DE69824450T2 - Biphenylamidin-derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige und selektive Inhibitoren des aktivierten Blutgerinnungsfaktors Xa (im Folgenden "FXa") der allgemeinen Formel (I).
  • Hintergrund der Erfindung
  • Antikoagulanzientherapien spielen eine wichtige Rolle in der medizinischen Behandlung und Prophylaxe von Thromboembolien, z. B. Myokardinfarkt, Zerebralthrombose, Thrombose der peripheren Arterien und Thrombose der tiefen Venen.
  • Im Besonderen wäre es für die Prophylaxe chronischer Thrombose wünschenswert, unschädliche und geeignete orale Antikoagulanzien, welche über eine lange Zeitspanne hinweg gegeben werden könnten, zur Verfügung zu haben. Jedoch sind bis heute Warfarinkalium-Agenzien, bei denen das Ausmaß der Antikoagulationswirkung schwer zu kontrollieren ist, die einzigen obenerwähnten Antikoagulanzien, so dass immer noch Bedarf an Antikoagulanzien besteht, die einfach zu gebrauchen sind.
  • Zwar sind in der Vergangenheit Antithrombin-Agenzien als Antikoagulanzien entwickelt worden; bekanntlich geht jedoch mit diesen Agenzien, z. B. Hirudin, die Gefahr der Blutungsneigung als ein Nebeneffekt einher. Man beginnt zu verstehen, dass die Inhibition von FXa, welcher stromaufwärts von Thrombin in der Blutgerinnungskaskade lokalisiert ist, systematisch effektiver ist als die Inhibition von Thrombin und dass die FXa-Inhibitoren den obengenannten signifikanten Nebeneffekt nicht verursachen und aus klinischer Sicht den Vorzug verdienen.
  • Biphenylamidin-Verbindungen, welche eine FXa-hemmende Wirkung zeigen, sind in The 17th Symposium on Medicinal Chemistry, The 6th Annual Meeting of Division of Medicinal Chemistry, Abstract, 184–185, 1997 offenbart. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch neuartig und unterscheiden sich deutlich in der Verwendung eines Heteroatoms in einer Bindung zwischen der Biphenylamidin-Struktur, welche geeignet ist zur Wechselwirkung mit einer S1-Tasche, und der cyclischen Struktur, welche mit einer Aryl-Bindestelle wechselwirken kann, und in der Gegenwart eines Substituenten, z. B. einer Carboxyl-Gruppe, an einem Linker-Benzolring.
  • Ferner offenbart die Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 4-264068 Biphenylamidin-Derivate als cyclische Imino-Derivate. Jedoch unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Gegenwart einer Bindung über ein Heteroatom an einer Benzyl-Position.
  • EP-0496378 beschreibt Biphenyl-Derivate, wobei eine Phenyl-Gruppe vorzugsweise mit einer Amidino-Gruppe substituiert ist und die andere Phenyl-Gruppe z. B. mit einer Carboxycyclohexylaminocarbonyl- oder einer (4-Carboxymethyl)-piperidinocarbonyl-Gruppe substituiert ist.
  • JP 10001467 beschreibt Biphenyl-Derivate, wobei eine Phenyl-Gruppe bevorzugt mit einer Amidino-Gruppe substituiert ist und die andere Phenyl-Gruppe mit einer 3-(Pyridylamino)-propoxy-Gruppe substituiert ist.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt demnach in der Bereitstellung einer neuartigen Verbindung, welche ein FXa-Inhibitor mit klinischer Anwendbarkeit sein kann.
  • Die betreffenden Erfinder haben alle Anstrengungen darauf gerichtet, die obengenannte Aufgabe zu erfüllen und haben im Ergebnis die folgenden Erfindungen 1 bis 11 ersonnen.
    • 1. Ein Biphenylamidin-Derivat der allgemeinen Formel (1):
      Figure 00030001
      worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-8-Alkyl-Gruppe ist; L eine direkte Bindung oder eine C1-4-Alkylen-Gruppe ist; R2 eine Carboxyl-Gruppe; eine C1-8-Alkoxycarbonyl-Gruppe; eine Aryloxycarbonyl-Gruppe; eine Aralkoxycarbonyl-Gruppe; eine Carbamoyl-Gruppe, worin ein Stickstoffatom, welches die Carbamoyl-Gruppe bildet, substituiert sein kann mit einer Mono- oder Di-C1-8-Alkyl-Gruppe oder ein Stickstoffatom in einer Aminosäure sein kann; oder eine C1-8-Alkylcarbonyl-Gruppe ist; R3 ein Wasserstoffatom ist; X für eine der Formeln: -O-, -N(R4)-, -N(R5)-CO- steht; worin R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-10-Alkyl-Gruppe, eine C1-10-Alkylcarbonyl-Gruppe oder eine C1-10-Alkylsulfonyl-Gruppe ist; R5 ein Wasserstoffatom ist; wobei eine Alkyl-Gruppe in R4 substituiert sein kann mit einer Hydroxyl-Gruppe, einem Fluoratom, einer Carboxyl-Gruppe, einer C1-8-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder einer Carbamoyl-Gruppe; Y eine C4-8-Cycloalkyl-Gruppe ist, welche substituiert sein kann mit einer C1-8-Alkyl-Gruppe, einer C1-8-Alkoxy-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer C1-8-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder einer Carboxyl-Gruppe oder den folgenden 5- bis 8-gliedrigen Ring der Formel I-1 oder I-2 darstellt:
      Figure 00040001
      wobei in den Formeln I-1 und I-2 R6 ein Wasserstoffatom ist; W gleich C-H ist oder ein Stickstoffatom bedeutet, unter der Bedingung, dass W kein Stickstoffatom ist, wenn der Ring ein 5-gliedriger Ring ist; Z für folgendes steht: ein Wasserstoffatom; eine C1-10-Alkyl-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppe mit einer Hydroxyl-Gruppe substituiert sein kann, ausgenommen, wenn Z eine C1-Alkyl-Gruppe ist; eine C1-8-Alkoxy-Gruppe, ausgenommen, wenn Z eine C1-Alkyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe oder eine C1-8-Alkoxycarbonyl-Gruppe ist; eine C1-8-Alkylcarbonyl-Gruppe oder die folgende Gruppe der Formel I-3:
      Figure 00040002
      wobei in der Formel I-3 R7 eine C1-8-Alkyl-Gruppe ist, worin die Alkyl-Gruppe mit einem Hydroxylatom substituiert sein kann; n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, vorausgesetzt, dass W kein Stickstoffatom darstellt, wenn n gleich 0 oder 1 ist; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon.
    • 2. Ein Biphenylamidin-Derivat der allgemeinen Formel (2):
      Figure 00050001
      worin L, R2, X und R4 wie oben definiert sind; Y für folgendes steht: eine C5-6-Cycloalkyl-Gruppe, worin eine Methylen-Gruppe, welche die C5-6-Cycloalkyl-Gruppe konstituiert, substituiert sein kann mit einer Carbamoyl-Gruppe, einer C1-4-Alkoxy-Gruppe oder einer Carboxyl-Gruppe; oder den folgenden 5- bis 6-gliedrigen Ring der Formel III-1:
      Figure 00050002
      wobei in der Formel III-1: W gleich C-H oder ein Stickstoffatom ist, vorausgesetzt, dass W kein Stickstoffatom ist, wenn der Ring ein 5-gliedriger Ring ist, Z ein Wasserstoffatom; eine C1-4-Alkyl-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppe mit einer Hydroxyl-Gruppe substituiert sein kann, außer wenn Z eine C1-Alkyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe oder eine C1-4-Alkoxycarbonyl-Gruppe ist; eine C1-4-Alkylcarbonyl-Gruppe oder die folgende Gruppe der Formel III-2 ist:
      Figure 00060001
      wobei in der Formel III-2 R7 eine C1-4-Alkyl-Gruppe ist, worin die Alkyl-Gruppe mit einer Hydroxyl-Gruppe substituiert sein kann; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, unter der Voraussetzung, dass W keine Stickstoff-Gruppe, wenn n gleich 0 oder 1 ist; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon.
    • 3. Ein Biphenylamidin-Derivat nach Anspruch 2, wobei in der Formel (2) X gleich -O-, oder -N(R4)- ist, worin R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-10-Alkyl-Gruppe, eine C1-10-Alkylcarbonyl-Gruppe oder eine C1-10-Alkylsulfonyl-Gruppe ist, wobei die Alkyl-Gruppe gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-Gruppe, einem Fluoratom, einer Carboxyl-Gruppe oder einer C1-8-Alkoxycarbonyl-Gruppe substituiert sein kann; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon.
    • 4. Ein Biphenylamidin-Derivat gemäß der obigen Formel (2), wobei in der Formel (2) X gleich -NH-CO- ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon.
    • 5. Ein Biphenylamidin-Derivat gemäß der obigen Formel (2), wobei in der allgemeinen Formel (2) L eine Bindung darstellt; R2 eine Carboxyl-Gruppe oder eine Methoxycarbonyl-Gruppe ist; X gleich -O- oder -N(R4)- ist, worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-Gruppe oder eine 2-Hydroxyethyl-Gruppe ist; Y eine der folgenden Formeln ist:
      Figure 00070001
      n gleich 1 ist; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon.
    • 6. Ein Cyanobiphenyl-Derivat der allgemeinen Formel:
      Figure 00070002
      worin R1, R3, L, m und n wie in Formel (1) definiert sind; Y1 einen Substituenten Y in der Formel (1) bedeutet, mit Ausnahme des einen, welcher die Strukturen aufweist, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent von Z an Y definiert sind; R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino oder C1-8-Alkoxy bedeutet.
    • 7. Ein Cyanobiphenyl-Derivat der allgemeinen Formel:
      Figure 00080001
      worin R1, R3, L, m und n wie in Formel (1) definiert sind; R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino, C1-8-Alkoxy- oder Methoxycarbonyl unter den Substituenten R2 wie in Formel (1) definiert bedeutet; Y1 einen Substituenten Y in der Formel (1) bedeutet, außer denjenigen, welche die Strukturen aufweisen, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent Z an Y definiert sind;
    • 8. Ein Blutkoagulationsinhibitor, umfassend mindestens ein Biphenylamidin-Derivat oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon nach einem der Punkte 1 bis 5 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
    • 9. Ein Prophylaktikum für Thrombose oder Embolus, umfassend mindestens ein Biphenylamidin-Derivat oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon nach einem der Punkte 1 bis 5 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
    • 10. Ein Therapeutikum für Thrombose oder Embolus, umfassend mindestens ein Biphenylamidin-Derivat oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon nach einem der Punkte 1 bis 5 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert.
  • Die Definitionen für die Substituenten in einer Verbindung der Formel (1) in Einklang mit der vorliegenden Erfindung lauten wie folgt:
  • Der Ausdruck "C1-8-Alkyl" bedeutet eine verzweigte oder gerade Kohlenstoffkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, Isoheptyl, Octyl oder Isooctyl. Von diesen ist eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, wobei Methyl oder Ethyl besonders bevorzugt ist.
  • Der Ausdruck "C1-8-Alkoxy" bedeutet eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Neopentyloxy, tert-Pentyloxy, 2-Methylbutoxy, Hexyloxy, Isohexyloxy, Heptyloxy, Isoheptyloxy, Octyloxy oder Isooctyloxy. Von diesen ist eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, wobei Methoxy oder Ethoxy besonders bevorzugt ist.
  • Der Ausdruck "C1-4-Alkylen" bedeutet eine geradkettige Alkylen-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfasst Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen.
  • Der Ausdruck "C1-8-Alkoxycarbonyl" bedeutet Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isopentyloxycarbonyl, Neopentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl oder Octyloxycarbonyl; bevorzugt ist Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl; besonders bevorzugt ist Methoxycarbonyl.
  • Der Ausdruck "Aryloxycarbonyl" bedeutet Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, 4-Methylphenoxycarbonyl, 3-Chlorophenoxycarbonyl oder 4-Methoxyphenoxycarbonyl; bevorzugt ist Phenoxycarbonyl.
  • Der Ausdruck "Aralkoxycarbonyl" bedeutet Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder 3-Trifluormethylbenzyloxycarbonyl; bevorzugt ist Benzyloxycarbonyl.
  • Der Ausdruck "Aminosäure" bedeutet eine natürliche oder nicht-natürliche, kommerziell erhältliche Aminosäure; bevorzugt ist Glycin, Alanin oder β-Alanin; besonders bevorzugt ist Glycin.
  • Der Ausdruck "C1-8-Alkylcarbonyl" bedeutet eine Carbonyl-Gruppe mit einer verzweigten oder geraden Kohlenstoffkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Heptanoyl oder Octanoyl; bevorzugt ist eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; besonders bevorzugt ist Acetyl oder Propionyl.
  • Der Ausdruck "C1-8-Alkylsulfenyl" bedeutet eine Alkylsulfenyl-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Hexylthio, Heptylthio oder Octylthio; bevorzugt ist Methylthio.
  • Der Ausdruck "C1-8-Alkylsulfinyl" bedeutet eine Alkylsulfinyl-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Butylsulfinyl, Hexylsulfinyl oder Octylsulfinyl; bevorzugt ist Methylsulfinyl.
  • Der Ausdruck "C1-8-Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkylsulfonyl-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Butylsulfonyl, Hexylsulfonyl oder Octylsulfonyl; bevorzugt ist Methylsulfonyl.
  • Der Ausdruck "Mono- oder Di-C1-8-Alkylamino" bedeutet Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Propylamino, Diethylamino, Isopropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino, Butylamino, Isobutylamino, sec-Butylamino, tert-Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, Heptylamino oder Octylamino; bevorzugt ist Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino oder Propylamino; besonders bevorzugt ist Methylamino oder Dimethylamino.
  • Der Ausdruck "Mono- oder Di-C1-8-Alkylaminosulfonyl" bedeutet zum Beispiel Methylaminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Propylaminosulfonyl, Diethylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, Diisopropylaminosulfonyl, Dibutylaminosulfonyl, Butylaminosulfonyl, Isobutylaminosulfonyl, sec-Butylaminosulfonyl, tert-Butylaminosulfonyl, Pentylaminosulfonyl, Hexylaminosulfonyl, Heptylaminosulfonyl oder Octylaminosulfonyl; bevorzugt ist Methylaminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Diethylaminosulfonyl oder Propylaminosulfonyl; besonders bevorzugt ist Methylaminosulfonyl oder Dimethylaminosulfonyl.
  • Der Ausdruck "Bis-(alkoxycarbonyl)-methyl" bedeutet im Besonderen Bis-(methoxycarbonyl)-methyl oder Bis-(ethoxycarbonyl)-methyl; bevorzugt ist Bis-(methoxycarbonyl)-methyl.
  • Der Ausdruck "C1-10-Alkyl" bedeutet eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, Heptyl, Isoheptyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, Nonyl, Decyl oder 1-Methylnonyl. Von diesen ist eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt; besonders bevorzugt ist Methyl oder Ethyl.
  • Der Ausdruck "C1-10-Alkylcarbonyl" bedeutet eine Carbonyl-Gruppe mit einer geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl oder Decanoyl; bevorzugt ist eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und besonders bevorzugt ist Acetyl oder Propionyl.
  • Der Ausdruck "C1-10-Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkylsulfonyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise Methylsulfonyl, Ethyl sulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Isopentylsulfonyl, Neopentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Heptylsulfonyl, Octylsulfonyl, Nonylsulfonyl oder Decylsulfonyl; bevorzugt ist eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt ist Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl.
  • Der Ausdruck "C3-8-Cycloalkyl" bedeutet eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und umfasst im Besonderen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl; bevorzugt ist Cyclopropyl.
  • Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Besonderen eine carbocyclische Aryl-Gruppe, wie Phenyl oder Naphthyl, oder Heteroaryl, wie Pyridyl oder Furyl; bevorzugt ist Phenyl.
  • Der Ausdruck "C4-8-Cycloalkyl" bedeutet eine Cycloalkyl-Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen und umfasst im Besonderen Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl; bevorzugt ist Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck "Aminoalkyl" bedeutet eine geradkettige Alkyl-Gruppe mit einer Amino-Gruppe und 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und umfasst im Besonderen 8-Aminooctyl, 6-Aminohexyl, 4-Aminobutyl, 2-Aminoethyl oder Aminomethyl; bevorzugt ist 2-Aminoethyl oder Aminomethyl.
  • Der Ausdruck "Mono- oder Di-Alkylamino" bedeutet Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Propylamino, Diethylamino, Isopropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino, Butylamino, Isobutylamino, sec-Butylamino, tert-Butylamino; bevorzugt ist Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Isopropylamino oder Diisopropylamino; besonders bevorzugt ist Ethylamino, Diethylamino oder Isopropylamino.
  • Der Ausdruck "Mono- oder Di-Alkylaminoalkyl" bedeutet im Besonderen Methylaminoethyl, Dimethylaminoethyl, Ethylaminoethyl, Methylaminopropyl, Dimethylaminopropyl, Ethylaminopropyl, Diethylaminopropyl, Methylaminobutyl oder Dimethylaminobutyl; bevorzugt ist Methylaminoethyl, Dimethyl aminoethyl oder Ethylaminoethyl. An ein Stickstoffatom bindendes "C1-10-Alkyl" als Z bedeutet eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, Heptyl, Isoheptyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, Nonyl, Decyl oder 1-Methylnonyl. Von diesen ist eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt; besonders bevorzugt ist Isopropyl oder Propyl.
  • Der Ausdruck "Arylcarbonyl" bedeutet Benzoyl, 4-Methoxybenzoyl oder 3-Trifluormethylbenzoyl; bevorzugt ist Benzoyl.
  • Der Ausdruck "Aralkylcarbonyl" bedeutet im Besonderen Benzylcarbonyl, Phenethylcarbonyl, Phenylpropylcarbonyl, 1-Naphthylmethylcarbonyl oder 2-Naphthylmethylcarbonyl; bevorzugt ist Benzylcarbonyl.
  • Der Ausdruck "Aralkyl" bedeutet im Besonderen Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, 1-Naphthylmethyl oder 2-Naphthylmethyl; bevorzugt ist Benzyl.
  • Weiter: die Definitionen der Substituenten in einer Verbindung der Formel (2) in Einklang mit der vorliegenden Erfindung lauten:
  • Der Ausdruck "C1-4-Alkoxycarbonyl" bedeutet Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl; bevorzugt ist Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl; besonders bevorzugt ist Methoxycarbonyl.
  • Der Ausdruck "C1-4-Alkyl" bedeutet eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl; bevorzugt ist Methyl oder Ethyl.
  • Der Ausdruck "C1-4-Alkylcarbonyl" bedeutet eine Carbonyl-Gruppe mit einer geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl; bevorzugt ist Acetyl oder Propionyl.
  • Der Ausdruck "C5-6-Cycloalkyl" bedeutet eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst Cyclopentyl oder Cyclohexyl; bevorzugt ist Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck "C1-4-Alkoxy" bedeutet eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfasst im Besonderen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy oder tert-Butoxy. Von diesen ist Methoxy oder Ethoxy bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann Säureadditionssalze bilden. Ferner kann sie Salze mit Basen bilden, in Abhängigkeit von der Art des Substituenten. Hinsichtlich dieser Salze bestehen keine Beschränkungen, solange sie pharmazeutisch geeignet sind; sie umfassen im Besonderen Mineralsalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat oder Sulfat; organische Sulfonate wie Methansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat oder p-Toluolsulfonat; und organische Carbonate wie Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Oxalat, Citrat, Malonat, Succinat, Glutarat, Adipat, Tartrat, Maleat, Malat oder Mandelat. Salze mit Basen umfassen Salze mit anorganischen Basen, z. B. Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Calciumsalze oder Aluminiumsalze, und Salze mit organischen Basen, wie Methylaminsalze, Ethylaminsalze, Lysinsalze oder Ornithinsalze.
  • Die bevorzugten Verbindungen in Einklang mit der Erfindung sind aus Tabelle 1 zu ersehen.
  • Unter den in Tabelle 1 aufgelisteten Verbindungen sind besonders bevorzugt diejenigen mit den folgenden Verbindungsnummern.
  • Verbindung Nr. 23, Nr. 29, Nr. 30, Nr. 31, Nr. 53, Nr. 54, Nr. 57, Nr. 58, Nr. 59, Nr. 60, Nr. 91, Nr. 92, Nr. 93, Nr. 115, Nr. 119, Nr. 120, Nr. 121, Nr. 156, Nr. 166, Nr. 168, Nr. 201, Nr. 205, Nr. 206, Nr. 207, Nr. 244, Nr. 245 und Nr. 246.
  • Die repräsentativen Synthesestrategien für die Verbindungen der Formel (1) in Einklang mit der vorliegenden Erfindung sind in der nachfolgenden Beschreibung detailliert.
  • Mit Vorzug werden in Einklang mit der vorliegenden Erfindung in dem Falle, dass Ausgangsverbindungen oder Zwischenprodukte Substituenten aufweisen, welche die Reaktion beeinflussen, so etwa Hydroxyl, Amino oder Carboxyl, diese funktionellen Gruppen geeignet geschützt, um die Reaktion durchzuführen, und dann die Schutzgruppe wieder entfernt. Es bestehen keine Beschränkungen hinsichtlich der Schutzgruppe, solange es sich um eine solche handelt, wie sie üblicherweise für die jeweiligen Substituenten verwendet wird, und solange sie keinen abträglichen Einfluss auf die anderen Elemente während der Vorgänge des Schützens und Entfernens der Schutzgruppe ausübt und umfasst beispielsweise Trialkylsilyl, C1-4-Alkoxymethyl, Tetrahydropyranyl, Acyl oder C1-4-Alkoxycarbonyl als eine Schutzgruppe für Hydroxyl; C1-4-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Acyl als eine Schutzgruppe für Amino; und C1-4-Alkyl als eine Schutzgruppe für Carboxyl. Die Reaktion zur Schutzgruppenentfernung kann nach Verfahren durchgeführt werden, wie sie üblicherweise für die jeweiligen Schutzgruppen verwendet werden.
  • Unter den Nitrilen, welche Vorläufer der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) darstellen, können Verbindungen mit Sauerstoff als X z. B. nach der folgenden Reaktion synthetisiert werden:
    Figure 00150001
    worin R1, R3, L, m und n wie in Formel (1) definiert sind; worin Y1 einen Substituenten Y bedeutet, wie in Formel (1) definiert, ausgenommen der eine, welcher die Strukturen aufweist, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent Z an Y definiert sind; worin R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino oder C1-8-Alkoxy bedeutet.
  • Das heißt, wie aus der obigen Reaktion (a-1) ersichtlich, können Nitrile, welche Vorläufer der erfindungsgemäßen Verbindung sind, hergestellt werden, indem ein Alkohol, repräsentiert durch die Formel: Y1-(CH2)n-OH, mit einem Rohmaterial, Biphenylalkylbromid, in Gegenwart einer Base gemischt wird.
  • Ferner können unter den Nitrilen, welche Vorläufer der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) darstellen, Verbindungen mit Sauerstoff als X beispielsweise nach der folgenden Reaktion synthetisiert werden:
    Figure 00160001
    worin R1, R3, L, m und n wie in Formel (1) definiert sind; worin Y1 einen Substituenten Y bedeutet, wie in Formel (1) definiert, ausgenommen der eine, welcher die Strukturen aufweist, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent Z an Y definiert sind.
  • Das heißt, Nitrile, welche Vorläufer der erfindungsgemäßen Verbindung sind, können hergestellt werden, indem ein Alkohol, repräsentiert durch die Formel: Y1-(CH2)n-OH, mit einem Rohmaterial, 3-Brom-5-iodophenylalkylbromid, in Gegenwart einer Base gemischt wird, um 3-Brom-5-iodophenylalkylether herzustellen, mit anschließender Einführung des Substituenten -L-COOMe in den resultierenden Ether durch Monocarbonylierung oder Monoalkylierung unter Bildung von 3-Bromphenylalkylether und anschließender Durchführung der Kopplungsreaktion mit einem Cyanophenylborsäure-Derivat.
  • Die Veretherung des ersten Schrittes in den Reaktionen (a-1) und (a-2) wird durchgeführt mit einem aliphatischen Ether-Lösemittel, z. B. Tetrahydrofuran oder Diethylether, aprotischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol oder Toluol, aprotischen polaren Lösemitteln, wie DMF oder HMPA, oder Mischungen hiervon, und als Base wird ein Metalloxid, z. B. Bariumoxid oder Zinkoxid, ein Metallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder ein Metallhydrid, wie Natriumhydrid, verwendet. Die Reaktion erfolgt bei 0 bis 100°C für 3 bis 72 Stunden unter Rühren. Bevorzugt wird sie bei 20 bis 80°C für 8 bis 36 Stunden unter Verwendung von Natriumhydrid in absoluten aliphatischen Ethern wie THF oder Ether durchgeführt.
  • Die Reaktion zum Einführen des Substituenten -L-COOMe in Ether, welche den zweiten Schritt von Reaktion (a-2) darstellt, kann in Einklang mit den folgenden Reaktionen (i) oder (ii) durchgeführt werden:
    • (i) Monocarbonylierung durch Einführung von Kohlenmonoxid (in dem Fall, dass L eine Bindung ist): Iod kann mit einer Methoxycarbonyl-Gruppe substituiert werden durch Lösen der aus dem ersten Schritt von Reaktion (a-1) erhaltenen Ether in Methanol, Zugabe eines bivalenten Palladiumkatalysators und einer Base, z. B. eines tertiären Amins wie Triethylamin, und optional eines Phosphin-Liganden, wie Triphenylphosphin, und Rühren für 3 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur oder unter Beheizung in einer Kohlenmonoxid-Atmosphäre. Bevorzugt wird die Reaktion mit Bistriphenylphosphinpalladium oder Palladiumacetat als Katalysator und mit Diisopropylethylamin oder Tributylamin als Base bei 60 bis 80°C für 12 bis 36 Stunden durchgeführt.
    • (ii) Monoalkylierung unter Verwendung eines organischen Zink-Reagens (in dem Fall, dass L C1-8-Alkylen ist): Iod kann mit Alkyl substituiert werden durch Lösen der aus dem ersten Schritt von Reaktion (a-1) erhaltenen Ether und eines nullwertigen Palladiumkatalysators, z. B. Tetrakistriphenylphosphinpalladium, in einem Lösemittel, z. B. THF oder DMF, Benzol oder Toluol oder einer Mischung hiervon, Zugabe zu dieser Lösung einer THF-Lösung mit einem Alkylzink-Reagens der Formel: 1-Zn-L-COOMe und Rühren für 3 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur oder unter Beheizung. Bevorzugt wird die Reaktion mit Tetrakistriphenylphosphinpalladium als Katalysator und mit THF als Lösemittel bei 20 bis 80°C für 6 bis 36 Stunden durchgeführt.
  • Die Biphenylierung, welche den dritten Schritt von Reaktion (a-2) darstellt, kann durchgeführt werden durch Reagierenlassen von Monohalogenid mit Cyanophenylborsäure in Gegenwart eines Palladiumkatalysators. Diese Reaktion erfolgt üblicherweise, indem das aus dem zweiten Schritt von Reaktion (a-2) erhaltene Monohalogenid und ein bivalenter Palladiumkatalysator, z. B. Palladiumacetat, und zusätzlich eine Base, wie Triethylamin, und Triarylphosphin, unter Rühren in DMF erwärmt werden, um die interessierende Cyanobiphenyl-Verbindung herzustellen. Bevorzugt wird sie bei 60 bis 100°C für 2 bis 24 Stunden durchgeführt.
  • Ferner können unter den Nitrilen, welche Vorläufer der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) darstellen, Verbindungen mit Stickstoff als X z. B. nach den folgenden Reaktionen (b-1) und (b-2) synthetisiert werden:
    Figure 00180001
    worin R1, R3, L, m und n wie in Formel (1) definiert sind; worin R9 Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino, C1-8-Alkoxy oder Methoxycarbonyl unter den Substituenten R2 wie in Formel (1) definiert bedeutet; worin Y1 einen Substituenten Y bedeutet, wie in Formel (1) definiert, ausgenommen der eine, welcher die Strukturen aufweist, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent Z an Y definiert sind; worin R10 einen Substituenten R4 bedeutet, ausgenommen Wasserstoff und Aryl; worin E eine abgehende Gruppe wie Chlor, Brom, Iod, Acyloxy oder Sulfonyloxy ist.
    Figure 00190001
    worin R1, R3, L, m und n wie in Formel (1) definiert sind; worin R9 Fluor; Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino, C1-8-Alkoxy oder Methoxycarbonyl unter den Substituenten R2 wie in Formel (1) definiert bedeutet; worin Y1 einen Substituenten Y bedeutet, wie in Formel (1) definiert, ausgenommen der eine, weicher die Strukturen aufweist, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent Z an Y definiert sind; worin Ar Aryl bedeutet; worin E eine abgehende Gruppe wie Chlor, Brom, Iod, Acyloxy oder Sulfonyloxy ist.
  • Die N-Alkylierung der Reaktionen (b-1) und (b-2) kann durchgeführt werden unter Verwendung einer bekannten Bedingung zur Alkylierung. Das heißt, das Ausgangsmaterial Biphenylalkylbromid kann mit Aminen der Formel: Y1-(CH2)n-NH2 in Gegenwart von Mineralsalzen, z. B. Kaliumcarbonat, oder Aminen wie tertiären Aminen, welche als eine Base wirken, zur Reaktion gebracht werden, um ein sekundäres Amin zu erzeugen, welches eine erfindungsgemäße Verbindung ist. Diese Verbindung kann mit einem Alkylierungsagens der Formel: R4-E reagieren gelassen werden, um ein tertiäres Amin zu bilden, welches eine erfindungsgemäße Verbindung darstellt. Die obigen Reaktionen werden üblicherweise durchgeführt, indem Amine und Alkylierungsagenzien in optionalen Verhältnissen in geeigneten Lösemitteln gemischt werden, mit anschließendem Rühren für 1 bis 96 Stunden unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Beheizung. Üblicherweise werden die Reaktionen so durchgeführt, dass als eine Base ein Mineralsalz, z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, oder ein organisches tertiäres Amin, wie Triethylamin oder Pyridin, verwendet wird und als Lösemittel ein Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder Lösemittel, welche die Reaktion nicht beeinflussen, z. B. THF, Dioxan, Acetonitril, DMF oder DMSO oder eine Mischung hiervon, mit einem Verhältnis von Alkylierungsagenzien zu Aminen von 1 : 10 bis 10 : 1. Bevorzugt wird die Reaktion durchgeführt mit einem Verhältnis von Alkylierungsagenzien zu Aminen von 1 : 5 bis 1 : 1 bei Raumtemperatur oder unter Beheizung für 2 bis 24 Stunden.
  • Unter den Nitrilen, welche Vorläufer der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) darstellen, können Verbindungen mit Schwefel als X beispielsweise nach den folgenden Reaktionen (c-1) und (c-2) synthetisiert werden:
    Figure 00200001
    worin R1, R3, L, m und n wie in Formel (1) definiert sind; worin R9 Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino, C1-8-Alkoxy oder Methoxycarbonyl unter den Substituenten R2 wie in Formel (1) definiert bedeutet; worin Y1 einen Substituenten Y bedeutet, wie in Formel (1) definiert, ausgenommen der eine, welcher die Strukturen aufweist, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent Z an Y definiert sind; worin E eine abgehende Gruppe wie Chlor, Brom, Iod, Sulfonat ist.
    Figure 00210001
    worin R1, R3, L, m und n wie in Formel (1) definiert sind; worin R9 Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino, C1-8-Alkoxy oder Methoxycarbonyl unter den Substituenten R2 wie in Formel (1) definiert bedeutet; worin Y1 einen Substituenten Y bedeutet, wie in Formel (1) definiert, ausgenommen der eine, welcher die Strukturen aufweist, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent Z an Y definiert sind; und worin E eine abgehende Gruppe wie Chlor, Brom, Iod oder Sulfonat ist.
  • Die Thioetherifizierung der Reaktionen (c-1) und (c-2) kann durchgeführt werden unter Verwendung einer bekannten Bedingung zur Thioetherifizierung. Sie wird üblicherweise durchgeführt, indem Alkylhalogenide mit Thiolen in optionalen Verhältnissen in geeigneten Lösemitteln in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Ammoniak, gemischt und für 30 Minuten bis 96 Stunden unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Beheizung gerührt werden. Als Lösemittel werden Verbindungen verwendet, welche die Reaktion nicht beeinflussen, z. B. Wasser, Ethanol, DMF oder Toluol, und als eine Base wird Natriumhydroxid, Ammoniak oder Cäsiumcarbonat verwendet. Die Reaktionen werden bevorzugt durchgeführt durch Mischen von Alkylhalogeniden mit Thiolen im Verhältnis 1 : 5 bis 5 : 1 und Rühren bei Raumtemperatur oder unter Beheizung für 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Ferner kann das resultierende Sulfid einer Oxidation unterworfen werden, wie z. B. in der folgenden Reaktion (d), um eine Verbindung mit Sulfoxid oder Sulfon als X unter den Verbindungen der Formel (1) herzustellen.
    Figure 00220001
    worin R1, R3, L, m und n wie in Formel (1) definiert sind; worin R9 Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino, C1-8-Alkoxy oder Methoxycarbonyl unter den Substituenten R2 wie in Formel (1) definiert bedeutet; worin Y1 einen Substituenten Y bedeutet, wie in Formel (1) definiert, ausgenommen der eine, welcher die Strukturen aufweist, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent Z an Y definiert sind.
  • Die Oxidation der Reaktion (d) kann durchgeführt werden nach einem Verfahren, welches in Jikken Kagaku Kohza (The 4th Edition), 24, Organic Synthesis VI – heteroelement-metallic element compounds –, p. 350–373, herausgegeben von der Japan Chemical Association, beschrieben ist. Üblicherweise wird die Reaktion durchgeführt mit Sulfiden oder Sulfoxiden mit Alkoholen wie Wasser oder Ethanol als Lösemittel und Hydrogenperoxid, Peressigsäure, Metaperiodsäure, oder m-Chlorperbenzoesäure als Oxidationsmittel unter Rühren für 30 Minuten bis 24 Stunden unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Beheizung. Bevorzugt wird das Sulfoxid innerhalb von 30 Minuten bis 12 Stunden bei 0 bis 20°C hergestellt, während das Sulfon innerhalb 1 bis 12 Stunden bei 0 bis 80°C hergestellt wird.
  • Ferner können unter den Nitrilen, welche Vorläufer der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) darstellen, Verbindungen mit einer Amido-Bindung als X z. B. nach den folgenden Reaktionen (e-1) und (e-2) synthetisiert werden
    Figure 00230001
    worin R1, R3, R5, L, m und n wie in Formel (1) definiert sind; worin R9 Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino, C1-8-Alkoxy oder Methoxycarbonyl unter den Substituenten R2 wie in Formel (1) definiert bedeutet; worin Y1 einen Substituenten Y bedeutet, wie in Formel (1) definiert, ausgenommen der eine, welcher die Strukturen aufweist, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent Z an Y definiert sind; und worin G Halogen, Acyloxy, p-Nitrophenoxy oder Hydroxyl ist.
    Figure 00230002
    worin R1, R3, R5, L, m und n wie in Formel (1) definiert sind; worin R9 Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino, C1-8-Alkoxy oder Methoxycarbonyl unter den Substituenten R2 wie in Formel (1) definiert bedeutet; worin Y1 einen Substituenten Y bedeutet, wie in Formel (1) definiert, ausgenommen der eine, welcher die Strukturen aufweist, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent Z an Y definiert sind; und worin G Halogen, Acyloxy, p-Nitrophenoxy oder Hydroxyl bedeutet.
  • Die Reaktionen von (e-1) und (e-2) können durchgeführt werden unter Verwendung einer bekannten Bedingung zur Amidierung. Üblicherweise können die Amide erhalten werden, indem aktive Derivate von Carbonsäuren mit Amin-Verbindungen in geeigneten Lösemitteln in Gegenwart einer Base zur Acylierung gemischt werden. Als die zum Einsatz kommenden aktiven Derivate von Carbonsäuren werden aktive Ester, wie Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride oder p-Nitrophenol verwendet unter Kühlung oder bei Raumtemperatur für 30 Minuten bis 24 Stunden. Bevorzugt wird die Reaktion in halogenierten Kohlenwasserstoffen durchgeführt, z. B. Dichlormethan, aliphatischen Ethern, wie THF oder Diethylether, oder Lösemitteln wie Acetonitril oder DMF, oder in einer Lösemittelmischung hiervon, unter Verwendung eines tertiären Amins wie Triethylamin als Base, bei 0 bis 20°C für 1 bis 18 Stunden.
  • Ferner können diese Amide erhalten werden durch die Kondensation zwischen Aminen und Carbonsäuren in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Carbodiimiden. In diesem Fall sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie DMF oder Chloroform als Lösemittel geeignet, während N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-(3-(N,N-dimethylamino)-propyl)-carbodiimid, Carbonyldiimidazol, Diphenylphosphorylazid oder Diethylphosphorylcyanid als Kondensationsmittel geeignet ist. Die Reaktion wird üblicherweise durchgeführt unter Kühlen oder bei Raumtemperatur für 2 bis 48 Stunden.
  • Ferner können unter den Nitrilen, welche Vorläufer der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) darstellen, Verbindungen mit einer Sulfonamid-Struktur als X z. B. nach den folgenden Reaktionen (f-1) oder (f-2) synthetisiert werden
    Figure 00240001
    worin R1, R3, R5, L, m und n wie in Formel (1) definiert sind; worin R9 Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino, C1-8-Alkoxy oder Methoxycarbonyl unter den Substituenten R2 wie in Formel (1) definiert bedeutet; und worin Y1 einen Substituenten Y bedeutet, wie in Formel (1) definiert, ausgenommen der eine, welcher die Strukturen aufweist, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent Z an Y definiert sind.
    Figure 00250001
    worin R1, R3, R5, L, m und n wie in Formel (1) definiert sind; worin R9 Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino, C1-8-Alkoxy oder Methoxycarbonyl unter den Substituenten R2 wie in Formel (1) definiert bedeutet; und worin Y1 einen Substituenten Y bedeutet, wie in Formel (1) definiert, ausgenommen der eine, welcher die Strukturen aufweist, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent Z an Y definiert sind.
  • Die Reaktionen von (f-1) und (f-2) können durchgeführt werden durch Reagierenlassen eines Amins mit aktiven Derivaten von Sulfonsäuren in geeigneten Lösemitteln in Gegenwart von Basen, um interessierende Sulfonamide zu bilden. Als ein aktives Derivat von Sulfonsäure ist Sulfonylhalogenid bevorzugt, und die Reaktion wird in halogenierten Kohlenwasserstoffen durchgeführt, z. B. Dichlormethan, aliphatischen Ethern, wie THF oder Diethylether, Lösemitteln wie Acetonitril oder DMF, oder in einer Mischung der Lösemittel, bei 0 bis 20°C für 1 bis 24 Stunden unter Verwendung eines tertiären Amins wie Triethylamin als eine Base.
  • Ferner können unter den Nitrilen, welche Vorläufer der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) darstellen, Verbindungen mit einer Harnstoff-Struktur als X beispielsweise nach der folgenden Reaktion (g) synthetisiert werden
    Figure 00250002
    worin R1, R3, L, m und n wie in Formel (1) definiert sind; worin R9 Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino, C1-8-Alkoxy oder Methoxycarbonyl unter den Substituenten R2 wie in Formel (1) definiert bedeutet; und worin Y1 einen Substituenten Y bedeutet, wie in Formel (1) definiert, ausgenommen der eine, welcher die Strukturen aufweist, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent Z an Y definiert sind.
  • Das heißt, die Verbindungen mit einer Harnstoffstruktur als X können hergestellt werden, indem als ein Rohmaterial ein Amin mit Isocyanat-Derivaten in einem geeigneten Lösemittel unter Kühlen bis Beheizen zur Reaktion gebracht wird. Ein in dieser Reaktion eingesetztes Lösemittel kann DMF, THF, Dioxan, Dichlorethan, Chloroform, Acetonitril, DMSO, Benzol oder Toluol sein.
  • Die Nitrile, welche Vorläufer der Verbindung in Einklang mit der vorliegenden Erfindung sind und welche nach den obigen Reaktionen (a-1), (a-2), (b-1), (b-2), (c-1), (c-2), (d), (e-1), (e-2), (f-1), (f-2) und (g) hergestellt werden, können durch die folgende Amidinierungsreaktion in die Biphenylamidin-Derivate verwandelt werden, welche eine erfindungsgemäße Verbindung darstellen:
    Figure 00260001
    worin R1, R3, L, X, m und n wie in Formel (1) definiert sind; worin Y1 einen Substituenten Y bedeutet, wie in Formel (1) definiert, ausgenommen der eine, welcher die Strukturen aufweist, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent Z an Y definiert sind; worin R9 Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino, C1-8-Alkoxy oder Methoxycarbonyl unter den Substituenten R2 wie in Formel (1) definiert bedeutet; und worin R11 für C1-4-Alkyl steht. Diese Amidinierung wird gemäß der Reaktionsbedingung durchgeführt, wie sie unter den folgenden Punkten (iii) oder (iv) detailliert ist:
    • (iii) Amidinierung durch Imidierung mit Wasserstoffhalogenid in Alkohollösung: die Reaktion, durch die die Imidate aus Nitrilen und Alkoholen erhalten werden, erfolgt beispielsweise, indem Alkoxymethylphenylbenzonitrile in Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (R11OH), welche Wasserstoffhalogenide enthalten, so etwa Hydrogenchlorid oder Hydrogenbromid, unter Rühren gelöst werden. Die Reaktion wird üblicherweise durchgeführt bei –20 bis +30°C für 12 bis 96 Stunden. Bevorzugt wird sie durchgeführt in einer Lösung von Hydrogenchlorid in Methanol oder Ethanol bei –10 bis +30°C für 24 bis 72 Stunden. Die Reaktion zwischen dem Imidat und Ammoniak erfolgt durch Rühren des Imidats in einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol oder Ethanol, welcher Ammoniak oder Amine enthält, wie z. B. Hydroxylamin, Hydrazin oder Carbamatester, oder in aliphatischen Ethern, wie Diethylether, oder in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan oder Chloroform oder einer Mischung hiervon, um das Biphenylamidin-Derivat herzustellen, welches eine erfindungsgemäße Verbindung darstellt. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von –10 bis +50°C für 1 bis 48 Stunden durchgeführt. Bevorzugt wird sie bei 0 bis 30°C für 2 bis 12 Stunden durchgeführt.
    • (iv) Amidinierung durch ein Imidat, hergestellt durch direktes Einperlen von Wasserstoffhalogenid: die Reaktion zwischen Nitrilen und Alkoholen erfolgt beispielsweise durch Lösen von Nitrilen in aliphatischen Ethern, wie Diethylether, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform oder aprotischen Lösemitteln wie Benzol, Zugabe äquivalenter oder überschüssiger Mengen eines Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (R11OH), Einperlen von Wasserstoffhalogeniden wie Wasserstoffchlorid oder Wasserstoffbromid bei –30 bis 0°C für 30 Minuten bis 6 Stunden unter Rühren, dann Anhalten des Ein perlens und Rühren bei 0 bis 50°C für 3 bis 96 Stunden. Bevorzugt wird sie durchgeführt durch Einperlen von Wasserstoffchlorid für 1 bis 3 Stunden bei –10 bis 0°C unter Rühren in halogenierten Kohlenwasserstoffen, welche äquivalente oder überschüssige Mengen Methanol oder Ethanol enthalten, dann Anhalten des Einperlens und Rühren bei 10 bis 40°C für 8 bis 24 Stunden. Die resultierenden Imidate können in Biphenylamidin-Derivate (1) verwandelt werden, welche erfindungsgemäße Verbindungen darstellen, durch Rühren in Alkohollösungen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol oder Ethanol, welche Ammoniak oder Amine wie Hydroxylamin, Hydrazin oder Carbamatester enthalten, oder Lösemitteln von aliphatischen Ethern, wie Diethylether, oder Halogenkohlenwasserstoff-Lösemitteln, wie Chloroform, oder Mischungen hiervon. Die Reaktion wird üblicherweise bei Temperaturen von –20 bis +50°C für 1 bis 4 Stunden durchgeführt. Bevorzugt wird sie durchgeführt in einer gesättigten Ammoniak-Ethanollösung bei 0 bis 30°C für 2 bis 12 Stunden.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) können Verbindungen mit einem Substituent Y, worin ein Substituent Z die in Formel I-3 definierten Strukturen aufweist, hergestellt werden durch Durchführen einer Imidoylierung gemäß den folgenden Reaktionen (j-1) und (j-2) nach Erhalt der Biphenylamidin-Verbindung mit einer sekundären Amino-Gruppe in einem Substituent Y gemäß der obigen Reaktion (h):
    Figure 00280001
    worin R1, R3, R6, L, W, X, Z, m und n wie in Formel (1) definiert sind; worin R9 Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino, C1-8-Alkoxy oder Methoxycarbonyl unter den Substituenten R2 wie in Formel (1) definiert bedeutet.
    Figure 00290001
    worin R1, R3, R6, L, W, X, Z, m und n wie in Formel (1) definiert sind; worin R9 Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino, C1-8-Alkoxy oder Methoxycarbonyl unter den Substituenten R2 wie in Formel (1) definiert bedeutet.
  • Diese Imidoylierung erfolgt durch Mischen von Biphenylamidin-Verbindungen mit einer sekundären Amino-Gruppe in einem Substituenten Y mit äquivalenten oder überschüssigen Imidaten in Wasser oder Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Ethanol, oder aliphatischen Ethern, wie Diethylether, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, oder polaren Lösemitteln, wie DMF oder DMSO, oder Mischungen hiervon in Gegenwart einer Base unter Rühren. Die Reaktion wird üblicherweise durchgeführt bei Raumtemperatur für 1 bis 24 Stunden. Als eine Base kann N-Methylmorpholin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet werden.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) werden Verbindungen mit Carboxyl als R2 hergestellt durch Esterhydrolyse von Verbindungen mit Methoxycarbonyl als R9 unter den Biphenylamidin-Verbindungen, welche nach den obigen Reaktionen (h), (j-1) und (j-2) hergestellt werden. Diese Hydrolyse kann durchgeführt werden unter basischen Bedingungen, sauren Bedingungen oder neutralen Bedingungen, falls erforderlich. Bei der Reaktion unter basischen Bedingungen kann als eine Base Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Bariumhydroxid verwendet werden, und die sauren Bedingungen umfassen Salzsäure, Schwefelsäure oder Lewis-Säuren, wie Bortrichlorid, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, während die neutralen Bedingungen ein Halogenion wie Lithiumiodid oder Lithiumbromid, Alkalimetallsalze mit Thiol oder Selenol, Iodtrimethylsilan und Enzyme wie Esterase umfassen. Das Lösemittel, welches Verwendung finden kann, umfasst polare Lösemittel wie Wasser, Alkohole, Aceton, Dioxan, THF, DMF, DMSO oder eine Mischung hiervon. Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur oder unter Beheizung für 2 bis 96 Stunden durchgeführt. Die geeigneten Bedingungen hinsichtlich Reaktionstemperatur oder Reaktionszeit variieren je nach der verwendeten Reaktionsbedingung und können nach einem herkömmlichen Verfahren geeignet ausgewählt werden.
  • Bei den Verbindungen mit einem Carboxyl als Substituent R2, erhalten nach dem obigen Verfahren, kann das Carboxyl nach dem folgenden Verfahren (v), (vi) oder (vii) in die anderen Ester konvertiert werden:
    • (v) Konvertierung von Carboxyl in Alkoxycarbonyl: das Carboxyl kann in das Alkoxycarbonyl verwandelt werden durch Reagierenlassen von Verbindungen mit Carboxyl als Substituent R2 unter den Verbindungen der Formel (1) mit äquivalenten oder überschüssigen Mengen an Alkylierungsagenzien (z. B. Methylacyloxychloride, wie Methylacetoxychlorid oder Methylpivaloyloxychlorid, oder Allylchloride oder Benzylchloride) in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, oder aliphatischen Ethern wie THF oder aprotischen polaren Lösemitteln wie DMF oder einer Mischung hiervon in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bei –10 bis +80°C für 1 bis 48 Stunden. Bevorzugt wird die Reaktion durchgeführt unter Verwendung äquivalenter oder leicht überschüssiger Mengen des Alkylierungsagens in Gegenwart von Diisopropylethylamin bei 20 bis 60°C für 2 bis 24 Stunden.
    • (vi) Konvertierung von Carboxyl in Aralkoxycarbonyl: das Carboxyl kann in das Aralkoxycarbonyl verwandelt werden durch Reagierenlassen von Verbindungen mit Carboxyl als Substituent R2 unter den Verbindungen der Formel (1) mit äquivalenten oder überschüssigen Mengen an Alkohol wie Benzylalkohol in einem Lösemittel von halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, in Gegenwart von Säurekatalysatoren wie Hydrogenchlorid, Schwefelsäure oder Sulfonsäure. Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur oder unter Beheizung für 1 bis 72 Stunden durchgeführt. Bevorzugt wird sie unter Verwendung äquivalenter oder leicht überschüssiger Men gen Alkohol in Gegenwart von Diisopropylethylamin bei 20 bis 60°C für 2 bis 24 Stunden durchgeführt.
    • (vii) Konvertierung von Carboxyl in Aryloxycarbonyl: das Carboxyl kann in das Aryloxycarbonyl verwandelt werden durch Reagierenlassen von Verbindungen mit Carboxyl als Substituent R2 unter den Verbindungen der Formel (1) mit äquivalenten oder überschüssigen Mengen einer aromatischen Verbindung mit Hydroxyl, z. B. Phenol, in einem Lösemittel von aliphatischen Ethern, wie Diethylether, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, so etwa Dicyclohexylcarbodiimid. Die Reaktion wird üblicherweise bei 0 bis 50°C für 1 bis 48 Stunden durchgeführt. Bevorzugt wird sie bei Raumtemperatur für 3 bis 24 Stunden durchgeführt.
  • Ferner können Verbindungen, welche ein Carboxyl als R2 aufweisen, in solche verwandelt werden, welche Carbamoyl aufweisen, wobei bekannte Techniken Anwendung finden, z. B. die Behandlung des Carboxyls mit Oxalylchlorid zur Bildung von Säurehalogeniden und Reagierenlassen mit Ammoniaklösung. Ähnlich kann eine Umwandlung zu N-Methyl-N-methoxycarbamoyl durch Säurehalogenide mit N-Methyl-N-methoxyamin durchgeführt werden, und ferner kann dies zu Alkylcarbonyl umgewandelt werden durch Reagierenlassen mit verschiedenen Alkylmagnesium-Reaktanten.
  • Unter den betreffenden Verbindungen, welche nach den obigen Verfahren synthetisiert werden, können Verbindungen mit einer Amidino-Gruppe als ein Substituent A über eines der Stickstoffatome, welche die Amidino-Gruppe bilden, mit verschiedenen Carbonylen nach dem folgenden Verfahren (ix), (x) oder (xi) eingeführt werden.
    • (ix) Aryloxycarbonylierung von Amidino: Aryloxycarbonyl kann über eines der Stickstoffatome, welche ein Amidino bilden, eingeführt werden, durch Rühren von Verbindungen mit einem Amidino als Substituent A unter den Verbindungen der Formel (1) mit äquivalenten bis überschüssigen Mengen an Arylchlorformiaten, wie Phenylchlorformiat, in einem gemischten Lösemittel von Wasser und halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die Reaktion wird üblicherweise bei –10 bis +40°C für 3 bis 48 Stunden durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion mit äquivalenten oder leicht überschüssigen Mengen Arylchlorformiat bei 0 bis 30°C für 6 bis 24 Stunden durchgeführt.
    • (x) Alkoxycarbonylierung von Amidino: Alkoxycarbonyl kann über eines der Stickstoffatome, welche ein Amidino bilden, eingeführt werden durch Reagierenlassen von Verbindungen mit einem Amidino als Substituent A unter den Verbindungen der Formel (1) mit äquivalenten bis überschüssigen Mengen Alkylcarbonsäure-p-nitrophenylester in einem absoluten Lösemittel wie THF oder DMF in Gegenwart einer Base, z. B. eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid, oder eines tertiären Amins, bei –10 bis +30°C für 3 bis 48 Stunden. Bevorzugt wird die Reaktion durchgeführt mit äquivalenten oder leicht überschüssigen Mengen p-Nitrophenylester von Alkylcarbonaten in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin bei –10 bis +40°C für 6 bis 24 Stunden.
    • (xi) Arylcarbonylierung von Amidino: Arylcarbonyl kann über eines der Stickstoffatome, welche ein Amidino bilden, eingeführt werden durch Reagierenlassen von Verbindungen mit einem Amidino als Substituent A unter den Verbindungen der Formel (1) mit äquivalenten bis überschüssigen Mengen eines aromatischen Carbonsäurechlorids, z. B. Benzoylchlorid, in halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Methylenchlorid, oder Lösemitteln wie THF, DMF oder Pyridin, oder einer Mischung hiervon in Gegenwart einer Base, z. B. eines Amins, bei –10 bis +30°C für 1 bis 48 Stunden. Bevorzugt wird die Reaktion durchgeführt mit äquivalenten bis leicht überschüssigen Mengen eines aromatischen Carbonsäurechlorids in Gegenwart eines Amins, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, bei –10 bis +40°C für 2 bis 24 Stunden.
  • Ferner können die Verbindungen der Formel (1) hergestellt werden durch eine optionale Kombination von anderen wohlbekannten Verfahren zur Etherifizierung, Amidinierung, Hydrolyse, Alkylimidoylierung, Amidierung oder Veresterung oder Verfahren, wie sie üblicherweise vom Fachmann verwendet werden.
  • Die Biphenylamidin-Derivate (1), hergestellt wie oben angegeben, können nach bekannten Techniken isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Extraktion, Präzipitation, fraktionierte Chromatographie, fraktionierte Kristallisation oder Umkristallisation. Ferner kann ein pharmazeutisch geeignetes Salz der erfindungsgemäßen Verbindung erzeugt werden, indem dieselbe einer üblichen salzbildenden Reaktion unterworfen wird.
  • Die erfindungsgemäßen Biphenylamidin-Derivate und pharmazeutisch geeigneten Salze derselben zeigen einen die FXa-Aktivität hemmenden Effekt und können als Prophylaktikum und/oder Therapeutikum verwendet werden, welche als FXa-Inhibitoren gegen Thromboembolien, z. B. Myokardinfarkt, Zerebralthrombose, Thrombose der peripheren Arterien oder Thrombose der tiefen Venen, klinisch einsetzbar sind.
  • Ferner können die erfindungsgemäßen Biphenylamidin-Derivate pharmazeutische Zusammensetzungen mit pharmazeutisch geeigneten Trägern bilden, und sie können oral oder parenteral in verschiedenen Darreichungsformen verabreicht werden. Die parenterale Verabreichung umfasst z. B. die Verabfolgung durch intravenöse, subkutane, intramuskuläre, transdermale, intrarektale, transnasale und Instillationsmethoden.
  • Die Darreichungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst: im Falle der oralen Verabreichung können z. B. Tabletten, Pillen, Granalien, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Sirupi oder Kapseln Anwendung finden.
  • Als ein Verfahren zur Tablettenherstellung kann ein konventionelles Verfahren unter Verwendung eines pharmazeutisch geeigneten Trägers als Vehikel, Bindemittel oder Desintegrator Anwendung finden. Ferner können Pillen, Granalien oder Pulver nach konventionellen Techniken unter Verwendung eines Vehikels in der gleichen Weise wie Tabletten hergestellt werden. Die Form einer Lösung, Suspension oder eines Sirups kann nach konventionellen Techniken unter Verwendung von Glycerolestern, Alkoholen, Wasser oder pflanzlichen Ölen hergestellt werden. Die Form einer Kapsel kann hergestellt werden, indem eine aus Gelatine hergestellte Kapsel mit den Granalien, dem Pulver oder einer Lösung gefüllt wird.
  • Parenteralia zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Verabreichung können als Injektion verabfolgt werden. Eine Injektion kann hergestellt werden durch Lösen der Biphenylamidin-Derivate in wasserlöslichen Lösungen, z. B. physiologischen Kochsalzlösungen, oder wasserunlöslichen Lösungen, be stehend aus organischen Estern, z. B. Propylenglycol, Polyethylenglycol oder pflanzlichen Ölen.
  • Für die transdermale Verabreichung kann als Darreichungsform z. B. eine Salbe oder Creme verwendet werden. Die Salbe kann hergestellt werden durch Verwendung des Biphenylamidin-Derivats in der Mischung von Fetten und Ölen oder Vaseline, und die Creme kann hergestellt werden durch Mischen des Biphenylamidin-Derivats mit Emulgatoren.
  • Für die rektale Verabreichung kann die Arzneiform ein Weichgelatinekapselsuppositorium sein.
  • Im Falle der Verabreichung durch die Nase kann die Darreichungsform eine aus einer flüssigen oder pulverförmigen Zusammensetzung bestehende Zubereitung sein. Als eine Basis für eine flüssige Zubereitung kommen Wasser, Salzlösungen, Phosphatpuffer oder Acetatpuffer etc. zur Anwendung; ferner können Tenside, Antioxidantien, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe oder Agenzien zur Erhöhung der Haftfähigkeit enthalten sein. Eine Basis für eine Pulverzubereitung kann wasseraufnehmende Materialien enthalten, z. B. in Wasser leicht lösliche Polyacrylate, Celluloseniederalkylether, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Amylose oder Pullulan, oder nicht-wasserabsorbierende Materialien, z. B. Cellulosen, Stärken, Proteine, Gummis oder vernetzte Vinylpolymere. Die wasserabsorbierenden Materialien sind bevorzugt. Diese Materialien können für den Gebrauch gemischt werden. Ferner können der Pulverzubereitung Antioxidantien, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Präservierungsmittel oder keimtötende Mittel zugesetzt sein. Die flüssige oder pulverförmige Zubereitung kann z. B. mittels einer Sprayvorrichtung verabreicht werden.
  • Im Falle der Verabreichung als Augentropfen können wässrige oder nichtwässrige Augentropfen verwendet werden. Für die wässrigen Augentropfen kann als Lösemittel sterilisiertes und gereinigtes Wasser oder physiologische Kochsalzlösung verwendet werden. Wenn nur sterilisiertes und gereinigtes Wasser als Lösemittel verwendet wird, können wässrige Suspensionsaugentropfen hergestellt werden durch Zugabe einer Suspension, z. B. Tenside oder hochmolekulare Haftfähigkeitsvermittler, oder Lösungsaugentropfen durch Zu gabe von Lösungsvermittlern (Solubilisatoren), z. B. nichtionische oberflächenaktive Agenzien. Nicht-wässrige Augentropfen können als nicht-wässrige Suspensionsaugentropfen hergestellt werden durch die Verwendung von injizierbaren nicht-wässrigen Lösemitteln als Lösemittel.
  • Im Falle der Verabreichung durch das Auge mit anderen Mitteln als Augentropfen können Augensalben, Applikationslösungen, Diffusionsagenzien oder Inserte verwendet werden.
  • Weiter: im Falle der Inhalation durch die Nase oder durch den Mund wird eine Lösung oder Suspension, welche ein Biphenylamidin-Derivat und ein allgemein übliches pharmazeutisches Vehikel enthält, beispielsweise durch ein Inhalationsaerosolspray inhaliert. Ferner kann ein Biphenylamidin-Derivat, welches in der Form eines trockenen Pulvers vorliegt, durch einen Inhalator verabreicht werden, der direkten Kontakt mit der Lunge hat.
  • Zu diesen Zubereitungen können, falls erforderlich, pharmazeutisch geeignete Träger, wie isotonische Agenzien, Präservantien, Konservantien, Benetzungsmittel, Puffer, Emulgatoren, Dispersionen oder Stabilisatoren hinzugefügt werden.
  • Wenn nötig, können diese Zubereitungen auch sterilisiert werden durch Zusatz eines Sterilisationsmittels, durch Filtration mit einem Bakterien zurückhaltenden Filter oder durch Behandlung mit Hitze oder Strahlen. Alternativ besteht die Möglichkeit, eine sterile feste Zubereitung herzustellen, welche dazu verwendet werden kann, erst unmittelbar vor Anwendung in einer geeigneten sterilen Lösung gelöst oder suspendiert zu werden.
  • Die Dosis des erfindungsgemäßen Biphenylamidin ist abhängig von der Art der Krankheit, dem Verabreichungsweg oder dem Zustand, Alter, Geschlecht oder Gewicht des Patienten; im Allgemeinen beträgt die Dosis jedoch ca. 1–500 mg/Tag/menschlicher Körper, bevorzugt 10–300 mg/Tag/menschlicher Körper im Falle der oralen Verabreichung und ca. 0,1–100 mg/Tag/menschlicher Körper, bevorzugt 0,3–30 mg/Tag/menschlicher Körper im Falle der intravenösen, subkutanen, intramuskulären, transdermalen, intrarektalen, transnasalen, Instillations- oder Inhalationsapplikation.
  • Wenn das erfindungsgemäße Biphenylamidin als Prophylaktikum verwendet wird, kann es nach hinreichend bekannten Verfahren in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedingung verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Produktionsbeispiele, Ausführungsbeispiele und Experimente näher erläutert. Der Bereich der Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele begrenzt.
  • Produktionsbeispiel 1 Methyl-3-amino-5-hydroxymethylbenzoat
    Figure 00360001
  • Es wurden 85 g 3-Nitro-5-methoxycarbonylbenzoesäure in 200 ml THF in einem Stickstoffstrom gelöst und 43,4 ml Borandimethylsulfidkomplex unter Rühren unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurden 200 ml Wasser hinzugegeben und sodann 96 g Kaliumcarbonat hinzugefügt. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde der resultierende Feststoff in 800 ml Ethylacetat gelöst, 750 mg 10% Pd/C hinzugefügt und das Rühren unter Wasserstoffstrom fortgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde filtriert und sodann das Filtrat eingeengt, um 64 g der in der Überschrift genannten Verbindung herzustellen.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 2,30 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,64 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,39 (s, 1H).
  • Produktionsbeispiel 2 Methyl-5-hydroxymethyl-3-iodobenzoat
    Figure 00360002
  • Es wurden 34,3 g der aus Produktionsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung in 200 ml THF gelöst und 75 g Hydroiodsäure unter Rühren unter Eiskühlung zugegeben. Es wurden 100 ml einer Lösung hinzugefügt, welche 13,73 g Natriumnitrit enthielt. Nach Rühren bei 0°C für 40 min wurden 150 ml einer Lösung, welche 34,6 g Kaliumiodid enthielt, hinzugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 40°C wurden 300 ml Wasser hinzugegeben und eingeengt. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 23,1 g (42%) der in der Überschrift genannten Verbindung herzustellen.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1,81 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 3,92 (s, 3H), 4,72 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,29 (s, 1H).
  • Produktionsbeispiel 3 Dihydroxy-(3-cyanophenyl)-boran
    Figure 00370001
  • Es wurden 20 g 3-Brombenzonitril in 100 ml trockenem THF gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre 37,6 ml Triisopropoxyboran hinzugefügt. Diese Lösung wurde auf –78°C gekühlt und 98,3 ml 1,6 M n-Butyllithiumhexan-Lösung innerhalb von 30 min unter Rühren zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde auf 0°C gekühlt, 220 ml 4 M Schwefelsäure wurden hinzugegeben. Diese Lösung wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt und dann erneut auf 0°C gekühlt. 340 ml 5 M Natriumhydroxid wurden hinzugefügt, und es wurde mit 200 ml Diethylether extrahiert. Die wässrige Schicht wurde entfernt und 6 M Salzsäure zugesetzt, bis ein pH-Wert von 2 erreicht war. Es wurde zweimal mit 300 ml Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösemittel entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde aus DMF-Wasser umkristallisiert, um 11,6 g (72%) der in der Überschrift genannten Verbindung als azikuläre hellgelbe Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 7,6–8,3 (m, 4H), 8,5 (brs, 2H).
  • Produktionsbeispiel 4 Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-(hydroxymethyl)-benzoat
    Figure 00380001
  • Es wurden 3,08 g der aus dem obigen Produktionsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung in 500 ml trockenem THF in einem Stickstoffstrom gelöst, und zu dieser Lösung wurden 2,32 g der aus Produktionsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung, 2,18 g Kaliumcarbonat und 456 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium zugegeben und unter Erwärmen bei 90°C über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser gelöscht, sodann wurde mit Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel entfernt. Es wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 2,05 g (73%) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 2,1 (brs, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,84 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 7,5–8,2 (m, 7H).
  • Nach dem gleichen Verfahren wie für Produktionsbeispiel 4 beschrieben wurden die Verbindungen der Produktionsbeispiele 5 bis 8 synthetisiert, welche in Tabelle 2 aufgelistet sind, sowie die Beispiele 1-1 und 1-2, welche in Tabelle 3 aufgelistet sind.
  • Produktionsbeispiel 9 Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-(bromomethyl)-benzoat
    Figure 00380002
  • Zu 1,0 g der aus dem obigen Produktionsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden 20 ml Diethylether hinzugefügt, um eine Suspension herzustellen, und sodann wurden 0,5 ml Phosphortribromid langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur für 19 Stunden gerührt und sodann einer Extraktion unterworfen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel sodann unter Vakuum entfernt, um die in der Überschrift genannte Verbindung in Form eines hellgelben Feststoffs zu erhalten (1,2 g, 98%)
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 3,97 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 7,5–7,9 (m, 5H), 8,1–8,2 (m, 2H).
  • Beispiel 1-3 Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-(azidomethyl)-benzoat
    Figure 00390001
  • 1,1 g der aus dem obigen Produktionsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung wurden in 33 ml DMF gelöst und 325 mg Natriumazid hinzugefügt. Nach 2-stündigem Rühren der Reaktantenlösung bei Raumtemperatur wurden 80 ml Wasser und 120 ml Ethylacetat hinzugegeben, um organische Substanzen zu extrahieren, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum entfernt, um hellgelbfarbenes öliges Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-(azidomethyl)-benzoat als Rohprodukt zu erhalten.
    GC-MS (M – N2) = 264.
  • Produktionsbeispiel 10
  • Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-(aminomethyl)
  • Das wie oben beschrieben erhaltene Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-(azidomethyl)-benzoat wurde in einen Kolben gegeben, in 66 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1,1 g Palladiumbariumcarbonat wurde die Luft in dem Kolben durch Wasserstoff verdrängt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden fortgesetzt, der Katalysator wurde einer Celite-Filtration unterworfen und das Filtrat eingeengt und mit Silicagel-Chromatographie gereinigt, um 794 mg der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten (Ausbeute der beiden Schritte: 90%).
    GC-MS (M – H) = 265
  • Beispiel 1-4 Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-[(N-t-butoxycarbonyl)-piperidin-4-yl-methyl)-(aminomethyl)-benzoat
    Figure 00400001
  • 5,5 g der aus dem obigen Produktionsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung wurden in 150 ml trockenem THF gelöst. Zu dieser Lösung wurden 7,92 g 4-Aminomethyl-(N-t-butoxycarbonyl)-piperidin hinzugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reaktion wurde gelöscht, indem diese Lösung in eine 0,5 M Kaliumbisulfat-Lösung gegossen wurde, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wurde das Lösemittel entfernt, um 10 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten (Kaliumbisulfatsalz, quantitativ).
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1,0–1,3 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,7–2,0 (m, 3H), 2,6–2,8 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,0–4,2 (brs, 4H), 7,5–7,7 (m, 2H), 7,9–8,0 (m, 2H), 8,20 (s, 2H).
  • Nach dem gleichen verfahren wie in Beispiel 1-4 beschrieben wurden die Verbindungen des Produktionsbeispiels 11 synthetisiert, welche in Tabelle 2 aufgelistet sind.
  • Produktionsbeispiel 12 Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-[((N-t-butoxycarbonyl)-piperidin-4-carbonyl)-aminomethyl)-benzoat
    Figure 00410001
  • 53 mg der aus dem obigen Produktionsbeispiel 10 erhaltenen Verbindung wurden in 2,0 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurden 57 mg (N-t-butoxycarbonyl)-isonipecotinsäure, 27 mg HOBt und 48 mg EDCI-Hydrochlorid hinzugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reaktion wurde einer Behandlung in einer Kationenaustauscherharzsäule (SCX) zur Festphasenextraktion und einer Behandlung in einer Anionenaustauscherharzsäule (SAX) zur Festphasenextraktion, hergestellt von der Fa. Barian Company, unterworfen und mit Methanol extrahiert mit Entfernung von Verunreinigungen. Der Extrakt wurde eingeengt, um 100 mg der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten (quantitativ).
    MS (M + 1) = 478
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Produktionsbeispiel 12 beschrieben wurden die Verbindungen der Produktionsbeispiele 13 bis 19 synthetisiert, welche in Tabelle 2 aufgelistet sind.
  • Produktionsbeispiel 20 Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-[N-[(N-t-butoxycarbonylpiperidin)-4-yl-methyl]-N-methylaminomethyl]-benzoat
    Figure 00410002
  • 464 g der aus dem obigen Beispiel 1-4 erhaltenen Verbindung wurden in 13 ml Dimethylformamid gelöst, 276 mg Kaliumcarbonat und 94 μl Methyliodid wurden zugesetzt und nach 6-stündigem Rühren wurde extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und es wurde mit Silicagel-Chromatographie gereinigt, um 289 mg der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten (Ausbeute: 61%).
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1,0–1,9 (m, 5H), 1,49 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,5–2,8 (m, 2H), 2,70 (t, 2H, J = 12,0 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,0–4,2 (m, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 7,5–7,7 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,01 (s, 1H), 8,12 (s, 1H).
  • Nach dem gleichen Verfahren wie für Produktionsbeispiel 20 beschrieben wurden die Verbindungen der Produktionsbeispiele 21 bis 24 synthetisiert, welche in Tabelle 2 aufgelistet sind.
  • Produktionsbeispiel 25 Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-[N-[(N-t-butoxycarbonyl)-piperidin)-4-yl-methyl]-N-acetylaminomethyl]-benzoat
    Figure 00420001
  • 464 g der aus dem obigen Beispiel 1-4 erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 277 μl Triethylamin zugesetzt. Es wurden 92 μl Acetylchlorid zugegeben und das Rühren für 2 Stunden fortgesetzt. Es wurde auf eine Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und sodann wurde mit Silicagel-Chromatographie gereinigt, um 349 mg der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten (Ausbeute: 69%).
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1,0–2,0 (m, 5H), 1,45 & 1,46 (s, 9H), 2,15 & 2,21 (s, 3H), 2,5–2,8 (m, 2H), 3,2–3,3 (m, 2H), 3,96 & 3,97 (s, 3H), 4,0–4,3 (m, 2H), 4,64 & 4,72 (s, 2H), 7,4–8,0 (m, 6H), 8,1–8,2 (m, 1H).
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Produktionsbeispiel 25 beschrieben wurden die Verbindungen der Produktionsbeispiele 26 bis 29 synthetisiert, welche in Tabelle 2 aufgelistet sind.
  • Produktionsbeispiel 30 Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-[N-[(N-t-butoxycarbonylpiperidin)-4-yl)-methyl]-N-trifluoracetylaminomethyl]-benzoat
    Figure 00430001
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2,0 g der aus dem obigen Beispiel 1-4 erhaltenen Verbindung in 20 ml trockenem DMF gelöst und diese Lösung auf 0°C gekühlt. Unter Rühren wurden 1,38 ml Triethylamin zugesetzt und ferner 0,70 ml Trifluoressigsäureanhydrid hinzugegeben. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden Wasser und Ethylacetat hinzugegeben. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht mit verdünnter Salzsäure und Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel entfernt. Die Reinigung durch Silicagel-Säulenchromatographie führte zu 1,46 g (78%) der in der Überschrift genannten Verbindung.
    MS (M + 1) = 560
  • Produktionsbeispiel 31 Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-[(2-[4-t-butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl-ethoxy]methyl]-benzoat
    Figure 00430002
  • 24 g Natriumhydrid (60% in Öl) wurden in 2,0 ml Dimethylformamid suspendiert, und anschließend wurden 2,0 ml Dimethylformamid-Lösung, welche 154 mg 1-t-Butoxycarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)-piperazin enthielt, hinzugefügt und für 10 Minuten gerührt. Nach Kühlen auf –30°C wurden 143 mg der Verbindung von Produktionsbeispiel 9 gelöst in 2,0 ml Dimethylformamid hinzugegeben und bei –30°C bis Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Es wurde auf eine wässrige gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum führte die Reinigung mit Silicalgel-Chromatographie zu 21 mg (Ausbeute: 10%) der in der Überschrift genannten Verbindung.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1,45 (s, 9H), 2,4–2,5 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), j = 5,9 Hz), 3,4–3,5 (m, 4H), 3,66 (t, 2H), j = 5,8 Hz), 3,97 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 7,5–8,2 (m, 7H)
  • Beispiel 1-5 Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-[(1-acetylpiperidin-4-yl)-methoxymethyl]-benzoat
    Figure 00440001
  • 400 mg der Verbindung von Beispiel 1-1 wurden in 20 ml Methanol gelöst und 20 ml 2 N Salzsäure unter Rühren unter Eiskühlung zugesetzt. Nach Rühren bei 0°C bis Raumtemperatur für 7 Stunden, lieferte die Aufkonzentrierung das Rohprodukt Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-(piperidin-4-yl-methoxymethyl)-benzoat. Dieses Produkt wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, und es wurden 3,0 ml Triethylamin zugesetzt. 460 μl Acetylchlorid wurden unter Rühren unter Eiskühlung hinzugegeben, das Rühren wurde bei 0°C bis Raumtemperatur für 18 Stunden fortgesetzt, sodann wurde auf eine gesättigte Kaliumhydrogensulfat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit gesät tigtem Salzwasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum führte die Reinigung mit Silicalgel-Säulenchromatographie zu 260 mg (Ausbeute: 74%) der in der Überschrift genannten Verbindung.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1,0–1,3 (m, 2H), 1,7–2,0 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,56 (td, 1H, J = 12,8, 2,9 Hz), 3,06 (td, 1H, J = 13,2, 2,0 Hz), 3,2–3,5 (m, 2H), 3,83 (brd, 1H, J = 13,5 Hz), 3,97 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,5–4,8 (m, 1H), 7,58 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,6–7,8 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,90 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8,17 (s, 1H)
  • Produktionsbeispiel 32 Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-((1-(t-butoxycarbonylmethyl)-4-piperidyl)-methoxymethyl)-benzoat
    Figure 00450001
  • In einer Stickstoffatmosphäre wurden 100 mg Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-(piperidin-4-yl-methoxymethyl)-benzoat, welches als Beispiel 1-5 erhalten wird, in 5 ml trocknem Ethanol gelöst und 56 mg Kaliumcarbonat und 69 μl t-Butylbromacetat hinzugegeben und über Nacht bei 60°C gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und die Reinigung durch Silicagel-Chromatographie führte zu 10 mg (7,6%) der in der Überschrift genannten Verbindung.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1,2–1,4 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,6–1,8 (m, 3H), 2,17 (d, J = 11 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,11 (s, 2H), 3,38 (d, J = 6,3 Hz), 3,96 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 7,5–7,9 (m, 5H), 8.03 (s, 1H), 8,15 (s, 1H)
  • Produktionsbeispiel 33 Methyl-3-(3-cyanophenyl)-5-[[N-[N-(2-hydroxyethyl)-piperidin-4-yl-methyl]-N-trifluoracetyl]-aminomethyl]-benzoat
    Figure 00460001
  • Zu der aus dem Produktionsbeispiel 30 erhaltenen Verbindung wurden 5 ml Trifluoressigsäure bei 0°C hinzugegeben und 30 Minuten gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt. Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu dieser Lösung 20 ml trockenes Methanol gegeben und 300 mg Kaliumcarbonat und 250 μl 2-Bromethanol zugesetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt, und die Reinigung durch Silicagel-Chromatographie führte zu 220 mg (71%) der in der Überschrift genannten Verbindung.
    MS (M + H) = 504
  • Beispiel 1-6 3-(3-Cyanophenyl)-5-[2-(N-t-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-methoxymethyl]-benzoesäure
    Figure 00460002
  • 1,43 g der Verbindung von Beispiel 1-1 wurden in 20 ml Methanol gelöst und 2 ml Wasser zugesetzt. Es wurden 1,54 ml 4 N Lithiumhydroxid-Lösung zugegeben und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Nach Ansäuerung durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösemittel entfernt, und die Reinigung mit Silicalgel-Säulenchromatographie führt zu 1,03 g der in der Überschrift genannten Verbindung (Ausbeute: 74%).
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1,0–1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,7–2,0 (m, 3H), 2,56 (td, 1H, J = 12,8, 2,9 Hz), 3,05 (td, 1H, J = 13,2, 2,0 Hz), 3,2–3,5 (m, 2H), 3,83 (brd, 1H, J = 13,5 Hz), 4,65 (s, 2H), 4,6–4,8 (m, 1H), 7,60 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,6–7,8 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,90 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,16 (s, 1H)
  • Produktionsbeispiel 34 3-(3-Cyanophenyl)-5-[(1-t-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-methoxymethyl]-benzoesäuredimethylamid
    Figure 00470001
  • 300 mg der Verbindung von Beispiel 1-6 wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst, 116 μl Oxalylchlorid und sodann 135 μl Pyridin wurden bei 0°C zugegeben und bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurde eine 40%ige Dimethylamin-Lösung zugetropft und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet, sodann wurde das Lösemittel entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 268 mg (Ausbeute: 84%) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1,0–1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,7–2,0 (m, 3H), 2,56 (td, 1H, J = 12,8, 2,9 Hz), 3,0 (brs, 4H), 3,14 (s, 3H), 3,2–3,5 (m, 2H), 3,83 (brd, 1H, J = 13,5 Hz), 4,65 (s, 2H), 4,6–4,9 (m, 1H), 7,60 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,6–7,8 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,92 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
  • Produktionsbeispiel 35 1-Acetyl-3-(3-cyanophenyl)-5-[(N-t-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-methoxymethyl]-benzol
    Figure 00480001
  • 291 mg der Verbindung von Beispiel 1-6 wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst, 116 μl Oxalylchlorid und sodann 135 μl Pyridin wurden bei 0°C zugegeben und bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Sodann wurden 76 mg N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Es wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, und sodann wurde das Lösemittel entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C wurden 2,29 ml Methylmagnesiumbromid zugesetzt. Nach Rühren bei 0°C für 40 Minuten wurde eine verdünnte Salzsäurelösung hinzugegeben und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, und die Reinigung durch Silicagel-Säulenchromatographie führte zu 190 mg (Ausbeute: 65%) der in der Überschrift genannten Verbindung.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1,0–1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,7–2,0 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,56 (td, 1H, J = 12,8, 2,9 Hz), 3,06 (td, 1H, J = 13,2, 2,0 Hz), 3,2–3,5 (m, 2H), 3,83 (brd, 1H, J = 13,5 Hz), 4,65 (s, 2H), 4,5–4,7 (m, 1H), 7,60 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,6–7,8 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,90 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
  • Beispiel 2-1 Methyl-3-(3-amidinophenyl)-5-[(4-piperidinyl)-methoxymethyl]-benzoatsalz
    Figure 00490001
  • 6,0 g der Verbindung von Beispiel 1-1 wurden in 60 ml Dichlormethan gelöst und 3,0 ml Methanol hinzugegeben. Das Salzsäuregas wurde in die Lösung unter Rühren unter Eiskühlung eingeperlt. Nach Rühren bei 0°C für 30 Minuten und anschließend bei Raumtemperatur für 20 Stunden wurde auf einen trockenen Feststoff eingeengt. 30 ml gesättigte Ammoniak-Ethanol-Lösung wurde hinzugegeben, bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt und aufkonzentriert. Das resultierende Rohprodukt wurde mit HP-20-Säulenchromatographie gereinigt (30 g, Eluent: Wasser-Methanol), um die in der Überschrift genannte Verbindung zu erhalten (4,89 g, Ausbeute: 99%).
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 1,3–1,5 (m, 2H), 1,7–2,0 (m, 3H), 2,7–2,9 (m, 2H, 3,2–3,3 (m, 2H), 3,38 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,91 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 7,69 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,55 & 8,85 (brs, 1H), 9,19 & 9,52 (s, 2H).
  • Nach der gleichen Reaktion wie für das obige Beispiel 2-1 beschrieben, ausgenommen, dass HPLC (ODS, Eluent: Wasser-Methanol) an Stelle der HP-20-Säulenchromatographie zur Isolation und Reinigung verwendet wurde, wurden die Verbindungen der Beispiele 2-2 bis 2-40 synthetisiert, welche in Tabelle 3 aufgelistet sind.
  • Beispiel 2-41 Methyl-3-(3-amidinophenyl)-5-[(1-acetoimidoyl-4-piperidinyl)-methoxymethyl]-benzoatsalz
    Figure 00500001
  • Zu 4,79 g der Verbindung von Beispiel 2-1 und 3,10 g Ethylacetoimidatmonohydrochlorid wurden 50 ml Ethanol hinzugegeben. 5,25 ml Triethylamin wurden unter Rühren unter Eiskühlung zugetropft. Nach Erhöhung der Temperatur von 0°C auf Raumtemperatur wurde das Rühren für 36 Stunden fortgesetzt und das Produkt eingeengt, um einen trockenen Feststoff zu bilden. Die Reinigung mit HPLC (ODS, Eluent: Wasser-Methanol) führte zu der in der Überschrift genannten Verbindung (4,37 g, Ausbeute: 82%).
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 1,1–1,4 (m, 2H), 1,7–2,1 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,0–3,5 (m, 4H), 3,8–4,0 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,0–4,2 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 7,74 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,00 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,16 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,64 & 9,20 (brs, 1H), 9,25 & 9,54 (brs, 2H).
  • Nach der gleichen Reaktion wie für das obige Beispiel 2-41 beschrieben wurden die Verbindungen der Beispiele 2-42 bis 2-57 synthetisiert, welche in Tabelle 3 aufgelistet sind.
  • Mit der gleichen Reaktion wie oben, ausgenommen, dass an Stelle von Ethylacetoimidatmonohydrochlorid Ethylpropionimidatmonohydrochlorid verwendet wurde, wurden ferner die Verbindungen der Beispiele 2-58 bis 2-59 synthetisiert, welche in Tabelle 3 aufgelistet sind.
  • Mit der gleichen Reaktion wie oben, ausgenommen, dass an Stelle von Ethylacetoimidatmonohydrochlorid Ethylhydroxyacetoimidatmonohydrochlorid verwendet wurde, wurden ferner die Verbindungen von Beispiel 2-60 synthetisiert, welche in Tabelle 3 angegeben sind.
  • Beispiel 2-61 3-(3-Amidinophenyl)-5-[(1-acetoimidoyl-4-piperidinyl)-methoxymethyl]-benzoesäurehydrochlorid
    Figure 00510001
  • 2,71 g der Verbindung von Beispiel 2-41 wurden in 27 ml 2 N Salzsäure gelöst, bei 70°C für 24 Stunden gerührt, eingeengt, um einen trockenen Feststoff zu bilden, und mit HPLC isoliert und gereinigt (ODS, Eluent: Wasser-Methanol), um die in der Überschrift genannte Verbindung zu erhalten (2,00 g, Ausbeute: 76%).
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 1,2–1,6 (m, 2H), 1,9–2,2 (m, 3 H), 2,31 (s, 3H), 3,0–3,4 (m, 2H), 3,47 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,9–4,1 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,6–7,8 (m, 3H), 8,0–8,1 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,24 (s, 1H).
  • Nach der gleichen Reaktion wie für das obige Beispiel 2-61 beschrieben wurden die Verbindungen der Beispiele 2-62 bis 2-68, 2-70 und 2-72 bis 2-83 synthetisiert, weiche in Tabelle 3 aufgelistet sind.
  • Beispiel 2-69 3-(3-Amidinophenyl)-5-[[(4-piperidyl)-methyl]-aminomethyl]-phenylcarbonylaminoessigsäuresalz
    Figure 00510002
  • 73 mg der Verbindung von Beispiel 2-68 wurden in 5 ml DMF gelöst, und zu dieser Lösung wurden 38 mg 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 20 mg Glycin und 50 mg Triethylamin hinzugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt, und die Isolation und Reinigung mit HPLC (ODS, Eluent: Wasser-Methanol) führt zu der in der Überschrift genannten Verbindung (25 mg, Ausbeute: 30%).
  • Nach der gleichen Reaktion wie für das obige Beispiel 2-69 beschrieben wurden die Verbindungen von Beispiel 2-71 synthetisiert, welche in Tabelle 3 aufgelistet sind.
  • Experiment 1
  • (1) Bestimmung der hemmenden Wirkung auf den aktivierten Blutgerinnungsfaktor X (FXa)
  • Die zu analysierende Substanz wurde in Wasser oder in Wasser, dem organische Lösemittel (DMSO, Ethanol oder Methanol) in geeigneten Konzentrationen zugesetzt worden waren, gelöst, um eine Probe herzustellen. Zu 70 μl der seriell mit Wasser verdünnten Probe wurden 90 μl 100 mM Tris-Puffer (pH 8,4), 20 μl 50 mM Tris-Puffer (pH 8,4) mit 50 mU/ml Human-FXa und 2 mM Substrat (Daiichi Chemical S-2765) hinzugegeben und für 30 Minuten inkubiert; es wurden 50 μl 50%ige Essigsäure hinzugefügt und die Absorption (A405) bestimmt. Als Blindversuch wurde an Stelle von FXa Tris-Puffer hinzugefügt, während als Kontrolle Wasser an Stelle der Probe zugegeben wurde. Die 50%-Hemmwirkung (IC50) wurde als das Maß für die FXa-hemmende Wirkung bestimmt. Die hemmende Wirkung der vorliegenden Verbindung auf Human-FXa ist in Tabelle 4 angegeben.
  • (2) Bestimmung der thrombinhemmenden Wirkung
  • Zu 70 μl der seriell mit Wasser verdünnten Probe wurden 90 μl 100 mM Tris-Puffer (pH 8,4), 20 μl 50 mM Tris-Puffer (pH 8,4) mit 1 U/ml Human-Thrombin und 2 mM Substrat (Daiichi Chemical S-2238) hinzugegeben und für 30 Minuten inkubiert; es wurden 50 μl 50%ige Essigsäure hinzugegeben und die Absorption (A405) bestimmt. Als Blindversuch wurde an Stelle von Thrombin Tris-Puffer hinzugefügt, während als Kontrolle an Stelle der Probe Wasser zugegeben wurde. Die 50%-Hemmwirkung (IC50) wurde als das Maß für die Thrombin-hemmende Wirkung bestimmt. Die hemmende Wirkung der vorliegenden Verbindung auf Human-Thrombin ist in Tabelle 4 angegeben.
  • (3) Bestimmung der Antikoagulationswirkung (APTT)
  • Zu 100 μl Normalhumanplasma (Ci-Trol®), ein Produkt von DADE, wurden 100 μl der Probe hinzugegeben und für 1 Minute bei 37°C inkubiert. Dieser Lösung wurden 100 μl APTT-Reagens (ein Produkt von DADE), welches bei 37°C gehalten wurde, zugesetzt und nach Inkubieren bei 37°C für 2 Minuten wurden 100 μl 25 mM Calciumchlorid-Lösung hinzugegeben und die Koagulationszeit unter Verwendung eines Koagulationsmessgeräts der Firma AMELUNG bestimmt. Die Koagulationszeit bei Zugabe von physiologischer Salzlösung anstelle des Analyten wird als Kontrolle verwendet, die Konzentration der Probe korrespondierend zu der 2-fachen Verlängerung dieser Koagulationszeit (CT2) wird berechnet und dieser Wert als das Maß für die Antikoagulationswirkung verwendet. Die Human-APTT-Verlängerungswirkungen der vorliegenden Verbindungen sind in Tabelle 4 aufgelistet.
  • (4) Bestimmung der Acetylcholin-Esterase-(AChE-)hemmenden Wirkung
  • Die zu analysierende Substanz wurde in destilliertem Wasser gelöst, um eine Probe bereitzustellen. Zu 50 μl der seriell verdünnten Probe wurden 50 μl einer Enzymlösung, worin humane Acetylcholin-Esterase (ein Produkt der Fa. Sigma, C-5400) in destilliertem Wasser mit 0,1 U/ml gelöst worden war, hinzugegeben. Zu dieser Lösung wurden 50 μl einer Lösung, hergestellt durch Lösen von 5,5'-Dithiobis (ein Produkt der Firma Nacarai Tesque, 141-01) in Phosphatpuffer (0,1 M NaH2PO4-Na2HPO4, pH 7,0) bei 0,5 mM, zugegeben und gemischt und mit 50 μl einer Lösung, hergestellt durch Lösen von Acetylthiocholiniodid (Wako Company, 017-09313) in Phosphatpuffer bei 3 mM, bei Raumtemperatur in Reaktion treten gelassen. Als Kontrolle wurde destilliertes Wasser an Stelle der zu analysierenden Substanz hinzugegeben und die Absorption (A450) über der Zeit bestimmt. Als Blindversuch wurde an Stelle der Enzymlösung Phosphatpuffer zugesetzt und die 50%-Hemmwirkung (IC50) ermittelt.
  • Die Human-AChE-hemmende Wirkung der vorliegenden Verbindung ist in Tabelle 4 angegeben.
  • (5) Bestimmung der Bioverfügbarkeit (BA)
  • Die zu analysierende Substanz wurde in destilliertem Wasser (zur oralen Verabreichung; 10 mg/kg) oder physiologischer Salzlösung (für intravenöse Verabreichung; 3 mg/kg) gelöst, um eine Lösung zur Verabreichung herzustellen. Diese Lösung wurde nüchternen ICR-Mäusen (männlich, 6 Wochen alt) verabreicht, Vollblut wurde unter Ethernarkose aus dem Herzen entnommen, und zwar 5 min (nur bei der Gruppe, die eine intravenöse Gabe erhalten hatte), 15 min, 30 min, 1 h, 2 h und 4 h nach der Gabe, und das Plasma wurde durch Zentrifugation (3500 U/min, 30 min, 4°C) abgetrennt, um die Probe herzustellen (n = 4). Mit der obigen Methode zum Bestimmen der FXa-hemmenden Wirkung wurde die Eichkurve für die zu untersuchende Substanz vorab erstellt und die Konzentration der zu analysierenden Substanz in der Probe bestimmt. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) wurde berechnet und sodann die Bioverfügbarkeit (BA) bei der Maus nach der folgenden Formel berechnet: BA (%) = (AUC p. o.)/(AUC i. v.) × (Dosis i. v.)/(Dosis p. o.) × 100
  • Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung in Mäusen ist in Tabelle 4 angegeben.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Ein erfindungsgemäßes Biphenylamidin-Derivat und ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon weisen eine die FXa-Aktivität hemmende Wirkung auf und können als Prophylaktikum und/oder Therapeutikum verwendet werden, welche bei Thromboembolien wie Myokardinfarkt, Zerebralthrombose, Thrombose der peripheren Arterien und Thrombose der tiefen Venen als FXa-Inhibitor klinisch einsetzbar sind.
  • Tabelle 1
    Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Tabelle 2
    Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Tabelle 3
    Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Tabelle 4
    Figure 00880001

Claims (10)

  1. Biphenylamidin-Derivat der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00890001
    worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-8-Alkylgruppe ist; L eine direkte Bindung oder eine C1-4-Alkylengruppe ist; R2 eine Carboxylgruppe; eine C1-8-Alkoxycarbonylgruppe; eine Aryloxycarbonylgruppe; eine Aralkoxycarbonylgruppe; eine Carbamoylgruppe, worin ein Stickstoffatom, welches die Carbamoylgruppe bildet, substituiert sein kann mit einer Mono- oder Di-C1-8-Alkylgruppe oder ein Stickstoffatom in einer Aminosäure sein kann; oder eine C1-8-Alkylcarbonylgruppe ist; R3 ein Wasserstoffatom ist; X für eine der Formeln steht: -O-, -N(R4)-, -N(R5)-CO-; worin R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-10-Alkylgruppe, eine C1-10-Alkylcarbonylgruppe oder eine C1-10-Alkylsulfonylgruppe ist; R5 ein Wasserstoffatom ist, wobei eine Alkylgruppe in R4 substituiert sein kann mit einer Hydroxylgruppe, einem Fluoratom, einer Carboxylgruppe, einer C1-8-Alkoxycarbonylgruppe oder einer Carbamoylgruppe; Y eine C4-8-Cycloalkylgruppe ist, welche substituiert sein kann mit einer C1-8-Alkylgruppe, einer C1-8-Alkoxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C1-8-Alkoxycarbonylgruppe oder einer Carboxylgruppe oder den folgenden 5- bis 8-gliedrigen Ring der Formeln I-1 oder I-2 darstellt:
    Figure 00900001
    worin in den Formeln I-1 und I-2 R6 ein Wasserstoffatom ist; W gleich C-H ist oder ein Stickstoffatom bedeutet, unter der Bedingung, dass W kein Stickstoffatom ist, wenn der Ring ein 5-gliedriger Ring ist; Z ein Wasserstoffatom; eine C1-10-Alkylgruppe, worin die Alkylgruppe mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, ausgenommen wenn Z eine C1-Alkylgruppe ist; eine C1-8-Alkoxygruppe, ausgenommen, wenn Z eine C1-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C1-8-Alkoxycarbonylgruppe ist; eine C1-8-Alkylcarbonylgruppe oder die folgende Gruppe der Formel I-3 ist:
    Figure 00910001
    worin in der Formel I-3 R7 eine C1-8-Alkylgruppe ist, worin die Alkylgruppe mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann; n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, vorausgesetzt, dass W kein Stickstoffatom darstellt, wenn n gleich 0 oder 1 ist; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon.
  2. Biphenylamidin-Derivat nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (2):
    Figure 00910002
    worin L, R2, X und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind; worin Y eine C5-6-Cycloalkylgruppe, worin eine Methylengruppe, die die C5-6-Cycloalkylgruppe konstituiert, substituiert sein kann mit einer Carbamoylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe oder einer Carboxylgruppe; oder der folgende 5- bis 6-gliedrige Ring der Formel III-1 ist:
    Figure 00910003
    worin in Formel III-1: W gleich C-H oder ein Stickstoffatom ist, vorausgesetzt, dass W kein Stickstoffatom ist, wenn der Ring ein 5-gliedriger Ring ist; Z ein Wasserstoffatom; eine C1-4-Alkylgruppe, worin die Alkylgruppe mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, außer wenn Z eine C1-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe ist; eine C1-4-Alkylcarbonylgruppe oder die folgende Gruppe der Formel III-2 ist:
    Figure 00920001
    worin in Formel III-2 R7 eine C1-4-Alkylgruppe ist, worin die Alkylgruppe mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, unter der Voraussetzung, dass W keine Stickstoffgruppe, wenn n gleich 0 oder 1 ist; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon.
  3. Biphenylamidin-Derivate nach Anspruch 2, worin in der Formel (2) X gleich -O-, oder -N(R4)- ist, worin R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-10-Alkylgruppe, eine C1-10-Alkylcarbonylgruppe oder eine C1-10-Alkylsulfonylgruppe ist, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe, einem Fluoratom, einer Carboxylgruppe oder einer C1-8-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon.
  4. Biphenylamidin-Derivat nach Anspruch 2, worin in der Formel (2) X gleich -NH-CO- ist oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon.
  5. Biphenylamidin-Derivat nach Anspruch 2 oder 3, worin in der allgemeinen Formel (2) L eine Bindung darstellt; R2 eine Carboxylgruppe oder eine Methoxycarbonylgruppe ist; X gleich -O- oder -N(R4)- ist worin, R4 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine 2-Hydroxyethylgruppe ist; Y eine der Formeln ist:
    Figure 00930001
    n gleich 1 ist; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon.
  6. Cyanobiphenyl-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00930002
    worin R1, R3, L und n wie in Formel (1) definiert sind; m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; worin Y1 einen Substituenten Y in der Formel (1) bedeutet, mit Ausnahme des einen, welcher die Struktur aufweist, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent von Z an Y definiert ist; R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino oder C1-8-Alkoxy bedeutet.
  7. Cyanobiphenyl-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00940001
    worin R1, R3, L, und n wie in Formel 1 definiert sind; m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, Amino oder geschütztes Amino, C1-8-Alkoxy- oder Methoxycarbonyl unter den Substituenten R2 wie in Formel (1) definiert bedeutet; worin Y1 einen Substituenten Y in der Formel (1) bedeutet, außer denjenigen, die Strukturen aufweisen, wie sie in der Formel I-3 als ein Substituent Z an Y definiert ist.
  8. Blutkoagulationsinhibitor, umfassend mindestens ein Biphenylamidin-Derivat oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
  9. Prophylaktisches Mittel für Thrombose oder Embolus, umfassend mindestens ein Biphenylamidin-Derivat oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
  10. Therapeutisches Mittel für Thrombose oder Embolus, umfassend mindestens ein Biphenylamidin-Derivat oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
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