat, eller en syreanhydridblanding erholdt ved omsetning med en organisk syre eller en fosforsyreanhydridblanding erholdt ved omsetning av difenylfosforylklorid med N-metylmorfolin; et syreazid erholdt ved omsetning av en ester med hydrazin eller et alkyl-nitritt; et syrehalogenid (f.eks. syreklorid og syrebromid); et symmetrisk syreanhydrid og lignende.
Alternativt kan amidforbindelsen (IVa) også erholdes ved amidering av aminet med en karboksylsyre i et egnet løs-ningsmiddel i nærvær av et kondensasjonsmiddel. Som kondensasjonsmiddel i dette tilfelle er N,N-disykloheksylkarbodiimid (DCC), l-etyl-3-(3-(N,N-dimetylamino)propyl)karbodiimid, kar-bonyldiimidazol, difenylfosforylazid (DPPA), dietylfosforyl-cyanid og lignende, foretrukne.
Reaksjonen utføres generelt i et løsningsmiddel ved avkjøling til romtemperatur. Eksempler på løsningsmidlet som skal anvendes, er organiske løsningsmidler som ikke deltar i reaksjonen, slik som dimetylformamid, dimetylamid, dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter, dikloretan, kloroform, karbontetraklorid, dimetoksymetan, dimetoksyetan, etylacetat, benzen, acetonitril, dimetylsulfoksid og lignende, og blandede løsningsmidler derav, og disse organiske løsningsmidler velges valgfritt avhengig av metoden som skal anvendes. Avhengig av acyleringstypen kan det være nødvendig å utføre reaksjonen
under vannfrie betingelser.
Avhengig av metoden som anvendes, kan det også enkelte ganger være fordelaktig for en glatt reaksjon å utføre reaksjonen i nærvær av en base, slik som N-metylmorfolin, trietylamin, trimetylamin, pyridin, natriumhydrid, kalium-t-butoksid, butyllitium, natriumamid eller anvende disse baser som løsningsmiddel.
(b) Fremstillingsmetode for en ureaforbindelse ( IVb)
Ureaforbindelsen (IVb) kan erholdes ved at aminet (III) får reagere med et isocyanatderivat i et egnet løsnings-middel under avkjøling eller til tilbakeløpsbetingelser.
Alternativt kan ureaforbindelsen (IVb) også erholdes ved at aminet (III) får reagere med fosgen, difosgen eller trifosgen i et egnet løsningsmiddel under avkjøling eller til tilbakeløpsbetingelser, hvorpå det således dannede karbamoyl-klorid får reagere med et aminderivat.
Løsningsmidlet som skal anvendes, er et organisk løs-ningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen, og illustrative eksempler innbefatter dimetylformamid, dimetylamid, dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter, dikloretan, kloroform, karbontetraklorid, dimetoksymetan, dimetoksyetan, etylacetat, benzen, acetonitril, dimetylsulfoksid og lignende, og blandede løsningsmidler derav, og disse organiske løsningsmidler velges valgfritt avhengig av metoden som skal anvendes.
Avhengig av metoden som skal anvendes, kan det enkelte ganger være ønskelig for en glatt reaksjon å utføre reaksjonen i nærvær av en base, slik som trietylamin, trimetylamin, natriumhydrid, kalium-t-butoksid, butyllitium, natriumamid eller lignende.
(c) Fremstillingsmetode for en tioureaforbindelse ( IVc)
Tioureaforbindelsen (IVc) kan erholdes ved at aminet (III) får reagere med et isotiocyanatderivat i et egnet løs-ningsmiddel under avkjøling til tilbakeløpsbetingelse. Det løsningsmiddel som skal anvendes, er et organisk løsningsmid-del som ikke deltar i reaksjonen, og illustrative eksempler innbefatter dimetylformamid, dimetylamid, dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter, dikloretan, kloroform, karbontetraklorid, dimetoksymetan, dimetoksyetan, etylacetat, benzen, acetonitril, dimetylsulfoksid og lignende, og blandede løsningsmid-ler derav, og disse organiske løsningsmidler velges valgfritt avhengig av metoden som skal anvendes.
Avhengig av den metode som skal anvendes, kan det enkelte ganger være fordelaktig for en glatt reaksjon å utføre reaksjonen i nærvær av en base, slik som trietylamin, trimetylamin, natriumhydrid, kalium-t-butoksid, butyllitium, natriumamid eller lignende.
(d) Fremstillingsmetode for en uretanforbindelse ( IVd)
[I formlene er Rd en lavere alkylgruppe som kan ha en substituent] .
Uretanforbindelsen (IVd) kan erholdes ved at aminet (III) får reagere med et alkylklorformiat som kan ha en substituent, et alkylazidoformiat som kan ha en substituent eller et alkylkarbonat som kan ha en substituent, i et egnet løs-ningsmiddel under avkjøling til tilbakeløpsbetingelser.
Løsningsmidlet som skal anvendes, er et organisk løs-ningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen, og illustrative eksempler innbefatter dimetylformamid, dimetylamid, dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter, dikloretan, kloroform, karbontetraklorid, dimetoksymetan, dimetoksyetan, etylacetat, benzen, acetonitril, dimetylsulfoksid og lignende, og disse organiske løsningsmidler velges valgfritt avhengig av den metode som skal anvendes.
Avhengig av den metode som skal anvendes, kan det enkelte ganger være ønskelig for en glatt reaksjon å utføre reaksjonen i nærvær av en base, slik som trietylamin, trimetylamin, natriumhydrid, kalium-t-butoksid, butyllitium, natriumamid eller lignende.
En oksalatforbindelse kan også fremstilles under de samme reaksjonsbetingelser, bortsett fra at et halogenglyok-sylsyrederivat anvendes som utgangsforbindelse.
(e) Fremstillingsmetode for en sulfonamidforbindelse
( IVe)
Sulfonamidforbindelsen (IVe) kan erholdes ved at aminet (III) får reagere med et sulfonylhalogenidderivat og et sulfonsyreanhydrid generelt i nærvær av en base, i et egnet løsningsmiddel under avkjøling til tilbakeløpsbetingelser.
Løsningsmidlet som skal anvendes, er et organisk løs-ningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen, og illustrative eksempler innbefatter dimetylformamid, dimetylamid, dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter, dikloretan, kloroform, karbontetraklorid, dimetoksymetan, dimetoksyetan, etylacetat, benzen, acetonitril, dimetylsulfoksid og lignende, og blandede løsningsmidler derav, og disse organiske løsningsmidler velges valgfritt avhengig av metoden som skal anvendes. Illustrative eksempler på den base som skal anvendes, innbefatter N-metylmorfolin, trietylamin, trimetylamin, pyridin, natriumhydrid, kalium-t-butoksid, butyllitium, natriumamid og lignende, og det er mulig i enkelte tilfeller å anvende disse baser som løsningsmiddel.
(f) Alkylering
Denne alkyleringsreaksjon er en velkjent reaksjon. Selv om denne reaksjon forklares i det etterfølgende under henvisning til et illustrativt eksempel, kan alkyleringsreak-sjoner som er forskjellige fra det illustrative eksempel, også utføres under lignende betingelser.
[I formlene er Y en alkylaktiverende gruppe, slik som et halogenatom, en metylsulfonyloksygruppe, en trifluormetylsulfonyl-oksygruppe, en paratoluensulfonyloksygruppe eller lignende].
Et alkylaminderivat representert ved generell formel (VII), kan erholdes ved at et aminderivat representert ved generell formel (V), får gjennomgå alkylering med et alkyler-ingsmiddel representert ved generell formel (VI). Alkylerings-reaksjonen utføres under anvendelse av forbindelsen (V) og en reaksjonsekvivalent eller en overskuddsmengde av alkylerings-midlet (VI) i et egnet løsningsmiddel ved avkjølingstemperatur eller oppvarmingstemperatur, fortrinnsvis fra romtemperatur til oppvarmings- (tilbakeløps-) temperaturen. I dette tilfelle er det fordelaktig i enkelte tilfeller å tilsette en reaksjonsekvivalent eller en overskuddsmengde av en base for en glatt reaksjon.
Løsningsmidler som ikke deltar i denne reaksjon, alkoholer (f.eks. metanol og etanol), hydrokarboner (f.eks. benzen og toluen), eller tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksid og lignende, kan anvendes valgfritt, selv om reaksjonen kan utføres uten løs-ningsmiddel i enkelte tilfeller.
Eksempler på den base som skal anvendes i denne reaksjon, innbefatter organiske baser, slik som trietylamin, pyridin og lignende, uorganiske salter sammensatt av sterke baser. slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksid og lignende, og natriumhydrid og lignende. Når en base er væske-formig, kan den også anvendes som løsningsmiddel.
I tillegg kan utgangsforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved valgfri kombinering av alkylering, oksidasjon, reduksjon, hydrolyse og lignende andre kjente trinn som kan anvendes av fagmannen.
Når det gjelder alkyleringsmetoden, kan f.eks. en alkylsubstituert sulfonamidforbindelse erholdes ved utførelse av reaksjon av en sulfonamidforbindelse i nærvær av den reak-sjonsekvivalente mengde eller overskuddsmengde av en alkohol (f.eks. metanol og etanol), trifenylfosfin eller dietylazodikarboksylat i et løsningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen (f.eks. tetrahydrofuran, benzen, diklormetan eller lignende), under omrøring ved romtemperatur eller under oppvarming.
Reduksjonsmetoden anvendes når en aminforbindelse erholdes fra en nitroforbindelse. Illustrative eksempler innbefatter en metode hvori et metall (f.eks. sink og tinn) anvendes, en metode hvori et metallhydrid (f.eks. LiAlH4) anvendes og en katalytisk reduksjonsmetode hvori palladium-kar-bon eller lignende, anvendes, og hver av disse metoder utføres i et løsningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen ved romtemperatur eller under oppvarming.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt på denne måte, kan isoleres og renses ved kjente teknik-ker, slik som ekstraksjon, utfelling, separeringskromatografi, fraksjonert krystallisering, omkrystallisering og lignende. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i ønskede salter ved å underkaste denne en vanlig saltdannelsesreaksj on.
I tillegg kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse eksistere i form av optiske isomerer når den har asymmetriske karbonatomer. Disse optiske isomerer kan separ-eres på vanlig måte ved fraksjonert krystallisering hvori en isomer omkrystalliseres med et egnet salt eller ved kolonnekromatografi.
Industriell anvendelighet
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse utviser kraftig antikoagulasjonsvirkning ved inhibering av aktivert blodkoagulasjonsfaktor X på en spesifikk måte. Følgelig er den anvendbar som en blodkoagulasjonsinhibitor eller et legemiddel for anvendelse ved forhindring og behandling av sykdommer som fremkalles av trombus eller embolus. Eksempler på slike sykdommer innbefatter cerebrovaskulære sykdommer, slik som cerebralt infarkt, cerebral trombose, cerebral emboli, forbigå-ende, cerebralt, iskemisk angrep (TIA), subaraknoid blødning (vaskulær trekning) og lignende, iskemiske hjertesykdommer, slik som akutt eller kronisk, myokardialt infarkt, ustabil angina, koronar arterietrombolyse og lignende, pulmonale, vaskulære sykdommer, slik som pulmonal trombose, pulmonal emboli og lignende, og forskjellige vaskulære sykdommer, slik som perifer, arteriell obstruksjon, dyp venetrombose, disseminert, intravaskulært koagulasjonssyndrom, trombedannelse etter kunstig blodkaroperasjon eller etter kunstig ventilerstatning, reokklusjon og reforsnevring etter koronar arterie-by-pass-operasjon, reokklusjon og reforsnevring etter PTCA- eller PTCR-operasjon og trombedannelse ved tidspunktet for ekstra-korporeal sirkulasjon. I tillegg til det ovenfor anførte, har muligheten vært antydet med hensyn til anvendelse av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som et legemiddel for anvendelse ved forhindring og behandling av influensavirusin-feksjon basert på aktiviteten til å inhibere vekst av influen-savirus, påvirket av den aktiverte blodkoagulasjonsfaktor X-inhiberende virkning av forbindelsen (ugransket, publisert, japansk patentsøknad (kokai) nr. 6-227971).
Den glimrende aktivitet av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse til å inhibere aktivert blodkoagulasjonsfaktor X er blitt bekreftet av følgende tester.
1) Test på måling av blodkoagulasionstid av humanak-tivert blodkoagulasjonsfaktor X
Human, aktivert blodkoagulasjonsfaktor X (fremstilt av Cosmo Bio) ble oppløst i 0,05 M Tris-HCl-buffer (pH = 7,40) for å fremstille en 0,05 enhet/ml løsning. En blodprøve oppsamlet ved anvendelse av 1/10 volum av 3,8% natriumsitrat, ble sentrifugert ved 3 000 opm i 10 minutter. 90 pl porsjon av det således separerte, humane plasma ble deretter blandet med 10 ul av hvert legemiddel som var blitt fortynnet ved oppløs-ning i fysiologisk saltvann og 50 ul av den ovenfor nevnte, aktiverte blodkoagulasjonsfaktor X-løsning, og blandingen ble inkubert ved 37 °C i 3 minutter. 100 pl 20 mM CaCl-løsning ble deretter tilsatt for å måle blodkoagulasjonstiden. KC4A fremstilt av Amelung, ble anvendt for målingen av blodkoagulasjonstiden. En dose som forlenger blodkoagulasjonstiden til det dobbelte (referert heretter til som CT2), ble beregnet basert på blodkoagulasjonstiden når 10 pl fysiologisk saltvann ble tilsatt istedenfor legemidlet. Resultatene er vist i tabell 1. 2) Test på måling av koagulasionstid av kveatrombin
Humant fibrinogen (frysetørket preparat, fremstilt av Sigma) ble oppløst i 0,05 M Tris-HCl-buffer (pH = 7,40) for å fremstille en 6 mg/ml løsning. Kvegtrombin (500 IU/ampulle, fremstilt av Mochida Pharmaceutical) ble oppløst i fysiologisk saltvann for å fremstille trombinløsninger av forskjellige konsentrasjoner. En 100 pl porsjon av den ovenfor nevnte fibrinogenløsning ble blandet med 100 pl fysiologisk saltvann, og blandingen ble inkubert ved 37 °C i 3 minutter. 100 pl av den ovenfor nevnte trombinløsning ble deretter tilsatt for å måle koagulasjonstiden og for å bestemme konsentrasjonen av trombin som forårsaket koagulasjon etter ca. 20 sekunder.
100 pl av hvert legemiddel som var blitt fortynnet med fysiologisk saltvann, ble deretter tilsatt til 100 pl av den ovenfor nevnte fibrinogenløsning for å måle koagulasjonstiden. KC4A fremstilt av Amelung, ble anvendt for måling av koagulasjonstiden. En dose som forlenger koagulasjonstiden med det dobbelte (heretter angitt som CT2), ble beregnet basert på blodkoagulasjonstiden når 100 pl fysiologisk saltvann ble tilsatt. Resultatene er vist i tabell 1.
3) Test med hensyn til måling av enzyminhibering ved en syntetisk substratmetode
Human, aktivert blodkoagulasjonsfaktor X (fremstilt av Cosmo Bio) ble oppløst i 0,02 M Tris-HCl-buffer (pH = 7,40) inneholdende 0,15 M natriumklorid for å fremstille en 6 enheter/ml løsning. Et syntetisk substrat S-2222 (fremstilt av Daiichi Kagaku Yakuhin) ble oppløst i renset vann for å fremstille en 0,75 mg/ml løsning. En 25 ul porsjon av hvert legemiddel som var blitt fremstilt ved oppløsning av legemidlet i fysiologisk saltvann, ble blandet med 170 ul av 0,05 M Tris-HCl-buffer (pH = 8,40) og 50 ul av S-2222-løsningen. 10 ul av den humane, aktiverte blodkoagulasjonsfaktor X-løs-ning ble tilsatt, og blandingen ble inkubert ved 37 °C i 15 minutter. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 50 ul 60% eddiksyre, og absorbansen ved 405 nm ble deretter målt for å beregne IC50-verdien. Modell 3550 fremstilt av Bio-Rad, ble anvendt for målingen. En reaksjonsblanding fremstilt ved tilsetning av fysiologisk saltvann istedenfor legemidlet, og tilsetning av 60% eddiksyre før tilsetning av den humane, aktiverte blodkoagulasjonsfaktor X-løsning, ble anvendt som kontroll. Konsentrasjonen av legemidlet når 50% av reaksjonen ble inhibert (heretter referert til som IC50), ble beregnet basert på kontrollen. Som resultater viste f.eks. forbindelsen ifølge eksempel 79 en verdi på 0,091 uM (IC50), og forbindelsen ifølge eksempel 88 utviste en verdi på 0,047 uM (IC50).
På basis av resultatene av de ovenfor nevnte tester 1), 2) og 3) ble det bekreftet at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse inhiberer human, aktivert blodkoagulasjonsfaktor X på en spesifikk måte og utviser glimrende antikoagulasjonsvirkning ved forlengelse av koagulasjonstiden med en lavere konsentrasjon enn referanseforbindelsen beskrevet i det etterfølgende.
Referanseforbindelse: forbindelse ifølge eksempel 52 i ugransket, publisert, japansk patentsøknad (kokai) nr. 5-208946
4) Test med hensyn til exo vlvo måling av koagula-sjonstid i mus ( intravenøs administrering)
Hvert legemiddel oppløst i fysiologisk saltvann, ble administrert ved enkel injeksjon i kaudalvenen av hver av ICR-hannmus (20-30 g, levert fra SLC) som var blitt holdt borte fra mat i 12 timer eller mer, og 1 minutt deretter og under dietyleterbedøvelse ble 0,6 ml blod oppsamlet fra aorta med 1/10 volum 3,8% natriumsitrat og ble sentrifugert ved 3 000 opm pr. minutt i 10 minutter for å separere blodplasma.
Under anvendelse av det resulterende blodplasma ble ytre blodkoagulasjonstid (PT) og indre blodkoagulasjonstid (APTT) målt i henhold til følgende metoder a) og b).
a) Ytre blodkoagulasjonstid ( PT)
Vevstromboplastin (54 mg/ampulle, frysetørket pre-
parat, fremstilt av Ortho) ble oppløst i 2,5 ml destillert vann og preinkubert ved 3,7 °C. En 50 pl porsjon av det oven-
for nevnte blodplasma ble inkubert ved 37 "Ci 1 minutt og ble deretter blandet med 50 pl av den nylig beskrevne tromboplas-tinløsning for å måle blodkoagulasjonstid. KC4A fremstilt av Amelung, ble anvendt for måling av blodkoagulasjonstiden. Blodkoagulasjonstiden når fysiologisk saltvann ble adminis-
trert istedenfor legemidlet, ble anvendt som en kontroll, og legemiddelaktiviteten ble vist som en relativ verdi til kontrollen som ble definert som 1.
b) Indre blodkoagulasjonstid ( APTT)
Blodkoagulasjonstiden ble målt ved inkubering av 50 pl aktivert trombofacs (fremstilt av Ortho) og 50 pl av det ovenfor nevnte blodplasma ved 37 "C og deretter tilsetning av 50 pl 20 mM CaCl2-løsning som var blitt preinkubert ved 37 °C. KC4A fremstilt av Amelung, ble anvendt for målingen av blodkoagulasjonstiden. Blodkoagulasjonstiden når fysiologisk saltvann ble administrert istedenfor legemidlet, ble anvendt som kontroll, og legemiddelaktiviteten ble vist som en relativ verdi til kontrollen som ble definert som 1. I dette tilfellet ble doseavhengigheten av og periodiske forandringer i antikoa-gulasjonsvirkningen også undersøkt ved forandring av adminis-treringsdosen eller blodoppsamlingstiden.
Som resultater av denne test ble glimrende blodkoagu-lasjonstidsforlengende virkning observert ved intravenøs administrering av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
5) Test med hensyn til ex vivo måling av koagulasionstid i mus ( oral administrering)
Prosedyren i den ovenfor beskrevne test 4) ble gjen-tatt, bortsett fra at tvungen oral administrering ble utført under anvendelse av en oral sonde, istedenfor enkel injeksjon i kaudalvenen utført i test 4), og blod ble oppsamlet 30 minutter deretter.
Som et resultat av denne test ble blodkoagulasjons-tidsforlengende virkning observert også ved oral administrering av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det farmasøytiske preparat som inneholder én eller to eller flere av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved generell formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav som aktiv bestanddel, fremstilles som tabletter, pulvere, fine granuler, granuler, kapsler, piller, løsninger, injeksjonspreparater, stikkpiller, salver, adherer-ende preparater og lignende, ved anvendelse av vanlig an-vendte, farmasøytiske bærere, fyllstoffer og andre additiver, og administreres oralt eller parenteralt.
Klinisk dose av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse i mennesker bestemmes valgfritt ved å ta i betrakt-ning symptomer, kroppsvekt, alder, kjønn og lignende av hver pasient som skal behandles, men er vanligvis 0,1 til 500 mg ved oral administrering, eller 0,01 til 100 mg ved parenteral administrering pr. dag pr. voksen pasient, og den daglige dose oppdeles i én til flere doser pr. dag. Da dosen varierer under forskjellige betingelser, kan en mindre dose enn det ovenfor angitte område være tilstrekkelig i enkelte tilfeller.
Det faste preparat for anvendelse ved oral administrering ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i form av
tabletter, pulvere, granuler og lignende. I et slikt oralt preparat blandes én eller flere aktive substanser med minst ett inert fortynningsmiddel, slik som laktose, mannitol, glu-kose, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon, metasiliciumsyre eller magnes-iumaluminat. På vanlig måte kan preparatet inneholde additiver som er forskjellige fra det inerte fortynningsmiddel, slik som et smøremiddel (f.eks. magnesiumstearat), et oppbrytende middel (f.eks. kalsiumcelluloseglykolat), et stabiliseringsmiddel (f.eks. laktose) og et oppløseliggjørende eller oppløsnings-assisterende middel (f.eks. glutaminsyre og asparaginsyre). Om nødvendig, kan tabletter eller piller belegges med en film av en gastrisk eller enterisk substans, slik som sukrose, gela-tin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulosef-talat eller lignende. Det væskeformige preparat for oral administrering innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper, eliksirer og lignende, og inneholder et vanlig anvendt, inert fortynningsmiddel, slik som renset vann eller etylalkohol. I tillegg til det inerte fortynningsmiddel kan dette preparat også inneholde hjelpe-stoffer, slik som et oppløseliggjørende eller oppløsnings-assisterende middel, et fuktemiddel, et suspenderingsmiddel og lignende, så vel som søtningsmidler, smaksgivende midler, aromastoffer og antiseptiske midler. Injeksjonspreparatene for parenteral administrering innbefatter aseptiske, vandige eller ikke-vandige løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på fortynningsmidlet for anvendelse i de vandige løsninger og suspensjoner innbefatter destillert vann for injeksjonsbruk og fysiologisk saltvann. Eksempler på fortynningsmidlet for anvendelse i ikke-vandige løsninger og suspensjoner innbefatter propylenglykol, polyetylenglykol, en planteolje (f.eks. olivenolje), en alkohol (f.eks. etylalkohol), "Polysorbate 80"
(varemerke) og lignende. Et slikt preparat kan ytterligere inneholde additiver, slik som et isotonisk middel, et antisep-tisk middel, et fuktemiddel, et emulgeringsmiddel, et disper-geringsmiddel, et stabiliseringsmiddel (f.eks. laktose) og et oppløseliggjørende eller oppløsnings-assisterende middel. Disse preparater steriliseres ved filtrering gjennom et bak-terietilbakeholdende filter, blanding av et germicid eller bestråling. Alternativt kan de anvendes ved først å bringe disse i sterile, faste sammensetninger og deretter å oppløse dem i sterilt vann eller et sterilt løsningsmiddel for injeksjon før bruk. Når forbindelsen ifølge oppfinnelsen har lav løselighet, kan den underkastes en oppløseliggjørende behandling. Den oppløseliggjørende behandling kan utføres ved kjente metoder som kan anvendes på farmasøytiske preparater, slik som en metode hvori overflateaktive midler (polyoksyetylenherdet
kastorolje, polyoksyetylensorbitan-høyere fettsyreestere, polyoksyetylenpolyoksypropylenglykoler, sukrosefettsyreestere og lignende) tilsettes, og en metode hvori et legemiddel dannes i fast dispersjon sammen med et oppløseliggjørende middel, slik som en polymer (f.eks. en vannløselig, høy polymer, slik som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidon (PVP) og polyetylenglykol (PEG), eller en enterisk polymer, slik som karboksymetyletylcellulose (CMEC), hydroksypropyl-metylcelluloseftalat (HPMCP) og metylmetakrylat-metakrylsyre-kopolymer ("Eudragit" L, S, varemerke, fremstilt av Rohm og Haas). Ettersom omstendighetene krever det, kan i tillegg en metode hvori et legemiddel bringes over i et løselig salt, eller en metode hvori en inklusjonsforbindelse dannes under anvendelse av syklodekstrin eller lignende, også anvendes. Den oppløseliggjørende måte kan eventuelt forandres avhengig av hvert legemiddel av interesse [Saikin no seizaigijyutu to sono oyo (Recent Pharmaceutical Technology and Application), I. Utsumi et al., Iyaku Journal, 157-159 (1983) og Yakugaku Mono-graph No. 1, Bioavailability", K. Nagai et al., publisert av Soft Science, 78-82 (1988)]. Blant de ovenfor angitte teknik-ker kan en metode hvori løseligheten av et legemiddel for-bedres ved dannelse av dets faste dispersjon med et oppløse-liggjørende middel (ugransket, publisert, japansk patentsøknad (kokai) nr. 56-49314, FR 2460667), fortrinnsvis anvendes.
Best måte for utførelse av oppfinnelsen
Det etterfølgende beskriver illustrativt fremstill-ingsmetoden for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med referanse til fremstillingseksempler av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Da nye forbindelser er innbefattet innen utgangsforbindelsene for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er fremstillingsmetoder for disse forbindelser også beskrevet som referanseeksempler.
Referanseeksempel 1
1168 mg sølvtetrafluorborat ble suspendert i 6 ml dimetylsulfoksid, 1230 mg 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril ble tilsatt til suspensjonen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsløsningen ble filtrert,
vann ble tilsatt til modervæsken, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter fordampet. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en blanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 543 mg 7-formyl-2-naftalen-karbonitril i form av et hvitt, fast materiale.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 7,78 (1H, dd, J=l,2, 8,5Hz), 8,01 (1H, d, J=8,5Hz), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,13 (1H, dd, J=l,2, 8,5Hz), 8,40 (2H, s), 10,21 (1H, s).
Referanseeksempel 2
849 mg 7-formyl-2-naftalenkarbonitril erholdt i referanseeksempel 1 og 1370 mg 4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperi-dyl)oksy]anilin ble oppløst i 10 ml diklormetan og 2,7 ml eddiksyre, 1290 mg natriumtriacetoksyborhydrid ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. Reaksjonsløsningen ble vasket med 2 M kaliumkarbonat, vann og 10% vandig sitronsyreløsning i denne rekke-følge, ble tørket over natriumsulfat og deretter fordampet. Ved omkrystallisering av det resulterende residuum fra metanol ble 1698 mg 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]ani-lino]metyl]-2-naftalenkarbonitril erholdt.
Massespektrometridata (m/z): 457 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,46 (9H, s), 1,63-1,74 (2H, s), 1,80-1,92 (2H, m), 3,21-3,30 (2H, m), 3,65-3,77 (2H, m), 4,00 (1H, bs), 4,21-4,28 (1H, m), 4,49 (1H, s), 6,59 (2H, d, J=8,8Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8Hz), 7,59 (1H, d, J=8,3Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8Hz), 7,84-7,92 (3H, m), 8,19 (1H, s).
Referanseeksempel 3
150 mg 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril erholdt i referanseeksempel 2, ble oppløst i 1 ml pyridin, 268 mg eddiksyreanhydrid og 10 mg 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt til løsningen, og
blandingen ble omrørt til romtemperatur i 15 timer. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble vasket med
10% vandig sitronsyreløsning og vandig, mettet bikarbonatløs-ning i denne rekkefølge, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter fordampet. Ved omkrystallisering av det resulterende residuum fra etanol ble 139 mg N-[4-[(1-t-butok-sykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)-metyl]acetamid erholdt.
Massespektrometridata (m/z): 500 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,46 (9H, s), 1,67-1,77 (2H, m), 1,85-1,97 (5H, m), 3,27-3,36 (2H, m), 3,63-3,76 (2H, m), 4,37-4,45 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,81 (2H, d, J=8,8Hz), 6,88 (2H, d, J=8,8Hz), 7,56-7,65 (3H, m), 7,83 (1H, d, J=8,3Hz), 7,89 (1H, d, J=8,3Hz), 8,13 (1H, s).
Referanseeksempel 4
200 mg 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril erholdt i referanseeksempel 2, ble oppløst i 2 ml diklormetan, 299 mg etylklorglyok-sylat og 266 mg trietylamin ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble vasket med 10% vandig sitronsyreløsning og mettet, vandig natriumbikar-bonatløsning i denne rekkefølge, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter fordampet. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av heksan:etylacetat (8:2) som elueringsmiddel under dannelse av 241 mg etyl-N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]oksamat.
Massespektrometridata (m/z): 557 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,01 (3H, t, J=7,lHz), 1,46 (9H, s), 1,63-1,75 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 3,25-3,36 (2H, m), 4,04 (2H, q, J=7,lHz), 4,35-4,45 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=8,8Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58-7,63 (2H, m), 6,68 (1H, S), 7,86 (1H, d, J=8,3Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8Hz), 8,15 (1H, s).
De følgende forbindelser i referanseeksempel 5 til 13 ble erholdt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 4.
Referanseeksempel 5
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[ (7-cyano-2-naftyl)metyl]syklopropankarboksamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, syklopro-pankarbonylklorid
Massespektrometridata (m/z): 526 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 0,59-0,78 (2H, m), 0,94-1,13 (2H, m), 1,24-1,31 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,52-1,62 (2H, m), 1,65-1,92 (2H, m), 3,12-3,47 (2H, m), 3,54-3,74 (2H, m), 4,31-4,56 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,90-7,05 (4H, m), 7,51-7,98 (5H, m), 8,14 (1H, s).
Referanseeksempel 6
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-C(7-cyano-2-naftyl)metyl]benzamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, benzoyl-klorid
Massespektrometridata (m/z): 562 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,45 (9H, s), 1,54-1,84 (4H, m), 3,21-3,82 (4H, m), 4,22-4,41 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,53-6,94 (4H, m), 7,12-8,00 (10H, m), 8,18 (1H, s).
Referanseeksempel 7
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]etankarboksamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, propan-oylklorid
Massespektrometridata (m/z): 514 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,05 (3H, t, J=7,0Hz), 1,46 (9H, s), 1,54-2,02 (6H, m), 3,01-3,38 (2H, m), 3,50-3,74 (2H, m), 4,34-4,51 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,91-7,12 (4H, m), 7,45-7,88 (5H, m), 8,14 (1H, s).
Referanseeksempel 8
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]sykloheksankarboksamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, syklohek-sankarbonylklorid
Massespektrometridata (m/z): 568 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 0,89-1,31 (5H, m), 1,46 (9H, s), 1,54-1,98 (10H, m), 3,17-3,48 (2H, m), 3,54-3,82 (2H, m), 4,34-4,51 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,82-7,07 (4H, m), 7,68-7,91 (5H, m), 8,12 (1H, s).
Referanseeksempel 9
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[ (7-cyano-2-naftyl)metyl]-1-naftalenkarboksamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, 1-naftal-enkarbonylklorid
Massespektrometridata (m/z): 612 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,43 (9H, s), 1,54-1,79 (4H, m), 3,04-3,39 (2H, m), 3,42-3,70 (2H, m), 4,04-4,31 (1H, m), 5,34 (2H, s), 6,35-6,82 (4H, m), 7,15-8,13 (12H, m), 8,18 (1H, s).
Referanseeksempel 10
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]-2-fluorbenzamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, 2-fluor-benzoylklorid
Massespektrometridata (m/z): 580 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,44 (9H, s), 1,57-1,94 (4H, m), 3,08-3,40 (2H, m), 3,49-3,80 (2H, m), 4,18-4,40 (1H, m), 5,28 (2H, s), 6,55-6,74 (2H, m), 6,80-7,48 (7H, m), 7,68-7,98 (4H, m), 8,14 (1H, s).
Referanseeksempel 11
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]-3-metoksybenzamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, 3-metok-sybenzoylklorid
Massespektrometridata (m/z): 592 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,45 (9H, s), 1,59-1,90 (4H, m), 3,07-3,45 (4H, m), 3,65 (3H, s), 4,21-4,48 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,58-7,10 (8H, m), 7,54-7,67 (1H, m), 7,69-7,95 (4H, m), 8,14 (1H, s).
Referanseeksempel 12
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]-2-tiofenamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, tienoyl-klorid
Massespektrometridata (m/z): 567 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,45 (9H, s), 1,64-1,97 (4H, m), 3,14-3,48 (2H, m), 3,52-3,77 (2H, m), 4,35-4,60 (1H, m), 5,22 (2H, s), 6,74-7,18 (5H, m), 7,28-7,38 (1H, m), 7,52-7,69 (2H, m), 7,70-7,95 (4H, m), 8,12 (1H, s).
Referanseeksempel 13
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[ (7-cyano-2-naftyl)metyl]-3-pyridinkarboksamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, nikotino-ylkloridhydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 563 (M + 1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,47 (9H, s), 1,65-1,94 (4H, m), 3,10-3,42 (2H, m), 3,51-3,87 (2H, m), 4,21-4,42 (1H, m), 5,32 (2H, s), 6,72-6,98 (2H, m), 7,62-7,79 (9H, m), 8,17 (1H, s), 8,41-8,67 (2H, m).
Referanseeksempel 14
150 mg 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril erholdt i referanseeksempel 2, ble oppløst i 2 ml diklormetan, 35 mg etylisocyanat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. 117 mg etylisocyanat ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, hvorpå reak-sjonsløsningen ble fordampet. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av heksan:etylacetat (65:35) som elueringsmiddel under dannelse av 154 mg l-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-1-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]-3-etylurea.
Massespektrometridata (m/z): 528 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,06 (3H, t, J=7,3Hz), 1,46 (9H, s), 1,65-1,78 (2H, m), 1,82-1,95 (2H, m), 3,20-3,37 (4H, m), 3,62-3,75 (2H, m), 4,24 (1H, t, J=5,5Hz), 4,36-4,44 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,83 (2H, d, J=7,0Hz), 6,96 (2H, d, J=7,3Hz), 7,57 (1H, d, J=8,5Hz), 7,62-7,68 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8,5Hz), 7,87 (1H, d, J=8,5Hz), 8,13 (1H, s).
Den etterfølgende forbindelse i referanseeksempel 15 ble erholdt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 14.
Referanseeksempel 15
Etyl-3-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -3-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]ureido-l-acetat
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl-2-naftalenkarbonitril, etyliso-cyanatoacetat
Massespektrometridata (m/z): 586 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,27 (3H, t, J=7,3Hz), 1,46 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 1,80-1,96 (2H, m), 3,25-3,38 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 4,00 (2H, d, J=5,9Hz), 4,19 (2H, q, J=7,3Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,80 (1H, t, J=5,6Hz), 5,01 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=9,2Hz), 7,05 (2H, d, J=8,8Hz), 7,57 (1H, d, J=8,3Hz), 7,64 (1H, d, J=8,3Hz), 7,68 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=8,3Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3Hz), 8,15 (1H, s).
Referanseeksempel 16
150 mg 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril erholdt i referanseeksempel 2, ble oppløst i 2 ml dimetylformamid, 178 mg etylklorfor-miat og 271 mg kaliumkarbonat ble tilsatt til løsningen, og
blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Reak-sjonsløsningen ble fordampet, og det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat:heksan (2:8) som elueringsmiddel under dannelse av 169 mg etyl-N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]karbamat.
Massespektrometridata (m/z): 529 (M)<+>.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,15-1,3 (3H, br), 1,46 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 3,25-3,37 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=6,8Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=8,8Hz), 6,90-7,10 (2H, br), 7,58 (2H, d, J=9,5Hz), 7,68 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,3Hz), 7,89 (1H, d, J=8,8Hz), 8,15 (1H, s).
Referanseeksempel 17
150 mg 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril erholdt i referanseeksempel 2, ble oppløst i 4 ml acetonitril, 710 mg etyltioisocyanat ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble oppvarmet under
tilbakeløpskjøling i 4 dager. Reaksjonsløsningen ble fordampet, og det resulterende residuum ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av heksan:etylacetat (7:3) som elueringsmiddel under dannelse av 171 mg l-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-l-[(7-cyano-2-naftyl)-metyl]-3-etyltiourea.
Massespektrometridata (m/z): 545 (M + 1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,11 (3H, t, J=7,lHz), 1,46 (9H, s), 1,66-1,76 (2H, m), 1,83-1,94 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,60-3,75 (4H, m), 4,36-4,44 (1H, m), 5,39 (1H, t, J=5,lHz), 5,65 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=8,3Hz), 6,90 (2H, d, J=8,3Hz), 7,57 (2H, d, J=8,3Hz), 7,69 (1H, s), 7,77-7,84 (2H, m), 7,88 (1H, d, J=8,3Hz), 8,14 (1H, s).
Referanseeksempel 18
150 mg 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril erholdt i referanseeksempel 2, ble oppløst i 1 ml pyridin, 211 mg etansulfonylklorid ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt til 0 °C i 20 minutter og deretter ved romtemperatur i 3 timer. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble vasket med 10% vandig sitronsyreløsning og saltvann i denne rekke-følge, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter fordampet. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av heksan:etylacetat (75:25) som elueringsmiddel under dannelse av 176 mg N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naf-tyl)metyl]etansulfonamid.
Massespektrometridata (m/z): 550 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,43-1,50 (12H, m), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,12 (2H, q, J=7,3Hz), 3,25-3,36 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=6,8Hz), 7,15 (2H, d, J=6,8Hz), 7,58 (1H, d, J=8,5Hz), 7,64 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8,5Hz), 7,84 (1H, d, J=8,3Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3Hz), 8,13 (1H, s).
De etterfølgende forbindelser i referanseeksempel 19 til 27 ble erholdt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 4.
Referanseeksempel 19
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]-2-metoksybenzamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidy1)oksy]ani1ino]metyl-2-naftalenkarbonitri1, 2-metok-sybenzoylklorid.
Massespektrometridata (m/z): 592 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,44 (9H, s), 1,54-1,93 (4H, m), 3,02-3,58 (4H, m), 3,69 (3H, s), 4,14-4,39 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,44-7,36 (8H, m), 7,46-7,73 (1H, m), 7,75-8,00 (4H, m), 8,13 (1H, s).
Referanseeksempel 20
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[ ( 7-cyano-2-naftyl)metyl]-4-metoksybenzamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl-2-naftalenkarbonitril, 4-metok-sybenzoylklorid
Massespektrometridata (m/z): 592 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,50 (9H, s), 1,67-1,95 (4H, m), 3,11-3,67 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,28-4,50 (1H, m), 5,32 (2H, s), 6,60-7,01 (8H, m), 7,77-7,90 (5H, m), 8,14 (1H, s).
Referanseeksempel 21
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[ ( 7-cyano-2-naftyl)metyl]-4-pyridinkarboksamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl-2-naftalenkarbonitril, nikotin-oylkloridhydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 563 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,48 (9H, s), 1,58-2,02 (4H, m), 3,07-3,82 (4H, m), 4,17-4,51 (1H, m), 5,29 (2H, s), 6,62-7,05 (4H, m), 7,12-7,41 (2H, m), 7,49-8,08 (6H, m), 8,17 (1H, s), 8,42-8,61 (2H, m).
Referanseeksempel 22
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]-2-pyridinkarboksamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, pikolin-oylkloridhydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 563 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,45 (9H, s), 1,61-1,94 (4H, m), 3,08-3,82 (4H, m), 4,21-4,47 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,54-7,03 (4H, m), 7,05-7,31 (2H, m), 7,43-7,72 (2H, m), 7,76-8,03 (4H, m), 8,15 (1H, s), 8,32-8,49 (2H, m).
Referanseeksempel 23
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[ (7-cyano-2-naftyl)metyl]-2-metoksyacetamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, metoksy-acetylklorid
Massespektrometridata (m/z): 530 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,47 (9H, s), 1,64-2,07 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,45-3,77 (4H, m), 3,82 (2H, s), 4,31-4,58 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,79-6,98 (4H, m), 7,49-7,61 (1H, m), 7,77-8,00 (4H, m), 8,12 (1H, s).
Referanseeksempel 24
Etyl-N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]malonamat
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, etyl-maloylklorid
Massespektrometridata (m/z): 572 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,28 (3H, t, J=8,lHz), 1,46 (9H, s), 1,62-1,97 (4H, m), 3,28 (2H, s), 3,36-3,84 (4H, m), 4,14 (2H, q, J=9,0Hz), 4,32-4,56 (1H, s), 5,06 (2H, s), 6,67-7,06 (4H, m), 7,52-8,03 (5H, m), 8,15 (1H, s).
Referanseeksempel 25
Etyl-N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]succinamat
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, etylsuc-cinylklorid
Massespektrometridata (m/z): 586 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,26 (3H, t, J=8,7Hz), 1,46 (9H, s), 1,64-1,97 (4H, m), 2,27-2,73 (4H, m), 3,15-3,88 (4H, m), 4,13 (2H, q, J=9,0Hz), 4,32-4,54 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,72-7,07 (4H, m), 7,47-8,03 (5H, m), 8,17 (1H, s).
Referanseeksempel 26
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[ (7-cyano-2-naftyl)metyl]-2,6-difluorbenzamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, 2,6-di-fluorbenzoylklorid
Massespektrometridata (m/z): 598 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,44 (9H, s), 1,54-1,83 (4H, m), 3,05-3,80 (4H, m), 4,16-4,43 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,48-7,22 (7H, m), 7,46-8,01 (5H, m), 8,13 (1H, s).
Referanseeksempel 27
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]-2-bromacetamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, bromace-tylbromid
Massespektrometridata (m/z): 578 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,46 (9H, s), 1,64-2,00 (4H, m), 3,14-3,66 (4H, m), 3,73 (2H, s), 4,30-4,56 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,75-7,12 (4H, m), 7,46-7,79 (5H, m), 8,12 (1H, s).
Referanseeksempel 28
237 mg N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]-2-bromacetamid erholdt i referanseeksempel 27, ble oppløst i 1 ml metanol, 10 ml 40% vandig dimetylaminløsning ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 12 timer. Reaksjonsløsningen ble fordampet, og kloroform ble tilsatt til det resulterende residuum. Blandingen ble vasket med vann og saltvann i denne rek-kefølge, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter fordampet under dannelse av 247 mg N-[4-[(l-t-butoksykar-bonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]-2-dimetylaminoacetamid.
Massespektrometridata (m/z): 543 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,46 (9H, s), 1,62-2,10 (4H, m), 2,28 (6H, s).
3,07-3,89 (4H, m), 4,30-4,55 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,75-6,98 (4H, m), 7,39-7,97 (5H, m), 8,27 (1H, s).
Referanseeksempel 29
Forbindelsen ifølge referanseeksempel 29 ble erholdt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 14.
Etyl-N-[N- [4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]karbamoyl]karbonat
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, etoksy-karbony1i socyanat
Massespektrometridata (m/z): 573 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,47 (9H, s), 1,53-1,97 (4H, m), 3,17-3,88 (4H, m), 4,18 (2H, q, J=7,lHz), 4,33-4,56 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,81-7,08 (4H, m), 7,46-8,06 (5H, m), 8,13 (1H, s).
De etterfølgende forbindelser i referanseeksempel 30 til 44 ble erholdt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 18.
Referanseeksempel 30
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]benzensulfonamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[ (l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, benzen-sulfonylklorid
Massespektrometridata (m/z): 597 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,45 (9H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 3,23-3,33 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,30-4,38 (1H, m), 4,86 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=8,8Hz), 6,86 (2H, d, J=8,8Hz), 7,48-7,73 (8H, m), 7,82 (1H, d, J=7,8Hz), 7,86 (1H, d, J=8,3Hz), 8,09 (1H, s).
Referanseeksempel 31
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[ (7-cyano-2-naftyl)metyl]metansulfonamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, metansul-fonylklorid
Massespektrometridata (m/z): 536 (M + 1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,45 (9H, s), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,25-3,35 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,34-4,40 (1H, m), 4,97 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=8,8Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,8, 1,5Hz), 7,63-7,72 (2H, m), 7,85 (1H, d, J=8,3Hz), 7,88 (1H, d, J=8,8Hz), 8,13 (1H, s).
Referanseeksempel 32
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]benzylsulfonamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, benzyl-sulfonylklorid
Massespektrometridata (m/z): 611 (M)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,46 (9H, s), 1,63-1,74 (2H, m), 1,81-1,93 (2H, m), 3,25-3,36 (2H, m), 3,61-3,72 (2H, m), 4,33-4,41 (3H, m), 4,64 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=8,8Hz), 7,08 (2H, d, J=8,8Hz), 7,41-7,59 (8H, m), 7,77 (1H, d, J=8,8Hz), 7,84 (1H, d, J=8,2Hz), 8,06 (1H, s).
Referanseeksempel 33
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[ ( 7-cyano-2-naftyl)metyl]propansulfonamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, propan-sulf onylklorid
Massespektrometridata (m/z): 563 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,08 (3H, t, J=7,3Hz), 1,45 (9H, s), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 3,02-3,09 (2H, m), 3,24-3,34 (2H, m), 3,59-3,69 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9,3Hz), 7,15 (2H, d, J=9,3Hz), 7,58 (1H, dd, J=8,3, 1,5Hz), 7,64 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J=8,8, 1,5Hz), 7,84 (1H, d, J=8,3Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3Hz), 8,12 (1H, s).
Referanseeksempel 34
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]butansulfonamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, 1-butan-sulfonylklorid
Massespektrometridata (m/z): 517 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 0,95 (3H, t, J=7,lHz), 1,24-1,36 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,63-1,94 (6H, m), 2,94-3,85 (6H, m), 4,27-4,53 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,71-7,37 (4H, m), 7,42-7,96 (5H, m), 8,07 (1H, s).
Referanseeksempel 35
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]trifluormetansulfonamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperazyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, trifluor-metansulfonsyreanhydrid
Massespektrometridata (m/z): 590 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,45 (9H, s), 1,56-1,92 (4H, m), 3,11-3,82 (4H, m), 4,22-4,51 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,65-7,18 (4H, m), 7,46-7,97 (5H, m), 8,11 (1H, s).
Referanseeksempel 36
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]isopropansulfonamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, isopro-pylsulfonylklorid
Massespektrometridata (m/z): 563 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,45 (9H, s), 1,46 (6H, d, J=6,8Hz), 1,59-1,93 (4H, m), 2,97-3,84 (5H, m), 4,20-4,52 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,64-7,26 (4H, m), 7,44-7,96 (5H, m), 8,08 (1H, s).
Referanseeksempel 37
Etyl-N-[N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl] -N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]karbamat
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl-2-naftalenkarbonitril, etyl(klor-sulfonyl)karbamat. I dette tilfellet ble etyl(klorsulfonyl)-karbamat syntetisert på samme måte som tilfellet med t-butyl-(klorsulfonyl)karbamat beskrevet i Tetrahedron, 49(1), 65
(1993).
Massespektrometridata (m/z): 608 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,37 (3H, t, J=7,lHz), 1,45 (9H, s), 1,62-1,74 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 3,25-3,34 (2H, m), 3,60-3,71 (2H, m), 4,29-4,42 (3H, m), 5,21 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=8,8Hz), 7,08-7,20 (3H, m), 7,58 (1H, dd, J=8,3, 1,5Hz), 7,62-7,69 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,8Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3Hz), 8,13 (1H, s).
Referanseeksempel 38
N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[ (7-cyano-2-naftyl)metyl]-4-nitrobenzensulfonamid
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperadyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, 4-nitro-benzensulf onylklorid
Massespektrometridata (m/z): 642 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,45 (9H, s), 1,62-1,94 (4H, m), 3,07-3,83 (4H, m), 4,21-4,48 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,61-6,92 (4H, m), 7,50-8,04 (7H, m), 8,10 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,41 (1H, s).
Referanseeksempel 39
4-[N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]benzosyre
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl-2-naftalenkarbonitril, 4-(klor-sulfonyl)benzosyre
Massespektrometridata (m/z): 641 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,32-1,47 (11H, m), 7,5-8,6 (2H, m), 3,0-3,15 (2H, m), 3,55-3,66 (2H, m), 4,37-4,47 (1H, m), 4,97 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=8,8Hz), 6,96 (2H, d, J=9,3Hz), 7,67 (1H, d, J=8,8Hz), 7,74 (1H, dd, J=l,5, 8,3Hz), 7,81 (2H, d, J=8,3Hz), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,3Hz), 8,07 (1H, d, J=8,8Hz), 8,15 (2H, d, J=8,3Hz), 8,52 (1H, s), 13,52 (1H, bs).
Referanseeksempel 40
3-[N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]benzosyre
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, 3-(klor-sulfonyl)benzosyre
Massespektrometridata (m/z): 640 (M - 1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,32-1,46 (11H, m), 1,72-1,85 (2H, m), 3,02-3,15 (2H, m), 3,52-3,66 (2H, m), 4,37-4,47 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8,8Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (1H, d, J=8,3Hz), 7,70-7,83 (2H, m), 7,90 (1H, s), 7,92-8,09 (4H, m), 8,27 (1H, d, J=7,8Hz), 8,51 (1H, s), 13,51 (1H, s).
Referanseeksempel 41
Metyl-2-[N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)-oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]benzoat
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl-2-naftalenkarbonitril, metyl-2-(klorsulfonyl)benzoat
Massespektrometridata (m/z): 655 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,55 (9H, s), 1,59-1,70 (2H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 3,21-3,31 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,30-4,38 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,68 (2H, d, J=9,2Hz), 6,95 (2H, d, J=9,2Hz), 7,40-7,50 (2H, m), 7,52-7,62 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=8,5Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6Hz), 7,87 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, s).
Referanseeksempel 42
t-butyl-N-[N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)-oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]karbamat
Utgangs forbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbony1-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, t-butyl-
(klorsulfonyl)karbamat. I denne forbindelse er metoden for syntesen av t-butyl(klorsulfonyl)karbamat beskrevet i Tetrahedron, 49(1), 65 (1993).
Massespektrometridata (m/z): 636 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,45 (9H, s), 1,57 (9H, s), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,33-4,43 (1H, m), 5,21 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,3Hz), 7,00 (1H, bs), 7,18 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (1H, dd, J=l,7, 8,5Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=6,6Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3Hz), 8,13 (1H, s).
Referanseeksempel 43
Etyl-N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -N- [(7-cyano-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]acetat
Utgangs forbindelser: 7-[[4-[(l-1-butoksykarbony1-4-piperadyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, etyl-(klorsulfonyl)acetat. I denne forbindelse er metoden for syntesen av etyl(klorsulfonyl)acetat beskrevet i Synthesis, 321, 1975.
Massespektrometridata (m/z): 608 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,34-1,55 (12H, m), 1,57-1,95 (4H, m), 3,12-3,74 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4,17-4,52 (5H, m), 5,03 (2H, s), 6,66-6,91 (4H, m), 7,27-7,96 (5H, m), 8,11 (1H, s).
Referanseeksempel 44
Etyl-3-[N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]propionat
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperadyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril, etyl-3-(klorsulfonyl)propionat (syntetisert ved en metode lik den i tilfellet med etyl(klorsulfonyl)acetat).
Massespektrometridata (m/z): 622 (M + 1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,28 (3H, t, J=7,3Hz), 1,45 (9H, s), 1,56-1,94 (4H, m), 2,71-3,08 (2H, m), 3,00-3,82 (6H, m), 4,19 (2H, q, J=7,lHz), 4,35-4,53 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,71-7,24 (4H, m), 7,48-7,94 (5H, m), 8,12 (1H, s).
Referanseeksempel 45
172 mg t-butyl-N-[N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]-karbamat erholdt i referanseeksempel 42, ble oppløst i 0,7 ml tetrahydrofuran, 139 mg trifenylfosfin, 32 ul metanol og 83 ul dietylazodikarboksylat ble tilsatt til løsningen ved 0 °C, hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonsløsningen ble fordampet, og det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av heksan:etylacetat (85:15) som elueringsmiddel under dannelse av 153 mg t-butyl-N-[N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperi-dyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyano-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]-N-metyl-karbamat.
Massespektrometridata (m/z): 650 (M)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,45 (9H, s), 1,57-1,73 (11H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3,24-3,35 (2H, m), 3,60-3,72 (2H, m), 4,33-4,42 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9,3Hz), 7,15 (2H, d, J=8,8Hz), 7,57 (1H, dd, J=l,5, 8,3Hz), 7,64-7,70 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,3Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3Hz), 8,13 (1H, s).
Referanseeksempel 46
3,0 g 7-formyl-2-naftalenkarbonitril erholdt i referanseeksempel 1, ble oppløst i 50 ml aceton. Løsningen ble av-kjølt til 0 °C under omrøring, og en løsning fremstilt ved oppløsning av 10 g kromoksid (IV) i 11 ml konsentrert svovelsyre og 50 ml vann, ble tilsatt inntil blandingen ble orange-gul. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved 0 °C i 90 minutter og deretter ved romtemperatur i 45 minutter, etterfulgt av tilsetning av 2 ml isopropylalkohol. Reaksjonsløsningen ble fordampet, vann ble tilsatt til det resulterende residuum, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble ekstrahert med vandig, mettet natriumbikarbonatløsning, det mettede natriumbikarbonatlag ble justert til pH 1 ved tilsetning av konsentrert svovelsyre, og det således utfelte, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 1,94 g 7-cyan-2-naftalenkarboksylsyre.
Massespektrometridata (m/z): 197 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO, TMS indre standard) 6: 7,93 (1H, dd, J=l,2, 8,5Hz), 8,13-8,23 (3H, m), 8,75 (1H, s), 8,80 (1H, s), 13,33 (1H, s).
Referanseeksempel 47
1,5 g 7-cyano-2-naftalenkarboksylsyre og 2,2 g 4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilin ble oppløst i 30 ml dimetylformamid, 1,75 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbo-diimidhydroklorid, 1,03 g 1-hydroksybenzotriazol og 1,26 ml trietylamin ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 1 dag. Reaksjonsløsningen ble filtrert, og filtratet ble fordampet. Det resulterende residuum ble omkrystallisert fra etanol under dannelse av 2,7 g N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-7-cyano-2-naf-talenkarboksamid.
Massespektrometridata (m/z): 471 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC1, TMS indre standard) 6: 1,48 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, s), 1,85-1,98 (2H, m), 3,28-3,40 (2H, m), 3,65-3,7 (2H, m), 4,41-4,50 (1H, m), 6,94 (2H, d, J=8,8Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8Hz), 7,71 (1H, d, J=9,0Hz), 7,94-8,03 (2H, m), 8,06-8,15 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,41 (1H, s).
Referanseeksempel 48
200 mg N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-7-cyan-2-naftalenkarboksamid erholdt i referanseeksempel 47, ble oppløst i 4 ml DMF, 52 mg natriumhydrid (innhold 60%) ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Under omrøring ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt 1 ml dimety1formamidløsning av 100 ml metan-sulfonylklorid til reaksjonsløsningen, etterfulgt av 1 dags omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble fordampet, og etylacetat ble tilsatt til det resulterende residuum. Blandingen ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og 10% vandig sitronsyreløsning i denne rekkefølge, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter fordampet. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av heksan:etylacetat (8:2-7:3) som elu-
eringsmiddel under dannelse av 143 mg N-[4-[(1-t-butoksykar-bonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-7-cyan-N-metylsulfonyl-2-naftal-enkarboksamid .
Massespektrometridata (m/z):. 550 (M + 1) +
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,45 (9H, s), 1,59-1,71 (2H, m), 1,79-1,89 (2H, m), 3,23-3,33 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,58-3,69 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 6,80 (2H, d, J=8,8Hz), 7,21 (2H, d, J=8,8Hz), 7,63-7,77 (3H, m), 7,86 (1H, d, J=8,3Hz), 8,12 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse i referanseeksempel 49 ble erholdt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 45.
Referanseeksempel 49
Etyl-N-[N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)-oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]-N-metylkar-bamat
Utgangsforbindelser: Etyl-N-[N-[[4-[(1-t-butoksykar-bonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfa-moyl]karbamat, metanol
Massespektrometridata (m/z): 622 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,39-1,50 (12H, m), 1,61-1,74 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,23-3,33 (2H, m), 3,61-3,71 (2H, m), 4,33-4,45 (3H, m), 5,18 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9,3Hz), 7,11 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (1H, dd, J=l,5, 8,8Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,85 (1H, d, J=8,3Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3Hz), 8,13 (1H, s).
Referanseeksempel 50
1 g etyl-N-[N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)-oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]karbamat ble oppløst i 10 ml dimetylformamid, 376 mg metylbromacetat og 339 mg kaliumkarbonat ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsløsningen ble fordampet, vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter fordampet. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av heksan:etylacetat (8:2) som elueringsmiddel under dannelse av 1,097 g metyl-N-[N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)-oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]-N-etoksykar-bonylglysinat.
Massespektrometridata (m/z): 680 (M)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,38 (3H, t, J=7,lHz), 1,45 (9H, s), 1,62-1,74 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,24-3,35 (2H, m), 3,60-3,71 (5H, m), 4,21 (2H, s), 4,34-4,44 (3H, m), 5,19 (2H, m), 6,78 (2H, d, J=8,8Hz), 7,13 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (1H, d, J=8,5Hz), 7,62-7,69 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,8Hz), 7,88 (1H, d, J=8,8Hz), 8,12 (1H, s).
Den etterfølgende forbindelse i referanseeksempel 51 ble erholdt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 50.
Referanseeksempel 51
Etyl-N-[N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]-N-t-butoksykarbon-ylglysinat
Utgangsforbindelser: t-butyl-N-[N-[4-[(1-t-butoksy-karbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-sulfamoyl]karbamat, etylbromacetat
Massespektrometridata (m/z): 722 (M)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,24 (3H, t, J=7,lHz), 1,45 (9H, s), 1,58 (9H, s), 1,60-1,76 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 3,24-3,35 (2H, m), 3,60-3,71 (2H, m), 4,08-4,20 (4H, m), 4,32-4,42 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=8,8Hz), 7,15 (2H, d, J=8,8Hz), 7,57 (1H, d, J=8,3Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8,3Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3Hz), 8,12 (1H, s).
Referanseeksempel 52
835 mg metyl-5-hydroksyantranylat ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran, 863 mg l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksypiperi-din, 1572 mg trifenylfosfin og 1044 mg dietylazodikarboksylat ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Reaksjonsløsningen ble fordampet, og etylacetat ble tilsatt. Blandingen ble vasket med mettet, van-
dig natriumbikarbonatløsning og 10% vandig sitronsyreløsning, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter fordampet. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av heksan:etylacetat (85:15) som elueringsmiddel under dannelse av 716 mg metyl-5-[(1-t-butok-sykarbonyl-4-piperidyl)oksy]antranylat.
Massespektrometridata (m/z): 350 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,47 (9H, s), 1,63-1,76 (2H, m), 1,80-1,93 (2H, m), 3,22-3,32 (2H, m), 3,62-3,75 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,23-4,31 (1H, m), 5,47 (2H, bs), 6,63 (1H, d, J=8,5Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,5, 3,1Hz), 7,41 (1H, d, J=3,lHz).
Den etterfølgende forbindelse i referanseeksempel 53 ble erholdt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2.
Referanseeksempel 53
Metyl-5-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]antranylat
Utgangsforbindelser: metyl-5-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]antranylat, 7-formyl-2-naftalenkarbonitril Massespektrometridata (m/z): 515 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,46 (9H, s), 1,61-1,73 (2H, m), 1,79-1,91 (2H, m), 3,21-3,31 (2H, m), 3,61-3,73 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,21-4,30 (1H, m), 4,62 (2H, s), 6,55 (1H, d, J=9,lHz), 6,95 (1H, dd, J=9,l, 3,1Hz), 7,52 (1H, d, J=3,0Hz), 7,58 (1H, d, J=8,2Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,83 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=8,5Hz), 7,89 (1H, d, J=8,5Hz), 8,05 (1H, bs), 8,18 (1H, s).
Den etterfølgende forbindelse i referanseeksempel 54 ble erholdt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2.
Referanseeksempel 54
7-[[4-[[(3S)-l-t-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]-oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril
Utgangsforbindelser: 7-formyl-2-naftalenkarbonitril, 4-[[(3S)-l-t-butoksykarbonyl-4-pyrrolidinyl]oksy]anilin Massespektrometridata (m/z): 443 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,45 (9H, s), 1,92-2,18 (2H, m), 3,40-3,65 (4H, m), 4,30 (1H, bs), 4,50 (2H, s), 4,68-4,77 (1H, m), 6,54-6,66 (2H, m), 6,74 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (1H, d, J=8,3Hz), 7,66 (1H, d, J=9,8Hz), 7,85-7,93 (3H, m), 8,17-8,23 (1H, m).
Den etterfølgende forbindelse i referanseeksempel 55 ble erholdt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 18.
Referanseeksempel 55
Etyl-N-[N-[[4-[(3S)-l-t-butoksykarbonyl-3-pyrrolidin-yl]oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]karbamat
Utgangsforbindelser: 7-[[4-[[(3S)-1-t-butoksykar-bonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]anilino]metyl-2-naftalenkarbonitril Massespektrometridata (m/z): 594 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,36 (3H, t, J=6,8Hz), 1,44 (9H, s), 1,96-2,20 (2H, m), 3,39-3,60 (4H, m), 4,33 (2H, q, J=6,8Hz), 4,70-4,82 (1H, m), 5,21 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=8,8Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8Hz), 7,32 (1H, bs), 7,58 (1H, d, J=8,6Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,3Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3Hz), 8,13 (1H, s).
Referanseeksempel 56
500 mg etyl-N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)-oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfamoylacetat ble opp-løst i 10 ml acetonitril, 0,52 ml metyljodid og 136 mg kaliumkarbonat ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 5 timer og 30 minutter. Etter av-kjøling av reaksjonsløsningen ble bunnfallet fjernet ved filtrering, og det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble underkastet silikagelkolonnekromatografi og ble eluert med heksanetylace-tat (3:1) under dannelse av 415 mg etyl-2-[N-[4-[(1-t-butok-sykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-sulfamoyl]propionat.
Massespektrometridata (m/z): 621 (M)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 1,21-2,15 (19H, m), 3,08-3,79 (4H, m), 4,00-5,32 (6H, m), 6,65-6,89 (2H, m), 7,18-7,38 (2H, m), 7,41-8,07 (6H, m).
De etterfølgende forbindelser i referanseeksempel 57 og 58 ble erholdt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 56.
Referanseeksempel 57
Etyl-2-[N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]butylat
Utgangsforbindelser: etyl-N-[4-[ (1-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfamoyl-acetat
Massespektrometridata (m/z): 635 (M)<+ >Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 0,90-1,11 (6H, m), 1,45 (9H, s), 1,50-2,32 (6H, m), 3,12-4,10 (4H, m), 4,14-5,25 (6H, m), 6,67-6,87 (2H, m), 7,16-7,32 (2H, m), 7,44-7,92 (7H, m), 8,05 (1H, s).
Referanseeksempel 58
Etyl-2-[N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]valeriat
Utgangsforbindelser: etyl-N-[4-[ (1-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfamoyl-acetat
Massespektrometridata (m/z): 649 (M)<+ >Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 6: 0,77-1,06 (6H, m), 1,15-1,40 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,54-2,32 (4H, m), 3,08-3,83 (4H, m), 3,92-5,28 (6H, m), 6,71-6,89 (2H, m), 7,19-7,36 (2H, m), 7,45-7,94 (7H, m), 8,05 (1H, s).
Eksempel 1
128 mg N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]acetamid erholdt i referanseeksempel 3, ble oppløst i en blandet løsning av 2 ml diklormetan og 5 ml etanol. Under omrøring ble denne løsning avkjølt til -20 °C, og hydrogenklorid ble innført inntil metning. Denne reaksjonsløsning ble omrørt ved 5 °C i 4 dager og ble deretter fordampet. 5 ml etanolløsning som var blitt mettet med ammoniakk ved 10 °C, ble tilsatt til det resulterende residuum, og blandingen ble omrørt ved 5 °C i 6 dager. Reak-
sjonsløsningen ble fordampet, og det resulterende residuum ble renset ved ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) kolonnekromatografi under anvendelse av metanol:vann (2:98) som elueringsmiddel, etterfulgt av tilsetning av en liten mengde 1 N saltsyre og frysetørking under dannelse av 92 mg N-[(7-amidino-2-naftyl)-metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]acetamiddihydroklorid.
Massespektrometridata (m/z): 417 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,75-7,85 (2H, m), 1,86 (3H, s), 2,03-2,11 (2H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 3,13-3,22 (2H, m), 4,53-4,64 (1H, m), 5.03 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,5Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,59 (1H, d, J=8,6Hz), 7,81 (1H, d, J=8,6Hz), 7,85 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=7,9Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,47 (1H, s), 9,07 (1H, brs), 9,14 (1H, brs), 9,28 (2H, s), 9,50 (2H, s).
De etterfølgende forbindelser ifølge eksempel 2 til 11 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 2
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy]fenyl]oksamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[4-[(1-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]oksamat Massespektrometridata (m/z): 446 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,72-1,80 (2H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 3,11-3,21 (2H, m), 4,52-4,60 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=9,2Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,47 (1H, s), 7,61 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,89 (1H, s), 8.04 (2H, d, J=8,5Hz), 8,08-8,13 (3H, m), 8,46 (1H, s), 9,05 (1H, bs), 9,13 (1H, bs), 9,29 (2H, s), 9,52 (2H, s).
Eksempel 3
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy]fenyl]syklopropankarboksamiddihydroklorid
Utgangs forbindelse: N-[4-[(1-t-butoksykarbony1-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]syklopropan-karboksamid
Massespektrometridata (m/z): 443 (M-2HC1 + 1)<+ >Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 0,67-0,63 (2H, m), 0,80-0,88 (2H, m), 1,34-1,38 (1H, m), 1,80-1,82 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,01-3,04 (2H, m), 3,12-3,18 (2H, m), 4,60-4,62 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2Hz), 7,16 (2H, d, J=9,2Hz), 7,54 (1H, d, J=8,0Hz), 7,81 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=9,8Hz), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,10 (1H, d, J=9,2Hz), 8,48 (1H, s), 9,17 (1H, bs), 9,24 (1H, bs), 9,33 (2H, s), 9,52 (2H, s).
Eksempel 4
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy]fenyl]benzamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]benzamid Massespektrometridata (m/z): 479 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,72-1,74 (2H, m), 1,97-2,00 (2H, m), 2,95-2,98 (2H, m), 3,10-3,12 (2H, m), 4,49-4,51 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=9,2Hz), 7,03 (2H, d, J=8,6Hz), 7,24-7,30 (3H, m), 7,36 (2H, d, J=7,3Hz), 7,68 (1H, d, J=8,5Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,55 (1H, s), 9,23 (1H, bs), 9,32 (1H, bs), 9,41 (2H, s), 9,58 (2H, s).
Eksempel 5
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy]fenyl]etankarboksamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl )oksy] fenyl] -N- [ (7-cyan-2-naftyl)metyl] etankarboks-amid
Massespektrometridata (m/z): 431 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 0,99 (3H, t, J=7,3Hz), 1,84-1,85 (2H, m), 2,09-2,10 (4H, m), 3,02-3,04 (2H, m), 3,14-3,16 (2H, m), 5,04 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=9,lHz), 7,12 (2H, d, J=9,0Hz), 7,68 (1H, d, J=8,5Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,88 (1H, s), 8,01-8,11 (2H, m), 8,56 (1H, s), 9,20 (1H, bs), 9,32 (1H, bs), 9,52 (2H, s), 9,69 (2H, s).
Eksempel 6
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy] fenyl] sykloheksankarboksamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[ (l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sykloheksan-karboksamid
Massespektrometridata (m/z): 485 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 0,91-0,93 (2H, m), 1,13-1,15 (1H, m), 1,41-1,48 (2H, m), 1,51-1,53 (1H, m), 1,63-1,71 (4H, m), 1,81-1,83 (2H, m), 2,06-2,10 (2H, m), 2,18-2,23 (1H, m), 3,00-3,04 (2H, m), 3,16-3,18 (2H, m) 4,60-4,62 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=8,6Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5Hz), 7,54 (1H, d, J=7,3Hz), 7,79 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=6,7Hz), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,10 (1H, d, J=9,2Hz), 8,49 (1H, s), 9,22 (1H, bs), 9,29 (1H, bs), 9,37 (2H, s), 9,55 (2H, s).
Eksempel 7
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy] fenyl] -1-naftalenkarboksamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[ (l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-1-naftalen-karboksamid
Massespektrometridata (m/z): 529 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,60-1,64 (2H, m), 1,84-1,89 (2H, m), 2,86-2,90 (2H, m), 3,01-3,05 (2H, m), 4,32-4,36 (1H, m), 5,40 (1H, s), 6,59 (2H, d, J=9,2Hz), 6,95 (2H, d, J=8,5Hz), 7,34 (1H, t, J=7,9Hz), 7,44 (1H, d, J=7,3Hz), 7,52 (1H, t, J=7,3Hz), 7,61 (1H, t, J=7,9Hz), 7,81 (2H, t, J=8,5Hz), 7,87 (2H, d, J=7,3Hz), 8,03 (1H, s), 8,07-8,15 (3H, m), 8,61 (1H, s), 9,20 (1H, bs), 9,30 (1H, bs), 9,45 (2H, s), 9,64 (2H, s).
Eksempel 8
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl )-oksy]fenyl]-2-fluorbenzamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-2-fluorbenz-amid
Massespektrometridata (m/z): 497 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,68-1,71 (2H, m), 1,90-1,96 (2H, m), 2,91-2,95 (2H, m), 3,05-3,10 (2H, m), 4,41-4,47 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6.75 (2H, d, J=9,2Hz), 7,00 (2H, d, J=9,2Hz), 7,06 (1H, t, J=9,2Hz), 7,11 (1H, t, J=7,3Hz), 7,30-7,32 (1H, m), 7,45 (1H, t, J=6,lHz), 7,69 (1H, d, J=8,6Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5Hz), 7,96 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=8,6Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 8,53 (1H, s), 9,18 (1H, bs), 9,26 (1H, bs), 9,39 (2H, s), 9,58 (2H, s).
Eksempel 9
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy]fenyl]-3-metoksybenzamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(1-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-3-metoksy-benzamid
Massespektrometridata (m/z): 509 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,70-1,76 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 2,91-2,97 (2H, m), 3,11-3,16 (2H, m), 3,64 (3H, s), 4,50-4,52 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,2Hz), 6,85 (1H, d, J=6,lHz), 6,90-6,93 (2H, m), 7,05 (2H, d, J=7,9Hz), 7,15 (1H, t, J=7,9Hz), 7,68 (1H, d, J=9,8Hz), 7,83 (1H, d, J=6,7Hz), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,55Hz), 8,54 (1H, s), 9,18 (1H, bs), 9,24 (1H, bs), 9,36 (2H, s), 9,55 (2H, s).
Eksempel 10
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy]fenyl]-2-tiofenamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-2-tiofenamid Massespektrometridata (m/z): 485 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,81-1,83 (2H, m), 2,03-2,07 (2H, m), 3,00-3,07 (2H, m), 3,15-3,18 (2H, m), 4,61-4,65 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6,93 (1H, t, J=4,3Hz), 6,98 (2H, d, J=8,5Hz), 7,19 (2H, d, J=8,6Hz), 7,65-7,68 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8,6Hz), 7,94 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 9,22 (1H, bs), 9,28 (1H, bs), 9,35 (2H, s), 9,53 (2H, s).
Eksempel 11
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy] fenyl] - 2-pyridinkarboksamidtrihydroklor id
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl )oksy] fenyl] -N- [ (7-cyan-2-naftyl )metyl] -3-pyridinkar-boksamid
Massespektrometridata (m/z): 480 (M-3HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,71-1,75 (2H, m), 1,96-1,99 (2H, m), 2,95-2,97 (2H, m), 3,00-3,17 (2H, m), 4,50-4,52 (1H, m), 5,30 (1H, s), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,65-7,67 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8,6Hz), 7,84 (1H, d, J=8,6Hz), 8,01 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=7,9Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6Hz), 8,14-8,15 (1H, m), 8,56 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,21 (2H, bs), 9,38 (1H, bs), 9,40 (2H, s), 9,58 (2H, s).
Eksempel 12
56 mg N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperi-dyl )oksy] fenyl] acetamiddihydroklorid ble oppløst i 2 ml etanol, 28 mg etylacetoimidathydroklorid og 36 mg trietylamin ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsløsningen ble fordampet, og det resulterende residuum ble renset ved ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) kolonnekromatografi under anvendelse av metanol:vann (2:98) som elueringsmiddel, etterfulgt av tilsetning av en liten mengde 1 N saltsyre og frysetørking under dannelse av 60 mg N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-ami-dino-2-naftyl)metyl]acetamiddihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 458 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,61-1,76 (2H, m), 1,87 (3H, s), 1,95-2,06 (2H, m), 2,28 (3H, m), 3,43-3,55 (2H, m), 3,65-3,73 (1H, m), 3,75-3,84 (1H, m), 4,65 (1H, bs), 5,03 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,5Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,59 (1H, d, J=8,5Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5Hz), 7,85 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11
(1H, d, J=8,5Hz), 8,48 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,30 (2H, s), 9,33 (1H, s), 9,51 (2H, s).
De etterfølgende forbindelser ifølge eksempel 13 til 22 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 13
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]oksamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]oksamiddihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 487 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,61-1,75 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,43-3,54 (2H, m), 3,45-3,75 (1H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,61 (1H, bs), 5,08 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=8,5Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5Hz), 7,47 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,90 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,5Hz), 8,10-8,15 (2H, m), 8,46 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,24 (2H, s), 8,27 (1H, s), 9,50 (2H, s).
Eksempel 14
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]syklopropankarboksamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]syklopropankarboksamiddihydro-klorid
Massespektrometridata (m/z): 484 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 0,64-0,68 (2H, m), 0,84-0,89 (2H, m), 1,37-1,39 (1H, m), 1,68-1,75 (2H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,49 (2H, m), 3,69-3,80 (2H, m), 4,61-4,67 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=8,5Hz), 7,17 (2H, d, J=9,2Hz), 7,55 (1H, d, J=8,6Hz), 7,80-7,83 (1H, m), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,10 (1H, d, J=8,6Hz), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,22-9,30 (3H, m), 9,49 (2H, s).
Eksempel 15
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]benzamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[ (4-piperidyl)oksy]fenyl]benzamiddihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 520 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,51-1,61 (2H, m), 1,87-1,99 (2H, m), 2,26 (3H, m), 3,02-3,08 (2H, m), 3,62-3,71 (2H, m), 4,52-4,59 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=8,6Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5Hz), 7.13 (1H, s), 7,23-7,35 (4H, m), 7,69 (1H, d, J=8,4Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,52 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,27 (3H, s), 9,50 (2H, s).
Eksempel 16
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]etankarboksamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]etankarboksamiddihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 472 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 0,99 (3H, t, J=9,3Hz), 1,64-1,80 (2H, m), 1,94-2.14 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,02-3,09 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,60-4,64 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2Hz), 7,12 (2H, d, J=8,5Hz), 7,48 (1H, d, J=8,5Hz), 7,78-7,86 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=8,4Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,48 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,30 (3H, s), 9,51 (2H, s).
Eksempel 17
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naf tyl) metyl ] sykloheksankarboksamiddihydroklor id
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sykloheksankarboksamiddihydro-klorid
Massespektrometridata (m/z): 526 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 0,90-0,93 (2H, m), 1,13-1,16 (1H, m), 1,43-1,46 (2H, m), 1,50-1,53 (1H, m), 1,64-1,70 (6H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,10-2,21 (1H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,49 (2H, m), 3,69-3,80 (2H, m), 4,64-4,68 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=8,6Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5Hz), 7,54 (1H, d, J=8,5Hz), 7,79-7,83 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,47 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,30 (3H, s), 9,51 (2H, s).
Eksempel 18
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-1-naftalenkarboksamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]-1-naftalenkarboksamiddihydro-klorid
Massespektrometridata (m/z): 570 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,42-1,55 (2H, m), 1,78-1,89 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,37-3,42 (2H, m), 3,57-3,65 (2H, m), 4,38-4,44 (1H, m), 5,39 (2H, s), 6,59 (2H, d, J=8,8Hz), 6,95 (2H, d, J=8,3Hz), 7,34 (1H, t, J=7,8Hz), 7,43 (1H, d, J=6,8Hz), 7,53 (1H, t, J=7,3Hz), 7,62 (1H, t, J=7,3Hz), 7,79-7,89 (4H, m), 8,04-8,17 (4H, m), 8,53 (1H, s), 8,61 (1H, s), 9,17 (3H, s), 9,48 (2H, s).
Eksempel 19
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-2-fluorbenzamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[ (4-piperidyl)oksy]fenyl]-2-fluorbenzamiddihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 538 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,52-1,62 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,40-3,45 (2H, m), 3,65-3,73 (2H, m), 4,46-4,56 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=8,6Hz), 6,99 (2H, d, J=8,6Hz), 7,05 (1H, t, J=8,5Hz), 7,11 (1H, t, J=7,3Hz), 7,30-7,32 (1H, m), 7,69 (1H, d, J=7,9Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6Hz), 7,96 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=8,6Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 8,50 (1H, s), 8,76 (1H, s), 9,31 (3H, s), 9,53 (2H, s).
Eksempel 20
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-3-metoksybenzamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[ (4-piperidyl)oksy]fenyl]-3-metoksybenzamiddihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 549 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,57-1,68 (2H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,41-3,48 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,70-3,78 (2H, m), 4,54-4,58 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,2Hz), 6,85-6,94 (3H, m), 7,05 (2H, d, J=7,9Hz), 7,16 (1H, t, J=7,9Hz), 7,68 (1H, d, J=8,5Hz), 7,81 (1H, d, J=7,3Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,51 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,24 (3H, s), 9,49 (2H, s).
Eksempel 21
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]tiofenamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]-2-tiofenamiddihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 526 (M-2HC1 +1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,64-1,71 (2H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,42-3,58 (2H, m), 3,71-3,82 (2H, m), 4,62-4,72 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,76 (1H, d, J=3,lHz), 6,93 (1H, t, J=4,9Hz), 6,99 (2H, d, J=8,6Hz), 7,17 (2H, d, J=8,6Hz), 7,65 (1H, d, J=10,4Hz), 7,69 (1H, d, J=4,3Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6Hz), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,51 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,37 (3H, s), 9,52 (2H, s).
Eksempel 22
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-3-pyridinkarboksamidtrihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]-2-pyridinkarboksamidtrihydro-klorid
Massespektrometridata (m/z): 521 (M-3HC1 + 1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,56-1,64 (2H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,52 (2H, m), 3,64-3,80 (2H, m), 4,52-4,58 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,83 (2H, d, J=7,9Hz), 7,14 (2H, d, J=7,9Hz), 7,28-7,31 (2H, m), 7,61-7,66 (1H, m), 7,72 (1H, d, J=8,6Hz), 7,86 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,6Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6Hz), 8,58 (1H, s), 8,74-8,79 (1H, m), 8,92
(1H, s), 9,45 (4H, s), 9,62 (2H, s).
Eksempel 23
325 mg etyl-N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)-oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]oksamat erholdt i referanseeksempel 4, ble oppløst i en blandet løsning av 2 ml diklormetan og 5 ml etanol. Under omrøring ble denne løsning av-kjølt til -20 °C, og hydrogenklorid ble innført inntil metning. Denne reaksjonsløsning ble omrørt ved 5 "C i 2 dager og fordampet. Det resulterende residuum ble oppløst i 5 ml etanol, 224 mg ammoniumacetat ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved 5 °C i 3 dager og deretter ved romtemperatur i 1 dag. Denne reaksjonsløsning ble fordampet, og det resulterende residuum ble renset ved ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) kolonnekromatografi. Delvis renset etyl-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]oksamat ble erholdt fra en fraksjon eluert med metanol. 236 mg av det delvis rensede N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy]fenyl]oksamat ble oppløst i 5 ml etanol, 123 mg etylacetoimidathydroklorid og 156 mg trietylamin ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsløsningen ble fordampet, og det resulterende residuum ble renset ved ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) kolonnekromatografi under anvendelse av metanol:vann (5:95) som elueringsmiddel, etterfulgt av tilsetning av en liten mengde 1 N saltsyre og frysetørking under dannelse av 194 mg etyl-N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-ami-dino-2-naftyl)metyl]oksamatdihydroklorid.
Massespektrometridata (m/z): 516 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 0,89 (3H, t, J=7,3Hz), 1,60-1,73 (2H, m), 1,94-2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m), 3,64-3,72 (1H, m), 3,72-3,81 (1H, m), 3,99 (2H, q, J=7,3Hz), 4,62-4,68 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=9,2Hz), 7,13 (2H, d, J=9,2Hz), 7,55 (1H, d, J=8,6Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6Hz), 7,88 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,6Hz), 8,13 (1H, d, J=8,6Hz), 8,49 (1H, s), 8,76 (1H, bs), 9,22-9,33 (3H, m), 9,50 (2H, s).
Eksempel 24
1-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-1-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-3-etylureadihydroklorid
Utgangsforbindelse: l-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-1-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-3-etylurea Massespektrometridata (m/z): 487 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 0,99 (3H, t, J=7,3Hz), 1,61-1,73 (2H, m), 1,95-2.05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,01-3,13 (2H, m), 3,45-3,59 (2H, m), 3,64-3,84 (2H, m), 4,58-4,65 (2H, m), 4,97 (2H, s), 5,73 (1H, t, J=5,5Hz), 6,93 (2H, d, J=8,6Hz), 7,08 (2H, d, J=9,2Hz), 7,60 (1H, d, J=8,5Hz), 7,75-7,86 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=8,5Hz), 8,10 (1H, d, J=9,2Hz), 8,46 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,23-9,40 (3H, m), 9,51 (2H, s).
Eksempel 25
Etyl-3-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-3-[ (7-amidino-2-naftyl)metyl]ureido-l-acetatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-3-[4-[(1-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-3-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]ureido-l-acetat
Massespektrometridata (m/z): 545 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,21 (3H, t, J=6,7Hz), 1,52-1,67 (2H, m), 1,95-2.06 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,44-3,58 (2H, m), 3,65-3,83 (4H, m), 4,10 (2H, q, J=6,7Hz), 4,60-4,66 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,12 (1H, t, J=5,8Hz), 6,96 (2H, d, J=8,6Hz), 7,13 (2H, d, J=9,2Hz), 7,63 (1H, d, J=8,6Hz), 7,81 (1H, d, J=8,6Hz), 7,83 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,43 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,28 (2H, s), 9,33 (1H, s), 9,50 (2H,
S).
Eksempel 26
Etyl-N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]karbamatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[4-[(1-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]karbamat Massespektrometridata (m/z): 488 (M-2HC1 + 1)<+ >Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,16 (3H, t, J=7,0Hz), 1,61-1,77 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,43-3,57 (2H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,75-3,83 (1H, m), 4,12 (2H, q, J=7,0Hz), 4,58-4,65 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=8,5Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,60 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,86 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,5Hz), 8,50 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,33 (2H, s), 9,35 (1H, s), 9,53 (2H, s).
Eksempel 27
1-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-1-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-3-etyltioureadihydroklorid
Utgangsforbindelse: l-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-1-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-3-etyltiourea Massespektrometridata (m/z): 503 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,60 (3H, t), 1,61-1,76 (2H, m), 1,94-2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,55 (4H, m), 3,64-3,74 (1H, m), 3,74-3,85 (1H, m), 6,97 (2H, d, J=8,9Hz), 7,01 (1H, t, J=5,5Hz), 7,05 (2H, d, J=8,9Hz), 7,69 (1H, d, J=8,5Hz), 7,81 (1H, d, J=10,4Hz), 7,88 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 8,46 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,28 (2H, s), 9,34-(1H, s), 9,50 (2H, s).
Eksempel 28
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]etansulfonamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]etansulfonamid Massespektrometridata (m/z): 508 (M-2HC1 + 1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,33 (3H, t, J=7,3Hz), 1,59-1,73 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,26 (2H, q, J=7,3Hz), 3,43-3,54 (2H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 3,71-3,80 (1H, m), 4,58-4,64 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=9,2Hz), 7,33 (2H, d, J=9,2Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=9,2Hz), 8,47 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,26 (2H, s), 9,28 (1H, s), 9,50 (2H, s).
Eksempel 29
100 mg etyl-N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]oksamat erholdt i eksempel 23, ble oppløst i 20 ml konsentrert saltsyre, og løsningen fikk stå ved 5 °C i 9 dager. Reaksjonsløsningen ble fordampet, og det resulterende residuum ble renset ved ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) kolonnekromatografi under anvendelse av metanol:-vann (3:97) som elueringsmiddel, etterfulgt av tilsetning av en liten mengde 1 N saltsyre og frysetørking under dannelse av 23 mg N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-ami-dino-2-naftyl)metyl]oksamsyredihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 488 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,60-1,75 (2H, m), 1,94-2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,40-3,52 (2H, m), 3,64-3,81 (2H, m), 4,57-4,65 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=8,5Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5Hz), 7,56 (1H, d, J=9,2Hz), 7,82 (1H, d, J=9,2Hz), 7,89 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,5Hz), 8,12 (1H, d, J=8,5Hz), 8,46 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,17-9,30 (3H, m), 9,46 (2H, s), 14,0 (1H, bs).
Eksempel 30
109 mg etyl-3-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-3-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]ureido-l-acetatdihydroklorid erholdt i eksempel 25, ble oppløst i 20 ml 1 N saltsyre, og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 10 minutter. Reaksjonsløsningen ble fordampet, og det resulterende residuum ble renset ved ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) kolonnekromatografi under anvendelse av metanol:vann (5:95) som elueringsmiddel, etterfulgt av tilsetning av en liten mengde 1 N saltsyre og frysetørking under dannelse av 74 mg 3-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-3-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]ureido-1-eddiksyredihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 517 (M-2HC1 +1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,62-1,78 (2H, m), 1,93-2,08 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,85 (6H, m), 4,58-4,68 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,01 (1H, t, J=5,6Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8Hz), 7,14 (2H, d, J=8,8Hz), 7,62 (1H, d, J=8,3Hz), 7,81 (1H, d, J=8,8Hz), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,3Hz), 8,11 (1H, d, J=8,8Hz), 8,84
(1H, s), 9,31 (2H, s), 9,35 (1H, s), 9,51 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 23.
Eksempel 31
7-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]anilino]-metyl]-2-naftamidintrihydroklorid
Utgangsforbindelse: 7-[[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]anilino]metyl]-2-naftalenkarbonitril Massespektrometridata (m/z): 416 (M-3HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,60-1,73 (2H, m), 1,88-1,99 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m), 3,63-3,77 (2H, m), 4,35-4,42 (1H, m), 4,45 (2H, d, J=6,lHz), 6,16 (1H, d, J=6,lHz), 6,55 (2H, d, J=8,5Hz), 6,75 (2H, d, J=8,5Hz), 7,74 (1H, d, J=8,5Hz), 7,79 (2H, d, J=8,5Hz), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,5Hz), 8,43 (1H, s), 9,0-9,6 (8H, br).
Eksempel 32
80 mg N-[4-[(1-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-2-metoksybenzamid erholdt i referanseeksempel 19, ble oppløst i 5 ml etanol. Under omrør-ing ble denne løsning avkjølt til -70 °C, og hydrogenklorid ble innført inntil metning. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved 5 °C i 16 timer og ble deretter fordampet. Det resulterende residuum ble oppløst i 5 ml etanol, 52 mg ammoniumacetat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsløsningen ble fordampet, og det resulterende residuum ble renset ved ODS (YMC-GEL ODS-A RO-230/70) kolonnekromatografi under anvendelse av metanol:vann (100:0) som elueringsmiddel, etterfulgt av tilsetning av en liten mengde 1 N saltsyre og frysetørking under dannelse av 80 mg N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[[(4-piperidyl)oksy]fenyl]-2-metoksybenzamid-dihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 509 (M-2HC1 + 1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,62-1,74 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,87-3,00 (2H, m), 3,02-3,14 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,41-4,50 (1H, m), 5,22 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=9,2Hz), 6,83 (2H, d, J=8,6Hz), 6,95 (2H, d, J=9,2Hz), 7,20-7,24 (1H, m), 7,27 (1H, d, J=7,9Hz), 7,73-7,75 (1H, m), 7,84 (1H, d, J=8,6Hz), 7,99 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=8,6Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 8,50 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 9,20 (1H, brs), 9,36 (2H, s), 9,57 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 33 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 33
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl )metyl]-2-metoksybenzamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[[ (4-piperidyl)oksy]fenyl]-2-metoksybenzamiddihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 550 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,44-1,62 (2H, m), 1,82-1,86 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,46 (2H, m), 3,63-3,79 (2H, m), 3,70 (3H, m), 4,46-4,50 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=9,2Hz), 6,83 (2H, d, J=7,9Hz), 6,95 (2H, d, J=8,5Hz), 7,20 (1H, t, J=8,6Hz), 7,27 (1H, d, J=7,3Hz), 7,23 (1H, d, J=8,6Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5Hz), 7,99 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=8,6Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 8,52 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,41 (3H, s), 9,60 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 34 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 34
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[[ (4-piperidyl)oksy]-fenyl]-4-metoksybenzamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-4-metoksy-benzamid
Massespektrometridata (m/z): 509 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,70-1,81 (2H, m), 1,96-2,07 (2H, m), 2,96-3,00 (2H, m), 3,07-3,18 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,48-4,56 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=8,6Hz), 6,82 (2H, d, J=9,2Hz), 7,03 (2H, d, J=8,6Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6Hz), 7,67 (1H, d, J=9,8Hz), 7,84 (1H, d, J=6,7Hz), 7,95 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 8,54 (1H, s), 9,24 (1H, brs), 9,33 (1H, brs), 9,41 (2H, s), 9,58 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 35 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 35
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-4-metoksybenzamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]-4-metoksybenzamiddihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 550 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,55-1,68 (2H, m), 1,86-2,00 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,49 (2H, m), 3,66-3,78 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,54-4,60 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9,2Hz), 6,82 (2H, d, J=9,2Hz), 7,03 (2H, d, J=8,5Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6Hz), 7,68 (1H, t, J=10,4Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,95 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,10 (1H, d, J=8,6Hz), 8,52 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,37 (3H, s), 9,55 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 36 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 36
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy]fenyl]-4-pyridinkarboksamidtrihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-4-pyridinkar-boksamid
Massespektrometridata (m/z): 480 (M-3HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,68-1,78 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 2,84-3,00 (2H, m), 3,02-3,18 (2H, m), 4,44-4,57 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,2Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,74 (1H, d, J=8,6Hz), 7,85-7,87 (3H, m), 8,01 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 8,60 (1H, s), 8,78 (2H, brs), 9,28 (2H, brs), 9,37 (1H, brs), 9,44 (2H, s), 9,62 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 37 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 37
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-4-pyridinkarboksamidtrihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]-4-pyridinkarboksamidtrihydro-klorid
Massespektrometridata (m/z): 521 (M-3HC1 + 1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,55-1,62 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,64-3,81 (2H, m), 4,54-4,57 (1H, m), 5,31 (2H, s), 6,81 (2H, d, J=8,5Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5Hz), 7,75 (1H, d, J=8,5Hz), 7,87 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00 (2H, br), 8,06 (1H, d, J=8,5Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 8,63 (1H, s), 8,46 (2H, br), 8,85 (1H, s), 9,50 (3H, s), 9,68 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 38 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 38
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy]fenyl]-2-pyridinkarboksamidtrihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl )oksy] fenyl] -N- [ (7-cyan-2-naf tyl)metyl] -2-pyridinkar-boksamid
Massespektrometridata (m/z): 480 (M-3HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,62-1,78 (2H, m), 1,89-2,05 (2H, m), 2,88-3,00 (2H, m), 3,04-3,16 (2H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 5,28 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=8,5Hz), 7,03 (2H, d, J=8,5Hz), 7,32-7,41 (1H, m), 7,56-7,64 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8,6Hz), 7,76 (1H, d, J=8,6Hz), 7,80-7,89 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,05-8,09 (1H, m), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,43 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,12 (2H, brs), 9,26 (3H, brs), 9,38 (2H, s), 9,57 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 39 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 39
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-2-pyridinkarboksamidtrihydroklorid Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-
[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]-2-pyridinkarboksamidtrihydro-klorid
Massespektrometridata (m/z): 521 (M-3HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,52-1,64 (2H, m), 1,86-1,97 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,36-3,48 (2H, m), 3,60-3,79 (2H, m), 4,46-4,52 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,67-6,75 (2H, br), 6,91-7,00 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, br), 7,51-7,58 (1H, br), 7,72 (1H, d, J=8,5Hz), 7,76 (2H, d, J=7,9Hz), 7,95 (1H, s), 8,02-8,04 (1H, br), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,36 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,28 (3H, s), 9,50 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 40 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 40
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy]fenyl]-2-metoksyacetamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-2-metoksy-acetamid
Massespektrometridata (m/z): 447 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,78-1,84 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,97-3,05 (2H, m), 3,10-3,19 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,57-4,62 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,59 (1H, d, J=8,6Hz), 7,82 (1H, d, J=6,7Hz), 7,86 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,48 (1H, s), 9,19 (1H, brs), 9,26 (1H, brs), 9,35 (2H, s), 9,54 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 41 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 41
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-2-metoksyacetamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]-2-metoksyacetaniliddihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 488 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,60-1,78 (2H, m), 1,96-2,03 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,40-3,58 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,83 (2H, s), 4,60-4,68 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,59 (1H, d, J=8,6Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,86 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,46 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,33 (3H, s), 9,53 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 42 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 42
Etyl-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperi-dyl )oksy]fenyl]malonamatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[4-[(1-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]malonamat-dihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 489 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,37 (3H, t, J=6,7Hz), 1,74-1,83 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,30 (2H, s), 4,02 (2H, q, J=7,3Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,6Hz), 7,14 (2H, d, J=6,lHz), 7,63 (1H, d, J=6,7Hz), 7,76 (1H, d, J=7,3Hz), 7,85 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,49 (1H, s), 9,20 (1H, brs), 9,29 (1H, brs), 9,39 (2H, s), 9,57 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 43 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 43
Etyl-N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[ (7-amidino-2-naftyl)metyl]malonamatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[(7-amidino-2-naftyl)-metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]malonamatdihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 530 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,14 (3H, t, J=7,3Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,95-2.06 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,29 (2H, s), 3,38-3,55 (2H, m), 3,64-3,83 (2H, m), 4,01 (2H, q, J=7,3Hz), 4,60-4,64 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,6Hz), 7,13 (2H, d, J=9,2Hz), 7,62 (1H, d, J=8,5Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5Hz), 7,87 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6Hz), 8,43 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,26 (3H, s), 9,50 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 44 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 44
Etyl-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperi-dyl )oksy]fenyl]succinamatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[4-[(1-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]succinamat-dihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 503 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,18 (3H, t, J=6,7Hz), 1,78-1,84 (2H, m), 2,04-2,14 (2H, m), 2,34 (2H, t, J=6,lHz), 2,56 (2H, t, J=6,lHz), 2,94-3,06 (2H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 4,06 (2H, q, J=6,7Hz), 4,56-4,64 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2Hz), 7,15 (2H, d, J=8,6Hz), 7,58 (1H, d, J=9,2Hz), 7,83-7,85 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,08-8,12 (1H, m), 8,48 (1H, s), 9,29 (1H, brs), 9,38 (1H, brs), 9,41 (2H, s), 9,58 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 45 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 45
Etyl-N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[ (7-amidino-2-naftyl)metyl]succinatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[(7-amidino-2-naftyl)-metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]succinamatdihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 544 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,18 (3H, t, J=6,7Hz), 1,61-1,76 (2H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,34 (2H, t, J=6,lHz), 2,55 (2H, t, J=6,lHz), 3,43-3,55 (2H, m), 3,64-3,86 (2H, m), 4,06 (2H, q, J=6,7Hz), 4,60-4,69 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,15Hz), 7,14 (2H, d, J=8,6Hz), 7,58 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80-7,92 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,48 (1H, s), 8,93 (1H, s), 9,43 (3H, s), 9,59 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 46 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 46
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl) - oksy]fenyl]-2,6-difluorbenzamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl )oksy] fenyl] -N- [ (7-cyan-2-naf tyl )metyl] -2, 6-dif luor-benzamiddihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 515 (M-2HC1 + 1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,64-1,72 (2H, m), 1,91-2,00 (2H, m), 2,87-3,00 (2H, m), 3,02-3,17 (2H, m), 4,41-4,50 (1H, m), 5,27 (1H, s), 6,79 (2H, d, J=8,6Hz), 6,97-7,03 (4H, m), 7,35-7,38 (1H, m), 7,67 (1H, d, J=9,8Hz), 7,86 (1H, d, J=8,6Hz), 7,93 (1H, s), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 8,14 (1H, d, J=8,6Hz), 8,47 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,19 (1H, brs), 9,34 (2H, s), 9,55 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 47 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 47
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-2,6-difluorbenzamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[ (4-piperidyl)oksy]fenyl]-2,6-difluorbenzamiddihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 556 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,54-1,61 (2H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,38-3,45 (2H, m), 3,63-3,73 (2H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,2Hz), 6,97-7,03 (4H, m), 7,34-7,38 (1H, m), 7,67 (1H, d, J=8,5Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,93 (1H, s), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,14 (1H, d, J=8,6Hz), 8,46 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,28 (3H, s), 9,52 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 48 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 48
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl) - oksy]fenyl]-2-dimetylaminoacetamidtrihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-2-dimetylaminoacetamid
Massespektrometridata (m/z): 460 (M-3HC1 + 1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,77-1,89 (2H, m), 2,01-2,14 (2H, m), 2,82 (6H, s), 2,96-3,08 (2H, m), 3,11-3,23 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,41-4,45 (1H, m), 5,07 (2H, s), 7,02 (2H, d, J=9,3Hz), 7,22 (2H, d, J=8,8Hz), 7,50 (1H, d, J=8,8Hz), 7,79 (1H, s), 7,94-7,96 (3H, m), 8,45 (1H, s), 9,43 (2H, brs), 9,49 (1H, brs), 9,99 (4H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 49 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 49
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-2-dimetylaminoacetamidtrihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]-2-dimetylaminoacetamidtrihydro-klorid
Massespektrometridata (m/z): 501 (M-3HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,64-1,73 (2H, m), 1,93-2,10 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,82 (6H, s), 3,46-3,61 (2H, m), 3,69-3,86 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,68-4,69 (1H, m), 5,24 (2H, s), 7,02 (2H, d, J=8,8Hz), 7,21 (2H, d, J=8,8Hz), 7,43-7,55 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,93-7,95 (2H, m), 8,11-8,18 (1H, brs), 8,45 (1H, s), 9,05 (1H, s), 9,54 (1H, s), 10,03 (1H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 50 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 50
Etyl-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]karbamoyl]-N-[N-[4-(4-piperidyl)oksy]fenyl]karbonatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[N-[4-(1-t-butoksykarbon-yl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]karbamoyl ]karbonat
Massespektrometridata (m/z): 490 (M-2HC1 + 1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,12 (3H, t, J=6,7Hz), 1,74-1,82 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,98-3,03 (2H, m), 3,10-3,19 (2H, m), 4,01 (2H, q, J=6,7Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=9,2Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5Hz), 7,62 (1H, d, J=8,5Hz), 7,75 (1H, d, J=6,7Hz), 7,86 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,6Hz), 8,07 (1H, d, J=7,9Hz), 8,51 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,12 (1H, brs), 9,20 (1H, brs), 9,32 (2H, s), 9,51 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 51 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 51
Etyl-N-[N-[4-(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[ ( 7-amidino-2-naftyl)metyl]karbamoyl]karbonatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[(7-amidino-2-naftyl) - metyl]karbamoyl]-N-[N-[4-(4-piperidyl)oksy]fenyl]karbonatdi-hydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 531 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,12 (3H, t, J=7,3Hz), 1,71-1,75 (2H, m), 1,94-2,08 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,48-3,54 (2H, m), 3,69-3,83 (2H, m), 4,01 (2H, q, J=7,3Hz), 4,60-4,68 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,3Hz), 7,12 (2H, d, J=8,8Hz), 7,60 (1H, d, J=9,8Hz), 7,81 (1H, d, J=6,8Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,8Hz), 8,11 (1H, d, J=8,8Hz), 8,45 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,97 (1H, s), 9,29 (3H, s), 9,52 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 52 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 52
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy]fenyl]benzensulfonamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl )oksy] fenyl] -N-[ (7-cyan-2-naftyl )metyl]benzensulfon-amid
Massespektrometridata (m/z): 515 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,68-1,80 (2H, m), 1,97-2,07 (2H, m), 2,93-3,06 (2H, m), 3,10-3,22 (2H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=8,5Hz), 6,98 (2H, d, J=9,2Hz), 7,64-7,72 (5H, m), 7,76 (1H, t, J=7,3Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5Hz), 7,92 (1H, S), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,08 (1H, d, J=8,6Hz), 8,45 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,11 (1H, brs), 9,28 (2H, s), 9,50 (2H,
s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 53 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 53
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]benzensulfonamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]benzensulfonamiddihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 556 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,58-1,70 (2H, m), 1,91-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,49 (2H, m), 3,67-3,77 (2H, m), 4,58-4,61 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=9,2Hz), 6,98 (2H, d, J=8,5Hz), 7,64-7,76 (6H, m), 7,82 (1H, d, J=10,4Hz), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,46 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,34 (3H, s), 9,53 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 54 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 23.
Eksempel 54
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]metansulfonamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]metansulfon-amid
Massespektrometridata (m/z): 494 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,60-1,74 (2H, m), 1,94-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,43-4,55 (2H, m), 3,63-3,73 (1H, m), 3,73-3.80 (1H, m), 4,60-4,65 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=9,2Hz), 7,34 (2H, d, J=8,5Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,6, 1,2Hz), 7.81 (1H, dd, J=8,6, 1,8Hz), 7,91 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,47 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,20-9,11 (3H, m), 9,48 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 55 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 23.
Eksempel 55
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]benzylsulfonamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]benzylsulfon-amid
Massespektrometridata (m/z): 570 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,61-1,74 (2H, m), 1,94-2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m), 3,64-3,80 (2H, m), 4,58-4,62 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=9,2Hz), 7,22 (2H, d, J=9,2Hz), 7,39-7,51 (5H, m), 7,62 (1H, dd, J=l,2, 8,6Hz), 7,75 (1H, dd, J=l,5, 8,9Hz), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=8,6Hz), 8,45 (1H, s), 8,72 (1H, bs), 9,16-9,29 (3H, m), 9,47 (2H, bs).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 56 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 23.
Eksempel 56
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]propansulfonamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]propansulfon-amid
Massespektrometridata (m/z): 522 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,03 (3H, t, J=7,6Hz), 1,60-1,73 (2H, m), 1,74-1,85 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,21-3,25 (2H, m), 3,42-3,56 (2H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,59-4,63 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,92 (2H, d, J=8,5Hz), 7,33 (2H, d, J=8,5Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,6, 1,2Hz), 7,82 (1H, dd, J=8,5, 1,8Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,48 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,28-9,38 (3H, m), 9,52 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 57 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 57
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl) -
oksy]fenyl]butansulfonamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]butansulfon-amid
Massespektrometridata (m/z): 495 (M-2HC1 +1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 0,92 (3H, t, J=7,3Hz), 1,41-1,46 (2H, m), 1,70-1,82 (2H, m),. 2,03-2,06 (4H, m), 2,92-3,04 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,24 (2H, t, J=7,9Hz), 4,52-4,60 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=9,2Hz), 7,33 (2H, d, J=9,2Hz), 7,65 (1H, d, J=8,6Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=8,6Hz), 8,46 (1H, s), 9,02 (1H, brs), 9,10 (1H, brs), 9,27 (2H, s), 9,49 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 58 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 58
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]butansulfonamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[ (4-piperidyl)oksy]fenyl]butansulfonamiddihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 536 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 0,92 (3H, t, J=7,3Hz), 1,41-1,46 (2H, m), 1,62-1,78 (4H, m), 1,91-2,01 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,24 (2H, t, J=7,9Hz), 4,58-4,62 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=9,2Hz), 7,33 (2H, d, J=9,2Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, d, J=6,7Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,46 (1H, s), 7,12 (1H, s), 9,22 (3H, s), 9,47 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 59 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 59
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl) - oksy]fenyl]trifluormetansulfonamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl )oksy] fenyl] -N- [ (7-cyan-2-naf tyl) metyl] trif luormetan-sulf onamid
Massespektrometridata (m/z): 507 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,72-1,81 (2H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,96-3,06 (2H, m), 3,09-3,20 (2H, m), 4,56-4,62 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2Hz), 7,29 (2H, d, J=9,2Hz), 7,61 (1H, d, J=8,5Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=7,9Hz), 8,11 (1H, d, J=9,2Hz), 8,51 (1H, s), 9,13 (1H, brs), 9,21 (1H, brs), 9,35 (2H, s), 9,54 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 60 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 60
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]tri fluormetansulfonamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]trifluormetansulfonamiddihydro-klorid
Massespektrometridata (m/z): 548 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,60-1,74 (2H, m), 1,92-2,05 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,44-3,50 (2H, m), 3,67-3,76 (2H, m), 4,63-4,65 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2Hz), 7,30 (2H, d, J=9,2Hz), 7,60 (1H, d, J=6,7Hz), 7,83 (1H, d, J=7,3Hz), 7,92 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,6Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6Hz), 8,48 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,20 (3H, s), 9,47 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 61 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 61
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy]fenyl]isopropansulfonamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]isopropansul-fonamid
Massespektrometridata (m/z): 481 (M-2HC1 +1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,35 (6H, d, J=6,4Hz), 1,69-1,80 (2H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,94-3,06 (2H, m), 3,11-3,27 (3H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=8,8Hz), 7,33 (2H, d, J=8,8Hz), 7,64 (1H, d, J=8,3Hz), 7,79 (1H, d, J=8,8Hz), 7,88 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,8Hz), 8,09 (1H, d, J=8,8Hz), 8,44 (1H, s), 8,81 (1H, brs), 8,86 (1H, brs), 9,15 (2H, s), 9,45 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 62 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 62
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]isopropansulfonamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[ (4-piperidyl)oksy]fenyl]isopropansulfonamiddihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 522 (M-2HC1 + 1) +
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,35 (d, 6H, J=6,8Hz), 1,60-1,73 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,03-3,10 (1H, m), 3,40-3,49 (2H, m), 3,67-3,76 (2H, m), 4,60-4,67 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=9,3Hz), 7,32 (2H, d, J=9,3Hz), 7,64 (1H, d, J=8,8Hz), 7,80 (1H, d, J=6,8Hz), 7,88 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,3Hz), 8,09 (1H, d, J=8,8Hz), 8,46 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,23 (3H, s), 9,58 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 63 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 23.
Eksempel 63
Etyl-N-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]karbamatdihydro-klorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[N-[4-[(1-t-butoksykarbon-yl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfa-moyl]karbamat
Massespektrometridata (m/z): 567 (M-2HC1 +1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,27 (3H, t, J=7,3Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,95-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,57 (2H, m), 3,63-3,73 (1H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,23 (2H, q, J=7,3Hz), 4,60-4,67 (1H, m), 5,17 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=9,2Hz), 7,23 (2H, d, J=8,5Hz), 7,65 (1H, d, J=7,3Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 8,47
(1H, s), 8,81 (1H, bs), 9,23-9,40 (3H, m), 9,51 (2H, s), 11,52 (1H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 64 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 64
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy]fenyl]-4-nitrobenzensulfonamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-4-nitroben-zensulf onamid
Massespektrometridata (m/z): 560 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,71-1,82 (2H, m), 2,00-2,08 (2H, m), 2,91-3,03 (2H, m), 3,08-3,19 (2H, m), 4,51-4,60 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=8,6Hz), 7,02 (2H, d, J=9,2Hz), 7,66 (1H, d, J=8,6Hz), 7,83 (1H, d, J=6,7Hz), 7,90 (1H, s), 7,98 (2H, d, J=8,6Hz), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,45 (2H, d, J=9,2Hz), 8,48 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 9,29 (1H, brs), 9,38 (2H, s), 9,56 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 65 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 65
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-4-nitrobenzensulfonamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]-4-nitrobenzensulfonamiddihydro-klorid
Massespektrometridata (m/z): 601 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,63-1,68 (2H, m), 1,84-2,02 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,47-3,51 (2H, m), 3,66-3,79 (2H, m), 4,58-4,62 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=8,5Hz), 7,02 (2H, d, J=9,2Hz), 7,66 (1H, d, J=8,5Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6Hz), 7,91 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=9,2Hz), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=8,6Hz), 8,45-8,48 (3H, m), 8,82 (1H, s), 9,34 (3H, s), 9,54 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 66 ble
erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 23.
Eksempel 66
Etyl-4-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -N- [ ( 7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]benzoatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: 4-N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]-benzosyre
Massespektrometridata (m/z): 628 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,37 (3H, t, J=7,0Hz), 1,57-1,73 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,39 (2H, q, 7,0Hz), 4,55-4,62 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9,2Hz), 6,99 (2H, d, J=8,6Hz), 7,66 (1H, d, J=8,6Hz), 7,81 (1H, dd, J=l,8, 9,2Hz), 7,85 (2H, d, J=8,5Hz), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,18 (2H, d, J=8,6Hz), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, s), 9,13-9,27 (3H, m), 9,47 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 67 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 23.
Eksempel 67
Etyl-3-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]benzoatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: 3-[N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]-benzosyre
Massespektrometridata (m/z): 628 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,33 (3H, t, J=7,0Hz), 1,58-1,72 (2H, m), 1,93-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,41-3,52 (2H, m), 3,63-3,80 (2H, m), 4,36 (2H, q, J=7,0Hz), 4,56-4,63 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=9,2Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5Hz), 7,67 (1H, d, J=8,6Hz), 7,78-7,86 (2H, m), 7,93 (1H, s), 7,99-8,03 (2H, m), 8,05-8,12 (2H, m), 8,30 (1H, d, J=7,9Hz), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, bs), 9,14-9,30 (3H, m), 9,47 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 68 ble
erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 23.
Eksempel 68
Metyl-2-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]benzoatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: metyl-2-[N-[4-[(1-t-butoksykar-bonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfa-moyl]benzoat
Massespektrometridata (m/z): 614 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,57-1,73 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,41-3,51 (2H, m), 3,63-3,80 (5H, m), 4,55-4,62 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,87 (2H, d, J=9,2Hz), 7,08 (2H, d, J=9,2Hz), 7,60-7,71 (4H, m), 7,75-7,84 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 8,45 (1H, s), 8,72 (1H, bs), 9,12-9,20 (3H, m), 9,48 (2H, bs).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 69 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 23.
Eksempel 69
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfonamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: t-butyl-N-[N-[4-[(1-t-butoksykar-bonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfa-moyl]karbamat
Massespektrometridata (m/z): 495 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,59-1,74 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,43-3,57 (2H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 3,73-3,81 (1H, m), 4,56-4,63 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=9,2Hz), 7,20 (2H, s), 7,27 (2H, d, J=9,2Hz), 7,71 (1H, d, J=7,6Hz), 7,80 (1H, dd, J=l,8, 8,6Hz), 7,92 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,5Hz), 8,08 (1H, d, J=8,6Hz), 8,44 (1H, s), 8,80 (1H, bs), 9,24-9,37 (3H, m), 9,51 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 70 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 70
Etyl-[N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperi-dyl )oksy]fenyl]sulfamoyl]acetatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-[N-[4-[ (1-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]-acetat
Massespektrometridata (m/z): 525 (M-2HC1 + 1)<*>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,26 (3H, t, J=7,3Hz), 1,74-1,82 (2H, m), 1,97-2,09 (2H, m), 2,97-3,04 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,23 (2H, q, J=6,7Hz), 4,43 (2H, s), 4,51-4,62 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,2Hz), 7,32 (2H, d, J=9,2Hz), 7,64 (1H, d, J=9,8Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=9,2Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,46 (1H, s), 8,98 (1H, brs), 9,05 (1H, brs), 9,25 (2H, s), 9,48 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 71 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 71
Etyl-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]acetatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-[N-[(7-amidino-2-naftyl)-metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]acetatdihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 566 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,25 (3H, t, J=7,3Hz), 1,61-1,74 (2H, m), 1,94-2.04 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,43-3,51 (2H, m), 3,64-3,78 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7,3Hz), 4,43 (2H, s), 4,59-4,65 (1H, m), 5.05 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,2Hz), 7,32 (2H, d, J=9,2Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6Hz), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,0Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 8,45 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,12 (3H, s), 9,43 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 72 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 72
Etyl-3-[N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]propionatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-3-[N-[4-[(1-t-butoksykarbon-yl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfa-moyl]propionatdihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 539 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,20 (3H, t, J=7,3Hz), 1,72-1,84 (2H, m), 1,99-2,13 (2H, m), 2,82 (2H, t, J=7,3Hz), 2,97-3,10 (2H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,53 (2H, t, J=7,3Hz), 4,11 (2H, q, J=6,7Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,92 (2H, d, J=8,5Hz), 7,35 (2H, d, J=8,6Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,43 (1H, s), 9,12 (1H, brs), 9,21 (1H, brs), 9,33 (2H, s), 9,52 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 73 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 73
Etyl-3-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -N-[ ( 7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]propionatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-3-[N-[(7-amidino-2-naftyl)-metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]propionatdihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 580 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,20 (3H, t, J=7,3Hz), 1,58-1,73 (2H, m), 1,94-2,08 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,82 (2H, t, J=7,3Hz), 3,47-3,49 (2H, m), 3,53 (2H, t, J=7,3Hz), 3,68-3,75 (2H, m), 4,11 (2H, q, J=7,3Hz), 4,58-4,64 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,92 (2H, d, J=8,6Hz), 7,35 (2H, d, J=8,6Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=9,lHz), 8,45 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9,16 (3H, s), 9,45 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 74 ble erholdt på .samme måte som beskrevet i eksempel 30.
Eksempel 74
4-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]benzosyredihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-4-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]-benzoatdihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 600 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,57-1,72 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,51 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,55-4,62 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9,2Hz), 7,00 (2H, d, J=9,2Hz), 7,67 (1H, d, J=9,5Hz), 7,77-7,85 (3H, m), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,16 (2H, d, J=8,6Hz), 8,45 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,18-9,34 (3H, m), 9,49 (2H, s), 13,53 (1H, bs).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 75 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 30.
Eksempel 75
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyleddiksyredihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl-acetatdihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 538 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,61-1,75 (2H, m), 1,92-2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,47-3,52 (2H, m), 3,68-3,78 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,58-4,64 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,2Hz), 7,32 (2H, d, J=8,5Hz), 7,65 (1H, d, J=8,6Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=9,2Hz), 8,48 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,33 (3H, s), 9,52 (2H, s).
Eksempel 76
450 mg N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-4-nitrobenzensulfonamid erholdt i referanseeksempel 38, ble oppløst i 10 ml etylacetat, 1,6 g tinnkloriddihydrat ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Reak-sjonsløsningen ble avkjølt, og mettet, vandig natriumbikar-bonatløsning ble tilsatt, og det således dannede bunnfall ble filtrert under anvendelse av celitt. Det organiske lag ble
vasket med vann og saltvann i denne rekkefølge, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter fordampet. Det resulterende, urene N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)-oksy]fenyl]-4-aminobenzensulfonamid ble oppløst i en blandet løsning av 5 ml etanol og 5 ml kloroform. Denne løsning ble avkjølt til -70 °C under omrøring, og hydrogenklorid ble inn-ført inntil metning. Løsningen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 dager og ble deretter fordampet. Det resulterende residuum ble oppløst i 5 ml etanol, 1,0 g ammoniumacetat ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Reaksjonsløsningen ble fordampet, og det resulterende residuum ble renset ved ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) kolonnekromatografi under anvendelse av metanol:vann (100:0) som elueringsmiddel, etterfulgt av tilsetning av en liten mengde 1 N saltsyre og frysetørking under dannelse av 109 mg N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]-fenyl]-4-aminobenzensulfonamidtrihydroklorid.
Massespektrometridata (m/z): 530 (M-3HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,71-1,80 (2H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,91-3,02 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 4,51-4,57 (1H, m), 4,88 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=9,15Hz), 6,83 (2H, d, J=9,2Hz), 6,99 (2H, d, J=9,2Hz), 7,32 (2H, d, J=8,5Hz), 7,66 (1H, d, J=8,5Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6Hz), 7,90 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8,5Hz), 8,07 (1H, d, J=8,6Hz), 8,43 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 9,19 (1H, brs), 9,32 (2H, s), 9,51 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 77 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 77
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-4-aminobenzensulfonamidtrihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]-4-aminobenzensulfonamidtrihydro-klorid
Massespektrometridata (m/z): 571 (M-3HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,57-1,72 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,53 (2H, m), 3,66-3,76 (2H, m), 4,20-4,25 (2H, br), 4,52-4,61 (1H, m), 4,87 (2H, s), 6,65 (2H, d, J=8,8Hz), 6,83 (2H, d, J=8,8Hz), 6,99 (2H, d, J=8,8Hz), 7,30 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8Hz), 7,79 (1H, d, J=10,3Hz), 7,91 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,8Hz), 8,07 (1H, d, J=8,3Hz), 8,43 (1H, s), 8,76 (1H, s), 9,27 (3H, s), 9,49 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 78 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 78
N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N'-metyl-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: t-butyl-N-[N-[4-[(1-t-butoksykar-bonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfa-moyl]-N-metylkarbamat
Massespektrometridata (m/z): 468 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,70-1,82 (2H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,67 (3H, d, J=4,9Hz), 2,93-3,06 (2H, m), 3,11-3,21 (2H, m), 4,49-4,59 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=8,8Hz), 7,27 (2H, d, J=9,3Hz), 7,38-7,46 (1H, m), 7,65 (1H, d, J=8,3Hz), 7,80 (1H, d, J=8,8Hz), 7,89 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,3Hz), 8,08 (1H, d, J=8,8Hz), 8,43 (1H, s), 8,90-9,13 (2H, m), 9,23 (2H, s), 9,48 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 79 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 79
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N'-metylsulfamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N'-metyl-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamiddihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 509 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,59-1,73 (2H, m), 1,92-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,67 (3H, d, J=4,9Hz), 3,41-3,55 (2H, m), 3,63-3,72 (1H, m), 3,72-3,81 (1H, m), 4,56-4,63 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=9,2Hz), 7,27 (2H, d, J=8,5Hz), 7,39-7,46 (1H, m), 7,66 (1H, d, J=8,6Hz), 7,81 (1H, dd, J=l,5, 8,8Hz), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=8,6Hz), 8,45 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,23-9,40 (3H, m), 9,52 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 80 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 80
7-amidino-N-metylsulfonyl-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]-fenyl]-2-naftalenkarboksamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: N-[4-[(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-7-cyan-N-metylsulfonyl-2-naftalenkarbok-samid
Massespektrometridata (m/z): 467 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,65-1,77 (2H, m), 1,84-2,06 (2H, m), 2,92-3,04 (2H, m), 3,09-3,20 (2H, m), 3,59 (3H, s), 4,51-4,61 (1H, m), 6,90 (2H, d, J=8,8Hz), 7,42 (2H, d, J=8,8Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,8, 1,5Hz), 7,87 (1H, d, J=9,5Hz), 7,94 (1H, d, J=8,8Hz), 8,11 (1H, d, J=8,8Hz), 8,34 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,71-8,92 (2H, m), 9,20 (2H, s), 9,51 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 81 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 81
N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-7-ami-dino-N-metylsulfonyl-2-naftalenkarboksamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: 7-amidino-N-metylsulfonyl-N-[4-[ (4-piperidyl)oksy]fenyl]-2-naftalenkarboksamiddihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 508 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,55-1,70 (2H, m), 1,89-2,00 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,62-3,69 (1H, m), 3,69-3,78 (1H, m), 4,57-4,67 (1H, m), 6,91 (2H, d, J=9,2Hz), 7,42 (2H, d, J=9,2Hz), 7,72 (1H, dd, J=l,5, 8,9Hz), 7,89 (1H, dd, J=l,8, 8,5Hz), 7,94 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,34 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,65-8,74 (1H, m), 9,17-9,31 (3H, m), 9,54 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 82 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 82
Etyl-N-[N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[(4-piperi-dyl )oksy]fenyl]sulfamoyl]-N-metylkarbamatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[N-[4-[(1-t-butoksykarbon-yl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfa-moyl]-N-metylkarbamat
Massespektrometridata (m/z): 540 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,35 (3H, t, J=7,0Hz), 1,70-1,82 (2H, m), 1,96-2,10 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,94-3,08 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 4,36 (2H, q, J=7,0Hz), 4,55-4,63 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2Hz), 7,22 (2H, d, J=9,2Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,47 (1H, s), 8,90-9,32 (3H, m), 9,49 (3H, s).
Eksempel 83
Etyl-N-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]-N-metylkarbamat-dihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[N-[(7-amidino-2-naftyl)-metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]-N-metylkarba-mat
Massespektrometridata (m/z): 581 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,35 (3H, t, J=7,0Hz), 1,51-1,75 (2H, m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,41-3,53 (2H, m), 3,64-3,73 (1H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,36 (2H, q, J=7,0Hz), 4,61-4,68 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2Hz), 7,22 (2H, d, J=9,2Hz), 7,64 (1H, dd, J=l,2, 8,5Hz), 7,83 (1H, dd, J=l,8, 8,5Hz), 7,93 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,48 (1H, s), 8,76 (1H, bs), 9,22-9,35 (3H, m), 9,51 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 84 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 84
Metyl-N-[N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]-N-etoksykarbonylglysinatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: metyl-N-[N-[4-[(1-t-butoksykar-bonyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfa-moyl]-N-etoksykarbonylglysinat
Massespektrometridata (m/z): 598 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,30 (3H, t, J=7,0Hz), 1,71-1,83 (2H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,93-3,04 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,62 (3H, s), 4,17 (2H, s), 4,35 (2H, q, J=7,0Hz), 4,54-4,62 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=9,2Hz), 7,23 (2H, d, J=9,2Hz), 7,63 (1H, d, J=9,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,46 (1H, s), 8,95-9,15 (2H, m), 9,26 (2H, s), 9,50 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 85 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 85
Metyl-N-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]-N-etoksykarbonylglysinatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: metyl-N-[N-[(7-amidino-2-naftyl)-metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]-N-etoksykarbonylglysinatdihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 639 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,30 (3H, t, J=7,0Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,53 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,65-3,72 (1H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,17 (2H, s), 4,35 (2H, q, J=7,0Hz), 4,60-4,67 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=9,2Hz), 7,23 (2H, d, J=9,2Hz), 7,63 (1H, d, J=8,6Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6Hz), 7,91 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,26-9,35 (3H, m), 9,52 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 86 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 30.
Eksempel 86
N-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]-N-etoksykarbonylglysin-dihydroklorid
Utgangsforbindelse: metyl-N-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]-N-etoksykarbonylglysinatdihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 625 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,30 (3H, t, J=7,0Hz), 1,61-1,73 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,53 (2H, m), 3,62-3,72 (1H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 4,01 (2H, s), 4,34 (2H, q, J=7,0Hz), 4,59-4,68 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=9,2Hz), 7,23 (2H, d, J=9,2Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,92 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,46 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,20-9,40 (3H, m), 9,48 (2H, s), 13,01 (1H, bs).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 87 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 87
Etyl-N-[N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]glysinatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[N-[4-[(1-t-butoksykarbon-yl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfa-moyl]-N-t-butoksykarbonylglysinat
Massespektrometridata (m/z): 540 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,21 (3H, t, J=7,0Hz), 1,70-1,81 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,93-3,05 (2H, m), 3,07-3,19 (2H, m), 3,83 (2H, d, J=6,7Hz), 4,14 (2H, q, 7,0Hz), 4,49-4,57 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=8,5Hz), 7,28 (2H, d, J=8,6Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6Hz), 7,88 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,5Hz), 8,03-8,13 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,90-9,12 (2H, m), 9,25 (2H, s), 9,48 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 88 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 88
Etyl-N-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -N- [ ( 7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]glysinatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[N-[(7-amidino-2-naftyl) - metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]glysinatdihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 581 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,21 (3H, t, J=7,3Hz), 1,60-1,73 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m), 3,63-3,70 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,83 (2H, d, J=6,lHz), 4,14 (2H, q, J=7,3Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=9,2Hz), 7,28 (2H, d, J=9,2Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6Hz), 7,89 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,5Hz), 8,04-8,10 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,20-9,31 (3H, m), 9,48 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 89 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 29.
Eksempel 89
N-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]glysindihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]-glysinatdihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 553 (M-2HC1 + 1)<* >Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,60-1,71 (2H, m), 1,90-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, m), 3,61-3,81 (4H, m), 4,56-4,62 (1H, m), 4.94 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=9,2Hz), 7,28 (2H, d, J=8,6Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,78 (1H, d, J=8,5Hz), 7,81-7,93 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=8,6Hz), 8,07 (1H, d, J=8,6Hz), 8,42 (1H, s), 8,71 (1H, s), 9,26 (1H, s), 9,30-9,50 (4H, m), 12,8 (bs).
Eksempel 90
Etanol som var blitt mettet med ammoniakk ved 10 °C (30 ml), ble tilsatt til 384 mg etyl-N-[N-[(7-amidino-2-naf-tyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]glysinatdihydroklorid, og blandingen ble omrørt ved 5 °C i 5 dager. Reaksjonsløsningen ble fordampet, og det resulterende residuum ble oppløst i 5 ml etanol og 10 ml metanol. 1007 mg etylacetoimidathydroklorid og 956 mg trietylamin ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 dag. Etter for-dampning av reaksjonsløsningen ble det resulterende residuum renset ved ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) kolonnekromatografi under anvendelse av metanol:vann (1:99) som elueringsmiddel, etterfulgt av tilsetning av en liten mengde 1 N saltsyre og frysetørking under dannelse av 260 mg N-[N-[4-[(1-acetoimido-yl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfa-moyl]glysinamiddihydroklorid.
Massespektrometridata (m/z): 552 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,60-1,73 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,42-3,51 (2H, m), 3,60-3,79 (4H, m), 4,57-4,62 (1H, m), 4.95 (2H, s), 6,87 (2H, d, J=8,5Hz), 7,22 (1H, s), 7,29 (2H, d, J=8,6Hz), 7,40 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=8,5Hz), 7,76-7,82 (2H, m), 7,89 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,6Hz), 8,08 (1H, d, J=9,2Hz), 8,43 (1H, s), 8,69 (1H, s), 9,15-9,25 (3H, m), 9,47 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 91 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 91
Metyl-N-[(7-amidino-2-naftyl )metyl]-5-[(4-piperidyl)-oksy]antranilatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: metyl-5-[ (l-t-butoksykarbonyl-4-piperidyl)oksy]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]antranilat Massespektrometridata (m/z): 433 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,71-1,82 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,93-3,05 (2H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,36-4,42 (1H, m), 4,69 (2H, s), 6,68 (2H, d, J=9,2Hz), 7,09 (1H, dd, J=9,l, 3,1Hz), 7,43 (1H, d, J=3,lHz), 7,72 (1H, d, J=8,5Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5Hz), 7,90 (1H, s), 7,98 (1H, bs), 8,06 (1H, d, J=8,5Hz), 8,12 (1H, d, J=8,5Hz), 8,45 (1H, s), 8,80-9,03 (2H, m), 9,22 (2H, s), 9,47 (2H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 92 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 92
Metyl-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-5-[(1-acetoimido-yl-4-piperidyl)oksy]antranilatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: metyl-N-[(7-amidino-2-naftyl)-metyl]-5-(4-piperidyloksy)antranilatdihydroklorid Massespektrometridata (m/z): 474 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,61-1,76 (2H, m), 1,90-2,01 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,80 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,42-4,49 (1H, m), 4,70
(2H, s), 6,69 (1H, d, J=9,lHz), 7,10 (1H, dd, J=9,l, 3,0Hz), 7,43 (1H, d, J=3,lHz), 7,72 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,97 (1H, s), 8,0 (1H, bs), 8,06 (1H, d, J=8,5Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 8,47 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9,25-9,35 (3H, m), 9,50 (2H, m).
Eksempel 93
490 mg etyl-[N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]acetatdihydroklorid ble oppløst 1 1 ml etanol, 5 ml etanol som var blitt mettet med ammoniakk ved 10 °C, ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0 "C i 2 dager. Reaksjonsløsningen ble fordampet, og det resulterende residuum ble renset ved ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) kolonnekromatografi under anvendelse av vann som elueringsmiddel, under dannelse av 318 mg [N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]acetamid.
Massespektrometridata (m/z): 496 (M + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,50-1,98 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,68-2,73 (2H, s), 2,96-3,06 (2H, m), 4,08 (2H, s), 4,38-4,42 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=8,6Hz), 7,36 (2H, d, J=8,5Hz), 7,53 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=8,6Hz), 7,89 (1H, d, J=6,7Hz), 7,88 (2H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5Hz), 8,07 (1H, d, J=9,2Hz), 8,42 (1H, s).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 94 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 23.
Eksempel 94
Etyl-N-[N-[4-[[(3S)-l-acetoimidoyl-3-pyrrolidinyl) - oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]karbamatdi-hydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-N-[N-[4-[[(3S)-1-t-butoksy-karbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)met-yl]sulfamoyl]karbamat
Massespektrometridata (m/z): 553 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,27 (3H, t, J=7,3Hz), 2,07-2,30 (5H, m), 3,33-3.95 (4H, m), 4,23 (2H, q, J=7,3Hz), 5,05-5,22 (2H, m), 6,90-6,99 (2H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5Hz), 7,92 (1H, d, J=4,3Hz), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 8,40-8,52 (2H, m), 9,15-9,30 (3H, m), 9,48 (2H, s), 11,54 (1H, s).
De etterfølgende forbindelser ifølge eksempel 95 til 97 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 95
Etyl-2-[N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl )oksy] fenyl] sulf amoyl ]propionatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-2-[N-[4-[ (1-t-butoksykarbon-yl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfa-moyl]propionat
Massespektrometridata (m/z): 539 (M-2HC1 + 1) +
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,29 (3H, t, J=7,3Hz), 1,50-1,55 (5H, m), 1,84-1.96 (2H, m), 2,69-2,73 (2H, m), 2,99-3,02 (2H, m), 4,25-4,29 (2H, m), 4,39-4,42 (2H, m), 4,99 (1H, d, J=19,3Hz), 5,11 (1H, d, J=15,9Hz), 6,91 (2H, d, J=9,2Hz), 7,32 (2H, d, J=9,2Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00 (1H, d, J=8,5Hz), 8,44 (1H, s).
Eksempel 96
Etyl-2-[N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]valeriatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-2-[N-[4-[(1-t-butoksykarbon-yl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfa-moyl]valeriat
Massespektrometridata (m/z): 567 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 0,89 (3H, t, J=7,3Hz), 1,25 (3H, t, J=7,3Hz), 1,30-1,36 (2H, m), 1,51-1,55 (2H, m), 1,81-2,02 (4H, m), 2,68-2,72 (2H, m), 2,97-3,00 (2H, m), 4,24-4,29 (3H, m), 4,40-4,43 (1H, m), 5,00 (1H, d, J=15,2Hz), 5,07 (1H, d, J=15,8Hz), 6,89 (2H, d, J=9,lHz), 7,28 (2H, d, J=9,lHz), 7,62 (1H, d, J=6,7Hz), 7,80 (1H, d, J=6,7Hz), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,5Hz), 8,08 (1H, d, J=8,5Hz), 8,41 (1H, s).
Eksempel 97
Etyl-2-[N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]butylatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-2-[N-[4-[(1-t-butoksykarbon-yl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-cyan-2-naftyl)metyl]sulfa-moyl]butylat
Massespektrometridata (m/z): 553 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 0,94 (3H, t, J=7,3Hz), 1,26 (3H, t, J=7,3Hz),
1,49-1,51 (2H, m), 1,88-1,90 (2H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,50-2,69 (2H, m), 2,96-2,99 (2H, m), 4,22-4,29 (3H, m), 4,38-4,40 (1H, m), 4,98 (1H, d, J=15,3Hz), 5,06 (1H, d, J=15,3Hz), 6,87 (2H, d, J=9,2Hz), 7,28 (2H, d, J=8,5Hz), 7,62 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6Hz), 7,86 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,6Hz), 8,08 (1H, d, J=8,5Hz), 8,41 (1H, s).
De etterfølgende forbindelser ifølge eksempel 98 til 107 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 98
Etyl-2-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]propionatdihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-2-[N-[(7-amidino-2-naftyl)-metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]propionatdihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 580 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,27 (3H, t, J=7,3Hz), 1,53 (3H, d, J=7,3Hz), 1,61-1,76 (2H, m), 1,92-2,06 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,42-3,52 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,25 (2H, q, J=7,3Hz), 4,41 (1H, q, J=6,7Hz), 4,63-4,64 (1H, m), 4,99 (1H, d, J=15,3Hz), 5,10 (1H, d, J=15,3Hz), 6,94 (2H, d, J=8,5Hz), 7,32 (2H, d, J=8,5Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,84-7,88 (3H, m), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,50 (1H, s), 9,37 (6H, br).
Eksempel 99
Etyl-2-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -N- [(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]butylatdihydro-klorid
Utgangsforbindelse: etyl-2-[N-[(7-amidino-2-naftyl)-metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]butylatdihydro-klorid
Massespektrometridata (m/z): 594 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 0,95 (3H, t, J=7,3Hz), 1,26 (3H, t, J=7,3Hz), 1,50-1,66 (2H, br), 1,99-2,08 (4H, m), 2,29 (3H, s), 3,40-3,51 (2H, br), 3,71-3,79 (2H, br), 4,24-4,30 (3H, m), 4,63-4,64 (1H, m), 5,03 (1H, d, J=15,3Hz), 5,05 (1H, d, J=15,3Hz), 6,93 (2H, d, J=9,2Hz), 7,31 (2H, d, J=9,2Hz), 7,63 (1H, d, J=9,8Hz), 7,85-7,87 (2H, m), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,51 (1H, s), 9,43 (6H, br).
Eksempel 100
Etyl-2-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl] -N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]valeriatdihydro-klorid
Utgangsforbindelse: etyl-2-[N-[(7-amidino-2-naftyl)-metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]valeriatdi-hydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 608 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 0,89 (3H, t, J=7,3Hz), 1,25 (3H, t, J=7,3Hz),
1,30-1,36 (2H, m), 1,67 (2H, br), 1,88-2,00 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,49 (2H, br), 3,75 (2H, br), 4,24-4,28 (3H, m), 4,60-4,68 (1H, m), 5,01 (1H, d, J=15,9Hz), 5,08 (1H, d, J=15,9Hz), 6,94 (2H, d, J=9,2Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6Hz), 7,63 (1H, d, J=8,6Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,87 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,49 (1H, s), 9,39 (6H, br).
Eksempel 101
[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-
amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]acetamiddihydroklorid
Utgangsforbindelse: [N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oksy]fenyl]sulfamoyl]acetamid Massespektrometridata (m/z): 537 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d6, TMS indre standard) 6: 1,60-1,72 (2H, m), 1,94-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,42-3,51 (2H, m), 3,64-3,78 (2H, m), 4,07 (2H, s), 4,58-4,64 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=8,6Hz), 7,38 (2H, d, J=9,2Hz), 7,52 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=8,6Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6Hz), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,6Hz), 8,08 (1H, d, J=9,2Hz), 8,44 (1H, s), 8,84-9,14 (5H, br).
Den etterfølgende forbindelse ifølge eksempel 102 ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 30.
Eksempel 102
2-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[ (7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]propionsyredihydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-2-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]-propionatdihydroklorid
Massespektrometridata (m/z): 552 (M-2HC1 + 1)<+>
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard) 6: 1,50 (3H, d, J=6,7Hz), 1,57-1,71 (2H, m), 1,91-2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,40-3,54 (2H, m), 3,64-3,82 (2H, m), 4,25-4,29 (1H, m), 4,58-4,62 (1H, m), 4,97 (1H, d, J=15,3Hz), 5,10 (1H, d, J=15,3Hz), 6,92 (2H, d, J=9,2Hz), 7,33 (2H, d, J=9,2Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,88 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=9,2Hz), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,31-9,33 (3H, br), 9,51 (2H, s).
Kjemiske strukturer av forbindelsene erholdt i de ovenfor beskrevne eksempler 1 til 79, 82 til 90, 93, og 95 til 102, er vist i etterfølgende tabeller 2 til 11.

Claims (11)

1. AmidinonaftyIderivat, karakterisert ved følgende generelle formel (I) hvori symbolene i formelen har følgende betydninger; R<1>: et hydrogenatom eller en gruppe representert ved formelen -A-W-R<4>, A: en gruppe representert ved formelen en gruppe representert ved formelen eller en gruppe representert ved formelen -S02-, X: et oksygenatom eller et svovelatom, W: en enkeltbinding eller en gruppe representert ved formelen -NR<5->, R<4>: en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, en karboksylgruppe, en karbamoylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe eller en fenylgruppe, en sykloalkylgruppe, en fenyl- eller naftylgruppe som kan være substituert med halogen, N02, NH2, lavere alkoksy, karboksy eller lavere alkyloksykarbonyl, eller en tienyl- eller pyridylgruppe, forutsatt at når W er en gruppe representert ved formelen -NR<5->, kan R<4> ytterligere være et hydrogenatom, men er ikke en hydroksylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, R<5>: et hydrogenatom, en karbamoylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminokarbonylgruppe, R<2>: en lavere alkylgruppe, R<3>: et hydrogenatom eller en lavere alkoksykarbonylgruppe, B: en lavere alkylengruppe eller en karbonylgruppe, og n: 0 eller 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Amidinonaftylderivat eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 1, karakterisert ved at R<4> er en hydroksylgruppe; en lavere alkoksygruppe; en lavere alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, en karboksylgruppe, en karbamoylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe eller en fenylgruppe; en sykloalkylgruppe; en fenyl- eller naftylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, en aminogruppe, en nitrogruppe, en karboksylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe eller en lavere alkoksygruppe; eller en tienyl- eller pyridylgruppe, (forutsatt at når W er en gruppe representert ved formelen -NR<5->, kan R4 ytterligere være et hydrogenatom, men er ikke en hydroksylgruppe eller en lavere alkoksygruppe), R<5> er et hydrogenatom; en karbamoylgruppe; en lavere alkoksykarbonylgruppe; eller en lavere alkylgruppe, R3 er et hydrogenatom eller en lavere alkoksykarbonylgruppe .
3. Amidinonaftylderivat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 2, karakterisert ved at gruppen representert ved formelen -A-W-R<4>, er en gruppe valgt fra gruppen bestående av en lavere alkanoylgruppe som kan være substituert med en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe; en aminokarbonylgruppe som kan være substituert med en lavere alkoksykarbonylgruppe; en lavere alkylsulfonylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, en karboksylgruppe, en karbamoylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe eller en fenylgruppe; en mono- eller di-lavere alkylaminokarbonylgruppe som kan være substituert med en karboksylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe; en aminosulfonylgruppe som kan være substituert med en lavere alkoksykarbonylgruppe; en mono- eller di-lavere alkylaminosul-fonylgruppe som kan være substituert med en karbamoylgruppe, en karboksylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe; en N-lavere alkyl-N-lavere alkoksykarbonylaminosulfonylgruppe som kan være substituert med en karboksylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe; en benzoylgruppe som kan være substituert med en karboksylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe; en benzensulfon-ylgruppe som kan være substituert med en aminogruppe, en nitrogruppe, en karboksylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe; en naftoylgruppe; en mono-lavere alkylaminotiokar-bonylgruppe; en pyridylkarbonylgruppe; en tienylkarbonyl-gruppe; en aminooksalylgruppe; eller en sykloalkylkarbonyl-gruppe, og R<3> er et hydrogenatom eller en lavere alkoksykarbonylgruppe .
4. Amidinonaftylderivat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 2, karakterisert ved at A er en gruppe representert ved formel
5. Amidinonaftylderivat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 2, karakterisert ved at A er en gruppe representert ved formel -S02-.
6. Amidinonaftylderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra gruppen bestående av N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)-oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-N'-metylsulfamid, etyl-N-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]karbamat, 4-[N-[4-[(1-aceto-imidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-sulfamoyl]benzosyre, N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyleddiksyre, etyl-N-[N-[4-[(l-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]-fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]sulfamoyl]glysinat, N-[N-[4-[(1-aceto-imidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)metyl]-sulfamoyl]-N-etoksykarbonylglysin og N-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oksy]fenyl]-N-[(7-amidino-2-naftyl)-metyl]sul-famoyl]glysin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Amidinonaftylderivat, karakterisert ved følgende generelle formel (I) hvori symbolene i formelen har følgende betydninger; R<1>: et hydrogenatom eller en gruppe representert ved formelen -A-W-R<4>, X II A: en gruppe representert ved formelen -C-, en gruppe representert ved formelen eller en gruppe representert ved formelen -S02-, X: et oksygenatom eller et svovelatom, W: en enkeltbinding eller en gruppe representert ved formelen -NR<5->, R<4>: en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, en karboksylgruppe, en karbamoylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe eller en fenylgruppe, en sykloalkylgruppe, en fenyl- eller naftylgruppe som kan være substi tuert med halogen, N02, NH2, lavere alkoksy, karboksy eller lavere alkyloksykarbonyl, eller en tienyl- eller pyridylgruppe, forutsatt at når W er en gruppe representert ved formelen -NR<5->, kan R4 ytterligere være et hydrogenatom, men er ikke en hydroksylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, R<5>: et hydrogenatom, en karbamoylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en mono- eller di-lavere alkylaminokarbonylgruppe, R<2>: en lavere alkylgruppe, R<3>: et hydrogenatom eller en lavere alkoksykarbonylgruppe, B: en lavere alkylengruppe eller en karbonylgruppe, og n: 0 eller 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter amidinonaf tylderivatet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at det er en aktivert blodkoagulasjonsfaktor X-inhibitor.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at det er en blodkoagula-sj onsinhibitor.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at det er et legemiddel for forhindring og/eller behandling av sykdommer forårsaket av trombus eller embolus.
NO972482A 1994-12-02 1997-05-30 Nytt amidinonaftylderivat eller salt derav og farmasöytisk preparat inneholdende dette NO309566B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29996394 1994-12-02
JP10520595 1995-04-28
JP19881695 1995-08-03
PCT/JP1995/002458 WO1996016940A1 (fr) 1994-12-02 1995-12-01 Nouveau derive d'amidinonaphtyle ou sel de celui-ci

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO972482D0 NO972482D0 (no) 1997-05-30
NO972482L NO972482L (no) 1997-08-01
NO309566B1 true NO309566B1 (no) 2001-02-19

Family

ID=27310425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO972482A NO309566B1 (no) 1994-12-02 1997-05-30 Nytt amidinonaftylderivat eller salt derav og farmasöytisk preparat inneholdende dette

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5869501A (no)
EP (1) EP0798295B1 (no)
JP (1) JP3004362B2 (no)
KR (1) KR100383161B1 (no)
CN (1) CN1087736C (no)
AT (1) ATE233240T1 (no)
AU (1) AU688628B2 (no)
CA (1) CA2206532C (no)
DE (1) DE69529770T2 (no)
ES (1) ES2193202T3 (no)
FI (1) FI115051B (no)
HU (1) HUT77313A (no)
MX (1) MX9704059A (no)
NO (1) NO309566B1 (no)
NZ (1) NZ296210A (no)
PL (1) PL184824B1 (no)
PT (1) PT798295E (no)
RU (1) RU2154633C2 (no)
TW (1) TW300888B (no)
WO (1) WO1996016940A1 (no)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU707323B2 (en) 1995-03-10 1999-07-08 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
EP0842941A1 (de) 1996-11-16 1998-05-20 Roche Diagnostics GmbH Neue Phosphonate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
WO1998055471A1 (en) 1997-06-03 1998-12-10 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation
US6060491A (en) * 1997-06-19 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors
EP0993448A1 (en) * 1997-06-19 2000-04-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (AMIDINO)6-MEMBERED AROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
ZA986594B (en) * 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
WO1999011617A1 (fr) * 1997-09-01 1999-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de naphtamide et sels de ces derives
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
DE19754490A1 (de) * 1997-12-09 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU1692399A (en) * 1997-12-26 1999-07-19 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds having cyclic amino or salts thereof
WO1999037643A1 (fr) * 1998-01-26 1999-07-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques a fusion benzenique ou sels de ceux-ci
EP0937723A1 (de) * 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP1066272A4 (en) * 1998-03-27 2002-03-13 Biocryst Pharm Inc NEW CONNECTIONS USEFUL IN THE COMPLEMENT, COAGULATE AND KALLIKREIN REACTION WAY AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
PL343424A1 (en) 1998-04-10 2001-08-13 Japan Tobacco Inc Amidine compounds
US6284796B1 (en) 1998-08-06 2001-09-04 Abbott Laboratories Ukokinase inhibitors
US6504031B1 (en) 1998-08-06 2003-01-07 Milan Bruncko Naphthamidine urokinase inhibitors
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
WO2000039102A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
EP1144373B1 (en) 1999-01-13 2005-10-19 Genentech, Inc. Serine protease inhibitors
WO2000043041A1 (fr) * 1999-01-22 2000-07-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions medicamenteuses presentant une meilleure absorption orale
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
FR2793247B1 (fr) * 1999-05-04 2001-06-22 Synthelabo Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6858599B2 (en) * 1999-06-30 2005-02-22 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compound having spiro union
AU5570900A (en) * 1999-07-01 2001-01-22 Sankyo Company Limited Indoline or tetrahydroquinoline derivatives
US6350761B1 (en) * 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2001030756A1 (fr) 1999-10-28 2001-05-03 Sankyo Company, Limited Derives de benzamidine
EP1095933A1 (en) * 1999-10-30 2001-05-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
WO2001056989A2 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
DK1259485T3 (da) 2000-02-29 2006-04-10 Millennium Pharm Inc Benzamider og beslægtede inhibitorer for faktor Xa
WO2001072708A2 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Cor Therapeutics, Inc. OXINDOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
AU776053B2 (en) * 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
US6495562B1 (en) 2000-04-25 2002-12-17 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
WO2002022575A1 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Genentech, Inc. Amidine inhibitors of serine proteases
CN1283626C (zh) 2000-11-22 2006-11-08 安斯泰来制药有限公司 取代苯衍生物或其盐
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
JP2004520438A (ja) 2001-03-09 2004-07-08 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド セリンプロテアーゼインヒビターとしてのアミノピロリジンスルホンアミド
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
WO2002081448A1 (fr) 2001-04-05 2002-10-17 Sankyo Company, Limited Derive benzamidine
PL207295B1 (pl) 2002-01-29 2010-11-30 Serono Lab Podstawione pochodne metylenoamidowe , ich zastosowanie i sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
EP1564213A4 (en) 2002-11-22 2009-05-27 Takeda Pharmaceutical IMIDAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
PT1569912E (pt) 2002-12-03 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia
US20070129371A1 (en) * 2002-12-24 2007-06-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel ethylenediamine derivatives
WO2004113316A1 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Genentech, Inc. Benzofuran inhibitors of factor viia
JP2007505160A (ja) 2003-05-20 2007-03-08 ジェネンテック・インコーポレーテッド 第ＶＩＩａ因子のアシルスルファミド阻害剤
US7022695B2 (en) 2003-10-09 2006-04-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thioether-substituted benzamides as inhibitors of Factor Xa
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
AU2005257999B2 (en) 2004-06-18 2011-12-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
US7612089B2 (en) 2004-11-19 2009-11-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinolines as factor Xa inhibitors
WO2006063293A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. THIOUREAS AS FACTOR Xa INHIBITORS
US7678913B2 (en) 2004-12-07 2010-03-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor Xa inhibitors
WO2006083003A1 (ja) 2005-02-02 2006-08-10 Ajinomoto Co., Inc. 新規ベンズアミジン化合物
PE20070717A1 (es) 2005-11-08 2007-08-17 Millennium Pharm Inc Sal de maleato y polimorfo de [2-({4-[(dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]-n-(5-cloro-(2-piridil))carboxamida
KR20080098548A (ko) * 2006-03-28 2008-11-10 노파르티스 아게 Ｇ 단백질 관련 질환의 치료를 위한 아미드 유도체 및 그의투여
AU2007307599A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. N-phenyloxamic acid derivatives
WO2008057972A1 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
EP2090300A4 (en) * 2006-11-30 2010-02-10 Takeda Pharmaceutical PREPARATION WITH EXTENDED RELEASE
US8633245B2 (en) * 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
JPWO2010005087A1 (ja) * 2008-07-11 2012-01-05 味の素株式会社 アミジン誘導体
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
WO2019241213A1 (en) * 2018-06-11 2019-12-19 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate 2-naphthimidamides, analogues thereof, and methods of treatment using same
CN117304076B (zh) * 2023-11-28 2024-02-20 苏州大学 一种n-磺酰基脒化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2206532C (en) 2006-07-11
CN1087736C (zh) 2002-07-17
EP0798295A1 (en) 1997-10-01
AU3994295A (en) 1996-06-19
CA2206532A1 (en) 1996-06-06
EP0798295B1 (en) 2003-02-26
PL320486A1 (en) 1997-09-29
NZ296210A (en) 1998-05-27
WO1996016940A1 (fr) 1996-06-06
DE69529770D1 (de) 2003-04-03
PT798295E (pt) 2003-07-31
US5869501A (en) 1999-02-09
NO972482D0 (no) 1997-05-30
MX9704059A (es) 1997-08-30
EP0798295A4 (en) 1998-03-04
AU688628B2 (en) 1998-03-12
FI972326A (fi) 1997-06-02
KR100383161B1 (ko) 2003-12-24
PL184824B1 (pl) 2002-12-31
ES2193202T3 (es) 2003-11-01
HUT77313A (hu) 1998-03-30
CN1167484A (zh) 1997-12-10
DE69529770T2 (de) 2003-12-24
FI115051B (fi) 2005-02-28
ATE233240T1 (de) 2003-03-15
JP3004362B2 (ja) 2000-01-31
FI972326A0 (fi) 1997-06-02
RU2154633C2 (ru) 2000-08-20
TW300888B (no) 1997-03-21
NO972482L (no) 1997-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309566B1 (no) Nytt amidinonaftylderivat eller salt derav og farmasöytisk preparat inneholdende dette
AU752588B2 (en) Amidine compounds
KR101047211B1 (ko) 인자 ｘａ 억제제로서의 신규 사이클로알케인카복스아마이드
EP1605752B1 (en) Sulfonamides for the treatment of congestive heart failure, their compositions and uses.
WO2002006234A1 (fr) Derives de sulfonate, procede de production et utilisation de ces derives
US5935963A (en) Piperazinones, their production and use
EP3715341A1 (en) Halo-allylamine ssao/vap-1 inhibitor and use thereof
KR20010095174A (ko) 디아제판 유도체 또는 이의 염
US11905297B2 (en) OX2R compounds
KR20150136294A (ko) 인자 ＸＩａ 억제 활성을 가지는 신규한 화합물
WO2015044167A1 (de) Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren
ES2314632T3 (es) Nuevos derivados de pirrolidina-3,4-dicarboxamida.
WO2003059265A2 (en) Compositions and methods for treating heart failure
JP2011016742A (ja) 環状アミノ化合物又はその塩
PT1441726E (pt) Derivados da amida do ácido fenoxi-n-/&#39;4-(isotiazolidino-1,1-dioxido-2-il)-fenil-velerianico e outros compostos como inibidores do factor de coagulação xa no tratamento de doenças tromboembólicas e de tumores
EP3640242B1 (en) Rock-inhibiting compound and uses thereof
KR20220156890A (ko) Phd 억제제 화합물, 조성물, 및 용도
US20110212891A1 (en) Azepinone derivatives
EP3837251B1 (en) Ask1 inhibiting agents
KR101407697B1 (ko) 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 뇌질환 또는 허혈성 심장질환의 예방 또는 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees