DE69529770T2

DE69529770T2 - Neues amidinonaphthylderivat oder dessen salz

Info

Publication number: DE69529770T2
Application number: DE69529770T
Authority: DE
Inventors: Fukushi Hirayama; Seiji Kaku; Tomihisa Kawasaki; Hiroyuki Koshio; Yuzo Matsumoto; Isao Yanagisawa
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1994-12-02
Filing date: 1995-12-01
Publication date: 2003-12-24
Anticipated expiration: 2015-12-02
Also published as: FI972326A0; KR100383161B1; PL320486A1; FI115051B; FI972326A; TW300888B; EP0798295A1; EP0798295A4; ES2193202T3; CN1167484A; ATE233240T1; MX9704059A; PL184824B1; RU2154633C2; CN1087736C; NZ296210A; NO972482L; JP3004362B2; HUT77313A; NO309566B1

Description

TECHNISCHER BEREICH

Die vorliegende Erfindung betrifft Amidinonaphthylverbindungen, die als Medikamente, insbesondere als aktivierter Blutgerinnungsfaktor-X-Inhibitor, von Nützen sind.

STAND DER TECHNIK

Mit den Veränderungen der europäischen und amerikanischen Lebensweise und der zunehmenden Veralterung der Bevölkerung in den vergangenen Jahren ist die Zahl der Patienten mit thromboembolischen Erkrankungen wie Myokardinfarzierung, Zerebralthrombose und peripherer Arterienthrombose von Jahr zu Jahr gestiegen, und die soziale Bedeutung ihrer Behandlung hat immer weiter zugenommen. Neben der Fibrinolyse-Therapie und der Antithrombozyten-Therapie spielt die Antikoagulationstherapie in der medizinischen Therapie zur Behandlung und Vorbeugung von Thrombose eine Rolle (Sogo Rinsyo, 41: 2141-2145, 1989). Insbesondere sind Faktoren wie Sicherheit (einer Langzeitverabreichung standzuhalten) und eine akkurate und genaue Expression von Antikoagulationsaktivität zur Vorbeugung von Thrombose unerlässlich.
Warfarin-Kalium wird oft als einziges orales Antikoagulationsmittel verwendet. Die klinische Anwendung dieses Arzneimittels ist jedoch äußerst schwierig, da die Antikoagulationsleistung aufgrund von Eigenschaften auf der Basis seines Aktionsmechanismus schwer zu steuern ist (J. Clinical Pharmacology, 32, 196-209, 1992, und N. Eng. J. Med., 324 (26), 1865-1875, 1991), so dass es ein großes Interesse an der Entwicklung eines nützlicheren und leicht verwendbaren Antikoagulationsmittels gibt.
Da Thrombin die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin steuert, die der letzte Schritt der Gerinnung ist, und außerdem stark an der Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen beteiligt ist (T-PA und Pro-UK, Redaktion 0. Matsuo, veröffentlicht von Gakusai Kikaku, S. 5-40 Blood Coagulation, 1986), ist sein Inhibitor das Zentrum von Antikoagulansstudien als ein Ziel von Arzneimittelentwicklungen. Es wurde bisher jedoch nicht über Thrombininhibitoren berichtet, die oral verabreicht werden können, und zwar aufgrund ihrer geringen Bioverfügbarkeit durch orale Verabreichung und sicherheitstechnischer Probleme (Biomed. Biochim. Acta, 44, 1201-1210, 1985).
Aktivierter Blutgerinnungsfaktor X ist ein Schlüsselenzym, das sich an der Verbindungsstelle von extrinsischen und intrinsischen Koagulations- Kaskadenreaktionen befindet und stromaufwärts von Thrombin platziert ist, so dass die Möglichkeit besteht, dass die Inhibition dieses Faktors effizienter ist als die Thrombininhibition und dass ein solcher Inhibitor das Koagulationssystem in einer bestimmten Weise inhibieren kann (THROMBOSIS RESEARCH (19), 339-349, 1980).
Als ein Patent, das eine Verbindung mit einer aktivierten Blutgerinnungsfaktor-X-Inhibitionswirkung offenbart, offenbart die ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung (kokai) Nr. 5-208946) ein Amidinonaphthylbenzolderivat, das durch die folgende allgemeine Formel repräsentiert ist, oder ein Salz davon
wobei die Formel A eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die durch 1 bis 2 der Folgenden substituiert sein kann: Hydroxyalkyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxylalkyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe, und Y eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe oder oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder dergleichen ist, die eine Substituentengruppe haben kann.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist jedoch eine neuartige Verbindung, die sich deutlich von der Struktur der zuvor erwähnten Verbindung unterscheidet, da sie eine Amidinonaphthylalkyl- oder Amidinonaphthylcarbonylgruppe hat, die mit einer substituierten Phenylgruppe über ein Stickstoffatom verknüpft ist.
Wie an späterer Stelle beschrieben wird, ist die erfindungsgemäße Verbindung darüber hinaus eine Verbindung mit einer bemerkenswert ausgezeichneten aktivierten Blutgerinnungsfaktor-X-Inhibitionswirkung im Vergleich zur zuvor beschriebenen Verbindung.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Mit dem Ziel der Bereitstellung einer Verbindung mit ausgezeichneter aktivierter Blutgerinnungsfaktor-X- Inhibitionswirkung führten die Autoren der vorliegenden Erfindung umfangreiche Studien durch. Als Ergebnis wurde unerwarteterweise gefunden, dass eine Verbindung, bei der eine Amidinonaphthylalkylgruppe oder Amidinonaphthylcarbonylgruppe über ein Stickstoffatom mit einer substituierten Phenylgruppe verknüpft ist, insbesondere eine Verbindung, bei der eine Gruppe, die durch die Formel -A-W-R&sup4; repräsentiert ist, auf dem Stickstoffatom substituiert ist, eine bemerkenswert ausgezeichnete aktivierte Blutgerinnungsfaktor-X-Inhibitionswirkung hat.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung bereit, ausgewählt aus Amidinonaphthyl-Derivaten der Formel (I), Tautomeren und geometrischen und optischen Isomeren solcher Derivate, Salzen solcher Derivate, Tautomeren und Isomeren sowie Hydraten und pharmazeutisch akzeptablen Solvaten solcher Derivate, Tautomeren, Isomeren und Salzen:
wobei
R¹ ein Wasserstoffatom oder -A-W-R&sup4; ist;
A eine Gruppe der Formel
oder -SO&sub2;- ist;
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist;
W eine Einfachbindung oder -NR&sup5;- ist;
R&sup4; eine Hydroxylgruppe ist; eine niedere Alkoxygruppe; eine niedere Alkylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten C haben kann, ausgewählt aus Halogenatomen und Carboxyl-, Carbamoyl-, Amino-, Cyano-, Nitro-, Hydroxyl-, niederen Alkanoyl-, niederen Alkoxy-, (niederen Alkoxy)carbonyl, niederen Mono- und Di-Alkylamino- und C&sub6;-C&sub1;&sub4; Arylgruppen; eine C&sub3;-C&sub8; Cycloalkylgruppe; eine C&sub6;-C&sub1;&sub4; Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten D haben kann, ausgewählt aus Halogenatomen, Carboxyl-, Amino-, Cyano-, Nitro-, Hydroxyl-, niederen Alkoxy-, (niederen Alkoxy)carbonyl-, niederen Mono- und Di-Alkylamino- und niederen Alkanoylgruppen, und niederen Alkylgruppen, die einen oder mehrere Substituenten C haben können; oder eine Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isothiazolyl- Isoxazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Chinazolinyl-, Chinolizinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Benzimidazolyl-, Imidazopyridyl-, Benzofuranyl-, Naphthyridinyl-, 1,2-Benzoisoxazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Oxazolopyridyl-, Isothiazolopyridyl- und Benzothienylgruppen; unter der Voraussetzung, dass, wenn W- NR&sup5;- ist, R&sup4; ferner ein Wasserstoffatom sein kann, aber keine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe ist;
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-, (niedere Alkoxy)carbonyl-, Mono- oder Di-(niedere Alkyl)aminocarbonyl-, niedere Alkylsulfonyl-, Mono- oder Di-(niedere Alkyl)aminothiocarbonyl-, niedere Alkyl- oder niedere Alkanoylgruppe ist;
R² eine niedere Alkylgruppe ist;
R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Carboxyl-, Amino-, Cyano-, Nitro-, Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder (niedere Alkoxy)carbonylgruppe ist;
B eine Carbonyl- oder niedere Alkylengruppe ist; und
n 0 oder 1 ist.
Die Symbole der obigen Definition haben im Folgenden die gleiche Bedeutung.
Bei bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist R&sup4; eine Hydroxylgruppe; eine niedere Alkoxygruppe; eine niedere Alkylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten haben kann von Halogenatomen und Carboxyl-, Carbamoyl-, Amino-, niederen Alkoxy-, niederen Alkoxycarbonyl-, niederen Mono- und Di- Alkylamino- und Phenylgruppen; eine Cycloalkylgruppe; eine Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten haben kann, ausgewählt aus Halogenatomen und Amino-, Nitro-, Carboxyl-, niederen Alkoxycarbonyl- und niederen Alkoxygruppen; oder eine Heteroarylgruppe; unter der Voraussetzung, dass, wenn W -NR&sup5;- ist, R&sup4; ferner ein Wasserstoffatom sein kann, aber keine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe ist;
R&sup5; ein Wasserstoffatom ist; eine Carbamoyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, niedere Alkanoyl- oder niedere Mono- oder Di- Alkylaminothiocarbonylgruppe; oder eine niedere Alkylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten haben kann, ausgewählt aus Halogenatomen und Carbamoyl-, Amino-, niederen Alkoxy-, niederen Alkoxycarbonyl-, niederen Mono- und Di-Alkylamino- und Phenylgrupen; und
R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Carboxyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxycarbonylgruppe ist.
Am meisten bevorzugt wird ein Amidinonaphthylderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Gruppe -A-W-R&sup4; ausgewählt ist aus niederen Alkanoylgruppen, die substituiert sein können durch eine niedere Alkoxy-, niedere Alkoxycarbonyl- oder niedere Mono- oder Di-Alkylaminogruppe; einer Aminocarbonylgruppe, die substituiert sein kann durch eine niedere Alkoxycarbonylgruppe; einer niederen Alkylsulfonylgruppe, die substituiert sein kann durch ein Halogenatom oder eine Carboxyl-, Carbamoyl-, eine niedere Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe; einer niederen Mono- oder Di-Alkylaminocarbonylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Carboxyl- oder niedere Alkoxycarbonylgruppe; einer Aminosulfonylgruppe, die substituiert sein kann durch eine niedere Alkoxycarbonylgruppe; einer niederen Mono- oder Di- Alkylaminosulfonylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Carbamoyl-, Carboxyl- oder niedere Alkoxycarbonylgruppe; einer N-niedere-Alkyl-N-niedere- Alkoxycarbonylaminosulfonylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Carboxyl- oder niedere Alkoxycarbonylgruppe; einer Benzoylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Carboxyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkoxycarbonylgruppe oder ein Halogenatom; einer Benzolsulfonylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Amino-, Nitro-, Carboxyl- oder niedere Alkoxycarbonylgruppe; einer Naphthoylgruppe; einer niederen Mono-Alkylaminothiocarbonylgruppe; einer Pyridylcarbonylgruppe; einer Thienylcarbonylgruppe; einer Aminooxalylgruppe; oder einer Cycloalkylcarbonylgruppe; und R³ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist.
Bevorzugt wird außerdem ein Amidinonaphthylderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei A
oder -SO&sub2;- ist.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem Zwischenprodukte der Formel (I') (und Salze davon) bereit, die zur Herstellung der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind:
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Medikament, insbesondere einen aktivierten Blutgerinnungsfaktor-X- Inhibitor, bereit, das (eine) pharmazeutisch akzeptable Amidinonaphthylbenzolverbindung(en) gemäß der Erfindung als wirksamen Bestandteil enthält.
Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff "niedere" hierin auf eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Folglich sind als illustrative Beispiele für die "niedere Alkylgruppe" die Folgenden zu nennen: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bütyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1- Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Metylpentyl-, 1,1- Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,3- Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 1- Ethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, 1,1,2-Trimethylpropyl-, 1,2,2- Trimethylpropyl-, 1-Ethyl-1-methylpropyl- und 1-Ethyl-2- methylpropyl-Gruppen, von denen solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt und Methyl und Ethyl besonders bevorzugt werden.
Als illustrative Beispiele für die "niedere Alkoxygruppe" sind die Folgenden zu nennen: Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy(amyloxy)-, Isopentyloxy-, tert-Pentyloxy-, Neopentyloxy-, 2-Methylbutoxy-, 1, 2-Dimethylpropoxy-, 1- Ethylpropoxy- und Hexyloxy-Gruppen, von denen solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt und Methoxy und Ethoxy am meisten bevorzugt werden.
Die "Cycloalkylgruppen" haben 3 bis 8 Kohlenstoffatome, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctyl-Gruppen, von denen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bevorzugt werden.
Die "Arylgruppe" ist eine Kohlenwasserstoffring- Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel eine Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl- oder Anthrylgruppe, von denen Phenyl bevorzugt wird.
Die "Heteroarylgruppe" ist eine Heteroarylgruppe mit einzelnem Ring oder kondensiertem Ring, ausgewählt aus Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Chinazolinyl-, Chinolizinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Benzimidazolyl-, Imidazopyridyl-, Benzofuranyl-, Naphthyridinyl-, 1,2-Benzoisoxazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Oxazolopyridyl-, Isothiazolopyridyl- und Benzothienyl-Gruppen, von denen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl und Pyridyl bevorzugt werden.
Die "niedere Alkoxycarbonylgruppe" ist eine Gruppe, die aus einem geraden oder verzweigten Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carboxylgruppe durch Veresterung gebildet wird, wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec-Butoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Isopentyloxycarbonyl-, Neopentyloxycarbonyl-, tert-Pentyloxycarbonyl- und Hexyloxycarbonyl-Gruppen, von denen solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt werden und Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl besonders bevorzugt werden.
Die "niedere Mono- oder Di-Alkylaminocarbonylgruppe" ist eine Gruppe, bei der ein oder zwei Wasserstoffatom(e) einer Aminogruppe durch die zuvor genannte "niedere Alkylgruppe" substituiert ist/sind. Zu illustrativen Beispielen für die niedere Mono-Alkylaminocarbonylgruppe gehören Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Propylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Butylaminocarbonyl-, Isobutylaminocarbonyl-, Pentylaminocarbonyl-, Isopentylaminocarbonyl-, Hexylaminocarbonyl- und Isohexylaminocarbonylgruppen. Zu illustrativen Beispielen für die Dialkylaminocarbonylgruppe gehören symmetrische Dialkylaminocarbonylgruppen, die disubstituiert sind durch gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Dipropylaminocarbonyl-, Diisopropylaminocarbonyl-, Dibutylaminocarbonyl- und Dipentylaminocarbonylgruppen, und asymmetrische Dialkylaminocarbonylgruppen, die disubstituiert sind durch verschiedene gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Ethylmethylaminocarbonyl-, Methylpropylaminocarbonyl-, Ethylpropylaminocarbonyl-, Butylmethylaminocarbonyl-, Butylethylaminocarbonyl- und Butylpropylaminocarbonyl-Gruppen.
Zu illustrativen Beispielen für die "niedere Alkylsulfonylgruppe" gehören Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Propylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl-, Butylsulfonyl-, Isobutylsulfonyl-, Pentylsulfonyl-, Isopentylsulfonyl-, Hexylsulfonyl- und Isohexylsulfonyl-Gruppen.
Die "niedere Mono- oder Di-Alkylaminothiocarbonylgruppe" ist eine Gruppe, bei der ein oder zwei Wasserstoffatom(e) einer Aminogruppe durch die zuvor genannte "niedere Alkylgruppe" substituiert ist/sind. Zu illustrativen Beispielen für die niedere Mono-Alkylaminothiocarbonylgruppe gehören Methylaminothiocarbonyl-, Ethylaminothiocarbonyl-, Propylaminothiocarbonyl-, Isopropylaminothiocarbonyl-, Butylaminothiocarbonyl-, Isobutylaminothiocarbonyl-, Pentylaminothiocarbonyl-, Isopentylaminothiocarbonyl-, Hexylaminothiocarbonyl- und Isohexylaminothiocarbonyl-Gruppen. Zu illustrativen Beispielen für die Dialkylaminothiocarbonylgruppe gehören symmetrische Dialkylaminothiocarbonylgruppen, die disubstituiert sind durch gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminothiocarbonyl-, Diethylaminothiocarbonyl- Dipropylaminothiocarbonyl-, Diisopropylaminothiocarbonyl-, Dibutylaminothiocarbonyl- und Dipentylaminothiocarbonyl-Gruppen, und asymmetrische Dialkylaminothiocärbonyl-Gruppen, die disübstituiert sind durch verschiedene gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1, bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethylmethylaminothiocarbonyl-, Methylpropylaminothiocarbonyl-, Ethylpropylaminothiocarbonyl-, Butylmethylaminothioacarbonyl-, Butylethylaminothiocarbonyl- und Butylpropylaminothiocarbonyl-Gruppen.
Zu illustrativen Beispielen für die "niedere Alkanoylgruppe" gehören Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl- und Hexanoyl- Gruppen, von denen Acetyl, Propionyl und Butyryl bevorzugt werden und Acetyl und Propionyl besonders bevorzugt werden.
Die "untere Alkylengruppe" ist eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und zu ihren illustrativen Beispielen gehören Methylen-, Ethylen-, Methylmethylen-, Trimethylen-, Dimethylmethylen-, Tetramethylen-, Methyltrimethylen-, Ethylethylen-, Dimethylethylen-, Ethylmethylmethylen-, Pentamethylen-, Methyltetramethylen-, Dimethyltrimethylen-, Trimethylethylen-, Diethylmethylen-, Hexamethylen-, Methylpentamethylen- und Dimethyltetramethylen-Gruppen. Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methylen, Ethylen, Methylmethylen, Trimethylen und Dimethylmethylen werden bevorzugt; Methylen und Ethylen werden stärker bevorzugt, wobei Methylen am meisten bevorzugt wird.
Als optionaler Substituent der "niederen Alkylgruppe, die substituiert sein kann", kann ein Mitglied der folgenden Gruppe C verwendet werden. Als optionaler Substituent der "Arylgruppe, die substituiert sein kann", kann ein Mitglied der folgenden Gruppe D verwendet werden.
Die "niedere Alkylgruppe" oder "Arylgruppe" kann durch 1 oder eine Mehrzahl, vorzugsweise 1 bis 3, der Substituenten substituiert sein.
Gruppe C: Halogenatome und Carboxyl-, Carbamoyl-, Amino-, Cyano-, Nitro-, niedere Alkanoyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkoxycarbonyl-, niedere Di-Alkylamino-, Aryl- und Hydroxylgruppen.
Gruppe D: Halogenatome; Carboxyl-, Amino-, Cyano-, Nitro-, Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkoxycarbonyl-, niedere Mono- und Di-Alkylamino- und niedere Alkanoylgruppen; und niedere Alkylgruppen, die einen oder mehrere Substituenten der Gruppe C haben können.
Zu Beispielen für das "Halogenatom" gehören Fluor-, Chlor-, Iod- und Bromatome.
Zu Beispielen für die "niedere Mono- oder Di- Alkylaminogruppe" gehören niedere Mono-Alkylaminogruppen wie Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, Pentylamino-, Isopentylamino-, Isopentylamino-, Hexylamino- und Isohexylamino-Gruppen; gerade oder verzweigte, symmetrische oder asymmetrische niedere Di- Alkyläminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Dimethylamino-, Methylethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Ethylpropylamino-, Dibutylamino- und Dipentylaminogruppen.
Die "niedere Mono- oder Di-Alkylaminosulfonylgruppe" ist eine Gruppe, bei der ein oder zwei Wasserstoffatom(e) einer Äminosulfonylgruppe substituiert ist/sind durch die zuvor genannte "niedere Alkylgruppe". Zu illustrativen Beispielen für die niedere Mono-Alkylaminosulfonylgruppe gehören Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, Propylaminosulfonyl-, Isopropylaminosulfonyl-, Butylaminosulfonyl-, Isobutylaminosulfonyl-, Pentylaminosulfonyl-, Isopentylaminosulfonyl-, Hexylaminosulfonyl- und Isohexylaminosulfonyl-Gruppen. Zu illustrativen Beispielen für die Dialkylaminosulfonylgruppe gehören symmetrische Dialkylaminosulfonylgruppen, die disubstituiert sind durch gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminosulfonyl-, Diethylaminosulfonyl-, Dipropylaminosulfonyl-, Diisopropylaminosulfonyl-, Dibutylaminosulfonyl- und Dipentylaminosulfonylgruppen; und asymmetrische Dialkylaminosulfonylgruppen, die disubstituiert sind durch verschiedene gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethylmethylaminosulfonyl-, Methylpropylaminosulfonyl-, Ethylpropylaminosulfonyl-, Butylmethylaminosulfonyl-, Butylethylaminosulfonyl- und Butylpropylaminosulfonylgruppen. Der Begriff "N-niedere-Alkyl- N-niedere-Alkoxycarbonylaminosulfonylgruppe" bezieht sich auf eine Gruppe, bei der das Wasserstoffatom der Aminosulfonylgruppe substituiert ist durch die zuvor genannte "niedere Alkylgruppe" und "niedere Alkoxycarbonylgruppe".
Zu illustrativen Beispielen gehören N-Methyl-N- methoxycarbonylaminosulfonyl-, N-Methyl-N- ethoxycarbonylaminosulfonyl-, N-Ethyl-N- methoxycarbonylaminosulfonyl-, N-Ethyl-N- ethoxycarbonylaminosulfonyl-, N-Methyl-N- propoxycarbonylaminosulfonyl-, N-Ethyl-N- propoxycarbonylaminosulfonyl-, N-Propyl-N- propoxycarbonylaminosulfonyl-, N-Butyl-N- methoxycarbonylaminosulfonyl- und N-Butyl-N- ethoxycarbonylaminosulfonylgruppen, von denen eine Gruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bevorzugt wird.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Amidinonaphthylderivate und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, ausgewählt aus N-[4-[(1-Acetoimidoyl- 4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl-N'- methylsulfamid, Ethyl-N-[N-4-[(1-acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]carbamat, 4-[N-4-[(1-Acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]benzoesäure, [N-[4-[(1-Acetoimidoyl- 4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]essigsäure, Ethyl-N-[N-[4-[(1- acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]glycinat, N-[N-4-[(1-Acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N-ethoxycarbonylglycin und N-[N-4- [(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]glycin.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen in einigen Fällen asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, sind verschiedene Isomere wie geometrische Isomere, Tautomere, optische Isomere und dergleichen entweder als Gemische oder in isolierter Form in den erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung bildet in einigen Fällen ein Säureadditionssalz. Je nach dem Substituententyp kann sie auch ein Salz mit einer Base bilden. Zu illustrativen Beispielen für solche Salze gehören Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Milch-, Apfel-, Wein-, Citronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Asparagin- und Glutaminsäure; und Salze mit anorganischen Basen wie Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Aluminium, oder mit organischen Basen wie Methylamin, Ethylamin, Ethanolamin, Lysin und Ornithin, sowie Ammoniumsalze und dergleichen.
Darüber hinaus sind auch Hydrate, pharmazeutisch akzeptable Solvate und Polymorphismen der Verbindung (I) in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Natürlich ist die vorliegende Erfindung nicht auf die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen begrenzt, sondern beinhaltet alle Amidinonaphthylderivate, die durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert werden, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

(Herstellungsverfahren)

Im Folgenden werden typische Herstellungsverfahren für Verbindungen (I) beschrieben. Da die Zwischenverbindungen (I') neuartig sind, wird ihre Herstellung außerdem im ersten Herstellungsschritt beschrieben. Erster Schritt
In der Formel (II) bezieht sich P auf eine Aminoschutzgruppe.
Als Aminoschutzgruppe P können die normalerweise Verwendeten ohne besondere Beschränkung verwendet werden, wie niedere Alkyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Acyl-, niedere Alkyl-, Aralkyl- und Sulfonylgruppen und dergleichen.
Das Zwischenprodukt (I') der vorliegenden Erfindung kann mit dem folgenden Verfahren (i), (ii) oder (iii) synthetisiert werden.
(i) Ein Verfahren, bei dem ein Nitril in ein Imidat umgewandelt und dann mit einem Amin kondensiert wird;
Man lässt das Nitril (11) mit einem Alkohol wie Methanol, Ethanol oder dergleichen bei -40ºC bis 0ºC in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäuregas reagieren, wonach das so gebildete Imidat mit Ammoniak, Ammoniumcarbonat, Ammoniumchlorid, Ammoniumacetat oder einem anderen Amin oder Aminsalz reagieren gelassen wird. Als Lösungsmittel können Methanol, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder dergleichen verwendet werden.
(ii) Ein Verfahren, bei dem ein Nitril in ein Thioamid und dann in ein Thioimidat umgewandelt wird, das anschließend mit einem Amin kondensiert wird:
Man lässt das Nitril (II) mit Hydrogensulfid in Anwesenheit einer organischen Base wie Methylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin oder dergleichen reagieren, um ein Thioamid zu gewinnen. Das Thioamid kann auch dadurch erhalten werden, indem man das Nitril (II) mit o,o- Diethyldithiophosphat in Anwesenheit von Hydrogenchlorid reagieren lässt.
Das resultierende Thioamid wird mit einem niederen Alkylhalogenid wie Methyliodid, Ethyliodid oder dergleichen reagieren gelassen, um es in ein Thioimidat umzuwandeln, das dann mit Ammoniak, Ammoniumcarbonat, Ammoniumchlorid, Ammoniumacetat oder einem anderen Amin oder Aminsalz reagieren gelassen wird. Als Lösungsmittel können Methanol, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder dergleichen verwendet werden.
(iii) Ein Verfahren, bei dem ein Amin, ein Aminsalz, ein metallisches Amid oder ein Grignard-Reagens direkt zu einem Nitril gegeben wird:
Die Synthese kann dadurch erfolgen, dass ein Reagens wie Ammoniak, Ammoniumchlorid und Ammoniak, Ammoniumthiocyanat, Alkylammoniumthiocyanat, MeAl(Cl)NH&sub2;, NaNH&sub2;, (CH&sub3;)&sub2;NMgBr oder dergleichen zum Nitril (II) in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel gegeben wird. Als Lösungsmittel können Chloroform, Methanol, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder dergleichen verwendet werden. In einigen Fällen wird die Reaktion erheblich beschleunigt, wenn eine Base (z. B. Natriumhydrid), Aluminiumchlorid oder eine Säure (z. B. p-Toluolsulfonsäure) als Katalysator eingesetzt wird. Die Reaktion kann bei Kühltemperatur bis Raumtemperatur oder unter Erwärmung stattfinden.
Im Laufe der Reaktion zur Umwandlung eines Nitrils in eine Amidinogruppe kann die Schutzgruppe P des Nitrils (II) beseitigt werden oder auch nicht. Wenn die Schutzgruppe P nicht beseitigt wird, kann das Zwischenprodukt (I') der vorliegenden Erfindung durch Beseitigen der Schutzgruppe P durch ein geeignetes Verfahren zum Beispiel unter sauren Bedingungen mit Chlorwasserstoff-, Essig- oder Trifluoressigsäure oder dergleichen erhalten werden.
Wird eine Alkoxycarbonylgruppe darüberhinaus mit der Verbindung (II) verknüpft, dann kann die Alkoxycarbonylgruppe simultan mit der Amidinobildungsreaktion in eine Carbamoylgruppe umgewandelt werden. Zweiter Schritt
Die Verbindung (I") der vorliegenden Erfindung kann dadurch erhalten werden, dass das Zwischenprodukt (I'), das eine Sekundäraminogruppe hat und das im zuvor erwähnten ersten Schritt erzeugt wird, mit einer Imidatverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base bei Kühlbis Erwärmungstemperatur reagieren gelassen wird.
Als Beispiele für das zu verwendende Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Ethanol, Propanol und dergleichen, aliphatische Ether wie Diethylether und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und dergleichen, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen und Lösungsmittelgemische davon zu nennen.
Zu Beispielen für die Base gehören N-Methylmorpholin, Triethylamin, Trimethylamin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen.
Wenn eine Alkoxycarbonylgruppe mit der Verbindung (I") verknüpft wird, dann kann die Hydrolyse auf gewöhnliche Weise unter basischen, sauren oder neutralen Bedingungen durchgeführt werden.
Zu Beispielen für die Base, die unter basischen Bedingungen zu verwenden ist, gehören Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Bariumhydroxid und dergleichen; zu Beispielen für die Säure, die unter sauren Bedingungen zu verwenden ist, gehören Lewis-Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bortrichlorid oder dergleichen, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen; und zu Beispielen für das Reagens, das unter neutralen Bedingungen zu verwenden ist, gehören Halogenionen wie Lithiumiodid, Lithiumbromid und dergleichen, Alkalimetallsalze von Thiol und Cenolal, Iodtrimethylsilan und ein Enzym wie Esterase. Zu Beispielen für das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel gehören Wasser, Alkohol (z. B. Methanol und Ethanol), Aceton, Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ameisensäure, Pyridinacetat, Lutidin, Collidin und dergleichen. Diese Lösungsmittel können als Gemische mit Wasser verwendet werden.
Obwohl die Reaktion im Allgemeinen bei Raumtemperatur voranschreitet, ist es in manchen Fällen möglicherweise erforderlich, die Reaktion in einem Eisbad oder unter Erwärmung durchzuführen, so dass die Reaktionstemperatur in konventioneller Weise ausgewählt werden sollte.
Darüber hinaus kann die durch die allgemeine Formel (I) repräsentierte Verbindung durch eine Kombination bekannter Schritte erzeugt werden, die von der fachkundigen Person im Allgemeinen angewendet werden können, wie Alkylierung, Acylierung, Oxydation, Reduktion, Hydrolyse und dergleichen. (Herstellungsverfahren der Ausgangsverbindung)
Ausgangsverbindungen (die folgenden Verbindungen (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) und (VII)) für die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, wobei R¹ -A-W-R&sup4; ist, können mit den folgenden Verfahren (a) bis (f) hergestellt werden. (a) Herstellungsverfahren für eine Amidverbindung (IVa)
In der Formel (IVa) ist Ra Ra¹ oder
wobei Ra¹ Folgendes ist: eine niedere Alkylgruppe, die einen Substituenten haben kann, eine Arylgruppe, die einen Substituenten haben kann, eine Cycloalkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe. Die Verbindung (IVa) kann erhalten werden, indem das Amin (III) und ein aktives Derivat einer Carbonsäure einer Acylierungsreaktion in einem geeigneten Lösungsmittel unterzogen werden.
Zu Beispielen für das zu verwendende aktive Derivat einer Carbonsäure gehören ein aktiver Ester, der durch eine Reaktion miteiner Phenolverbindung (z. B. p-Nitrophenol) oder N- Hydroxyaminverbindung (z. B. 1-Hydroxysuccinimid oder 1- Hydroxybenzotriazol) erhalten wird; ein Monoalkylcarbonat oder ein Säureanhydridgemisch, das durch eine Reaktion mit einer organischen Säure erhalten wird, oder ein Phosphorsäureanhydridgemisch, das durch eine Reaktion von Diphenylphosphorylchlorid mit N-Methylmorpholin erhalten wird; ein Säureazid, das durch die Reaktion eines Esters mit Hydrazin oder einem Alkylnitrit erhalten wird; ein Säurehalogenid (z. B. Säurechlorid oder Säurebromid); ein symmetrisches Säureanhydrid und dergleichen.
Alternativ kann die Amidverbindung (IVa) erhalten werden, indem eine Carbonsäure einer Acylierung in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Kondensationsmittels unterzogen wird. Als Kondensationsmittel sind N,N- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl-3-(3-(N,Ndimethylamino)propyl)carbodiimid, Carbonyldiimidazol, Diphenylphosphorylazid (DPPA), Diethylphosphorylcyanid und dergleichen geeignet.
Die Reaktion findet im Allgemeinen in einem Lösungsmittel bei Kühl- bis Raumtemperatur statt. Zu Beispielen für das zu verwendende Lösungsmittel gehören organische Lösungsmittel, die an der Reaktion nicht beteiligt sind, wie Dimethylformamid, Dimethylamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlorethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dimethoxymethan, Dimethoxyethan, Ethylacetat, Benzol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und dergleichen und Lösungsmittelgemische davon, wobei diese organischen Lösungsmittel je nach dem angewendeten Verfahren ausgewählt werden. Je nach der Acylierungsart muss die Reaktion möglicherweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden.
Je nach dem anzuwendenden Verfahren kann es gelegentlich für eine reibungslose Reaktion auch erwünscht sein, die Reaktion in Anwesenheit einer Base wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Natriumhydrid, Kalium-t- butoxid, Butyllithium oder Natriumamid durchzuführen, oder diese Basen als Lösungsmittel zu verwenden.
(b) Herstellungsverfahren für eine Harnstoffverbindung (IVb)
Die Verbindung (IVb) kann erhalten werden, indem man das Amin (III) mit einem Isocyanat-Derivat in einem geeigneten Lösungsmittel unter Kühl- bis Rückflussbedingungen reagieren lässt.
Alternativ kann die Verbindung (IVb) erhalten werden, indem man das Amin (III) mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen in einem geeigneten Lösungsmittel unter Kühl- bis Rückflussbedingungen reagieren und anschließend das so gebildete Carbamoylchlorid mit einem Amin-Derivat reagieren lässt.
Das zu verwendende Lösungsmittel ist ein organisches Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht beteiligt ist, und zu illustrativen Beispielen gehören Dimethylformamid, Dimethylamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlorethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dimethoxymethan, Dimethoxyethan, Ethylacetat, Benzol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und dergleichen sowie Lösungsmittelgemische davon, wobei diese organischen Lösungsmittel je nach dem anzuwendenden Verfahren ausgewählt werden.
Je nach dem anzuwendenden Verfahren kann es für eine reibungslose Reaktion gelegentlich auch erwünscht sein, die Reaktion in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, Trimethylamin, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Butyllithium, Natriumamid oder dergleichen durchzuführen.
(c) Herstellungsverfahren für eine Thioharnstoffverbindung (IVc)
Die Verbindung (IVc) kann erhalten werden, indem man das Amin (III) mit einem Isothiocyanat-Derivat in einem geeigneten Lösungsmittel unter Kühl- bis Rückflussbedingungen reagieren lässt. Das zu verwendende Lösungsmittel ist ein organisches Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht beteiligt ist, und zu illustrativen Beispielen gehören Dimethylformamid, Dimethylamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlorethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dimethoxymethan, Dimethoxyethan, Ethylacetat, Benzol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und dergleichen sowie Lösungsmittelgemische davon, wobei diese organischen Lösungsmittel je nach dem anzuwendenden Verfahren ausgewählt werden.
Je nach dem anzuwendenden Verfahren kann es für eine reibungslose Reaktion gelegentlich erwünscht sein, die Reaktion in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, Trimethylamin, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Butyllithium, Natriumamid oder dergleichen durchzuführen.
(d) Herstellungsverfahren für eine Urethanverbindung (IVd)
In der Formel (IVd) ist R&sup4; eine niedere Alkylgruppe, die einen Substituenten haben kann.
Die Verbindung (IVd) kann erhalten werden, indem man das Amin (III) mit einem Alkylchlorameisensäureester, der einen Substituenten haben kann, einem Alkylazidoformiat, das einen Substituenten haben kann, oder einem Alkylcarbonat, das einen Substituenten haben kann, in einem geeigneten Lösungsmittel unter Kühl- bis Rückflussbedingungen reagieren lässt.
Das zu verwendende Lösungsmittel ist ein organisches Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht beteiligt ist, und zu illustrativen Beispielen gehören Dimethylformamid, Dimethylamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlorethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dimethoxymethan, Dimethoxyethan, Ethylacetat, Benzol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und dergleichen, wobei diese organischen Lösungsmittel je nach dem anzuwendenden Verfahren ausgewählt werden.
Je nach dem anzuwendenden Verfahren kann es für eine reibungslose Reaktion gelegentlich erwünscht sein, die Reaktion in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, Trimethylamin, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Butyllithium, Natriumamid oder dergleichen durchzuführen.
Eine Oxalatverbindung kann ebenfalls unter den gleichen Reaktionsbedingungen hergestellt werden, mit der Ausnahme, dass ein Halogenglyoxylsäure-Derivat als Ausgangsverbindung verwendet wird.
(e) Herstellungsverfahren für eine Sulfonamidverbindung (IVe)
Die Verbindung (IVe) kann erhalten werden, indem man das Amin (III) mit einem Sulfonylhalogenid-Derivat und einem Sulfonsäureanhydrid im Allgemeinen in Anwesenheit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel unter Kühl- bis Rückflussbedingungen reagieren lässt.
Das zu verwendende Lösungsmittel ist ein organisches Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion beteiligt ist, und zu illustrativen Beispielen gehören Dimethylformamid, Dimethylamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlorethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dimethoxymethan, Dimethoxyethan, Ethylacetat, Benzol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und dergleichen sowie Lösungsmittelgemische davon, wobei diese organischen Lösungsmittel je nach dem anzuwendenden Verfahren ausgewählt werden. Zu illustrativen Beispielen für die zu verwendende Base gehören N-Methylmorpholin, Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Butyllithium, Natriumamid und dergleichen, und in einigen Fällen ist es möglich, diese Basen als Lösungsmittel zu verwenden.

(f) Alkylierung

Dies ist eine allgemein bekannte Reaktion. Diese Reaktion wird zwar im Folgenden mit Bezug auf ein illustratives Beispiel erläutert, doch werden auch andere Alkylierungsreaktionen als die des illustrativen Beispiels unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt.
In der Formel (IV) ist Y eine alkylaktivierende Gruppe wie ein Halogenatom, eine Methylsulfonyloxygruppe, eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe, eine Paratoluolsulfonyloxygruppe oder dergleichen.
Ein Alkylamin-Derivat (VII) kann erhalten werden, indem man ein Aminderivat (V) einer Alkylierung durch ein Alkylierungsmittel (VI) aussetzt. Im Rahmen der Reaktion wird eine Verbindung (V) und eine reaktionsäquivalente oder überschüssige Menge des Alkylierungsmittels (VI) in einem geeigneten Lösungsmittel bei Kühl- bis Erwärmungstemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis Erwärmungs-(Rückfluss)- Temperatur, verwendet. In diesem Fall ist es für eine reibungslose Reaktion manchmal von Vorteil, eine reaktionsäquivalente oder überschüssige Menge einer Base zuzugeben.
Es können Lösungsmittel verwendet werden, die an dieser Reaktion nicht beteiligt sind - Alkohole (z. B. Methanol und Ethanol), Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol oder Toluol) oder Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen, allerdings kann die Reaktion in einigen Fällen ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Zu Beispielen für die in dieser Reaktion zu verwendende Base gehören organische Basen wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen, anorganische Salze starker Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen, und Natriumhydrid und dergleichen. Wenn eine Base flüssig ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Darüber hinaus kann die Ausgangsverbindung hergestellt werden, indem Schritte wie Alkylierung, Oxydation, Reduktion, Hydrolyse und dergleichen kombiniert werden, die von der fachkundigen Person angewendet werden können.
Beim Alkylierungsverfahren kann eine alkylsubstituierte Sulfonamidverbindung zum Beispiel dadurch erhalten werden, dass eine Sulfonamidverbindung in Anwesenheit ihrer reaktionsäquivalenten oder überschüssigen Menge eines Alkohols (z. B. Methanol oder Ethanol), Triphenylphosphins oder Diethylazodicarboxylats in einem Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion beteiligt ist (z. B. Tetrahydrofuran, Benzol, Dichlormethan oder dergleichen), unter Rühren bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung reagiert wird.
Das Reduktionsverfahren wird angewendet, wenn eine Aminverbindung von einer Nitroverbindung erhalten wird. Zu illustrativen Beispielen gehören ein Verfahren, bei dem ein Metall (z. B. Zink oder Zinn) verwendet wird, ein Verfahren, bei dem ein Metallhydrid (z. B. LiAlH&sub4;) verwendet wird, und ein katalytisches Reduktionsverfahren, bei dem Palladium- Kohlenstoff oder dergleichen verwendet wird, wobei jedes dieser Verfahren in einem Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion beteiligt ist, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung stattfindet.
Die erfindungsgemäße Verbindung, die auf diese Weise erzeugt wird, kann durch bekannte Techniken isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Präzipitation, Separationschromatographie, Fraktionierungskristallisation, Rekristallisation und dergleichen. Außerdem können aus der erfindungsgemäßen Verbindung erwünschte Salze hergestellt werden, indem sie üblichen Salzbildungsreaktionen unterzogen wird.
Darüber hinaus kann die erfindungsgemäße Verbindung in der Form optischer Isomere vorliegen, wenn sie asymmetrische Kohlenstoffatome hat. Diese optischen Isomere können in der üblichen Art und Weise durch Fraktionierungskristallisation getrennt werden, wobei ein Isomer zusammen mit einem geeigneten Salz rekristallisiert wird, oder durch Säulenchromatographie.

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine starke Antikoagulationswirkung auf, indem aktivierter Blutgerinnungsfaktor X in einer spezifischen Weise inhibiert wird. Folglich sind sie als Blutgerinnungsinhibitor oder als ein Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten von Nutzen, die durch einen Thrombus oder Embolus hervorgerufen werden. Zu Beispielen für solche Krankheiten gehören zerebrovaskuläre Störungen wie Gehirninfarzierung, Zerebralthrombose, Zerebralembolie, transitorische zerebrale ischämische Attacke (TIA), Subarachnoidalblutung (Gefäßspasmen) und dergleichen, ischämische Herzerkrankungen wie akute oder chronische Myokardinfarzierung, instabile Angina, Koronararterienthrombolyse und dergleichen, Lungengefäßerkrankungen wie Lungenthrombose, Lungenembolie und dergleichen, sowie verschiedene Gefäßerkrankungen wie Peripherarterienverstopfung, tiefe Venenthrombose, disseminiertes intravaskuläres Gerinnungssyndrom, Thrombusbildung nach einer Kunstblutgefäßoperation oder nach einem Kunstklappenersatz, Reokklusion und Restriktur nach einer Koronararterien-Bypass-Operation, Reokklusion und Restriktur nach einer PTCA- oder PTCR-Operation und Thrombusbildung zum Zeitpunkt des extrakorporalen Kreislaufs. Zusätzlich zum Obigen wurde die Möglichkeit vorgeschlagen, erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung einer Influenzavirusinfektion aufgrund der wirksamen Wachstumshemmung des Tnfluenzavirus zu verwenden, die durch die aktivierte Blutgerinnungsfaktor-X- Inhibitionswirkung der Verbindungen bewirkt wird (ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung (kokai) Nr. 6- 227971).
Die ausgezeichnete; Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung des aktivierten Blutgerinnungsfaktors X wurde anhand der folgenden Tests bestätigt.

1) Test zur Messung der Blutgerinnungszeit durch humanen aktivierten Blutgerinnungsfaktor X

Humaner aktivierter Blutgerinnungsfaktor X (hergestellt von Cosmo Bio) wurde in 0,05 M Tris-HCl-Puffer (pH = 7,40) gelöst, um eine Lösung mit 0,05 Einheiten/ml herzustellen. Eine mit 1/10 Volumen von 3,8%igem Natriumcitrat entnommene Blutprobe wurde 10 Minuten lang mit 3000 UPM zentrifugiert. Eine 9 ml-Portion des so separierten humanen Plasmas wurde mit 10 ul Arzneimittel vermischt, das durch Lösen in physiologischer Kochsalzlösung und 50 4 der zuvor genannten aktivierten Blutgerinnungsfaktor-X-Lösung verdünnt worden war, und das Gemisch wurde 3 Minuten lang bei 37ºC inkubiert. Anschließend wurden 100 ul. einer 20 mM CaCl&sub2;-Lösung zugegeben, um die Blutgerinnungszeit zu messen. Zur Messung der Blutgerinnungszeit wurde KC4A von Amelung verwendet. Eine Dosis, die die Blutgerinnungszeit verdoppelt (nachfolgend als CT2 bezeichnet) wurde auf der Basis der Blutgerinnungszeit berechnet, wenn 10 ul physiologische Kochsalzlösung anstelle des Arzneimittels zugegeben wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 enthalten.

2) Test zur Messung der Gerinnungszeit durch Rinderthrombin

Humanes Fibrinogen (gefriergetrocknetes Präparat, hergestellt von Sigma) wurde in 0,05 M Tris-HCl-Puffer (pH = 7,40) gelöst, um eine 6 mg/ml Lösung herzustellen. Rinderthrombin (500 IU/Glasfläschen, hergestellt von Mochida Pharmaceutical) wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst, um Thrombinlösungen unterschiedlicher Konzentrationen herzustellen. Eine 100-ul-Portion der zuvor genannten Fibrinogenlösung wurde mit 100 ul physiologischer Kochsalzlösung vermischt; das Gemisch wurde bei 37ºC 3 Minuten lang inkubiert. Anschließend wurden 100 ul der zuvor genannten Thrombinlösung zugegeben, um die Gerinnungszeit zu messen und die Konzentration von Thrombin zu bestimmen, die nach etwa 20 Sekunden zu einer Gerinnung führt. Als nächstes wurden 100 ul des Arzneimittels, das mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt worden war, zu 100 ul der zuvor genannten Fibrinogenlösung gegeben, um die Gerinnungszeit zu messen. Zur Messung der Gerinnungszeit wurde KC4A von Amelung verwendet. Eine Dosis, die die Blutgerinnungszeit verdoppelt (CT2), wurde auf der Basis der Blutgerinnungszeit berechnet, wenn 100 ul physiologische Kochsalzlösung zugegeben wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 enthalten.

3) Test zur Messung der Enzyminhibition durch ein Synthesesubstratverfahren

Humaner aktivierter Blutgerinnungsfaktor X (hergestellt von Cosmo Bio) wurde in 0,02 M Tris-HCl-Puffer (pH = 7,40) gelöst, der 0,15 M Natriumchlorid enthielt, um eine Lösung mit 6 Einheiten/ml herzustellen. Ein Synthesesubstrat S-2222 (hergestellt von Dalichi Kagaku Yakuhin) wurde in gereinigtem Wasser gelöst, um eine 0,75 mg/ml Lösung herzustellen. Eine 25-pl-Portion des Arzneimittels, die durch Lösen des Arzneimittels in physiologischer Kochsalzlösung hergestellt worden war, wurde mit 170 ul 0,05 M Tris-HCl-Puffer (pH = 8,40) und 50 ul der S-2222 Lösung vermischt. Anschließend wurden 10 ul der humanen aktivierten Blutgerinnungsfaktor-X- Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 37ºC inkubiert. Die Reaktion wurde gestoppt, indem 50 ul von 60%iger Essigsäure zugegeben wurden; anschließend wurde die Absorbanz bei 405 nm gemessen, um den 1050-Wert zu berechnen. Für die Messung wurde das Modell 3550 von Bio-Rad verwendet.
Ein Reaktionsgemisch, das durch die Zugabe von physiologischer Kochsalzlösung anstelle des Arzneimittels und die Zugabe von 60%iger Essigsäure vor der Zugabe der humanen aktivierten Blutgerinnungsfaktor-X-Lösung hergestellt wurde, wurde als Kontrolle genommen. Die Konzentration des Arzneimittels wurde auf der Basis der Kontrolle berechnet, als 50% der Reaktion inhibiert waren (nachfolgend als IC&sub5;&sub0; bezeichnet).
Die Verbindung des 79. Beispiels wies zum Beispiel einen Wert von 0,091 uM (IC&sub5;&sub0;) und die Verbindung aus dem 88. Beispiel einen Wert von 0,047 uM (IC&sub5;&sub0;) auf.
Anhand der Ergebnisse der zuvor beschriebenen Tests 1), 2) und 3) wurde bestätigt, dass erfindungsgemäße Verbindungen humanen aktivierten Blutgerinnungsfaktor X auf spezifische Weise inhibieren und eine ausgezeichnete Antikoagulationswirkung haben, indem sie die Gerinnungszeit mit einer niedrigeren Konzentration als eine im Folgenden beschriebene Referenzverbindung verlängern. 1. Tabelle
Referenzverbindung: Verbindung aus Beispiel 52 der ungeprüften veröffentlichten japanischen Patentanmeldung (kokai) Nr. 5-208946

4) Test zur Ex-vivo-Messung der Gerinnungszeit bei Mäusen (intravenöse Verabreichung)

In physiologischer Kochsalzlösung gelöstes Arzneimittel wurde im Rahmen einer Einmalinjektion über die Schwanzvene männlicher ICR-Mäuse (20-30 g, erworben von SLC) verabreicht, die man 12 Stunden oder länger hungern ließ; 1 Minute später wurden unter Diethylether-Anästhesie 0,6 ml Blut von der Aorta mit 1/10 Volumen von 3,8%igem Natriumcitrat entnommen und bei 3000 UPM 10 Minuten lang zentrifugiert, um Blutplasma zu trennen. Mit dem resultierenden Blutplasma wurden die extrinsische Blutgerinnungszeit (PT) und die intrinsische Blutgerinnungszeit (APTT) gemäß den folgenden Verfahren a) und b) gemessen.

a) Extrinsische Blutgerinnungszeit (PT)

Gewebsthromboplastin (54 mg/Glasfläschen, gefriergetrocknetes Präparat, hergestellt von Ortho) wurde in 2,5 ml destilliertem Wasser gelöst und bei 3,7ºC vorinkubiert. Eine 50-ul-Portion des zuvor genannten Blutplasmas wurde 1 Minute lang bei 37ºC inkubiert und dann mit 50 ul der soeben beschriebenen Thromboplastinlösung vermischt, um die Blutgerinnungszeit zu messen. Für die Messung der Blutgerinnungszeit wurde KC4A von Amelung verwendet. Als Kontrolle wurde die Blutgerinnungszeit genommen, wenn physiologische Kochsalzlösung anstelle des Arzneimittels verabreicht wurde, und die Arzneimittelaktivität wurde als relativer Wert zur Kontrolle angegeben, die als 1 definiert war.

b) Intrinsische Blutgerinnungszeit (APTT)

Die Blutgerinnungszeit wurde durch Inkubieren von 50 ul aktiviertem Thrombofacs (hergestellt von Ortho) und 50 ul des zuvor genannten Blutplasmas bei 37ºC und anschließendes Zugeben von 50 ul einer 20 mM CaCl&sub2;-Lösung gemessen, die bei 37ºC vorinkubiert worden war. Für die Messung der Blutgerinnungszeit wurde KC4A von Amelung verwendet. Als Kontrolle wurde die Blutgerinnungszeit genommen, wenn physiologische Kochsalzlösung anstelle des Arzneimittels verabreicht wurde, und die Arzneimittelaktivität würde als relativer Wert zur Kontrolle angegeben, die als 1 definiert war. In diesem Fall wurden außerdem die Dosisabhängigkeit von und periodische Veränderungen bei der Antikoagulationswirkung untersucht, indem die Verabreichungsdosis oder die Blutentnahmezeit verändert wurde.
Anhand dieses Tests wurde eine ausgezeichnete Wirkung zur Verlängerung der Blutgerinnungszeit durch die intravenöse Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet. 5) Test zur Ex-vivo-Messung der Gerinnungszeit bei Mäusen (orale Verabreichung)
Das Verfahren aus Test 4) wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass eine erzwungene orale Verabreichung mit einer Oralsonde anstelle der Einmalinjektion in die Schwanzvene stattfand; Blut wurde 30 Minuten danach entnommen.
Anhand dieses Tests wurde die Wirkung zur Verlängerung der Blutgerinnungszeit auch durch die orale Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Verbindungen der vorliegenden Erfindung als aktiven Bestandteil enthalten, werden zu Tabletten, Pulver, Feingranulaten, Granulaten, Kapseln, Pillen, Lösungen, Injektionen, Suppositorien, Salben, Haftpräparaten und dergleichen unter Verwendung üblicherweise verwendeter pharmazeutischer Träger, Füllstoffe und anderer Zusätze verarbeitet und oral oder parenteral verabreicht.
Die klinische Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung wird beim Menschen unter Berücksichtigung von Symptomen, Körpergewicht, Alter, Geschlecht usw. von jedem zu behandelnden Patienten bedarfsabhängig entschieden, liegt jedoch gewöhnlich zwischen 0,1 und 500 mg bei oraler Verabreichung, oder zwischen 0,01 und 100 mg bei parenteraler Verabreichung pro Tag/erwachsene Person, wobei die tägliche Dosis auf bis zu mehrere Dosen pro Tag aufgeteilt werden kann.
Da die Dosis unter verschiedenen Bedingungen variiert, kann in einigen Fällen eine geringere Dosis als der oben genannte Bereich ausreichen.
Die feste Zusammensetzung zur oralen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung wird in der Form von Tabletten, Pulver, Granulaten und dergleichen verwendet. Bei einer solchen festen Zusammensetzung werden eine oder mehrere aktive Substanzen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel wie Lactose, Mannitol, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Metakieselsäure oder Magnesiumaluminat vermischt. Die Zusammensetzung kann in der üblichen Weise andere Zusätze als das inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie zum Beispiel ein Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat), ein Zerfallsmittel (z. B. Calciumcelluloseglycolat), ein Stabilisierungsmittel (z. B. Lactose) und ein Solubilisierungs- oder Solubilisierungshilfsmittel (z. B. Glutaminsäure oder Asparaginsäure). Bei Bedarf können Tabletten oder Pillen mit einem Film aus gastrischer oder enterischer Substanz wie Saccharose, Gelatine, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder dergleichen überzogen werden. Die flüssige Zusammensetzung zur oralen Verabreichung umfasst pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups, Elixiere und dergleichen und enthält ein üblicherweise verwendetes inertes Verdünnungsmittel wie gereinigtes Wasser oder Ethylalkohol. Zusätzlich zum inerten Verdünnungsmittel kann diese Zusammensetzung auch Zusatzmittel wie Solubilisierungs- oder Solubilisierungshilfsmittel, ein Befeuchtungsmittel, ein Suspendiermittel und dergleichen, sowie Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Aromastoffe und Antiseptika enthalten. Zu Injektionen für die parenterale Verabreichung gehören aseptische wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Zu Beispielen für das Verdünnungsmittel, das in den wässrigen Lösungen und Suspensionen verwendet wird, gehören destilliertes Wasser für Injektionszwecke und physiologische Kochsalzlösung. Zu Beispielen für das Verdünnungsmittel, das in nichtwässrigen Lösungen und Suspensionen verwendet wird, gehören Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöl (z. B. Olivenöl), Alkohol (z. B. Ethylalkohol), Polysorbat 80 (Handelsname) und dergleichen. Eine solche Zusammensetzung kann ferner Zusatzstoffe wie ein isotonisches Mittel, ein Antiseptikum, ein Befeuchtungsmittel, einen Emulgator, ein Dispergiermittel, ein Stabilisierungsmittel (z. B. Lactose) und ein Solubilisierungs- oder Solubilisierungshilfsmittel enthalten. Diese Zusammensetzungen werden durch Filtration durch einen Bakterienrückhaltefilter, Vermischen eines Germizids oder Bestrahlung sterilisiert. Alternativ können sie verwendet werden, indem aus ihnen zunächst sterile feste Zusammensetzungen gebildet werden, die dann in sterilem Wasser oder einem sterilen Lösungsmittel für Injektionszwecke vor ihrem Gebrauch gelöst werden. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung eine geringe Löslichkeit hat, kann sie einer Solubilisierungsbehandlung unterzogen werden. Die Solubilisierungsbehandlung kann mit bekannten Verfahren durchgeführt werden, die für pharmazeutische Präparate anwendbar sind, wie zum Beispiel ein Verfahren, bei dem Tenside (polyoxyethylen-gehärtete Kastoröle, höhere Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Polyoxyethylenpolyoxypropylenglykole, Saccharosefettsäureester und dergleichen) zugegeben werden, und ein Verfahren, bei dem aus einem Arzneimittel eine feste Dispersion zusammen mit einem Solubilisierungsmittel wie einem Polymer gebildet wird (z. B. ein wasserlösliches Hochpolymer wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Polyethylenglykol (PEG) oder ein enterisches Polymer wie Carboxymethylethylcellulose (CMEC), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP) oder Methylmethacrylat-Metacrylsäure-Copolymer (Eudragit L, S, Handelsname, hergestellt von Rohm & Haas)]. Je nach Bedarf kann auch ein Verfahren angewendet werden, bei dem aus einem Arzneimittel ein lösliches Salz hergestellt wird, oder ein Verfahren, bei dem eine Einschlussverbindung unter Verwendung von Cyclodextrin oder dergleichen gebildet wird. Das Solubilisierungsmittel kann je nach dem Arzneimittel von Interesse gewechselt werden [Saikin no seizaigijyutu to sono oyo (Recent Pharmaceutical Technology and Application), I. Utsumi et al., Iyaku Journal, 157-159 (1983) und Yakugaku Monograph Nr. 1, Bioavailability", K. Nagai et al., veröffentlicht von Soft Science, 78-82 (1988)]. Von den obigen Techniken kann vorzugsweise ein Verfahren angewendet werden, bei dem die Löslichkeit eines Arzneimittels dadurch verbessert wird, dass seine feste Dispersion mit einem Solubilisierungsmittel gebildet wird (ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung (kokai) Nr. 56- 49314, FR 2460667).

BESTE METHODE ZUR UMSETZUNG DER ERFINDUNG

Die folgenden Beispiele beschreiben illustrativ die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen. Da neuartige Zwischenprodukte in den Ausgangsverbindungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen einbezogen sind, werden ihre Herstellungsverfahren ebenfalls als Vergleichsbeispiele beschrieben.

1. Vergleichsbeispiel

Silbertetrafluorborat (1,168 mg) wurde in 6 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, 1,230 mg 7-Brommethyl-2- naphthalencarbonitril wurden zur Suspension gegeben, und das Gemisch wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, Wasser wurde zur Mutterlauge gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Lake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der resultierende Rest wurde mit Silicagelsäulenchromatographie mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 543 mg 7-Formyl-2-naphthalencarbonitril in der Form eines weißen Feststoffs zu gewinnen.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 7, 78 (1H, dd, J = 1,2, 8,5 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 1,2, 8,5 Hz), 8,40 (2H, s), 10,21 (1H, s)

2. Vergleichsbeispiel

Das im 1. Vergleichsbeispiel gewonnene 7-Formyl-2- naphthalencarbonitril (849 mg) und 1370 mg 4-[(1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]anilin wurden gelöst in 10 ml Dichlormethan und 2,7 ml Essigsäure, 1290 mg Natriumtriacetoxyborhydrid wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 2 M Kaliumcarbonat, Wasser und 10%iger wässriger Citronensäurelösung in dieser Reihenfolge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann verdampft. Durch Rekristallisieren des resultierenden Rests von Methanol wurden 1698 mg 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril gewonnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 457 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1, 46 (9H, s), 1, 63-1, 74 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 3,21-3,30 (2H, m), 3,65-3,77 (2H, m), 4,00 (1H, bs), 4,21- 4,28 (1H, m), 4,49 (1H, s), 6,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (ZH, d, J = 8,8 Hz), 7,84-7,92 (3H, m), 8,19 (1H, s)

3. Vergleichsbeispiel

Das im 2. Vergleichsbeispiel gewonnene 7-[[4-[(1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxylanilino]methyl]-2- naphthalencarbonitril (150 mg) wurde in 1 ml Pyridin gelöst, 268 mg Essigsäureanhydrid und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionslösung gegeben. Das Gemisch wurde mit 10%iger wässriger Citronensäurelösung und wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann verdampft. Durch Rekristallisieren des resultierenden Rests von Ethanol wurden 139 mg N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]- [(7-cyano-2-naphthyl)methyl]acetamid gewonnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 500 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,46 (9H, s), 1,67-1,77 (2H, m), 1,85-1,97 (5H, m), 3,27-3,36 (2H, m), 3,63-3,76 (2H, m), 4,37-4,45 (1H, m); 5,02 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56-7,65 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, s)

4. Vergleichsbeispiel

Das im 2. Vergleichsbeispiel gewonnene 7-[[4-j(1-t- Hütoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]anilinol methyl]-2- naphthalencarbonitril (200 mg) wurde in 2 ml Dichlormethan gelöst, 299 mg Ethylchlorglyoxylat und 266 mg Triethylamin wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionslösung gegeben. Das Gemisch wurde mit 10%iger wässriger Citronensäurelösung und wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der resultierende Rest wurde durch Silicagelsäulenchromatographie mit Hexan : Ethylacetat (8 : 2) als Elutionsmittel gereinigt, um 241 mg Ethyl-N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]oxamat zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 557 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,63-1,75 (2H, m), 1,82-1, 94 (2H, m), 3, 25-3, 36 (2H, m), 4, 04 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58-7,63 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7, 86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1H, s)
Die folgenden Verbindungen der Vergleichsbeispiele 5 bis 13 wurden in der gleichen Weise wie im 4. Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.

5. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]cyclopropancarboxamid

Ausgangsverbindungen: 7-([4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril; Cyclopropancarbonylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 526 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 0,59-0,78 (2H, m), 0,94-1,13 (2H, m), 1,24-1,31 (1H, m), 1,46 (9K, s), 1,52-1,62 (2H, m), 1,65-1,92 (2H, m), 3,12-3,47 (2H, m), 3,54-3,74 (2H, m), 4,31-4,56 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,90-7,05 (4H, tu), 7,51-7,98 (5H, m), 8,14 (1H, s)

6. Vergleichsbeispiel

N-[4-((1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy)phenyl-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]benzamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy)anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Benzoylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 562 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,54-1,84 (4H, m), 3,21-3,82 (4H, m), 4,22-4,41 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,53-6,94 (4H, m), 7,12- 8,00 (10H, m), 8, 18 (1H, s)

7. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]ethancarboxamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Propanoylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 514 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 1,54-2,02 (6H, m), 3,01-3,38 (2H, m), 3,50-3,74 (2H, m), 4,34-4,51 (1H, m) , 5,01 (2H, s), 6,91-7,12 (4H, m), 7,45-7,88 (5H, m), 8,14 (1H; s)

8. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]cyclohexancarboxamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Cyclohexancarbonylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 568 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 0,89-1,31 (5H, m), 1,46 (9H, s), 1,54-1,98 (10H, m), 3,17-3,48 (2H, m), 3,54-3,82 (2H, m), 4,34-4,51 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,82-7,07 (4H, m), 7,68-7,91 (5H, m), 8,12 (1H, s)

9. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]-1-naphthalencarboxamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, 1- Naphthalencarbonylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 612 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,43 (9H, s), 1,54-1,79 (4H, m), 3,04-3,39 (2H, m), 3,42-3,70 (2H, m), 4,04-4,31 (1H, m), 5,34 (2H, s), 6,35- 6,82 (4H, m), 7,15-8,13 (12H, m), 8,18 (1H, s)

10. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]-2-fluorbenzamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, 2- Fluorbenzoylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 580 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,44 (9H, s), 1, 57-1,94 (4H, in), 3,08-3,40 (2H, m), 3,49-3,80 (2H, m), 4,18-4,40 (1H, m), 5,28 (2H, s), 6,55- 6,74 (2H, m), 6,80-7,48 (7H; m), 7,68-7, 98 (4H, m), 8,14 (1H, s)

11. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]-3-methoxybenzamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, 3- Methoxybenzoylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 592 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,59-1,90 (4H, m), 3,07-3,45 (4H, m), 3,65 (3 h, s), 4,21-4,48 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6, 58-7,10 (8H, m), 7,54-7,67 (1H, m), 7,69-7,95 (4H, m), 8,14 (1H, s)

12. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]-2-thiophenamid

Ausgangsverbindungen: 7-([4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxyl anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Thienoylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 567 (M)&spplus; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,64-1,97 (4H, m), 3,14-3,48 (2H, m), 3,52-3,77 (2H, m), 4,35-4,60 (1H, m), 5,22 (2H, s), 6,74- 7,18 (5H, m), 7,28-7,38 (1H, m), 7,52-7,69 (2H, m), 7,70-7,95 (4H, m), 8,12 (1H, s)

13. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]-3-pyridincarboxamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Nicotinoylchloridhydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 563 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,47 (9H, s), 1,65-1,94 (4H, m), 3,10-3,42 (2H, m), 3,51-3,87 (2H, m), 4,21-4,42 (1H, m), 5,32 (2H, s), 6,72- 6,98 (2H, m), 7,62-7,79 (9H, m), 8,17 (1H, s), 8,41-8,67 (2H, s)

14. Vergleichsbeispiel

Das im 2. Vergleichsbeispiel gewonnene 7-[[4-[(1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]anilino]methyl-2- naphthalencarbonitril (150 mg) wurde in 2 ml Dichlormethan gelöst, 35 mg Ethylisocyanat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 117 mg Ethylisocyanat zugegeben, das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde die Reaktionslösung verdampft. Der resultierende Rest wurde durch Silicagelsäulenchromatographie mit Hexan: Ethylacetat (65 : 35) als Elutionsmittel gereinigt, um 154 mg 1-[4-[(1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-1-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]-3-ethylharnstoff zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 528 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) 5 : 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,65-1,78 (2H, m), 1,82-1,95 (2H, m), 3,20-3,37 (4H, m), 3,62-3,75 (2H, m), 4,24 (ZH, t, J = 5,5 Hz), 4,36-4,44 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,96 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,62-7,68 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,13 (1H, s)
Die folgende Verbindung des 15. Vergleichsbeispiels wurde in der gleichen Weise wie im 14. Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.

15. Vergleichsbeispiel

Ethyl-3-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]- 3-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]ureido-1-acetat

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl-2-naphthalencarbonitril, Ethylisocyanatoacetat

Massenspektrometriedaten (m/z): 586 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 1,80-1,96 (2H, m), 3,25-3,38 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 4,00 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,80 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,01 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,15 (1H, s)

16. Vergleichsbeispiel

Das im 2. Vergleichsbeispiel gewonnene 7-[[4-[(1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2- naphthalencarbonitril (150 mg) wurde in 2 ml Dimethylformamid gelöst, 178 mg Ethylchlorameisensäureester und 271 mg Kaliumcarbonat wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde verdampft, und der resultierende Rest wurde durch Silicagelsäulenchromatographie mit Ethylacetat : Hexan (2 : 8) als Elutionsmittel gereinigt, um 169 mg Ethyl-N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy] phenyl]-N- [(7-cyano-2-naphthyl)methyl]carbamat zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 529 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,15-1,3 (3H, br), 1,46 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 3,25-3,37 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90-7,10 (2H, br), 7,58 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,68 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1H, s)

17. Vergleichsbeispiel

Das im 2. Vergleichsbeispiel gewonnene 7-[[4-[(1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]anilino] methyl]-2- naphthalencarbonitril (150 mg) wurde in 4 ml Acetonitril gelöst, 710 mg Ethylthioisocyanat wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 4 Tage lang erhitzt. Die Reaktionslösung wurde verdampft, und der resultierende Rest wurde durch Silicagelsäulenchromatographie mit Hexan : Ethylacetat (7 : 3) als Elutionsmittel gereinigt, um 171 mg 1-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-1-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]-3-ethylthioharnstoff zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 545 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,66-1,76 (2H, m), 1,83-1,94 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,60-3,75 (4H; m), 4,36-4,44 (1H, m), 5,39 (1H, t, J = 5,1 Hz); 5,65 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, S), 7,77-7,84 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8, 14 (1H, s)

18. Vergleichsbeispiel

Das im 2. Vergleichsbeispiel gewonnene 7-[[4-[(1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2- naphthalencarbonitril (150 mg) wurde in 1 ml Pyridin gelöst, 211 mg Ethansulfonylchlorid wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei 0ºC und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionslösung gegeben. Das Gemisch wurde mit 10%iger wässriger Citronensäurelösung und Lake in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der resultierende Rest wurde durch Silicagelsäulenchromatographie mit Hexan: Ethylacetat (75 : 25) äls Elutionsmittel gereinigt, um 176 mg N-[4-[(1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]ethansulfonamid zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 550 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,43-1,50 (12H, m), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,12 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,25-3,36 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,78 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, s)
Die folgenden Verbindungen der Vergleichsbeispiele 19 bis 27 wurden in der gleichen Weise wie im 4. Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.

19. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]-2-methoxybenzamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl-2-naphthalencarbonitril, 2- Methoxybenzoylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z) 592 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,44 (9H, s), 1,54-1,93 (4H, m), 3,02-3,58 (4H, m), 3,69 (3H, s), 4,14-4,39 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,44-7,36 (8H, m), 7,46-7,73 (1H, m), 7,75-8,00 (4H, m), 8,13 (1H, s)

20. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)öxy]phenyl]-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]-4-methoxybenzamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl-2-naphthalencarbonitril, 4- Methoxybenzoylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 592 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,50 (9H, s), 1,67-1,95 (4H, m), 3,11-3,67 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,28-4,50 (1H, m), 5,32 (2H, s), 6,60-7,01 (8H, m), 7,77-7,90 (5H, m), 8,14 (1H, s)

21. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]-4-pyridincarboxamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl-2-naphthalencarbonitril, Nicotinoylchloridhydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 563 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,48 (9H, s), 1,58-2,02 (4H, m), 3,07-3,82 (4H, m), 4,17-4,51 (1H, m), 5,29 (2H, s), 6,62-7,05 (4H, m), 7,12- 7,41 (2H, m), 7,49-8,08 (6H, m), 8,17 (1H, s), 8,42-8,61 (2H, m)

22. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]-2-pyridincarboxamid

Äusgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Picolinoylchloridhydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 563 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,61-1,94 (4H, m), 3,08-3,82 (4H, m), 4,21-4,47 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,54-7,03 (4H, m), 7,05- 7,31 (2H, m), 7,43-7,72 (2H, m), 7,76-8,03 (4H, m), 8,15 (1H, s), 8,32-8,49 (2H, m)

23. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]-2-methoxyacetamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Methoxyacetylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 530 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,47 (9H, s), 1,64-2,07 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,45-3,77 (4H, m), 3,82 (2H, s), 4,31-4,58 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,79-6,98 (4H, m), 7,49-7,61 (1H, m), 7,77-8,00 (4H, m), 8,12 (1H, s)

24. Vergleichsbeispiel

Ethyl-N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]- N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]malonamat

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Ethylmaloylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 572 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,28 (3H, t, J = 8,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,62-1,97 (4H, m), 3,28 (2H, s), 3,36-3,84 (4H, m), 4,14 (2H, q, J = 9,0 Hz), 4,32-4,56 (1H, s), 5,06 (2H, s), 6,67-7,06 (4H, m), 7,52- 8,03 (5H, m), 8,15 (1H, s)

25. Vergleichsbeispiel

Ethyl-N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]- N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]succinamat

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Ethylsuccinylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 586 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,26 (3H, t, J = 8,7 Hz), 1,46 (9H; s), 1,64-1,97 (4H, m), 2,27-2,73 (4H, m), 3,15-3,88 (4H, m), 4,13 (2H, q, J = 9,0 Hz), 4,32-4,54 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,72-7,07 (4H, m), 7,47-8,03 (5H, m), 8,17 (1H, S)

26. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]-2, 6-difluorbenzamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, 2,6- Difluorbenzoylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 598 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,44 (9H, s), 1,54-1,83 (4H, m), 3,05-3,80 (4H, m), 4,16-4,43 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,48-7,22 (7H, m), 7,46- 8,01 (5H, m); 8, 13 (1H, s)

27. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]-2-bromacetamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Bromacetylbromid

Massenspektrometriedaten (m/z): 578 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,46 (9H, S), 1,64-2,00 (4H, m), 3,14-3,66 (4H, m), 3,73 (2H, s), 4,30-4,56 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,75-7,12 (4H, m), 7,46-7,79 (5H, m), 8,12 (1H, s)

28. Vergleichsbeispiel

Das im 27. Vergleichsbeispiel gewonnene N-[4-[(1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]-2-bromacetamid (237 mg) wurde in 1 ml Methanol gelöst, 10 ml einer 40%igen wässrigen Dimethylaminlösung wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei 60ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde verdampft und Chloroform wurde zum resultierenden Rest gegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser und Lake in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann verdampft, um 247 mg N-[4-[(1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]-2-dimethylaminoacetamid zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 543 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,46 (9H, s), 1,62-2,10 (4H, m), 2,28 (6H, s), 3,07-3,89 (4H, m), 4,30-4,55 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,75-6,98 (4H, m), 7,39-7,97 (5H, m), 8,27 (1H, s)

29. Vergleichsbeispiel

Die Verbindung des 29. Vergleichsbeispiels wurde in der gleichen Weise wie im 14. Vergleichsbeispiel beschrieben gewonnen.

Ethyl-N-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy] phenyl-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]carbamoyl]carbonat

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Ethoxycarbonylisocyanat

Massenspektrometriedaten (m/z): 573 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 1,53-1,97 (4H, m), 3,17-3,88 (4H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,33-4,56 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,81-7,08 (4H, m), 7,46-8,06 (5H, m), 8,13 (1H, s)
Die folgenden Verbindungen der Vergleichsbeispiele 30 bis 44 wurden in der gleichen Weise wie im 18. Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.

30. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]benzolsulfonamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Benzolsulfonylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 597 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m) , 3,23-3,33 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,30-4,38 (1H, m), 4,86 (2H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,48-7,73 (8H, m), 7,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,09 (1H, s)

31. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]methansulfonamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Methansulfonylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 536 (M +,1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,25-3,35 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,34- 4,40 (1H, m), 4,97 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,63-7,72 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,13 (1H, s)

32. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]benzylsulfonamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Benzylsulfonylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 611 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,46 (9H, s), 1,63-1,74 (2H, m), 1,81-1,93 (2H, m), 3,25-3,36 (2H, m), 3,61-3,72 (2H, m), 4,33-4,41 (3H, m), 4,64 (2H, s), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41-7,59 (8H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,06 (1H, s)

33. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]propansulfonamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Propansulfonylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 563 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 3,02-3,09 (2H, m), 3,24-3,34 (2H, m), 3,59-3,69 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,79 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, s)

34. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]butansulfonamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, 1- Butansulfonylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 517 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,24-1,36 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,63-1,94 (6H, m), 2,94-3,85 (6H, m), 4,27-4,53 (1H, m), 5,02 (2K, s), 6,71-7,37 (4H, m), 7,42-7,96 (5H, m), 8,07 (1H, s)

35. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]trifluormethansulfonamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperazyl)oxy]anilino]methyll-2-naphthalencarbonitril, Trifluormethansulfonsäureanhydrid

Massenspektrometriedaten (m/z): 590 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,56-1,92 (4H, m), 3,11-3,82 (4H, m), 4,22-4,51 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,65-7,18 (4H, m), 7,46- 7,97 (5H, m), 8,11 (1H, s)

36. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]isopropansulfonamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-((1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Isopropylsulfonylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 563 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,46 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,59-1,93 (4H, m); 2,97-3,84 (5H, m), 4,20-4,52 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,64-7,26 (4H, m), 7,44-7,96 (5H, m), 8,08 (1H, s)

37. Vergleichsbeispiel

Ethyl-N-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl) methyl] sulfamoyl] carbamat

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl-2-naphthalencarbonitril, Ethyl(chlorsulfonyl)carbamat. In diesem Fall wurde Ethyl(chlorsulfonyl)carbamat in der gleichen Weise wie das in Tetrahedron, 49(1), 65 (1993) beschriebene t- Butyl(chlorsulfonyl)carbamat synthetisiert.
Massenspektrometriedaten (m/z): 608 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,62-1,74 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 3,25-3,34 (2H, m), 3,60-3,71 (2H, m), 4,29-4,42 (3H, m), 5,21 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08-7,20 (3H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,62-7,69 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, s)

38. Vergleichsbeispiel

N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl)-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]-4-nitrobenzolsulfonamid

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(T-t-Butoxycarbonyl-4- piperadyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, 4- Nitrobenzolsulfonylchlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 642 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,62-1,94 (4H, m), 3,07-3,83 (4H, m), 4,21-4,48 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,61-6,92 (4H, m), 7,50- 8,04 (7H, m), 8,10 (1H, s), 8,31 (1H, s); 8,41 (1H, s)

39. Vergleichsbeispiel

4-[N-(4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxyliphenyl]-N- [(7-cyano-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl] benzoesäure

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl-2-naphthalencarbonitril, 4- (Chlorsulfonyl)benzoesäure

Massenspektrometriedaten (m/z): 641 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub5;, TMS innerer Standard) δ: 1,32-1,47 (11H, m), 7,5-8,6 (2H, m), 3,0-3,15 (2H, m), 3,55-3,66 (2H, m), 4,37-4,47 (1H, m), 4,97 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 1,5, 8,3 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,52 (1H, s), 13,52 (1H, bs)

40. Vergleichsbeispiel

3-[N-(4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxyllphenyl]-N- [(7-cyano-2-naphthyl)methyl]sulfamoyll benzoesäure

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, 3- (Chlorsulfonyl)benzoesäure

Massenspektrometriedaten (m/z): 640 (M - 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,32-1,46 (11H, m), 1,72-1,85 (2H, m), 3,02-3,15 (2H, m), 3,52-3,66 (2H, m), 4,37-4,47 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,70-7,83 (2H, m), 7,90 (1H, s), 7,92-8,09 (4H, m), 8,27 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,51 (1H, s), 13,51 (1H, s)

41. Vergleichsbeispiel

Methyl-2-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]benzoat

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl-2-naphthalencarbonitril, Methyl- 2-(chlorsulfonyl)benzoat

Massenspektrometriedaten (m/z): 655 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,55 (9H, s), 1,59-1,70 (2H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 3,21-3,31 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,30- 4,38 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,68 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40-7,50 (2H, m), 7,52-7,62 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,11 (1H, s)

42. Vergleichsbeispiel

t-Butyl-N-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]carbamat

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, t- Butyl(chlorsulfonyl)carbamat. In diesem Zusammenhang ist das Verfahren zur Synthese von t-Butyl(chlorsulfonyl)carbamat in Tetrahedron, 49(1), 65 (1993) beschrieben.
Massenspektrometriedaten (m/z) 636 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,57 (9H, s), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,33- 4,43 (1H, m), 5,21 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,00 (1H, bs), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 1,7, 8,5 Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, s)

43. Vergleichsbeispiel

Ethyl-N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]- N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]acetat

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Ethyl(chlorsulfonyl)acetat. In diesem Zusammenhang ist ein Verfahren zur Synthese von Ethyl(chlorsulfonyl)acetat in Synthetic Letters, 321, 1975 beschrieben.
Massenspektrometriedaten (m/z): 608 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,34-1,55 (12H, m), 1,57-1,95 (4H, m), 3,12-3,74 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4, 17-4, 52 (5H, m), 5, 03 (2H, s), 6,66- 6,91 (4H, m), 7,27-7,96 (5H, m), 8,11 (1H, s)

44. Vergleichsbeispiel

Ethyl-3-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl] propionat

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril, Ethyl- 3-(chlorsulfonyl)propionat (synthetisiert mit einem Verfahren ähnlich wie bei Etyhl(chlorsulfonyl)acetat.)
Massenspektrometriedaten (m/z): 622 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 1,56-1,94 (4H, m), 2,71-3,08 (2H, m), 3,00-3,82 (6H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,35-4,53 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,71-7,24 (4H, m), 7,48-7,94 (5H, m), 8,12 (1H, s)

45. Vergleichsbeispiel

Das im 42. Vergleichsbeispiel gewonnene t-Butyl-N-[N-[4- [(1-t-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]carbamat (172 mg) wurde in 0,7 ml Tetrahydrofuran gelöst, 139 mg Triphenylphosphin, 32 ul Methanol und 83 ul Diethylazodicarboxylat wurden bei 0ºC zur Lösung gegeben, anschließend wurde das Gemisch 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde verdampft, und der resultierende Rest wurde durch Silicagelsäulenchromatographie mit Hexan : Ethylacetat (85 : 15) als Elutionsmittel gereinigt, um 153 mg t-Butyl-N-[N-[4-[(1-t- butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N-methylcarbamat zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 650 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,57-1,73 (11H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3,24-3,35 (2H, m), 3,60-3,72 (2H, m), 4,33- 4,42 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,79 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 1,5, 8,3 Hz), 7,64-7,70 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, s)

46. Vergleichsbeispiel

Das im 1. Vergleichsbeispiel gewonnene 7-Formyl-2- naphthalencarbonitril (3,0 g) wurde in 50 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren auf 0ºC gekühlt, und eine Lösung, die durch Lösen von 10 g Chromoxid (IV) in 11 ml konzentrierter Schwefelsäure und 50 ml Wasser hergestellt wurde, wurde zugegeben, bis das Gemisch orange-gelb wurde. Die Reaktionslösung wurde 90 Minuten lang bei 0ºC und dann 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach 2 ml Isopropylalkohol zugegeben wurden. Die Reaktionslösung wurde verdampft, Wasser wurde zum resultierenden Rest gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlage wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die gesättigte Natriumbicarbonatlage wurde durch Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt, und die so präzipitierte feste Materie wurde durch Filtration aufgefangen, um 1,94 g 7-Cyano-2-naphthalencarbonsäure zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 197 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO, TMS innerer Standard) δ: 7,93 (1H, dd, J = 1,2, 8,5 Hz), 8,13-8,23 (3H, m), 8,75 (1H, s), 8,80 (1H, s), 13,33 (1H, s)

47. Vergleichsbeispiel

Die im 46. Vergleichsbeispiel gewonnene 7-Cyano-2- naphthalencarbonsäure (1,5 g) und 2,2 g von 4-[(1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]anilin wurden gelöst in 30 ml Dimethylformamid, 1,75 g 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, 1,03 g 1- Hydroxybenzotriazol und I,26 ml Triethylamin wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei Räumtemperatur 1 Tag lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Filtrat wurde verdampft. Der resultierende Rest wurde von Ethanol rekristallisiert, um 2,7 g N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-7-cyano-2-naphthalencarboxamid zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 471 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl, TMS innerer Standard) δ: 1,48 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 1,85-1,98 (2H, m), 3,28-3,40 (2H, m), 3,65-3,7 (2H, m), 4,41-4,50 (1H, m), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,94-8,03 (2H, m), 8,06-8,15 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,41 (1H, s)

48. Vergleichsbeispiel

Das im 47. Vergleichsbeispiel gewonnene N-[4-[(1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy] phenyl]-7-cyano-2- naphthalencarboxamid (200 mg) wurde in 4 ml DMF gelöst, 52 mg Natriumhydrid (Gehalt 60%) wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Unter Rühren bei 0ºC wurde 1 ml Dimethylformamidlösung von 100 ml Methansulfonylchlorid tropfenweise zur Reaktionslösung gegeben, gefolgt von einem eintägigen Rührvorgang bei Räumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde verdampft und Ethylacetat wurde zum resultierenden Rest gegeben. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 10%iger wässriger Citronensäurelösung in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der resultierende Rest wurde durch Silicagelsäulenchromatographie mit Hexan : Ethylacetat (8 : 2-7 : 3) als Elutionsmittel gereinigt, um 143 mg N-[4-[(1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-7-cyano-Nmethylsulfonyl-2-naphthalencarboxamid zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 550 (M + 1)&spplus; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,59-1,71 (2H, m), 1,79-1,89 (2H, m), 3,23-3,33 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,58-3,69 (2H, m), 4,33- 4,41 (1H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,63-7,77 (3H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (2H, s) Die folgende Verbindung des 49. Vergleichsbeispiels wurde in der gleichen Weise wie im 45. Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.

49. Vergleichsbeispiel

Ethyl-N-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl] sulfamoyl]-N-methylcarbamat

Ausgangsverbindungen: Ethyl-N-[N-[[4-[(1-t- butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl] sulfamoyl] carbamat, Methanol

Massenspektrometriedaten (m/z): 622 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,39-1,50 (12H, m), 1,61-1,74 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,23-3,33 (2H, m), 3,61-371 (2H, m), 4,33-4,45 (3H, m), 5,18 (2H, s), 6,79 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 1,5, 8,8 Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, s)

50. Vergleichsbeispiel

Ethyl-N-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]carbamat (1 g) wurde in 10 ml Dimethylformamid gelöst, 376 mg Methylbromacetat und 339 mg Kaliumcarbonat wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde verdampft, Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der resultierende Rest wurde durch Silicagelsäulenchromatographie mit Hexan : Ethylacetat (8 : 2) als Elutionsmittel gereinigt, um 1,097 g Methyl-N-[N-[4-[(1-t- butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N-ethoxycarbonylglycinat zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 680 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,62-1,74 (2H, m), 1, 80-1, 91 (2H, m), 3, 24-3, 35 (2H, m), 3, 60-3, 71 (5H, m), 4,21 (2H, s), 4,34-4,44 (3H, m), 5,19 (2H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,62-7,69 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,12 (1H, s)
Die folgende Verbindung des 51. Vergleichsbeispiels wurde in der gleichen Weise wie im 50. Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.

51. Vergleichsbeispiel

Ethyl-N-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyll-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N-t-butoxycarbonylglycinat

Ausgangsverbindungen: t-Butyl-N-[N-[4-[(1-t- butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]carbamat, Ethylbromacetat

Massenspektrometriedaten (m/z): 722 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,58 (9H, s) , 1,60-1,76 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 3,24-3,35 (2H, m), 3,60-3,71 (2H, m), 4,08-4,20 (4H, m), 4,32-4,42 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, s)

52. Vergleichsbeispiel

Methyl-5-hydroxyanthranylat (835 mg) wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, 863 mg 1-t-Butoxycarbonyl-4- hyxdroxypiperidin, 1572 mg Triphenylphosphin und 1044 mg Diethylazodicarboxylat wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde verdampft und Ethylacetat wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 10%iger wässriger Citronensäurelösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der resultierende Rest wurde durch Silicagelsäulenchromatographie mit Hexan : Ethylacetat (85 : 15) als Elutionsmittel gereinigt, um 716 mg Methyl-5-[(1- t-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]anthranylat zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z) 350 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,47 (9H, s), 1,63-1,76 (2H, m), 1,80-1,93 (2H, m), 3,22-3,32 (2H, m), 3,62-3,75 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,23- 4,31 (1H, m), 5,47 (2H, bs), 6,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,5, 3,1 Hz), 7,41 (1H, d, J = 3,1 Hz) Die folgende Verbindung des 53. Vergleichsbeispiels wurde in der gleichen Weise wie im 2. Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.

53. Vergleichsbeispiel

Methyl-5-[(1-t-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]-N-[(7- cyano-2-naphthyl)methyl]anthranylat

Ausgangsverbindungen: Methyl-5-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anthranylat, 7-Formyl-2-naphthalencarbonitril

Massenspektrometriedaten (m/z): 515 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,46 (9H, s), 1,61-1,73 (2H, m), 1,79-1,91 (2H, m), 3,21-3,31 (2H, m), 3,61-3,73 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,21- 4,30 (1H, m), 4,62 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,95 (1H; dd, J = 9,1, 3,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,05 (1H, bs), 8,18 (1H, s)
Die folgende Verbindung des 54. Vergleichsbeispiels wurde in der gleichen Weise wie im 2. Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.

54. Vergleichsbeispiel

7-[[4-[[(35)-1-t-Butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl]oxy]anilino]methyl-2-naphthalencarbonitril

Ausgangsverbindungen: 7-Formyl-2-naphthalencarbonitril, 4-[[(35)-1-t-butoxycarbonyl-4-pyrrolidinyl]oxy]anilin

Massenspektrometriedaten (m/z): 443 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CdCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,92-2,18 (2H, m), 3,40-3,65 (4H, m), 4,30 (1H, bs), 4,50 (2H, s), 4,68-4,77 (1H, m), 6,54-6,66 (2H, m), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,85-7,93 (3H, m), 8,17-8,23 (1H, m)
Die folgende Verbindung des 55. Vergleichsbeispiels wurde in der gleichen Weise wie im 18. Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.

55. Vergleichsbeispiel

Ethyl-N-[N-[[4-[(35)-1-t-butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl]oxy]phenyl-N-[(7-cyano-2- naphthyl) methyl] sulfamoyl] carbamat

Ausgangsverbindungen: 7-[[4-[[(35)-1-t-Butoxycarbonyl-3- pyrrolidinyl]oxy]anilino]methyl-2-naphthalencarbonitril

Massenspektrometriedaten (m/z): 594 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,36 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,44 (9H, s), 1,96-2,20 (2H, m), 3,39-3,60 (4H, m), 4,33 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,70-4,82 (1H, m), 5,21 (2H, s), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, bs), 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, s)

56. Vergleichsbeispiel

Ethyl-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy] phenyl)- N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]acetat (500 mg) wurde in 10 ml Acetonitril gelöst, 0,52 ml Methyliodid und 136 mg Kaliumcarbonat wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden und 30 Minuten lang unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wurde das Präzipitat durch Filtration entfernt, und das resultierende Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterzogen, mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1) eluiert, um 415 mg Ethyl-2-[N-[4-[(1- t-butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy] phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]propionat zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 621 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 1,21-2,15 (19H, m), 3,08-3,79 (4H, m), 4,00-5,32 (6H, m), 6,65-6,89 (2H, m), 7,18-7,38 (2H, m), 7,41-8,07 (6H, m)
Die folgenden Verbindungen der Vergleichsbeispiele 57 und 58 wurden in der gleichen Weise wie im 56. Vergleichsbeispiel beschrieben erhalten.

57. Vergleichsbeispiel

Ethyl-2-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy] phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl)butylat

Ausgangsverbindungen: Ethyl-N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoylacetat

Massenspektrometriedaten (m/z): 635 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 0,90-1,11 (6H, m), 1,45 (9H, s), 1,50-2,32 (6H, m), 3,12-4,10 (4H, m), 4,14-5,25 (6H, m), 6,67-6,87 (2H, m), 7,16-7,32 (2H, m), 7,44-7,92 (7H, m), 8,05 (1H, s)

58. Vergleichsbeispiel

Ethyl-2-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]valerat

Ausgangsverbindungen: Ethyl-[N-[4-((1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]acetat

Massenspektrometriedaten (m/z): 649 (M)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;, TMS innerer Standard) δ: 0,77-1,06 (6H, m), 1,15-1,40 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,54-2,32 (4H, m), 3,08-3,83 (4H, m), 3,92-5,28 (6H, m), 6,71-6,89 (2H, m), 7,19-7,36 (2H, m), 7,45-7,94 (7H, m), 8,05 (1H, s)

1. Beispiel

Das im 3. Vergleichsbeispiel gewonnene N-[4-[(1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]acetamid (128 mg) wurde in einem Lösungsgemisch aus 2 ml Dichlormethan und 5 ml Ethanol gelöst. Unter Rühren wurde diese Lösung auf -20ºC gekühlt, und Hydrogenchlorid wurde bis zur Sättigung zugeführt. Diese Reaktionslösung wurde 4 Tage lang bei 5ºC gerührt und dann verdampft. Ethanollösung (5 ml), die bei 10ºC mit Ammoniak gesättigt worden war, wurde zum resultierenden Rest gegeben, und das Gemisch wurde 6 Tage lang bei 5ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde verdampft, und der resultierende Rest wurde durch ODS-(YMC-GEL ODS-A 120-230/70)- Säulenchromatographie mit Methanol : Wasser (2 : 98) als Elutionsmittel gereinigt, wonach eine geringe Menge 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben wurde und eine Gefriertrocknung folgte, um 92 mg N-[(7-Amidino-2- naphthyl)methyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]acetamiddihydrochlorid zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 417 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,75-7,85 (2H, m), 1,86 (3H, s), 2,03-2,11 (2H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 3,13-3,22 (2H, m), 4,53-4,64 (ZH, m), 5,03 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 9,07 (1H, brs), 9,14 (1H, brs), 9,28 (2H, s), 9,50 (2H, s)
Die folgenden Verbindungen der Beispiele 2 bis 11 wurden in der gleichen Weise wie im 1. Beispiel beschrieben erhalten.

2. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]oxamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]oxamat

Massenspektrometriedaten (m/z): 446 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,72-1,80 (2H, m); 2,00-2,09 (2H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 3,11-3,21 (2H, m), 4,52-4,60 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,08-8,13 (3H, m), 8,46 (1H, s), 9,05 (1H, bs), 9,13 (1H, bs), 9,29 (2H, s) 9,52 (2H, s)

3. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]cyclopropancarboxamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]cyclopropancarboxamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 443 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 0,67-0,63 (2H, m), 0,80-0,88 (2H, m), 1,34-1,38 (TH, m), 1,80-1,82 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,01-3,04 (2H, m), 3,12-3,18 (2H, m), 4,60-4,62 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,98 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,81 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,48 (1H, s), 9,17 (1H, bs), 9,24 (1H, bs), 9,33 (2H, s), 9,52 (2H, s)

4. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxyl phenyl]benzamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-L4-L(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]benzamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 479 (M-2HCH + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1, 72-1,74 (2H, m), 1,97-2,00 (2H, m), 2,95-2,98 (2H, m), 3,10-3,12 (2H, m), 4,49-4,51 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24-7,30 (3H, m), 7,36 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,55 (1H, s), 9,23 (1H, bs), 9,32 (1H, bs), 9,41 (2H, s), 9,58 (2H, s)

5. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]ethancarboxamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]ethancarboxamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 431 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,84-1,85 (2H, m), 2,09- 2,10 (4H, m), 3,02-3, 04 (2H, m), 3, 14-3, 16 (2H, m), 5,04 (2H, s), 6,97 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (1H, s), 8,01-8,11 (2H, m), 8,56 (1H, s), 9,20 (1H, bs), 9,32 (1H, bs), 9,52 (2H, s), 9,69 (2H, s)

6. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]cyclohexancarboxamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]cyclohexancarboxamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 485 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 0,91-0,93 (2H, m), 1,13-1,15 (1H, m), 1,41-1,48 (2H, m), 1,51-1,53 (1H, m), 1,63-1,71 (4H, m), 1,81-1,83 (2H, m), 2,06-2,10 (2H, m), 2,18-2,23 (1H, m), 3,00-3,04 (2H, m), 3,16-3,18 (2H, m), 4,60-4,62 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,79 (1H, s), 7, 83 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,49 (1H, s), 9,22 (1H, bs), 9,29 (1H, bs), 9,37 (2H, s), 9,55 (2H, s)

7. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]-1-naphthalencarboxamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]-1- naphthalencarboxamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 529 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,60-1,64 (2H, m), 1,84-1,89 (2H, m), 2,86-2,90 (2H, m), 3,01-3,05 (2H, m), 4,32-4,36 (1H, m), 5,40 (1H, s), 6,59 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,52 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,81 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,87 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,03 (1H, s), 8,07-8,15 (3H, m), 8,61 (1H, s), 9,20 (1H, bs), 9,30 (1H, bs), 9,45 (2H, s), 9,64 (2H, s)

8. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]-2-fluorbenzamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]-2- fluorbenzamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 497 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,68-1,71 (2H, m), 1,90-1,96 (2H, m), 2,91-2,95 (2H, m), 3,05-3,10 (2H, m), 4,41-4,47 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,75 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,06 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,30-7,32 (1H, m), 7,45 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,53 (1H, s), 9,18 (1H, bs), 9,26 (1H, bs), 9,39 (2H, s), 9,58 (2H, s)

9. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]-3-methoxybenzamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy] phenyl-N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl-3- methoxybenzamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 509 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,70-1,76 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 2,91-2,97 (2% m), 3,11-3,16 (2H, m), 3,64 (3H, s), 4,50-4,52 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,90-6,93 (2H, m), 7,05 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,68 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,55 Hz), 8,54 (1H, s), 9,18 (1H, bs), 9,24 (1H, bs), 9,36 (2H, s), 9,55 (2H, s)

10. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]-2-thiophenamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]-2- thiophenamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 485 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,81-1,83 (2H, m), 2,03-2,07 (2H, m), 3,00-3,07 (2H, m), 3,15-3,18 (2H, m), 4,61-4,65 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,76 (1H, s), 6,93 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,65-7,68 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,94 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,22 (1H, bs), 9,28 (1H, bs), 9,35 (2H, s), 9,53 (2H, s)

11. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl-N-[4[(4- piperidyl)oxy]phenyl]-2-pyridincarboxamid-trihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl-3- pyridincarboxamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 480 (M-3HCl + 1)&spplus; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,71-1,75 (2H, m), 1,96-1,99 (2H, m), 2,95-2,97 (2H, m), 3,00-3,17 (2H, m), 4,50-4,52 (1H, m), 5,30 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,65-7,67 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,14-8,15 (1H, m), 8,56 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,21 (2H, bs), 9,38 (1H, bs), 9,40 (2H, s), 9,58 (2H, s)

12. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]acetamid-dihydrochlorid (56 mg) wurde in 2 ml Ethanol gelöst, 28 mg Ethylacetoimidathydrochlorid und 36 mg Triethylamid wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde verdampft, und der resultierende Rest wurde durch ODS-(YMC-GEL ODS-A 120-230/70)- Säulenchromatographie mit Methanol : Wasser (2 : 98) als Elutionsmittel gereinigt, wonach eine geringe Menge 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben wurde und eine Gefriertrocknung folgte, um 60 mg N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]acetamid-dihydrochlorid zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 458 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,61-1,76 (2H, m), 1,87 (3H, s), 1,95-2,06 (2H, m), 2,28 (3H, m), 3,43-3,55 (2H, m), 3,65-3,73 (1H, m), 3,75- 3,84 (1H, m), 4,65 (1H, bs), 5,03 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,85 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,48 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,30 (2H, s), 9,33 (1H, s), 9,51 (2H, s)
Die folgenden Verbindungen der Beispiele 13 bis 22 wurden in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

13. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]oxamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl] oxamid-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 487 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;; TMS innerer Standard) δ: 1,61-1,75 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,43-3,54 (2H, m), 3,45-3,75 (1H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,61 (1H, bs), 5,08 (2H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,10-8,15 (2H, m), 8,46 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,24 (2H, s), 8,27 (1H, s), 9,50 (2H, s)

14. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]cyclopropancarboxamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl] cyclopropancarboxamiddihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 484 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 0,64-0,68 (2H, m), 0,84-0,89 (2H, m), 1,37-1,39 (1H, m), 1,68-1,75 (2H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,49 (2H, m), 3,69-3,80 (2H, m), 4,61-4,67 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80-7,83 (1H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,22-9,30 (3H, m), 9,49 (2H, s)

15. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]benzamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]benzamid-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 520 (M-2HCl + 1)&spplus; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,51-1,61 (2H, m), 1,87-1,99 (2H, m), 2,26 (3H, m), 3,02-3,08 (2H, m), 3,62-3,71 (2H, m), 4,52-4,59 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (1H, s), 7,23-7,35 (4H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,52 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,27 (3H, s), 9,50 (2H, s)

16. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]ethancarboxamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]ethancarboxamid-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 472 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 0,99 (3H, t, J = 9,3 Hz), 1,64-1,80 (2H, m), 1,94- 2,14 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,02-3,09 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,60-4,64 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78-7,86 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,48 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,30 (3H, s), 9,51 (2H, s)

17. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]cyclohexancarboxamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxylphenyl]cyclohexancarboxamiddihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 526 (M-2HCl + 1)&spplus; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 0,90-0,93 (2H, m), 1,13-1,16 (1H, m), 1,43-1,46 (2H, m), 1,50-1,53 (1H, m), 1,64-1,70 (6H, m), 2,00-2, 10 (2H, m), 2,10-2,21 (1H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,49 (2H, m), 3,69- 3,80 (2H, m), 4,64-4,68 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,79-7,83 (2H, m) 8,01 (1H, d, J = 8, 6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,30 (3H, s), 9,51 (2H, s)

18. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-1-naphthalencarboxamiddihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl-1-naphthalencarboxamiddihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 570 (M-2HCl + 1)&spplus; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,42-1,55 (2K, m), 1,78-1,89 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,37-3,42 (2H, m), 3,57-3,65 (2H, m), 4,38-4,44 (1H, m), 5,39 (2H, s), 6,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,79-7,89 (4H, m), 8,04- 8,17 (4H, m), 8,53 (1H, s), 8,61 (1H, s), 9,17 (3H, s), 9,48 (2H, s)

19. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl) oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-2-fluorbenzamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]-2-fluorbenzamid-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 538 (M-2HCl + 1)&spplus; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,52-1,62 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,40-3,45 (2H, m), 3,65-3,73 (2H, m), 4,46-4,56 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,30-7,32 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7, 83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,50 (1H, s), 8,76 (1H, s), 9,31 (3H, s), 9,53 (2H, s)

20. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-3-methoxybenzamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]-3-methoxybenzamid-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 549 (M-2HCl + 1)&spplus; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,57-1,68 (2H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,41-3,48 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,70-3,78 (2H, m), 4,54- 4,58 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,85-6,94 (3H, m), 7,05 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,51 (1H, s); 8,72 (1H, s), 9,24 (3H, s), 9,49 (2H, s)

21. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]thiophenamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]-2-thiophenamid-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 526 (M-2HCl + 1)&spplus; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: T, 64-1, 71 (2H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,42-3,58 (2H, m), 3,71-3,82 (2H, m), 4,62-4,72 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,93 (1H, t, J = 4,9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,51 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,37 (3H, s), 9,52 (2H, s)

22. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-3-pyridincarboxamid-trihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl-2-pyridincarboxamidtrihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 521 (M-3HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,56-1,64 (2H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,52 (2H, m), 3,64-3,80 (2H, m), 4,52-4,58 (1H, m), 5,30 (2K, s), 6,83 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,28-7,31 (2H, m), 7,61-7,66 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,58 (1H, s), 8,74-8,79 (1H, m), 8,92 (1H, s), 9,45 (4H, s), 9,62 (2H, s)

23. Beispiel

Das im 4. Vergleichsbeispiel gewonnene Ethyl-N-[4-[(1-tbutoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl)oxamat (325 mg) wurde in einem Lösungsgemisch aus 2 ml Dichlormethan und 5 ml Ethanol gelöst. Unter Rühren wurde diese Lösung auf -20ºC gekühlt und Hydrogenchlorid wurde bis zur Sättigung zugeführt. Diese Reaktionslösung wurde 2 Tage lang bei 5ºC gerührt und verdampft. Der resultierende Rest wurde in 5 ml Ethanol gelöst, 224 mg Ammoniumacetat wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 3 Tage lang bei 5ºC und dann 1 Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reaktionslösung wurde verdampft, und der resultierende Rest wurde durch ODS-(YMC-GEL ODS-A 120-230/70)- Säulenchromatographie gereinigt. Teilweise gereinigtes Ethyl- N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]oxamat wurde von einer mit Methanol eluierten Fraktion gewonnen. Das teilweise gereinigte Ethyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]oxamat (236 mg) wurde in 5 ml Ethanol gelöst, und 123 mg Ethylacetoimidathydrochlorid und 156 mg Triethylamin wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde verdampft, und der resultierende Rest wurde durch ODS-(YMC-GEL ODS-A 120-230/70)- Säulenchromatographie mit Methanol : Wasser (5 : 95) als Elutionsmittel gereinigt, wonach eine geringe Menge 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben wurde und eine Gefriertrocknung folgte, um 194 mg Ethyl-N-[4-[(1- acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]oxamat-dihydrochlorid zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 516 (M-2HCl + 1)&spplus; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,60-1,73 (2H, m), 1,94- 2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m), 3,64-3,72 (,1H, m), 3,72-3,81 (1H, m), 3,99 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,62-4,68 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,97 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (1H, s), 8,76 (1H, bs), 9,22-9,33 (3H, m), 9,50 (2H, s)

24. Beispiel

1-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-1-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-3-ethylharnstoff-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: 1-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-1-[(7-cyano-2-naphthyl) methyl]-3- ethylharnstoff

Massenspektrometriedaten (m/z): 487 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,61-1,73 (2H, m), 1,95- 2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,01-3,13 (211, m), 3,45-3,59 (2H, m), 3,64-3,84 (2H, m), 4,58-4,65 (1H, m), 4,97 (2H, s), 5,73 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75-7,86 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,46 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,23-9,40 (3H, m), 9,51 (2H, s)

25. Beispiel

Ethyl-3-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-3- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]ureido-1-acetat-dihydrochlorid Ausgangsverbindung: Ethyl-3-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-3-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]ureido-1- acetat

Massenspektrometriedaten (m/z): 545 (M-2HCl + 1)&spplus; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,21 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,52-1,67 (2H, m), 1,95- 2,06 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,44-3,58 (2H, m), 3,65-3,83 (4H, m), 4,10 (2H, q, J = 6,7 Hz), 4,60-4,66 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,12 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,43 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,28 (2H, s), 9,33 (1H, s), 9,50 (2H, s)

26. Beispiel

Ethyl-N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]carbamat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)-oxy]phenyl-N-[(7-cyano-2-naphthyl) methyl] carbamat

Massenspektrometriedaten (m/z): 488 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,61-1,77 (2H, m), 1,95- 2,06 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,43-3,57 (2H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,75-3,83 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,58-4,65 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,86 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,50 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,33 (2H, s), 9,35 (1H, s), 9,53 (2H, s)

27. Beispiel

1-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-1-[(7- ämidino-2-naphthyl)methyl]-3-ethylthioharnstoff-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: 1-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-1-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]-3- ethylthioharnstoff

Massenspektrometriedaten (m/z): 503 (M-2HCl + 1)&spplus; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,60 (3H, t), 1,61-1,76 (2H, m), 1,94-2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,55 (4H, m), 3,64-3,74 (1H, m), 3,74- 3,83 (1H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,01 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,88 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,46 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,28 (2H, s), 9,34 (1H, s), 9,50 (2H, s)

28. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]ethansulfonamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]ethansulfonamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 508 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,59-1,73 (2H, m), 1,93- 2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,26 (2H, q, J = 7,3Kz), 3,43-3,54 (2H, m); 3,63-3,71 (1H, m), 3,71-3,80 (1H, m), 4,58-4,64 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,91 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,47 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,26 (2H, s), 9,28 (1H, s), 9,50 (2H, s)

29. Beispiel

Das im 23. Beispiel gewonnene Ethyl-N-[4-[(1- acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]oxamat (100 mg) wurde in 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst, und die Lösung wurde 9 Tage lang bei 5ºC stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde verdampft, und der resultierende Rest wurde durch ODS-(YMC-GEL ODS-A 120- 230/70)-Säulenchromatographie mit Methanol : Wasser (3 : 97) als Elutionsmittel gereinigt, wonach eine geringe Menge 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben wurde und eine Gefriertrocknung folgte, um 23 mg N-[4-[(T-Acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]oxamidsäuredihydrochlorid zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 488 (M-2HCl + 1)&spplus; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,60-1,75 (2H, m), 1,94-2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,40-3,52 (2H, m), 3,64-3,81 (2H, m), 4,57-4,65 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,89 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,46 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,17-9,30 (3H, m), 9,46 (2H, s), 14,0 (1H, bs)

30. Beispiel

Das im 25. Beispiel gewonnene Ethyl-3-[4-[(1- acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-3-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]ureido-1-acetat-dihydrochlorid (109 mg) wurde in 20 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure gelöst, und die Lösung wurde 10 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde verdampft, und der resultierende Rest wurde durch ODS-(YMC-GEL ODS-A 120-230/70)- Säulenchromatographie mit Methanol : Wasser (5 : 95) als Elutionsmittel gereinigt, wonach eine geringe Menge 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben wurde und eine Gefriertrocknung folgte, um 74 mg 3-[4-[(1-Acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-3-[(7-amidino-2-naphthyl) methyl] ureido- 1-essigsäure-dihydrochlorid zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 517 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,62-1,78 (2H, m), 1,93-2,08 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,85 (6H, m), 4,58-4,68 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,01 (1H, t, J = 5, 6 Hz), 6, 96 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7, 14 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz); 8,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,84 (1H, s), 9,31 (2H, s), 9,35 (1H, s), 9,51 (2H, s)
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise wie im 23. Beispiel beschrieben erhalten.

31. Beispiel

7-[[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]anilino]methyl-2- naphthamidin-trihydrochlorid

Ausgangsverbindung: 7-[[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]anilino]methyl]-2-naphthalencarbonitril

Massenspektrometriedaten (m/z): 416 (M-3HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,60-1,73 (2H, m), 1,88-1,99 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m), 3,63-3,77 (2H, m), 4,35-4,42 (1H, m), 4,45 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,16 (1 W, d, J = 6,1 Hz), 6,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,43 (1H, s), 9,0-9,6 (8H, br)

32. Beispiel

Das im 19. Vergleichsbeispiel gewonnene N-[4-[(1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]-2-methoxybenzamid (80 mg) wurde in 5 ml Ethanol gelöst. Unter Rühren wurde diese Lösung auf -70ºC gekühlt und Hydrogenchlorid wurde bis zur Sättigung zugeführt. Die Reaktionslösung wurde 16 Stunden lang bei 5ºC gerührt und dann verdampft. Der resultierende Rest wurde in 5 ml Ethanol gelöst, 52 mg Ammoniumacetat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde verdampft, und der resultierende Rest wurde durch ODS-(YMC-GEL ODS-A RO-230/70)- Säulenchromatographie mit Methanol : Wasser (100 : 0) als Elutionsmittel gereinigt, wonach eine geringe Menge 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben wurde und eine Gefriertrocknung folgte, um 80 mg N-[(7-Amidino-2- naphthyl)methyl]-N-[[(4-piperidyl)oxy]phenyl]-2- methoxybenzamid-dihydrochlorid zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 509 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,62-1,74 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,87-3,00 (2H, m), 3,02-3,14 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,41-4,50 (1H, m), 5,22 (2H, s), 6,69 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,20-7,24 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,73-7,75 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,50 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 9,20 (1H, brs), 9,36 (2H, s), 9,57 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 33. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

33. Beispiel

N-[4 [(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-2-methoxybenzamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-näphthyl)methyl]-N- [[(4-piperidyl)oxy]phenyl]-2-methoxybenzamid-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 550 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,44-1,62 (2H, m), 1,82-1,86 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,46 (2H, m), 3,63-3,79 (2H, m), 3,70 (3H, m), 4,46- 4,50 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,69 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,83 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,99 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,52 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,41 (3H, s), 9,60 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 34. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

34. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[[(4- piperidyl)oxy]phenyl]-4-methoxybenzamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]-4- methoxybenzamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 509 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,70-1,81 (2H, m), 1,96-2,07 (2H, m), 2,96-3,00 (2H, m), 3,07-3,18 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,48-4,56 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,95 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,54 (1H, s), 9,24 (1H, brs), 9,33 (1H, brs), 9,41 (2H, s), 9,58 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 35. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

35. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-4-methoxybenzamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl]methyl]-N- [4-(4-piperidyl)oxy]phenyl]-4-methoxybenzamid-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 550 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,55-1,68 (2H, m), 1,86-2,00 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,49 (2H, m), 3,66-3,78 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,54- 4,60 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1K, t, J = 10,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,6 Hz); 852 (1H, s), 8,85 (1H, S), 9,37 (3H, S), 9,55 (2H, S)
Die folgende Verbindung des 36. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

36. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]-4-pyridincarboxamid-trihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]-4- pyridincarbaxamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 480 (M-3HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,68-1,78 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 2,84-3,00 (2H, m), 3,02-3,18 (2H, m), 4,44-4,57 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,85-7,87 (3H, m), 8,01 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,60 (1H, s), 8,78 (2H, brs), 9,28 (2H, brs), 9,37 (1H, brs), 9,44 (2H, s), 9,62 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 37. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

37. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-4-pydridincarboxamidtrihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl] methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]-4-pyridincarboxamidtrihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 521 (M-3HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,55-1,62 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,64-3,81 (2H, m), 4,54-4,57 (1H, m), 5,31 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (2H, br), 8,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8, 5 Hz), 8, 63 (1H, s), 8,46 (2H, br), 8,85 (1H, s), 9,50 (3H, s), 9,68 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 38. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

38. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl) methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]-2-pyridincarboxamid-trihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]-2- pyridincarboxamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 480 (M-3HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,62-1,78 (2H, m), 1,89-2,05 (2H, m), 2,88-3,00 (2H, m), 3,04-3,16 (2H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 5,28 (2H, s), 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32-7,41 (1H, m), 7,56-7,64 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80-7,89 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,05-8,09 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,43 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,12 (2H, brs), 9,26 (3H, brs), 9,38 (2H, s), 9,57 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 39. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

39. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy] phenyl)-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-2-pyridincarboxamid-trihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl] methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]-2-pyridincarboxamidtrihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 521 (M-3HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,52-1,64 (2H, m), 1,86-1,97 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,36-3,48 (2H, m), 3,60-3,79 (2H, m), 4,46-4,52 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,67-6,75 (2H, br), 6,91-7,00 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, br), 7,51-7,58 (1H, br), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,76 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,95 (1H, s), 8,02-8,04 (1H, br), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,36 (1H, 5), 8,57 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,28 (3H, s), 9,50 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 40. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

40. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl) methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]-2-methoxyacetamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2-naphthyl) methyl]-2- methoxyacetamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 447 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,78-1,84 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,97-3,05 (2H, m), 3,10-3,19 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,57-4,62 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,86 (1H, s) 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,48 (1H, s), 9,19 (1H, brs), 9,26 (1H, brs), 9,35 (2H, s), 9,54 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 41. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

41. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-2-methoxyacetamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl] methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]-2-methoxyacetaniliddihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 488 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,60-1,78 (2H, m), 1,96-2,03 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,40-3,58 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,83 (2H, s), 4,60-4,68 (1H, m), 5,03 (2H, s); 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,86 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,5 Hz); 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,33 (3H, s), 9,53 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 42. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

42. Beispiel

Ethyl-N-[(7-amidino-2-naphthyl) methyl-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]malonamat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-cyano-2-naphthyl) methyl] malonamatdihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 489 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,37 (3H, t, J = 6, 7 Hz), 1,74-1,83 (2H, m), 2,01- 2,10 (2H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,30 (2H, s), 4,02 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,56-4,62 ((1H, m), 5,05 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 6,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,85 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (1H, s), 9,20 (1H, brs), 9,29 (1H, brs), 9,39 (2H, s), 9,57 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 43. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

43. Beispiel

Ethyl-N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]malonamat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-N-[(7-amidino-2- naphthyl]methyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl] malonamatdihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 530 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,95- 2,06 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,29 (2H, s), 3,38-3,55 (2H, m), 3,64-3,83 (2H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,60-4,64 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,43 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,26 (3H, s), 9,50 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 44. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

44. Beispiel

Ethyl-N-[(7-amidino-2-naphthyl) methyl)-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]succinamatdihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-naphthyl)methyl]succinamatdihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 503 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,18 (3H, t, J = 6, 7 Hz), 1,78-1,84 (2H, m), 2,04- 2,14 (2H, m), 2,34 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,56 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,94-3,06 (2H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 4,06 (2H, q, J = 6, 7 Hz), 4,56-4,64 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,98 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,83-7,85 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,08-8,12 (1H, m), 8,48 (1H, s), 9,29 (1H, brs), 9,38 (1H, brs); 9,41 (2H, s), 9,58 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 45. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

45. Beispiel

Ethyl-N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxylphenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]succinat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-N-[(7-amidino-2- naphthyl]methyl-N-[4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]succinamatdihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 544 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,18 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,61-1,76 (2H, m), 1,96- 2,08 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,34 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,55 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,43-3,55 (2H, m), 3,64-3,86 (2H, m), 4,06 (2H, q, J = 6,7 Hz), 4,60-4,69 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,98 (2H, d, J = 9,15 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80-7,92 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,48 (1H, s), 8,93 (1H, s), 9,43 (3H, s), 9,59 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 46. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

46. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]-2,6-difluorbenzamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2-naphthyl) methyl]-2, 6- difluorbenzamid-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 515 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,64-1,72 (2H, m), 1,91-2,00 (2H, m), 2,87-3,00 (2H, m), 3,02-3,17 (2H, m), 4,41-4,50 (1H, m), 5,27 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,97-7,03 (4H, m), 7,35-7,38 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,93 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,19 (1H, brs), 9,34 (2H, s), 9,55 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 47. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten:

47. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-2,6-difluorbenzamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl]methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]-2,6-difluorbenzamiddihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 556 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,54-1,61 (2H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,38-3,45 (2H, m), 3,63-3,73 (2H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,97-7,03 (4H, m), 7,34- 7,38 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,28 (3H, s), 9,52 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 48. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

48. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-(4- piperidyl)oxy]phenyl]-2-dimethylaminoacetamidtrihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-cyano-2-naphthyl) methyl-2- dimethylaminoacetamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 460 (M-3HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,77-1,89 (2H, m), 2,01-2,14 (2H, m), 2,82 (6H, s), 2,96-3,08 (2H, m), 3,11-3,23 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,41- 4,45 (1H, m), 5,07 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,94-7,96 (3H, m), 8,45 (1H, s), 9,43 (2H, brs), 9,49 (1H, brs), 9,99 (4H, s)
Die folgende Verbindung des 49. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

49. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-2-dimethylaminoacetamid- trihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl]methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy)phenyl]-2-dimethylaminoacetamidtrihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 501 (M-3HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1, 64-1, 73 (2H, m), 1,93-2, 10 (2H, m), 2, 31 (3H, s), 2,82 (6H, s), 3,46-3,61 (2H, m), 3,69-3,86 ((2H, m), 3,98 (2H, s), 4,68-4,69 (1H, m), 5,24 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7,43-7,55 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,93-7,95 (2H, m), 8,11-8,18 (1H, brs), 8,45 (1H, s), 9,05 (1H, s), 9,54 (1H, s), 10,03 (1 s)
Die folgende Verbindung des 50. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

50. Beispiel

Ethyl-N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl]carbamoyl]-N-[N-[4- (4-piperidyl)oxy]phenyl]carbonat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-N-[N-[4-(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]carbamoyl]carbonat

Massenspektrometriedaten (m/z): 490 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,12 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,74-1,82 (2H, m), 2,01- 2,10 (2H, m), 2,98-3,03 (2H, m), 3,10-3,19 (2H, m), 4,01 (2H, q, J = 6,7 Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,86 (1H, s), 8,00(1H, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,51 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,12 (1H, brs), 9,20 (1H, brs), 9,32 (2H, s), 9,51 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 51. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

51. Beispiel

Ethyl-N-[N-[4-(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]carbamoyl]carbonat- dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl] carbamoyl]-N-[N-[4-(4- piperidyl)oxy]phenyl] carbonat-dihydrochlrnbid

Massenspektrometriedaten (m/z): 531 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,12 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,71-1,75 (2H, m), 1,94- 2,08 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,48-3,54 (2H, m), 3,69-3,83 (2H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,60-4,68 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,97 (1H, s), 9,29 (3H, s), 9,52 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 52. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

52. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]benzolsulfonamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]benzolsulfonamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 515 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,68-1,80 (2H, m), 1,97-2,07 (2H, m), 2,93-3,06 (2H, m), 3,10-3,22 (2H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,64-7,72 (5H, m), 7,76 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,45 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,11 (1H, brs), 9,28 (2H, s), 9,50 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 53. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

53. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]benzolsulfonamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl]methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]benzolsulfonamid-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 556 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,58-1,70 (2H, m), 1,91-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,49 (2H, m), 3,67-3,77 (2H, m), 9,58-4,61 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,64-7,76 (6H, m), 7,82 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,46 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,34 (3H, s), 9,53 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 54. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 23. Beispiel erhalten.

54. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]methansulfonamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]methansulfonamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 494 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,60-1,74 (2H, m), 1,94-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,43-4,55 (2H, m), 3,63-3,73 (1H, m), 3,73- 3,80 (1H, m), 4,60-4,65 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,6, 1,2 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,91 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,47 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,20-9,11 (3H, m), 9,48 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 55. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 23. Beispiel beschrieben erhalten.

55. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]benzylsulfonamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]benzylsulfonamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 570 (M-2HCl + 1)&spplus; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,61-1,74 (2H, m), 1,94-2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m), 3,64-3,80 (2H, m), 4,58-4,62 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,88 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,39-7,51 (5H, m), 7,62 (1H, dd, J = 1, 2, 8,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 1,5, 8, 9 Hz), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,45 (1H, s), 8,72 (1H, bs), 9,16-9,29 (3H, m), 9,47 (2H, bs)
Die folgende Verbindung des 56. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 23. Beispiel beschrieben erhalten.

56. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]propansulfonamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]propansulfonamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 522 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,03 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,60-1,73 (2H, m), 1,74- 1,85 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, tu), 2,27 (3H, s), 3,21-3,25 (2H, m), 3,42-3,56 (2H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,59-4,63 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,6, 1,2 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,48 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,28-9,38 (3H, m), 9,52 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 57. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

57. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl) methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]butansulfonamid-dihydtochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]butansulfonamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 495 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,46 (2H, m), 1,70- 1,82 (2H, m), 2,03-2,06 (4H, m), 2,92-3,04 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,24 (2H, t, J = 7,9 Hz), 4,52-4,60 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,91 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,46 (1H, s), 9,02 (1H, brs), 9,10 (1H, brs), 9,27 (2H, s), 9,49 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 58. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

58. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]butansulfonamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl] methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl)butansulfonamid-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 536 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,46 (2H, m), 1,62- 1,78 (4H, m), 1,91-2,01 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,24 (2H, t, J = 7,9 Hz), 4,58-4,62 (1H, m), 5,06 (2H, 5), 6,91 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = = 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,46 (1H, s), 7,12 (1H, s), 9,22 (3H, s), 9,47 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 59. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

59. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]trifluormethansulfonarnid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]trifluormethansulfonamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 507 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,72-1,81 (2H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,96-3,06 (2H, m), 3,09-3,20 (2H, m), 4,56-4,62 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,11 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,51 (1H, s), 9,13 (1H, brs), 9,21 (1H, brs), 9,35 (2H, s), 9,54 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 60. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

60. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]trifluormethansulfonamiddihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl]methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]trifluormethansulfonamiddihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 548 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,60-1,74 (2H, m), 1,92-2,05 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,44-3,50 (2H, m), 3,67-3,76 (2H, m), 4,63-4,65 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,92 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,48 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,20 (3H, s), 9,47 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 61. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

61. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl) methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]isopropansulfonamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]isopropansulfonamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 481 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,35 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,69-1,80 (2H, m), 1,96- 2,06 (2H, m), 2,94-3,06 (2H, m), 3,11-3,27 (3H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (1H, s), 8,81 (1H, brs), 8,86 (1H, brs), 9,15 (2H, s), 9,45 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 62. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

62. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]isopropansulfonamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl]methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]isopropansulfonamid-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 522 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,35 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,60-1,73 (2H, m), 1,92- 2,01 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,03 = 3,10 (111, rn), 3,40-3,49 (2H, m), 3,67-3,76 (2H, m), 4,60-4,67 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7, 88 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,46 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,23 (3H, s), 9,58 (2H, 5)
Die folgende Verbindung des 63. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 23. Beispiel beschrieben erhalten.

63. Beispiel

Ethyl-N-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]carbamatdihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-N-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl] sulfamoyl] carbamat

Massenspektrometriedaten (m/z): 567 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,95- 2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,57 (2H, m), 3,63-3,73 (1H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,60-4,67 (1H, m), 5,17 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,47 (1H, s), 8,81 (1H, bs), 9,23-9,40 (3H, m), 9,51 (2H, s), 11,52 (1H, s)
Die folgende Verbindung des 64. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

64. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]-4-nitrobenzolsulfonamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]-4- nitrobenzolsulfonamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 560 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1, 71-1, 82 (2H, m), 2, 00-2,08 (2H, m), 2,91-3,03 (2H, m), 3,08-3,19 (2H, m), 4,51-4,60 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,90 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,45 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,48 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 9,29 (1H, brs), 9,38 (2H, s), 9,56 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 65. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

65. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-4-nitrobenzolsulfonamiddihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl]methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl-4-nitrobenzolsulfonamiddihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 601 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,63-1,68 (2H, m), 1,84-2,02 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,47-3,51 (2H, m), 3,66-3,79 (2H, m), 4,58-4,62 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,45-8,48 (3H, m), 8,82 (1H, s), 9,34 (3H, s), 9,54 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 66. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 23. Beispiel beschrieben erhalten.

66. Beispiel

Ethyl-4-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]benzoat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: 4-N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]benzoesäure

Massenspektrometriedaten (m/z): 628 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,57-1,73 (2H, m), 1,92- 2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,55-4,62 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 1,8, 9,2 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, s), 9,13- 9,27 (3H, m), 9,47 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 67. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 23. Beispiel beschrieben erhalten.

67. Beispiel

Ethyl-3-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]-phenyl]- N-[(7-amidino-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl]benzoatdihydrochlorid

Ausgangsverbindung: 3-[N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]benzoesäure

Massenspektrometriedaten (m/z): 628 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,58-1,72 (2H, m), 1,93- 2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,41-3,52 (2H, m), 3,63-3,80 (2H, m), 4,36 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,56-4,63 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,78-7,86 (2H, m), 7,93 (1H, s), 7,99-8,03 (2H, m), 8,05-8,12 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, bs), 9,14-9,30 (3H, m), 9,47 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 68. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 23. Beispiel beschrieben erhalten.

68. Beispiel

Methyl-2-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]-phenyl]- N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]benzoatdihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Methyl-2-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl- 4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-((7-cyano-2- naphthyl)methyl)sulfamoyl] benzoat

Massenspektrometriedaten (m/z): 614 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer, Standard) δ: 1,57-1,73 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,41-3,51 (2H, m), 3,63-3,80 (5H, m), 4,55-4,62 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,60-7,71 (4H, m), 7,75-7,84 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,45 (1H, s), 8,72 (1H, bs), 9,12-9,20 (3H, m), 9,48 (2H, bs)
Die folgende Verbindung des 69. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 23. Beispiel beschrieben erhalten.

69. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]sulfonamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: t-Butyl-N-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl- 4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]carbamat

Massenspektrometriedaten (m/z): 495 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,59-1,74 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,43-3,57 (2H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 3,73-3,81 (1H, m), 4,56-4,63 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,89 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,20 (2H, s), 7,27 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 7,92 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,44 (1H, s), 8,80 (1H, bs), 9,24-9,37 (3H, m), 9,51 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 70. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

70. Beispiel

Ethyl-[N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-((4- piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]acetat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-cyano-2- naphthyl) methyl] sulfamoyl] acetat

Massenspektrometriedaten: (m/z): 525 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSCO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,74-1,82 (2H, m), 1,97- 2,09 (2H, m), 2,97-3,04 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,23 (2H, q, J = 6,7 Hz), 4,43 (2H, s), 4,51-4,62 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9,2 Hz, 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,46 (1H, s), 8,98 (1H, brs), 9,05 (1H, brs), 9,25 (2H, s), 9,48 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 71. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

71. Beispiel

Ethyl-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]aceaat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-[N-[(7-amidino-2- naphthyl]methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]acetat-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 566 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,61-1,74 (2H, m), 1,94 2,04 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,43-3,51 (2H, m), 3,64-3,78 (2H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,43 (2H, s), 4,59-4,65 (1H, m), 5, 05 (2H, s), 6, 94 (2H, d, J = 9, 2 Hz), 7, 32 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,45 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,12 (3H, s), 9,43 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 72. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

72. Beispiel

Ethyl-3-[N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]propionat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-3-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]propionat-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 539 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,72-1,84 (2H, m), 1,99- 2,13 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,97-3,10 (2H, m), 3,12- 3,22 (2H, m), 3,53 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,7 Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (18, d, J = 8,5 Hz), 8,43 (1H, s), 9,12 (1H, brs), 9, 21 (1H, brs), 9, 33 (2H, s), 9,52 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 73. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

73. Beispiel

Ethyl-3-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl) oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]propionat- dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-3-[N-[(7-amidino-2- naphthyl] methyl-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]propionat-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 580 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,58-1,73 (2H, m), 1,94- 2,08 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,82 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,47-3,49 (2H, m), 3,53 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,68-3,75 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,58-4,64 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (18, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,45 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9,16 (3H, s), 9,45 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 74. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 30. Beispiel beschrieben erhalten.

74. Beispiel

4-[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]benzoesäure-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-4-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]benzoat-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 600 (M-2HCl + 1)&spplus; Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,57-1,72 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,51 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,55-4,62 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,77-7,85 (3H, m), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,45 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,18-9,34 (3H, m), 9,49 (2H, s), 13,53 (1H, bs)
Die folgende Verbindung des 75. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 30. Beispiel beschrieben erhalten.

75. Beispiel

[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]essigsäure-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]acetat-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 538 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,61-1,75 (2H, m), 1,92-2,04 (2H, m), 2,27 (3H; s), 3,47-3,52 (2H, m), 3,68-3,78 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,58- 4,64 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,94 ((2H, d, J = 9,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,48 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,33 (3H, s), 9,52 (2H, s)

76. Beispiel

Das im 38. Vergleichsbeispiel gewonnene N-[4-[(1-t- Butoxycarbönyl-4-piperidyl)oxyJphenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]-4-nitrobenzolsulfonamid (450 mg) wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst, 1,6 g Zinnchloriddihydrat wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und anschließend wurde gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, und das so gebildete Präzipitat wurde mit Kieselgur filtriert. Die organische Lage wurde mit Wasser und Lake in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfresiem Natriumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der resultierende Rohstoff N- [(7-Cyano-2-naphthyl) methyl-N-[4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl-4- aminobenzolsulfonamid wurde in einem Lösungsgemisch aus 5 ml Ethanol und 5 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wurde unter Rühren auf -70ºC gekühlt, und Hydrogenchlorid wurde bis zur Sättigung zugeführt. Anschließend wurde die Lösung 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann verdampft. Der resultierende Rest wurde in 5 ml Ethanol gelöst, 1,0 g Ammoniumacetat wurde zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde verdampft, und der resultierende Rest wurde durch ODS- (YMC-GEL ODS-A 120-230/70)-Säulenchromatographie mit Methanol: Wasser (100 : 0) als Elutionsmittel gereinigt, wonach eine geringe Menge 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben wurde und eine Gefriertrocknung folgte, um 109 mg N-[(7-Amidino-2- naphthyl)methyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oxy] phenyl]-4- aminobenzolsulfonamidtrihydrochlorid zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 530 (M-3HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DM30-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,71-1,80 (2H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,91-3,02 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 4,51-4,57 (1H, m), 4,88 (2H, s), 6,69 (2H, d, J = 9,15 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,43 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 9,19 (1H, brs), 9,32 (2H, s), 9,51 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 77. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

77. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-4-aminobenzolsulfonamidtrihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl]methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl-4-aminobenzolsulfonamidtrihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 571 (M-3HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,57-1,72 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,53 (2H, m), 3,66-3,76 (2H, m), 4,20-4,25 (2H, br), 4,52-4,61 (1H, m), 4,87 (2H, s), 6,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 10,3 Hz), 7,91 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H; s), 8,76 (1H, s), 9,27 (3H, s), 9,49 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 78. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

78. Beispiel

N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-methyl-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl] sulfamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: t-Butyl-N-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl- 4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-((7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N-methylcarbamat

Massenspektrometriedaten (m/z): 468 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,70-1,82 (2H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,67 (3H; d, J = 4,9 Hz), 2,93-3,06 (2H, m), 3,11-3,21 (2H, m), 4,49-4,59 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,38-7,46 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,43 (1H, s), 8,90-9,13 (2H, m), 9,23 (2H, s), 9,48 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 79. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

79. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-N'-methylsulfamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[(7-Amidino-2-naphthyl]methyl]-N'- methyl-N-[4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl] sulfamid-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 509 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,59-1,73 (2H, m), 1,92-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,67 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,41-3,55 (2H, m), 3,63-3,72 (1H, m), 3,72-3,81 (1H, m), 4,56-4,63 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,89 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,39-7,46 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 1,5, 8, 8 Hz), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,45 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,23-9,40 (3H, m), 9,52 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 80. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten. 80. Beispiel

7-Amidino-N-methylsulfonyl-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]-2-naphthalencarboxamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-[4-[(1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-7-cyano-N-methylsulfonyl-2- naphthalencarboxamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 467 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,65-1,77 (2H, m), 1,84-2,06 (2H, m), 2,92-3,04 (2H, m), 3,09-3,20 (2H, m), 3,59 (3H, s), 4,51-4,61 (1H, m), 6, 90 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7, 42 (2H, d, J = 8, K2), 7, 72 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,87 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,34 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,71- 8,92 (2H, m), 9,20 (2H, s), 9,51 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 81. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten. 81. Beispiel

N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-7-amidino- N-methylsulfonyl-2-naphthalencarboxamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: 7-Amidino-N-methylsulfonyl-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]-2-naphthalencarboxamid-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 508 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,55-1,70 (2H, m), 1,89-2,00 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,62-3,69 (1H, m), 3,69- 3,78 (1H, m), 4,57-4,67 (1H, m), 6,91 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 1,5, 8,9 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 1,8 8,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,34 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,65-8,74 (1H, m), 9,17-9,31 (3H, m), 9,54 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 82. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten:

82. Beispiel

Ethyl-N-[N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]-N-methylcarbamatdihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-N-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N-methylcarbamat

Massenspektrometriedaten (m/z): 540 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,70-1,82 (2H, m), 1,96- 2,10 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,94-3,08 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 4,36 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,55-4,63 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,98 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,90-9,32 (3H, m), 9,49 (3H, s)

83. Beispiel

Ethyl-N-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N-methylcarbamatdihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-N-[N-[(7-amidino-2- naphthyl]methyl-N-[4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]-N- methylcarbamat

Massenspektrometriedaten (m/z): 581 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51-1,75 (2H, m), 1,94- 2,06 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,41-3,53 (2H, m), 3,64-3,73 (1H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,36 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,61-4,68 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,98 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 1,2, 8,5 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 1,8, 8,5 Hz), 7,93 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,48 (1H, s), 8,76 (1H, bs), 9,22-9,35 (3H, m), 9,51 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 84. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

84. Beispiel

Methyl-N-[N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]-N-ethoxycarbonylglycinatdihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Methyl-N-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl- 4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N-ethoxycarbonylglycinat

Massenspektrometriedaten (m/z): 598 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,71-1,83 (2H, m), 1,98- 2,09 (2H, m), 2,93-3,04 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,62 (3H, s), 4,17 (2H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,54-4,62 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,95-9,15 (2H, m), 9,26 (2H, 5), 9,50 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 85. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

85. Beispiel

Methyl-N-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]- N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]-11- ethoxycarbonylglycinat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Methyl-N-[N-[(7-amidino-2- naphthyl]methyl]-N-[4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]-N- ethoxycarbonylglycinat-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 639 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,60-1,75 (2H, m); 1,95- 2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,53 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,65-3,72 (1H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,17 (2H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,60-4,67 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,26-9,35 (3H, m), 9,52 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 86. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 30. Beispiel beschrieben erhalten:

86. Beispiel

N-[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N-ethoxycarbonylglycindihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Methyl-N-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4- piperidyl)oxyl]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N-ethoxycarbonylglycinatdihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 625 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,61-1,73 (2H, m), 1,95- 2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,53 (2H, rn), 3,62-3,72 (1H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 4,01 (2H, s), 4,34 (2K, q, J = 7,0 Hz), 4,59-4,68 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,92 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,20-9,40 (3H, m), 9,48 (2H, s), 13,01 (1H, bs)
Die folgende Verbindung des 87. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten.

87. Beispiel

Ethyl-N-[N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]glycinat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-N-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N-t-butoxycarbonylglycinat

Massenspektrometriedaten (m/z): 540 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,70-1,81 (2H, m), 1,95- 2,06 (2H, m), 2,93-3,05 (2H, m), 3,07-3,19 (2H, m), 3,83 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,49-4,57 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,03-8,13 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,90-9,12 (2H, m), 9,25 (2H, s), 9,48 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 88. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

88. Beispiel

Ethyl-N-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]glycinat- dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-N-[N-[(7-amidino-2- naphthyl] methyl-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]glycinat-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 581 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,60-1,73 (2H, m), 1,92- 2, 02 (2H, m), 2, 27 (3H, s), 3, 42-3, 55 (2H, tu), 3, 63-3,70 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,83 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,89 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,04-8,10 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,20-9,31 (3H, m), 9,48 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 89. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 29. Beispiel beschrieben erhalten.

89. Beispiel

N-[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy)phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]glycin-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-N-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]glycinat-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 553 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,60-1,71 (2H, m), 1,90-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, m), 3,61-3,81 (4H, m), 4,56-4,62 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,88 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81-7,93 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,42 (1H, s), 8,71 (1H, s), 9,26 (1H, s), 9,30-9,50 (4H, m), 12,8 (bs)

90. Beispiel

Ethanol, das mit Ammoniak bei 10ºC (30 ml) gesättigt worden war, wurde zu 384 mg Ethyl-N-[N-[(7-amidino-2- naphthyl]methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl] sulfamoyl]glycinat-dihydrochlorid gegeben, und das Gemisch wurde 5 Tage lang bei 5ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde verdampft, und der resultierende Rest wurde in 5 ml Ethanol und 10 ml Methanol gelöst.
Anschließend wurden 1007 mg Ethylacetoimidathydrochlorid und 956 mg Triethylamin zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Verdampfung der Reaktionslösung wurde der resultierende Rest durch ODS-(YMC- GEL ODS-A 120-230/70)-Säulenchromatographie mit Methanol : Wasser (1 : 99) als Elutionsmittel gereinigt, wonach eine geringe Menge 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben wurde und eine Gefriertrocknung folgte, um 260 mg N-[N-[4-[(1- Acetoimidoyl-4-piperidyl) oxylphenyl]-N-((7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]glycinamid-dihydrochlorid zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 552 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,60-1,73 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,42-3,51 (2H, m), 3,60-3,79 (4H, m), 4,57-4,62 (1H, m), 4,95 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,22 (1H, s), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76-7,82 (2H, m), 7,89 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,43 (1H, s), 8,69 (1H, s), 9,15-9,25 (3H, m), 9,47 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 91. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel beschrieben erhalten. 91. Beispiel

Methyl-N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-5-((4- piperidyl)oxy]anthranilat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Methyl-5-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]-N-[(7-cyano-2-naphthyl)methyl]anthranilat

Massenspektrometriedaten (m/z): 433 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,71-1,82 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,93-3,05 (2H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,36-4,42 (1H, m), 4,69 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 9,1, 3,1 Hz), 7,43 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 7,98 (1H, bs), 8,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,45 (1H, s), 8,80-9,03 (2H, m), 9,22 (2H, s), 9,47 (2H, s)
Die folgende Verbindung des 92. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten. 92. Beispiel

Methyl-N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-5-[(1- acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]anthranilat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Methyl-N-[(7-amidino-2- naphthyl]methyl]-5-(4-piperidyloxy)anthranilat-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 474 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,61-1,76 (2H, m), 1,90-2,01 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,80 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,42-4,49 (1H, m), 4,70 (2H, s), 6,69 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 9,1, 3,0 Hz), 7, 43 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7, 72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7, 82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,0 (1H, bs), 8,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,47 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9,25-9,35 (3H, m), 9,50 (2H, m)

93. Beispiel

Ethyl-[N-[(7-amidino-2-naphthyl] methyl-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]acetat-dihydrochlorid (490 mg) wurde in 1 ml Ethanol gelöst, 5 ml Ethanol, das mit Ammoniak bei 10ºC gesättigt worden war, wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Tage lang bei 0ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde verdampft und der resultierende Rest wurde durch ODS- (YMC-GEL ODS-A 120-230/70)-Säulenchromatographie mit Wasser als Elutionsmittel gereinigt, um 318 mg (N-[(7-Amidino-2- naphthyl)methyl]-N-[4-(4- piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]acetamid zu gewinnen.
Massenspektrometriedaten (m/z): 496 (M + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,50-1,98 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,68-2,73 (2H, s), 2,96-3,06 (2H, m), 4,08 (2H, s), 4,38-4,42 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,88 (2H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,42 (1H, 5)
Die folgende Verbindung des 94. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 23. Beispiel beschrieben erhalten. 94. Beispiel

Ethyl-N-[N- [4-[[3S)-1-acetoimidoyl-3-pyrrolidinyl) oxylphenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl)sulfamoyl]carbamat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-N-[N-[4-[[(3S)-1-tbutoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl] sulfamoyl] carbamat

Massenspektrometriedaten (m/z): 553 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,07-2,30 (5H, m), 3,33- 3,95 (4H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,05-5,22 (2H, m), 6,90- 6,99 (2H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,40-8,52 (2H, m), 9,15-9,30 (3H, m), 9,48 (2H, s), 11,54 (1H, s)
Die folgenden Verbindungen der Beispiele 95 bis 97 wurden in der gleichen Weise wie im 32. Beispiel, beschrieben erhalten.

95. Beispiel

Ethyl-2-[N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]propionat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-2-[N-[4-[(T-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]propionat

Massenspektrometriedaten (m/z): 539 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,55 (5H, m), 1,84- 1,96 (2H, m), 2,69-2,73 (2H, m), 2,99-3,02 (2H, m), 4,25-4,29 (2H, m), 4,39-4,42 (2H, m), 4,99 (1H, d, J = 19,3 Hz), 5,11 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,44 (1H, s)

96. Beispiel

Ethyl-2-[N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]sulfarnoyl]valerat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-2-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl)sulfamoyl]valerat

Massenspektrometriedaten (m/z): 567 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30-1,36 (2H, m), 1,51-1,55 (2H, m), 1,81-2,02 (4H, m), 2,68- 2,72 (2H, m), 2,97-3,00 (2H, m), 4,24-4,29 (3H, m), 4,40-4,43 (1H, m), 5,00 (1H, d, J = 15,2 Hz), 5,07 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,41 (1H, s)

97. Beispiel

Ethyl-2-[N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]butylat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-2-[N-[4-[(1-t-butoxycarbonyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-cyano-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]butylat

Massenspektrometriedaten (m/z): 553 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,49-1,51 (2H, m), 1,88-1,90 (2H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,50- 2,69 (2H, m), 2,96-2,99 (2H, m), 4,22-4,29 (3H, m), 4,38-4,40 (1H, m), 4,98 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,06 (1H d, J = 15,3 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,41 (1H, s)
Die folgenden Verbindungen der Beispiele 98 bis 101 wurden in der gleichen Weise wie im 12. Beispiel beschrieben erhalten.

98. Beispiel

Ethyl-2-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy)phenyl)-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]propionatdihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-2-(N-[(7-amidino-2- naphthyl]methyl-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]propionat-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 580 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,61-1,76 (2H, m), 1,92-2,06 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,42-3,52 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,25 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,41 (1H, q, J = 6,7 Hz), 4,63-4,64 (1H, m), 4,99 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,10 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84-7,88 (3H, m), 8,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,50 (1H, s), 9,37 (6H, br)

99. Beispiel

Ethyl-2-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl) oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl] butylat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-2-[N-[(7-amidino-2- naphthyl]methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl]butylat-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 594 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,66 (2H, br), 1,99-2,08 (4H, m), 2,29 (3H, s), 3,40-3,51 (2H, br), 3,71-3,79 (2H, br), 4,24-4,30 (3H, m), 4,63-4,64 (1H, m), 5,03 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,05 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,85-7,87 (2H, m), 8,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,51 (1H, s), 9,43 (6H, br)

100. Beispiel

Ethyl-2-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl)-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]valerat-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-2-[N-[(7-amidino-2- naphthyl] methyl]-N-[4-[(4- piperidyl)oxy)phenyl]sulfamoyl]valerat-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 608 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30-1,36 (2H, m), 1,67 (2H, br), 1,88-2,00 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,49 (2H, br), 3,75 (2H, br), 4,24-4,28 (3H, m), 4,60-4,68 (1H, m), 5,01 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,08 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,49 (1H, s), 9,39 (6H, br)

101. Beispiel

[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl)acetamid-dihydrochlorid

Ausgangsverbindung: [N-[(7-Amidino-2-naphthyl]methyl]-N- [4-[(4-piperidyl)oxy]phenyl]sulfamoyl)acetamid

Massenspektrometriedaten (m/z): 537 (M-2HCl + 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,60-1,72 (2H, m), 1,94-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,42-3,51 (2H, m), 3,64-3,78 (2H, m), 4,07 (2H, s), 4,58- 4,64 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,52 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9,2 Hz); 8,44 (1H, s), 8,84-9,14 (5H, br) Die folgende Verbindung des 102. Beispiels wurde in der gleichen Weise wie im 30. Beispiel beschrieben erhalten.

102. Beispiel

2-[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]propionsäuredihydrochlorid

Ausgangsverbindung: Ethyl-2-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-amidino-2- naphthyl]methyl]sulfamoyl]propionat-dihydrochlorid

Massenspektrometriedaten (m/z): 552 (M-2HCl+ 1)&spplus;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard) δ: 1,50 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,57-1,71 (2H, m), 1,91- 2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,40-3,54 (2H, m), 3,64-3,82 (2H, m), 4,25-4,29 (1H, m), 4,58-4, 62 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,10 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,31-9,33 (3H, br), 9,51 (2H, s)
Die chemischen Strukturen der in den zuvor genannten Beispielen 1 bis 79, 82 bis 90, 93 und 95 bis 102 erhaltenen Verbindungen sind in den folgenden Tabellen 2 bis 11 dargestellt. Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5 Tabelle 6 Tabelle 7 Tabelle 8 Tabelle 9 Tabelle 10 Tabelle 11
Die folgenden Verbindungen (1A) bis (53A) können ohne weiteres in fast der gleichen Art und Weise produziert werden, wie in den zuvor genannten Beispielen und Herstellungsverfahren beschrieben wird, oder indem geringfügige Modifikationen vorgenommen werden, die der fachkundigen Person offensichtlich sind.
(1A) [N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl) oxylphenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-2-thiophen-sulfonamiddihydrochlorid
(2A) [N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl) oxyliphenyl-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]-2-fluorbenzolsulfonamiddihydrochlorid
(3A) [N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]methylsulfonylmethansulfonamiddihydrochlorid
(4A) [N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N- [(6-amidino-2-naphthyl)methyl]oxamid-dihydrochlorid
(5A) [N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N- [(5-amidino-2-naphthyl)methyl]oxamid-dihydrochlorid
(6A) [N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N- [(8-amidino-2-naphthyl)methyl]oxamid-dihydrochlorid
(7A) [N-[4-[(1-Acetoimidoyl-3-piperidyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]oxamid-dihydrochlorid
(8A) [N-[4-[(1-Acetoimidoyl-2-piperidyl) oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]oxamid-dihydrochlorid
(9A) N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(1- iminopropyl-4-piperidyl)oxy]phenyl)oxamid-dihydrochlorid
(10A) N-[(7-Amidino-2-naphthyl) methyl)-N-[4-[(3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]oxamid-dihydrochlorid
(11A) N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]oxamat-dihydrochlorid
(12A) 1-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-1-[4-[(3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-3-ethylharnstoff-dihydrochlorid
(13A) N-[(7-Amidino-2-naphthyl) methyl-N-[4-[(3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]ethoxycarbonylanilin-dihydrochlorid
(14A) N-[(7-Amidino-2-naphthyl) methyl-N-[4-[(3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]acetamid-dihydrochlorid
(15A) N-[(7-Amidino-2-naphthyl)methyl]-N-[4-[(3- pyrrolidinyl)oxy]phenyl]ethansulfonamid-dihydrochlorid
(16A) N-[4-[(1-Acetoimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]oxamid-dihydrochlorid
(17A) N-[4-[(1-Acetoimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]oxamat-dihydrochlorid
(18A) 1-[4-[(1-Acetoimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl-1- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-3-ethylharnstoff-dihydrochlorid
(19A) N-[4-[(1-Acetoimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]ethoxycarbonylanilindihydrochlorid
(20A) N-[4-[(1-Acetoimidoyl-3-pyrroliclinyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]acetamid-dihydrochlorid
(21A) N-[4-[(1-Acetoimidoyl-3-pyrrolidinyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]ethansulfonamid-dihydrochlorid
(22A) N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl) oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-2-amininoethansulfonamidtrihydrochlorid
(23A) N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-2-dimethylaminoethansulfonamidtrihydrochlorid
(24A) N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-2-hydroxyethansulfonamiddihydrochlorid
(25A) N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-pipericlyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]-2-methoxyethansulfonamiddihydrochlorid
(26A) [N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]propionsäuredihydrochlorid
(27A) Methyl-N-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]glycinat-dihydrochlorid
(28A) N-[N-(4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl]-N-methylglycindihydrochlorid
(29A) Methyl-N-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N-methylglycinat-dihydrochlorid
(30A) N-(N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N-methylglycinamiddihydrochlorid
(31A) N-[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N- ethoxycarbonylglycinamid-dihydrochlorid
(32A) Methyl-N-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4- piperidyl)oxylphenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]carbamat-dihydrochlorid
(33A) N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthoyl)sulfamoyl]essigsäure-dihydrochlorid
(34A) Ethyl-N-[N-[4-((1-acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthoyl)sulfamoyl]carbamat-dihydrochlorid
(35A) N-[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]harnstoff
(36A) N-[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N'-methylharnstoff
(37A) N-[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]methansulfonamid
(38A) N-[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N'- methylthioharnstoff
(39A) N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N'- acetyl-N-[(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamid
(40A) 2-[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]buttersäure
(41A) 2-[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]valeriansäure
(42A) 2-[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]isovaleriansäure
(43A) 2-[N-[4- [(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]-3-phenylpropionsure
(44A) [N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]difluoressigsäure
(45A) 2-[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]isobuttersäure
(46A) 2-[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N- [(7-amidino-2-naphthyl)methyl)sulfamoyl]-2-ethylbuttersäure
(47A) 1-[N-[4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N- (7-amidino-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl]-1- cyclöhexancarbonsäure
(48A) Ethyl-2-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]isovalerat
(49A) Ethyl-2-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2-2- naphthyl)methyl) sulfamoyl]-3-phenylpropionat
(50A) Ethyl-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]difluoracetat
(51A) Ethyl-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4-4- piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-amidino-2- naphthyl methyl]sulfamoyl]isobutyrat
(52A) Ethyl-2-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]-2-ethylbutyrat
(53A) Ethyl-1-[N-[4-[(1-acetoimidoyl-4- piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]-1-cyclohexancarboxylat

Claims

1. Verbindung, ausgewählt aus Amidinonäphthyl-Derivaten der Formel (I), Tautomeren und geometrischen und optischen Isomeren solcher Derivate, Salzen solcher Derivate, Tautomeren und Isomeren sowie Hydraten und pharmazeutisch akzeptablen Solvaten solcher Derivate, Tautomeren, Isomeren und Salzen:

wobei

R¹ ein Wasserstoffatom oder -A-W-R&sup4; ist;

A eine Gruppe der Formel

oder -SO&sub2;- ist;

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist;

W eine Einfachbindung oder -NRS- ist;

R&sup4; eine Hydroxylgruppe ist; eine C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppe;

eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten C haben kann, ausgewählt aus Halogenatomen und Carboxyl-, Carbamoyl-, Amino-, Cyano-, Nitro-, Hydroxyl-, C&sub1;-C&sub6; Alkanoyl-, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy-, (C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy) carbonyl, Mono- und Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino- und C&sub6;-C&sub1;&sub4; Arylgruppen; eine C&sub3;-C&sub8; Cycloalkylgruppe; eine C&sub6;-C&sub1;&sub4; Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten D haben kann, ausgewählt aus Halogenatomen, Carboxyl-, Amino-, Cyano-, Nitro-, Hydroxyl-, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy-, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)- carbonyl-, Mono- und Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl amino- und C&sub1;-C&sub6;- Alkanoylgruppen, und C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppen, die einen oder mehrere Substituenten C haben können; oder eine Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Chinazolinyl-, Chinolizinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Benzimidazolyl- Imidazopyridyl-, Benzofurariyl-, Naphthyridinyl-, 1,2- Benzoisoxazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Oxazolopyridyl-, Isothiazolopyridyl- und Benzothienylgruppen; unter der Voraussetzung, dass, wenn W -NR&sup5;- ist, R&sup4; ferner ein Wasserstoffatom sein kann, aber keine Hydroxyl- oder C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppe ist;

R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-, (C&sub1;-C&sub6; Alkoxy)-Carbonyl-, Mono- oder Di (C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)aminocarbonyl-, C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonyl- Mono- oder Di- (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)aminothiocarbonyl-, C&sub1;-C&sub6; Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6; Alkanoylgruppe ist;

R² eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe ist;

R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Carboxyl-, Amino-, Cyano-, Nitro-, Hydroxyl-, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6; Alkyl- oder (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe ist;

B eine Carbonyl- oder C&sub1;-C&sub6; Alkylengruppe ist; und n 0 oder 1 ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup4; eine Hydroxylgruppe ist; eine C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppe; eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten haben kann, ausgewählt aus Halogenatomen und Carboxyl-, Carbamoyl-, Amino-, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy-, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonyl-, Mono- und Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino- und Phenylgruppen; eine Cycloalkylgruppe; eine Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten haben kann, ausgewählt aus Halogenatomen und Amino-, Nitro-, Carboxyl-, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonyl- und C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppen; oder eine Heteroarylgruppe; unter der Voraussetzung, dass, wenn W -NR&sup5;- ist, R&sup4; ferner ein Wasserstoffatom sein kann, aber keine Hydroxyl- oder C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppe ist;

R&sup5; ein Wasserstoffatom ist; eine Carbamoyl-, (C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy)carbonyl-, C&sub1;-C&sub6; Alkanoyl- oder Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;- Alkylaminothiocarbonylgruppe; oder eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten haben kann, ausgewählt aus Halogenatomen und Carbamoyl-, Amino-, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy-, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonyl, Mono- und Di-(C&sub1;- C&sub6;)alkylamino- und Phenylgrupen; und

R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Carboxyl-, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6; Alkyl- oder (C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy)carbonylgruppe ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei -A-W-R&sup4; ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub6; Alkanoylgruppen, die substituiert sein können durch eine C&sub1;-C&sub6; Alkoxy-, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonyl- oder Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppe;

Aminocarbonylgruppen, die substituiert sein können durch eine (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe; C&sub1;-C&sub6;

Alkylsulfonylgruppen, die substituiert sein können durch ein Halogenatom oder eine Carboxyl-, Carbamoyl-, (C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy)carbonyl- oder Phenylgruppe; Mono-, und Di(C&sub1;-C&sub6; Alkyl)aminocarbonylgruppen, die substituiert sein können durch eine Carboxyl- oder (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe;

Aminosulfonylgruppen, die substituiert sein können durch eine (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy) carbonylgruppe; Mono- und Di-C&sub1;-C&sub6;- Alkylaminosulfonylgruppen, die substituiert sein können durch eine Carbamoyl-, Carboxyl- oder (C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy) carbonylgruppe; N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N-(C&sub1;-C&sub6;- alkoxy)carbonylaminosuifonylgruppen, die substituiert sein können durch eine Carboxyl- oder (C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy)carbonylgruppe; Benzoylgruppen, die substituiert sein können durch eine Carboxyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder (C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe oder ein Halogematom;

Benzolsulfonylgruppen, die substituiert sein können durch eine Amino-, Nitro-, Carboxyl- oder (C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy)carbonylgruppe; eine Naphthoylgruppe; eine Mono- (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)aminothiocarbonylgruppe; eine Pyridylcarbonylgruppe; eine Thienylcarbonylgruppe; eine Aminooxalylgruppe; und Cycloalkylcarbonylcrruppen; und R³ ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei A

ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei A -SO&sub2;- ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus N-[4[(1- Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl-N'-methylsufamid, Ethyl-N-[N-4-[(1- acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]carbamat, 4-[N-4-[(1- Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]benzoesäure, [N-[4-[(1- Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]essigsäure, Ethyl-N-[N-[4-[(1- acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoylglycinat, N-[N-4-[(1- Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7-amidino-2- naphthyl)methyl]sulfamoyl]-N-ethoxycarbonylglycin und N- [N-4-[(1-Acetoimidoyl-4-piperidyl)oxy]phenyl]-N-[(7- amidino-2-naphthyl)methyl]sulfamoyl]glycin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.

Zwischenprodukt der Formel (I') oder ein Salz davon:

wobei R¹, A, X, w, R&sup4;, R&sup5;, R³, B und n der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 5 entsprechen.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch akzeptable Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, die ein aktivierter Blutgerinnungsfaktor-X-Inhibitor ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 8, die ein Blutgerinnungsinhibitor ist.

11. Verwendung einer pharmazeutisch akzeptablen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, die durch Blutgerinnsel oder Gefäßpfropfe hervorgerufen werden.