JPH05506442A - 芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 芳香性ピロリジンおよびチアジンヂンアミド類本発明は、芳香性ピロリジンおよ びチアジンチンアミド類、これらの化合物からなる医薬組成物、これらの化合物 を製造する方法、ならびに上記化合物を、学習行動と記憶の増進、アルツハイマ ー病の治療および卒中に続く虚血または中枢神経系への他の障害の予防に使用す ることに関する。

上記化合物はピロリルエンドペプチダーゼ（Ｐ　Ｅ　Ｐ）阻害剤である。プロリ ルエンドヌクレアーゼは、ペプチド配列中のアミノ酸プロリンの後のポリペプチ ドを加水分解する細胞質セリンプロテアーゼである。この酵素はインビトロでＬ ＨＲＨ，バソプレッシン、ニュウトロテンシン、オキシトシン、物質Ｐおよびブ ラジキニンを切断することでも知られている。ＰＥＰはＺ−プロリル−プロリナ ールならびに他の化合物によって阻害されることがわかった。その内のいくつか は抗記憶喪失作用があるものと信じられている。

（ｊ　Ｆｒｏｇｔｌ、　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔ 、　、　２２５４−１００（Ｓｕｐｐｌｅ−１Ｏ０（Ｓｕｐ垂撃■@；　Ｓ、　 ｆｉｌｋ。

ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、　Ｎｅｕｔｒｏｃｂｅｍ、４（１９８３）、６９−７５；　 Ｎ、Ｋａｔｓｕｂｅ、ｅｔ　ａｌ、、　Ｊａｐａｎ　Ｊ、Ｐ■≠窒高≠モ盾戟B ４９（１９ｇ９）、　）いくつかの置換されたピロリジン化合物もＰＥＰ阻害剤 であることが確信されている。（ヨーロッパ特許第８８−２９４３２８および２ ９４３２９号参照） 上述のとおり、ＰＥＰは生物活性を有するプロリン含有ペプチドを加水分解する が、そのうちの１つはバソプレッシンであって、これは脳の記憶過程に係わって いるとほじられているペプチドである。ＰＥＰを阻害する化合物は何らかの抗記 憶喪失作用を有することが分かったので、これらの阻害剤はＰＥＰの活性を遮断 する結果、脳中のバソプレッシンまたはその代謝物の濃度の増加を招く作用を有 するものと信じられている。（Ｔ、Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ、　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ、、１０．７３０−７３５　（１９８７）；Ｊ 。

Ｐ、Ｈ，Ｂｕｒｂｃｈ、ｅｔ　ａｔ、５ｃｉｅｎｃｅ、２２１．　１３１０−１ 本発明は下記式： （式中ＸはＳまたは（ＣＨ，）、（ここでｎは１または２：Ｙは−ＣＨ０，−Ｃ ○ＣＦｚ、ｃｌ−ｃ＠ヒＦｏｅシフ＃＋ル、−ＣＯＣＯ，Ｒ，！？Ｊｔ水素；そ してＺは（ここでＷは （ここで各破線は任意の二重結合を表し、ｐは０または２であり、Ａはフェニル またはＣ１−〇、シクロアルキル、ＧはＣＨまたはＮＳＥはＣｔ−Ｃｓアルキル またはアルキレン基であり、ｄは１または２；およびｒは１ないし５であるが、 ただし、式（Ｉ）のＺの結合はａ位またはｂ位にあり、ＴとＷとの結合は０位に あり、ｂ位およびｂおよび０位において各々浮動結合である場合は、Ｃはｂ位の 置換基に隣接した環状置換基に位置する）〕の化合物およびその薬学的に受容し 得る塩に関する。Ｚとして好適な置換基は以下のとおりである：−Ｎ−（フェニ ルメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；１−　［［２−（１−オ キソ−３−フェニルプロリル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−（トリ フルオルアセチル）−ピロリジン；２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル） カルボニル］−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−１−カルボン酸、フェニ ルメチルエステル；シス−２−［（４−ホルミル−３−チアゾリジニル）カルボ ニル］−シクロヘキサンカルボン酸： （Ｓ）−２−［［２−（トリフルオルアセチル）−１−ピロリジニル］カルボニ ル］　−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンザミド；（Ｓ）−Ｎ−［２−［［２−（ トリフルオルアセチル）−１−ピロリジニル〕力ルポニルコフェニルコーペンザ ミド： ２−　［［２−（トリフルオルアセチル）−１−ビロリジニルコ力ルポニル〕− ＩＨ−インドール−１−カルボン酸、フェニルメチルエステル；１−　［２−（ フェニルチオ）ベンゾイルコー２−ピロリジン力ルポキザミド；及び （Ｓ）−１−（２−フェノキシベンゾイル）−２−ピロリジンカルボキサルデヒ ド。

下記反応スキームは本発明の化合物の製造を詳細に示すものである。

上記反応スキームにおいて、Ｑは水素、ヒドロキシアルキル基またはアルキルエ ステル基であり得る。アミド（３）は酸（１）を活性化できる試薬を使用するこ とによって脱水反応によって合成される。そのような試薬としては、ジシクロヘ キシルカルボジイミドおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル） カルボジイミド、好ましくは後者のような有機カルボジイミドおよび無水物があ る。活性化された酸がピロリジン（２）の存在下にあるときは、アミド（３）の 形成が進行する。この反応は、メチレンクロリドまたはテトラヒドロフラン、好 ましくはメチレンクロリドのような極性中性溶媒中で行うことができる。上記酸 の活性化を促進する他の試薬、たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物を加えて反応をさらに加速できる。この反応は２５℃ないし３０℃、好ましく は室温で行われる。この反応混合物をついで水で洗い、有機層を蒸発させてアミ ド（３）を得た。

Ｑがヒドロキシアルキル基であるときは、この基を参加して対応するアルデヒド を形成できる。酸化は極性中性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン を含む極性中性溶媒中で行われる。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような 酸化剤を使用してヒドロキシ基をカルボニル基に転化できる。ＤＭＳＯを無水ト リフルオル酢酸、トリフルオル酢酸、またはオキザリルクロリド、好ましくは無 水トリフルオル酢酸を使用して活性化できる。この反応溶液を次いで水で反応停 止させ、乾燥させて生成物を得た。

Ｑがアルキルエステル基であるときは、化合物（３）のエステル基をさらに、無 水トリフルオル酢酸およびトリフルオル酢酸とのダキンーウエスト（Ｄａｋｉｎ −Ｗｅｓｔ）反応により相当するトリフルオルアセチル基に転換できる。

ピリジン置換基を含む塩基のような塩基である式Ｉの化合物は医薬として受容で きる酸との酸付加塩を形成できる。これらの酸付加塩は、式Ｉの適当な化合物の 塩基の形のものを、１当量以上の、好ましくは過剰の適当な酸と有機溶媒、たと えばジエチルエーテルまたはエタノール／ジエチルエーテル混合物中で反応させ ることによって製造できる。これらの塩を形成させるのに適当な酸は、普通の鉱 酸、たとえばハロゲン水素酸、硫酸、リン酸；有機酸、たとえばアスコルビン酸 、クエン酸、乳酸、アスパラギン酸または酒石酸あるいはそれらのｐＨ５，５以 下に調節された水溶液：および体液にわずかしか溶けずそれらの各々の塩がゆっ くりと放出する酸、たとえばパモエ酸またはタンニン酸あるいはカルボキシメチ ルセルロースである。好適な塩は塩酸塩である。

式Ｉの化合物およびその医薬として受容できる塩は、種々のアルツハイマー病の ような病気に伴う学習機能障害の中の種々の記憶を含めた中枢神経疾患の治療に 有用である。他の、記憶喪失、痴呆症、不安、虚血、および卒中による障害のよ うな精神状態も本発明によって治療可能である。本発明の化合物は一般に毒性が 少なく、タフリンおよびフィゾスチグミンのような公知の化合物よりも広い治療 領域を有する。このことは本発明の化合物を治療上好ましいものにする。

本発明の化合物の投与量は投与剤形と選択された化合物によって変わる。さらに 、患者および年齢、体重、患者の状態ならびに症状に性質と程度によっても変わ る。しかし、一般に約１−約３００ｍｇ／日を一回または複数回で投与されよう 。

一般に、治療はその化合物の至適量よりも相当に少ない量から開始される。その 後、投与量を、当該状況下に至適量に達するまで少しずつ増加させる。

本発明の化合物は、単独で、あるいは医薬として受容される担体とともに使用で きる。担体の割合は化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路およ び標準的医療によって決定される。たとえば、これらの化合物はカプセル、錠剤 、懸濁液または溶液の形で経口的に投与されるか、または非経口的に注射される 。カプセルおよび錠剤は好適な投与方法である。非経口投与のためには、これら の化合物は他の溶買、たとえば充分な生理塩またはグルコースを含有して溶液を 等張にした滅菌溶液の形で使用できる。

カプセルおよび錠剤組成物は、活性成分をカプセルおよび錠剤製造のために適し た１つ以上の医薬補助剤と混合して含有することができる。適当な医薬補助剤は たとえば、澱粉、乳糖、および特定のクレイである。錠剤は被覆しなくてもよい し、あるいは公知技術によって被覆して胃腸管での崩壊と吸収を遅らせ、それに よって作用を長時間維持することもできる。

式Ｉの化合物の水性懸濁液は活性成分を水性懸濁液を製造するのに遺した１つ以 上の医薬補助剤と混合して含有している。適当な補助剤は、例えば、メチルセル ロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、レシチン等である。水性懸濁液 はまた１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の付香剤、および甘味剤 を含むことができる。

非水性懸濁液は、活性成分を植物性油、たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油 、またはここやし油中、あるいは鉱油、たとえば液体パラフィン中に懸濁するこ とによってつくることができ、濃厚化剤、たとえば蜜蝋、硬パラフィンまたはセ チルアルコールを含有してもよい。これらの組成物はまた甘味剤、付香剤および 抗酸化剤をも含むことができる。

検定 下記検定を使用して本発明の化合物の効果を測定する。

０．１Ｍトリス［ヒドロキシメチルコアミノメタン（Ｔｒｉｓ）１．０ｍＭＤＬ −ジチオスレイトール（ＤＴＴ）（ＳＩＧＭＡ　Ｄ　０６３２）酢酸を使用して ｐＨ７，４に調整：２５℃に保持希釈用緩衝液： ０、　０１ＭＴｒ　ｉ　ｓ ２．０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）２５℃でｐＨ８，３に調節 酵素用にグリセリンでｌ：ｌの割合で希釈する。

基質： ０、’５ｍＭ　（Ｎ−カルボベンジルオキシ−グリシル−プロリル−（４−メチ ル−７−アミノ−クマリンアミド）（Ｚ−ｇｌｙ−ｐｒｏ−ＡＭＣ）（ＢＡＣＨ ＥＭ１１１４５）を保存溶液とする。

ジメチルスルフオキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、検定用緩衝液で４０容量／容 量％にする。

酵素： マウスの脳のポリエンドペプチダーゼ（ｍｂＰＥＰ）をオーロウスキー（Ｏｒ１ ｏｗｓｋｔ）、Ｍ、、らのジェイ、ニュウロケミストリ−（Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈ ｅｍｔｓｔｒｙ）、３３，４６１−４６９　（１９７９）に記載の方法によって 精製した。一旦精製したら、該ｍｂＰＥＰを希釈用緩衝液：グリセリン１：１の 溶液中で０ないし４℃で保存する。

被験化合物溶液： 検定されるべき化合物をｌＯＯ％ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭの濃度とした。

この溶液を検定用緩衝液で希釈して化合物の酵素阻害活性に応じて１ナノモルか ら１ミクロモルの濃度の被験化合物溶液を得た。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％ 以下であった。

Ｂ、方法 反応キュベツトに、下記の物質を記載順に加えた：１９８０マイクロリットルの 検定用緩衝液１０マイクロリツトル（０，５ｍＭ）の基質１マイクロリツトルの 被験化合物溶液 １０マイクロリツトルのｍｂＰＥＰ（希釈用緩衝液による１：５０希釈物）３８ ０ｎｍで励起し４６０ｎｍで発光させて蛍光データを連続的に集めた。

Ｃ，データ： 各化合物を試験してどの程度上記酵素ｍｂＰＥＰを阻害できるのかを測定する。

各試験化合物についての効力（Ｋ１）の目盛りは、蛍光データによって示される 酵素活性を、対照値の５０％に低下させる該化合物の濃度である。対照の値は０ ゜２％ＤＭＳＯを使用して検定を行って決定した。Ｋ１は、典型的には試験化合 物１ナノモルないし１マイクロモルを使用して定常状態の反応速度の非線形最小 二乗法による分析によって決定される。ゆっくりした緊密に結びついた挙動を示 す化合物については、Ｋ、とＫ。、の両方（後者は定常状態への２次速度定数で ある）を決定する。

■、生体外酵素検定 マサセーチューセッツ州、ケンブリッジのチャールスリバーラボラトリーから得 られた雄のＣＤ−１マウス（２０−４０ｇ）を使用して生体外および内の実験を 行った。生体外での検定において、対照群のマウスには生理塩溶液（５：　５　 ：９０／ＤＭＳＯ：　ＥＭＵＬＰＨＯＲ（ＧＡＦ：ｌ−ポレイシ＊　ンの商標） ：生理塩）を０．２５ｍ１腹腔内注射する。これらの試験化合物を生理塩溶液と ともに投与する。各試験化合物を製造してＤＭＳＯに溶解し、続いて生理塩およ び該生理塩溶液のＥＭＵＬＰＨＯＲ成分を加えることによって生理塩溶液として 投与する。

マウス各群には注射されるべきマウス体重ｇ当たり３２ｍｇの化合部を単一の腹 腔内注射（０，２５ｍ１）により投与する。マウスの対照群は生理塩溶液のみを 投与される。試験群の特定数のマウスを次いで種々の時間間隔（１０−３６０分 ）で首を切る。首切り後なるべ（早く脳を取り出して、重量を計り等量の氷冷ト リス緩衝液（０，１ＭＴｒ　ｉ　ｓ、０．５ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ８，３）でテフ ロンの乳棒付ホモジナイザー中でホモジナイズする。すぐに１マイクロリツトル のホモジネートを２．ｍｌの第２緩衝液（０，１ＭＴｒ　ｉ　ｓ、０．　１ＭＮ ａＣ１゜１ｍＭＤＴＴ；　ｐＨ７，４）および１゜２５μＭの基質（Ｚ　ｇｔｙ −ｐｒｏ−ＡＭＣ）を含む検定用キュベツトに加える。ＰＥＰ酵素活性は蛍光分 析的（励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍ）に２５℃で測定する。対照群のマウス を一度に首群のマウスの各時間間隔での酵素活性を対照群のものと比較して阻害 ％とじて記録する。

■　インビトロ行動検定 インビトロ試験は、シャトルボックスを使用したマウスの受動的回避を測定する ことを含む。使用できるシャトルボックスはペンシルバニア州、レハイバレイの コルポーンインスツルメンツによって製造されたモデルＥ１３−０８である。

これらの試験中に同調されるべき時間計測は、ミシガン州、カラマズーのステイ トシステム社（Ｓｔａｔｅ　Ｓｙｓｔｅｍ　ＩＮｃ、、）製のＬＡＢ　ＬＩＮＥ Ｒ（商標）装置によって調節できる。

このシャトルボックスを使用して抗コリン作動性薬スコポラミンによってもたら される記憶喪失の拮抗について試験する。スコポラミンは、実験動物に投与する と記憶喪失を誘導することが知られた薬物である。そのような試験を使用して老 齢に伴う記憶にっての問題、特にアルツハイマー病の治療における薬物の有効性 を予測してきた。

試験されるべきマウスを４群に分ける：群■にはスコポラミンの注射を１回行い 、２回目として試験されるべき化合物の注射をし、スコポラミン記憶喪失に対す る試験化合物の拮抗作用を測定する。群■にはスコポラミンを１回注射し２回目 の注射として生理塩水を投与する。群■には試験化合物を１回注射し、２回目と して生理塩水を注射する。群■には生理塩水を２回注射してこの実験の対照群と し、一方群■および■を使用して、マウスにおけるスコポラミンおよび試験化合 物の個々の作用を各々測定する。スコポラミンを投与する各群には、訓練の１５ 分前に注射する。

Ａ、訓練方法 ４群すべてのマウスを動物施設で７日間飼育して該施設に慣れさせる。次いで、 マウスに適当な注射をし、シャトルボックス中で訓練する。

各マウスを、電気的に荷電した床を有する第２ｇ分へと開くドアと対面している シャトルボックスの第１部分に置く。これらのマウスを、上記ドアからシャトル ボックスの第２部分に通して電気ショックを経験させ、この時、該ドアを通して 第１部分へ戻す。マウスを第１部分に置く時間と第２部分にいてから第１部分へ 戻る時間との時間間隔を訓練段階通し潜時（トレーニングＳＴＬ）（（ｔｒａｉ ｎｉｎｇ　ｓｔｅｐ−ｔｈｏｕｇｈ　Ｉａｔｅｎｃｙ）（ｔｒａｉｎｉｎｇＳＴ Ｌ））と称する。

訓練過程の間、１分間以内に第２部分に行かないかあるいは２０秒以内に第２部 分での四肢へのショックから逃げ出さないマウスは実験から除く。訓練と試験と の間は、マウスを１ケージ当たり１２匹住まわせ取り扱ったり煩わしたりはしな い。すべての行動的操作は午前７時から午後３時の間に行う。

Ｂ、試験方法 上記訓練の２４時間後、４群のマウスを試験して試験段階通し潜時（テスト５Ｔ Ｌ）点数を得る。対照群の２４時間後トレーニングＳＴＬとテストＳＴＬは大体 同じにならなければならない。試験群に関しては、２つのＳＴＬ点数が大体同じ だと、試験化合物はスコポラミンに効果的に拮抗しない。しかし、テストＳＴＬ 点数が低（、対照群のＳＴＬ点数に近いときは、試験化合物はスコポラミン拮抗 剤であり、スコポラミンによって生起した記憶喪失から回復させる証拠となる。

下記に示したものは本発明の化合物のための出発化合物の製造を示した製造例Ａ 、ＢおよびＣである。製造例に続（のは本発明の化合物の製造を示す実施例であ る。すべての融点は補正されていない。

５、　６ｇ　（０，１０モル）の水酸化カリウム、７ｍｌの水、３０ｍ１のベン ゼンおよび７．　７ｇ　（０，０５モル）のチオサリチル酸を一緒にしてディー ジ・スターク・トラップで加熱還流した。水を集めた後、５０ｍ１のジメチルフ ォルムアミドを加え、この混合物をゆっくりと１４０−１５０℃に加熱してベン ゼンを除去した。さらに１０ｍ１のジメチルフォルムアミドと０．２５ｇ　（１ ，７５ｍ１）の酸化第一銅を加えた。５．８ｍｌ　（０，０５１モル）のヨード ベンゼンを温度を１４０−１５０℃に維持しつつ２０分かけてゆっくりと加えた 。この反応混合物は徐々に溶液になり、穏やかな還流を１８時時間待した。次い で混合物を冷却し、氷上に注いだ。ｐＨを１０．０に調整し、沈殿した固体を濾 去した。濾液を酢酸エチルで２回洗い（有機相を捨てた）、ＩＮＭＣＩでｐＨ２ ，５に調整した。形成した沈殿を濾取しイソプロパツール水溶液から再結晶して 表題化合物９．５ｇ（８３％）を得た。

５．０ｇ　（０，０２２モル）の製造例Ａの表題化合物、１３．３ｍｌ　（０， １３モル）の３０％過酸化水素水溶液および７５ｍ１の氷酢酸を一緒にして、得 られた溶液を８０−９０℃で１８時間加熱した。この溶液を５００ｍ１の水で希 釈し塩化メチレンで５回抽出した。この有機溶媒での抽出物をブラインで一緒に し、乾燥し、蒸発して油状物を得、これをトルエンの添加により結晶化した。得 られた白色固体を濾取してヘキサンで洗い、乾燥して４．　３　（７４％）の表 題化合物を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）６：８．２２　（ｍ、ＩＨ）；　７ ．６０−７゜８０　（ｍ、３Ｈ）；７．２０−７．４０　（ｍ、３Ｈ）、製造例 Ｃ ４−チアゾリジンメタノール ９．１ｇの４−エトキシカルボニルチアゾリジン塩酸塩を５００ｍ１のクロロフ ォルムに加えた。１．１当量のトリエチルアミン（７゜６ｍｌ、０．０５５モル ）を加えて、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル（５００ｍｌ）で研和して濾過 した。濾液を蒸発させてこの遊離塩基を油状物として得た（７．２ｇ）。

３、　４ｇ　（０，０−２３モル）の塩化カルシウムニ水和物を１２０ｍ１のエ タノールに溶解し、溶液を一３０℃に冷却した。次いで、温度を一２０℃に維持 しつつ２００ｍ１のエタノール中水素化ホウ素ナトリウムの溶液をゆっくりと加 えた。この混合物を２０分間−２０℃以下で撹拌した。次いで、３０ｍ１のエタ ノール中上記遊離塩基のエステルの溶液を加えた。この反応物を５時間−２０℃ で撹拌し、次いでゆっ（りと室温まで加温し、１８時間撹拌した。この混合物を １５℃に冷却し、ＨＣＩガスで飽和したエタノールで酸性化した。溶媒を減圧下 に除去し、残渣を水：塩化メチレンの１：１混合物に溶解した。ｐＨを水酸化ア ンモニウムで２．５に調節し、塩化メチレン層を水層から分離した。水層のｐＨ を水酸化アンモニウムで９．５に調節した。水性層を塩化メチレンで数回抽出し 、有機溶媒による抽出物を一緒にして蒸発させて白色粘稠固体を得た。この固体 を塩化メチレンに溶解させ、再結晶を生ぜしめるに充分なヘキサンを加える小と によって再結晶させて１．６ｇ　（２７％）の表題化合物を得た。

実施例１ ３−（２−ベンゾイルベンゾイル）−４−チアゾリジンメタノール１、　９ｇ　 （８，４ミリモル）の０−ベンゾイル安息香酸および１．　１３ｇ　（８゜４ミ リモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を５０ｍ１の塩化メチレン 中で一緒にし、ｘ厘で２０分間撹拌した。１．　０ｇ　（８，４ミリモル）の４ −チアゾリジンメタノールを加え、続いて１．　６ｇ　（８，４ミリモル）のエ チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを加えた。この反応 混合物を１８時間室温で撹拌し、まずｐＨ２，５で、ついでｐＨ９，５において 水で洗った。この有機相を乾燥させ、蒸発させて泡状物を得、これをシリカゲル 上クロロフォルム：酢酸エチルの１：１混合物を溶出剤として使用して表題化合 物１゜１ｇ　（４０％）を得た。’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　）δ：　７．　４ −７．　８５　（ｍ、９Ｈ）：４．６５（ｍ、２Ｈ）；４．２０−４．４０（ｍ 、２Ｈ）：３．９６（ｍ、ＬＨ）　：３．６０−３．　７０　（ｍ、２Ｈ）　； 　３．　０−３．　３０　（ｍ、２Ｈ）、高分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３ ２８．１０１５±０．８ｐｐｍ（Ｃ口０．７３ｍ１　（１０ミリモル）のジメチ ルスルホキシドおよび２０ｍ１の塩化メチレン中０．　６ｇ　（１，７ミリモル ）の１−　［２−（フェニルスルホニル）ベンゾイルコー２−ピロリジンメタノ ールを一７０℃に冷却した。１．０ｍｌ　（６゜８ミリモル）の無水トリフルオ ル酢酸を温度を一５０℃に維持しつつ加えた。この反応混合物を２時間−５０な いし一７０℃で撹拌した。１．９ｍｌ　（１４ミリモル）のトリエチルアミンを 加え、混合物を０℃に加温した。この反応物を水で反応停止させ、混合物を乾燥 させ、蒸発させて油状物とし、これをシリカゲル上でクロロホルムを使用してク ロマトグラフィーにかけて０．２ｇ　（３４％）の表題化合物を得た。’　ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）δ：　９．　７０　（ｍ、ＩＨ）　；　８゜１０−８．　 ２０　（ｍ、３Ｈ）　；７．　２０−７．　７０　（ｍ、６Ｈ）　；４．７０（ ｍ。

ＬＨ）；３．３０−３．５０　（ｍ、２Ｈ）；１．７０−２．３０　（ｍ、４Ｈ ）。

高分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３４４．０９５１±０．６ｐｐｍ　（Ｃ＋　 ａ　ＨＯ，３５ｇ　（１，１ミリモル）の実施例１の表題化合物を実施例２にお けるようにして酸化した。上記油状物を５％重炭酸ナトリウム溶液、ＩＮ水酸化 ナトリウム溶液、ＩＮ塩酸およびブラインで洗うことによって標準的に処理した 。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させて残渣を得た。この残 渣を７す力ゲル上塩化メチレンとメタノールの４０：１の混合物でフラッシュク ロマトグラフィーにかけて精製して第２の油状物を得た。

この第２の油状物をエーテルで研和し、上記表題化合物をゆっくりと結晶化した 。これらの結晶を濾取して７０ｍｇ　（１９％）の表題化合物を得た。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）δ：９．　５０　（ｓ、ＩＨ）　ニア、Ｏ−８， ０（ｍ、９Ｈ）；５．１０（ｍ、ＩＨ）；４．３−４．６（ｍ、２Ｈ）：３．１ ０−３３０　（ｍ、２Ｈ）、低分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３２５　（ｐ） 。

実施Ｍ４ ２−［（４−（ヒドロキシメチル）−３−チアゾリジニル）カルボニル、ｌ　− Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド ０、　５ｇ　（３，９ミＩＪモル）　（７）製造例ｃの３題化合物ヲ１．　０ｇ 　（３，９ミリモル）の２−カルボキシ−Ｎ−フェニルメチルベンズアミド、０ ．　７５ｇ　（３゜９ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ ピル）カルボジイミドおよび５０ｍ１の塩化メチレン中１モル％触媒性１−ヒド ロキシベンゾトリアゾールと一緒にし、１８時間室温で撹拌した。得られた溶液 を水で洗い、塩化メチレンを留去した。これにより反応生成物が得られ、シリカ ゲル上で酢酸エチル：クロロホルム３：１の混合物を溶出剤として使用してクロ マトグラフィーにかけて、表題化合物を０．３ｇ（２２％）得た。’ＨＮＭＲ（ ＣＤＣｌ　ｇ）　６　ニア、０−７．　７　（ｍ、９Ｈ）　：　３．　８−４． 　７　（ｍ、６Ｈ）　；　２．　９−３．　６　（ｍ、３Ｈ）、低分解能マスス ペクトル：ｍ／ｅ＝３３９　（ｐ−１７）。

実施例５ ２−［（４−ホルミル）−３−チアゾリジニル）カルボニル］　−Ｎ−（フェニ ルメチル）−ベンズアミド １．１ｇ（３，１ミリモル）の実施例４の表題化合物を、実施例２におけるよう にして２５ｍ】の塩化メチレン中１．１ｍ］　（１５ミリモル）のＤＭＳｏ、１ ゜９ｍ］　（１２，４ミリモル）のＴＦＡＡ、２．２ｍｌ　（１６ミリモル）の トリエチルアミンを使用して酸化した。この粗生成物をクロロホルムを溶出剤と して使用してシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて０．３ｇの生成物を得、 これをジイソプロピルエーテルで研和して１０ｍｇ　（１％）の結晶性表題化合 物を得た。’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：９．　６０　（ｓ）　：９．　３０ 　（ｓ、ＩＨ）＋７．１５−７．６０　（ｍ、ｌ０Ｈ）；４．１０−５．２０　 （ｍ、８Ｈ）、高分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３２６．１１４７±５．　８ ｐｐｍ　（ＣＩｇ　Ｈ＋　ａ製造例Ａの０．　７５ｇ　（３，３ミリモル）ノ表 題化合物、０．　３９ｇ　（３，３ミリモル）の２〜フエニルチオ安息香酸、０ ．　６４ｇ　（３，３ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプ ロピル）−カルボジイミド、１モル％の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物を一緒にして１８時間室温で撹拌した。

この反応混合物を水で洗い、乾燥し、蒸発させて油状物とし、これをシリカゲル 上、クロロフォルムを溶出剤として使用してフラッシュクロマトグラフィーにか けて、表題化合物を０．６６ｇ　（６１％）得た。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）６ ：７．２−７．６（ｍ、９Ｈ）；４．７５（ｍ、ＩＨ）＋４．２４（ｓ、２Ｈ） ：　３．　８０　（ｍ、２Ｈ）　：　３．　２０　（ｍ、２Ｈ）　、低分解能マ ススペクトル二ｍ製造例Ａの表題化合物と０．３３ｇ　（２，３ミリモル）のＳ 　（＋）　−２−ピリジンメタノールを実施例６におけるようにして反応させ、 シリカゲル上でクロロフォルムでクロマトグラフィーにかけて０．９０ｇ　（８ ７％）の表題化合物を得た。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］　ｇ）　δ二　７．　０− ７．　３　（ｍ、９Ｈ）　：　４．　４８　（ｍ、ＩＨ）；４．１０（ｍ、ＬＨ ）；３．４０−３．６５（ｍ、２Ｈ）：３．０６（ｍ、２Ｈ）：１．９０　（ｍ 、ＩＨ）：１．３５−１．７０　（ｍ、３Ｈ）、低分解能マススペクトル：ｍ／ ｅ＝３１３．１　（１））。

実施例８ １−　［２−（フェニルスルホニル）ベンゾイル］−２−ヒドロキシメチルピロ リ２乞 製造例Ｂの表題化合物とＳ　（＋）　−２−ピリジンメタノールを実施例６にお けるようにして反応させた。単離された粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチルと クロ０７　ｆ　ルムの１　：　１１１合物を溶出剤として使用してフラッシュク ロマトグラフィーにかけテ０．　６ｇ　（５３％）　０：）表題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）δ：　８．０　（ｍ、　３Ｈ）　；　７．４０−７ ．６０　（ｍ、　５Ｈ）ゴ、　１８−７．３８　（ｍ、ＩＨ）　；４．　２４　 （ｍ、ＩＨ）　：３．　６６（ｍ、ＬＨ）　；３．　Ｏ−３゜４　（ｍ、４Ｈ） 　：　１．　６−２．　２　（ｍ、６Ｈ）　、低分解能マススペクトル：ｍ／ｅ ＝３４６　（ｐ＋１）。

実施例９ １−　［２−（フェニルスルホニル）ベンゾイル］−２−チアゾリジンメタノー ル製造例Ｂの表題化合物と製造例Ｃの表題化合物とを反応させた。シリカゲル上 で酢酸エチルとクロロフォルムの１＝１混合物を使用してクロマトグラフィーに かけ、得られた溶液を減圧下に蒸発させて０．６ｇ（５０％）の表題化合物を得 た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δゴ、　９−８．　１　（ｍ、　３Ｈ）　１．２ ８−７．６０　（ｍ、６Ｈ）　；　４．　７６　（ｍ、ＩＨ）　：　４．０−４ ．　４　（ｍ、４Ｈ）；３．２４　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、低分解能マスス ペクトル二ｍ／ｅ＝３６実施例９の化合物を実施例２におけるようにして酸化し た。このようにして得られた油状物をシリカゲル上クロロフォルムでクロマトグ ラフィーにかけ、溶液を得、これを減圧下に蒸発させて０．２ｇ（３３％）の表 題化合物を泡状物として得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　６　：　９．３８ 　（ｓ、ＬＨ）　；８．　Ｏ（ｍ。

３Ｈ）１．３０−７．８０　（ｍ、　６Ｈ）　：５．１０　（ｍ、　ＩＨ）　； ４．３０−４、　６２　（ｍ、２Ｈ）　：３．　１０−３．　３０　（ｍ、２Ｈ ）、高分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３６２．０５４３　±２．２　ｐｐｍ　 （ＣｕＨ＋ｇＮＯ４Ｓｚとして計算）実施例１１ ２−　［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］　−１ Ｈ−インドール−１−カルボン酸フェニルメチルエステルＡ、ＬＨ−インドール −１，２−ジカルボン酸１−（フェニル−メチル）エステ０、　５ｇ　（３，１ ミリモル）のインドール−２−ジカルボン酸を一７０℃に冷却した２０ｍ１の１ ｍＴＨＦに溶解して篤１の溶液をつくり、６．　２ｍｌ　（６゜２ミリモル）の リチウムへキサメチルジシランザンを温度を一６０℃以下に維持しつつ添加した 。この反応混合物を３０分間−７０℃で撹拌し、この間に沈殿が形成した。０． ５ｍｌ　（３，３ミリモル）のクロル蟻酸ベンジルを５ｍｌのＴＨＥに添加する と第２の溶液ができ、この溶液を第１の溶液に滴下して反応混合物を形成した。

この反応混合物を一６０℃未満の温度で２時間撹拌して０℃に加温し、水で反応 停止し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥し、蒸発させて油状物（０， ９ｇ）を得た。この油状物から単離された物質は出発化合物およびさらに精製し な（とも次の段階で使用できる生成物からなっていた。

８．２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−１ Ｈ−インドール−１−カルボン酸フェニルメチルエステル１０、　８ｇ　（２， ７ミリモル）の段階Ａでの表題化合物およびＳ　（＋）　−２−ピロリジンメタ ノールを実施例６におけるようにして反応させた。シリカゲル上クロロフォルム によるクロマトグラフィー後、０．２６ｇ　（２２％）の表題化合物が得られた 。’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ　）δ：８．　０６　（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ。

ＩＨ）ニア、２０−７．６０（ｍ、８Ｈ）：６．６６（ｓ、ＩＨ）；５．３８（ ｓ、ＩＨ）；４．４４　（ｂｓ、ＩＨ）；４．Ｏ（ｍ、ＩＨ）；３．８４（ｍ、 ＬＨ）：３．　５５　（ｍ、ＬＨ）　：３．　１０−３．　４０　（ｍ、２Ｈ） 　；１．　４０−１．　９５　（ｍ、４Ｈ）　、低分解能マススペクトル＋ｍ／ ｅ＝３７８．２　（Ｐ）。

実施例１２ ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニル］　−ＬＨ−インドール −１−カルボン酸フェニルメチルエステル０、　２６ｇ　（０，７ミリモル）の 実施例１１の段階Ｂの表題化合物を実施例２におけるようにして酸化してノリ力 ゲル上クロロフォルムによるクロマトグラフィー後０．　１７　ｇ　（６５％） 　ノ本実施例表ｉ化合物ヲｌな。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：９．　２６−９ ．　５０　（ｓ、ｓ、ＬＨ）　：８．　１０　（（１，Ｊ＝３Ｈｚ。

ＬＨ）；７．１６−７．６５（ｍ、８Ｈ）；４．３６（ｓ、２Ｈ）；４．２４（ ｍ、ＬＨ）　：３．　２−３．　５０　（ｍ、２Ｈ）　；１．　５−１．　９　 （ｍ、４Ｈ）　、低分解能マススペクトル　ｍ／ｅ＝３７６．２　（Ｐ）。

実施例１３ １−　［２−（２−ピリジニルチオ）ベンゾイル］−２−ピロリジンメタノール Ａ、２−（２−ピリジニルチオ）−安息香酸３ｇ　（０，０１９ミリモル）のチ オサリチル酸、１．８ｍｌ　（０，０１９ミリモル）の２−クロルピリジンおよ び２５ｍ１のジオキセタンを一緒にして１８時間加熱還流して溶液から沈殿した 褐色固体を得た。この反応混合物を室温に冷却し、沈殿した生成物を濾取し、エ ーテルで洗い、乾燥した。この表題化合物の収量は３．７ｇ（７３％）であった 。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯＣＩｇ）６：　８．５０（ｍ、ＩＨ）：８．２８（ｓ、 ＩＨ）ニア、８５（ｍ、２Ｈ）ニア、２０−７゜５０　（ｍ、５Ｈ）。

Ｂ、１−　［２−（２−ピリジニルチオ）ベンゾイル］−２−ピロリジンメタノ −１、０ｇ　（３，７ミリモル）の段階Ａで得られた化合物およびＳ　（＋）　 −２−ピロリジンメタノールを実施例６におけるようにして反応させて、ンリヵ ゲル上酢酸エチルによるクロマトグラフィー後０．６１ｇ　（５３％）の生成物 を得た。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］　３）δ：８．４０　（ｍ、ＩＨ）；８．２４　（ｍ、 ＩＨ）；　７．　８０　（ｍ、ＩＨ）　：　７．　５０　（ｍ、２Ｈ）　；７． 　０８−７．　４０　（ｍ、２Ｈ）ニア、Ｏ（ｍ、ＩＨ）；４．３０−４．５０ （ｍ、３Ｈ）；３．９０（ｂｓ。

ＬＨ）　＋３．　１８　（ｍ、２Ｈ）　＋１．　８−２．　０　（ｍ、４Ｈ）、 低分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３１３．１　（Ｐ）。

２．３−ジヒドロ−２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピリジニルチオＡ 、２．　３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−１，２−ジカルボン酸フェニルメチ ルエステル １０．０ｇ　（０，０６１２モル）のインドリン−２−カルボン酸を１００ｍ１ の水に加え、この溶液にＩＮ　ＮａＯＨをＤＨが８．０になるまで加えた。得ら れた溶液に９．１０ｍ１　（０，０６３７モル）のカルボベンジルオキシクロリ ドを滴下した。この反応混合物を１時間室温でｐＨをｌＮ　ＮａＯＨを添加する ことによって７．５−８．５に維持しつつ撹拌した。この混合物をついでエーテ ルで抽出し、このエーテル抽出物を傾瀉した。この反応混合物のｐＨを６．３に 調節し、酢酸エチルで抽出した。これらの酢酸エチル抽出物を一緒にし、乾燥し 、蒸発させた。この残渣をシリカゲル上酢酸エチル：ヘキサン３；７の混合物を 溶出剤としてクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する分画を一緒に して蒸発させて９．３ｇ　（５１％）の表題化合物を白色無定形固体として得た 。ＴＬＣ（クロロフォルムとメタノール１０：１の混合物）　Ｒ，＝０．　２５ 　’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３’）δ：　６．　８−７．　９　（ｍ、９Ｈ）　； 　４．　８−５．　４　（ｍ。

３Ｈ）；３．５０　（ｍ、ＩＨ）；３．２０　（ｍ、ＬＨ）。

Ｂ、２．３−ジヒドロ−２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル ］カルボニル］　−ＬＨ−インドール−１−カルボン酸フェニルメチルエステル ９．３ｇ　（０，０３１３モル）の段階Ａの表題化合物を３．　１ｍｌ　（０， ０３１２ミリモル）のＳ−ピロリジン−２−メタノール、５．０ｇ　（０，０３ １２ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジ イミド塩酸塩および４．２ｇ　（０，０３１２ミリモル）の１−ヒドロキシベン ゾトリアゾールと、１００ｍ１の塩化メチレン中で混合した。得られた溶液を室 温で１６時間撹拌した。塩化メチレン溶液を１００ｍ１の水で抽出した。この塩 化メチレン溶液にさらに１００ｍ１の水を加え、この混合物のｐＨを９．５に調 節した。

この塩化メチレン層を再び水層から分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ て５．８ｇ（４９％）の表題化合物を白色固体として得た。

ＴＬＣ（酢酸エチルとりｏｏ）ｔルム１　：　１１７）ｆｉ合物）Ｒ，＝０．３ ．’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　６．　８−７．　９　（ｍ、９Ｈ）　；　 ４．　８−５．　４　（ｍ。

３Ｈ）　；２．８−３．６　（ｍ、７Ｈ）　：１．４０−２．　０　（ｍ、　４ Ｈ）、高分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３８０．１７４２±０．６６ｐｐｍ　 ＣＣｘｘＨｕＮｘ０４として計算）。

ＩＨ−インドール−１−カルボン酸フェニルメチルエステル３．０ミリ　（０， ０３４５ミ＋Ｊモル）（０２４０ミリの塩化オキサリル中溶液ヲ窒素雰囲気中− ７０℃に冷却した。この溶液に、温度を一６０’Ｃ未満に維持しつつ５．２ミリ 　（０，０７３２モル）のＤＭＳＯを加えた。得られた溶液を１０分間撹拌した 。これに、温度を−６０”Ｃ以下に維持しつつ５．８ｇ　（０，０１５３モル） の実施例１４の表題化合物を５ミリの塩化メチレンに溶解したものを加えた。こ の反応物を１時間−７０℃において撹拌した。この反応混合物に１０．７ミリ　 （０，０７６３モル）のトリエチルアミンを加え、得られた混合物を０℃に加温 した。次いで約２５ｍ１の水を反応混合物に加えた。

反応混合物を以下のように標準的処理した。塩化メチレン層を水層から分離し、 水層をさらに塩化メチレンで２回抽出した。塩化メチレンで３回抽出したものを 集め、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。ＴＬＣ（酢酸エチルとクロロフォルム １：１の混合物）Ｒ，＝０．３５．’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）６　：　９゜ 〇−９、４（ｍ、ＩＨ）　：　６．　８−７．　８５　（ｍ、９Ｈ）　；　４． 　８−５．　４　（ｍ、３Ｈ）　；　３．０−３．　６　（ｍ、５Ｈ）　；　１ ．　５０−２．　１　（ｍ、　４Ｈ）　、低分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３ ７８．１　（ｐ＋１）。

実施例１６ １−　Ｃ２−（２−ピリジニルチオ）ベンゾイル］−２−ビクリジンヵルボキサ ル二竺上 １、２ｇ　（３，８ミリモル）の１−　［２−（２−ピリジニルチオ）ベンゾイ ル］−２−ピロリジンメタノールを０．３７ｍ１　（４，２ミリモル）のシュウ 酸クロリド、０．６４ｍ１　（９，０ミリモル）のＤＭＳｏ、３０ｍ１の塩化メ チレンおよび２．８ミリ　（２０ミリモル）のトリエチルアミンと一緒にし、実 施例１５で使用した方法によって酸化した。これらの塩化メチレン抽出物を一緒 にして、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。この油状物をエーテルに溶解し、こ の溶液にＨＣｌガスを飽和させたエーテルを加えた。得られた沈殿を濾過して乾 燥して０゜８ｇのアルデヒド（６１％）を塩酸塩として得た。ＴＣＬ　（１０： 　１／酢酸エチル：メタノール）：Ｒ，＝０．６５．Ｉ　ＨＮＭＲ（遊離塩基） （ＣＤＣＩｓ）δ：９．５０．９．２２（ｓ、ｓ、ＩＨ）；８．４０（ｍ、ＩＨ ）；７．２５−９、　８０　（ｍ、　６Ｈ）　；　７．　０４　（ｄ、Ｊ−４Ｈ ｚ、ＩＨ）　；　４．　５０　（ｍ、ＩＨ）；３．６０，３．３０（ｍ、２Ｈ） ；２．１８（ｍ、ＬＨ）；１．６０−２゜０　（ｍ、３Ｈ）　、低分解能マスス ペクトル：ｍ／ｅ＝３１２゜実施例１７ ２−　［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル〕カルボニル］−１− ピベロドンカルボン酸フェニルメチルエステルＡ、１．　２−ピペリジンジカル ボン酸１−（フェニルメチル）エステル２、６ｇ　（０，０２％ル）のピペコリ ン酸、２．９ミリ　（０，０２モル）のカルボベンジルオキシクロリドおよび５ ０ｍ１の水を実施例１４におけるようにして溶液のｌＮＮａＯＨでｐＨを８．０ と８．５の間に維持しつつ反応させた。この反応時間は３時間であった。実施例 ３に記載したような標準的な処理方法で残渣を処理し３．５ｇ（６７％）の酸を 無色油状物として得た。ＴＣＬ　（３：　１／クロロホルム：メタノール）：Ｒ ，＝０．８０．”　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：９．８４（ｓ、ＩＨ）；７．２ −７．０４（ｍ、５Ｈ）；５．１４（ｓ、２Ｈ）；４．８０−５．０（ｍ、ＩＨ ）；３．０４（ｍ、ＬＨ）：２．２４（ｍ、ＬＨ）；　１．　７０　（ｍ、３Ｈ ）　；　１．　３０　（ｍ、２Ｈ）　。

Ｂ、２−　［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニルコー １−ピベロドンカルボン酸フェニルメチルエステル１、　０ｇ　（３，８ミリモ ル）の上記Ａ段階の表題化合物を０．　３７ｍ１　（３゜８ミリモル）のＳ　（ ＋）−２−ピロリジンメタノール、０．　７３ｇ　（３，８ミリモル）の１−エ チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および２０ｍ １の塩化メチレン９１モル％の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを一緒にし、 室温で１８時間撹拌した。得られた溶液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸 発させ、残渣を、クロロフォルム：酢酸エチルの５　：　Ｉｆ１合物を溶出剤と して使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて表題化合物を含有する いくつかの生成物分画を得た。これらあの生成物分画を一緒にし蒸発させて０． ７５ｇ　（５７％）の所望アルコール化合物を油状物として得た。ＴＣＩ。

（２：　１／酢酸エチル：クロロフォルム）：Ｒ，＝０．３０．１　ＨＮＭＲ（ ＣＤＣＩｓ）δニア、２６　（ｍ、５Ｈ）　；４．　６−５．　２　（ｍ、４Ｈ ）　；３．　８−４、　２５　（ｍ、２Ｈ）　；　３．　２０−３．　６０　（ ｍ、６Ｈ）　：　１．　４−２．　１　（ｍ。

２−　（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニルゴー１−ピペリジンカル ボン酸フェニルメチルエステル ０、　７５ｇ　（２，２ミリモル）の実施例１７の段階Ｂの表題化合物と０．６ ２ｍ１　（８，８ミリモル）のジメチルスルフオキシドを２０ｍ１の乾燥ＴＨＦ 中で一緒にして得られた溶液を宣素下に一７０℃に冷却した。１．　５ミリ　（ １゜１ミリモル）の無水トリフルオル酢酸（ＴＦＡＡ）をこの溶液に反応温度を 一６５℃未満に維持しつつ滴下した。この混合物をついで２時間−７０℃で撹拌 した。ついでこの溶液に３．０ミリ　（２２ミリモル）のトリエチルアミン（Ｔ ＥＡ）を加え、この混合物を室温に加温した。この反応混合物に２５ｍ１の水を 加え、得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。これらの酢酸エチル抽出物 を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得た。この油状物を シリカゲル上クロロフォルムによるクロマトグラフィーにかけて得られた混合物 を酢酸エチルで数回抽出した。これらの酢酸エチル抽出物を一緒にして硫酸ナト リウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得た。この油状物をシリカゲル上クロロフ ォルムによるクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を含むいくつかのフラク シヨンを得た。これらのフラクシヨンを一緒にし蒸発させて０．１１ｇ（１４％ ）の所望のアルデヒドを油状物として得た。ＴＣＬ　（１：　１／酢酸エチル： クロロフォルム）：Ｒ９＝０．４５．’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　９．４ ２　（ｍ、ＬＨ）　；　８゜３２　（ｍ、５Ｈ）　；　４．　６−５．２　（ｍ 、４Ｈ）　；　３．　２−４．　６　（ｍ、４Ｈ）：　１．８−２．２　（ｍ、 ｌ０Ｈ）　、低分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３４５゜２−［［２−（ヒドロ キシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸フ ェニルメチルエステル人、トランス１．２−シクロヘキサンジカルボン酸モノ（ フェニルメチル）エステル ５．０ｇ　（０，０３２モル）の無水トランス−１，２−シクロヘキサンジカル ボン酸を２０ｍ１のベンジルアルコールに溶解し、得られた溶液を１６５時間８ ０℃に加熱した。この溶液をついで室温に冷却し、５Ｑｍｌの水に注加した。ｐ Ｈを９．５に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出物を捨て、 水層のｐＨを２．５に調節し、溶液を再び酢酸エチルで数回抽出した。これらの 第２回目の抽出物をいっしょにして硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させて残渣を得 、これをシリカゲル上ヘキサン対酢酸エチルの２：１混合物を溶出剤としてクロ マトグラフィーにかけた。表題化合物を含むフラクシヨンを一緒にして蒸発させ 、所望の化合物を油状物として２．８ｇ（３３％）得た。ＴＣＬ　（２：　１／ ヘキサン：酢酸エチル）：Ｒ，−０，４０−’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δニア 、２５（ｍ、５Ｈ）；５．０６（ｍ、２Ｈ）；２．６０（ｍ、２Ｈ）；２．０８ （ｍ。

２Ｂ）；１．７５　（ｍ、２Ｈ）；　１．７０　（ｍ、４Ｈ）。

８．２−　［Ｃ２−（ヒドロキシメチル）−１−ビクリジニル］カルボニル］− シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル２．８ｇ　（０，０１０６モ ル）の上記段階Ａの表題化合物を１．　０５ｍ１　（０゜０１０６モル）のＳ　 （＋）−２−ピロリジンメタノール、２．　０ｇ　（０，０１０６モル）の１− エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および１． ４ｇ　（０，０１０６モル）の１−ヒドロキシーペンゾトリアゾールと２５ｍ１ の塩化メチレン中で混合し室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を４０ｍ１ の５％ＨＣＩおよび４０ｍ１の５％ＮａＯＨで洗い、得られた塩化メチレン溶液 を乾燥し蒸発させて得られた残渣をシリカゲル上アセトンとヘキサン１　：　１ 混合物を溶出剤としてクロマトグラフィーにかけ本表題化合物１．２ｇ（３３％ ）を油状物として得た。ＴＬＣ（アセトンとヘキサン３ニアの混合物）Ｒ，＝０ ．５．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：　８．　２５　（ｍ、５Ｈ）　；　５゜０２ （ｍ、２Ｈ）；４．０１（ｍ、ＩＨ）；３．２５（ｍ、４Ｈ）：２．８５（ｍ、 ＩＨ）；２．６０（ｍ、ＩＨ）：２．１０（ＩＨ）：１．６０−２．０（ｍ。

７Ｈ）　１．　２−１．　６　（ｍ、４）１）　、低分解能マススペクトル：ｍ ／ｅ＝３４６゜２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニルゴーシク ロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル １５ｍ１の塩化メチレン中１．２４ｍ１　（２，７５ミリモル）の塩化オキザリ ルの溶液を窒素雰囲気下に一７０℃に冷却した。この溶液に０．　４１ｍ１　（ ５゜８３ミリモル）のジメチルスルホキシドを温度を一６０℃に維持しつつ加え た。

得られた溶液を１０分間撹拌した。これに０．４２ｇ　（１，２１ミリモル）の 実施例１９の表題化合物を５ｍｌの塩化メチレンに溶かした溶液を温度を一６０ ℃に維持しつつ加えた。この反応物を１時間−７０℃において撹拌した。この反 応混合物に０．８４ｍ１　（６，０７ミリモル）のトリエチルアミンを加え、得 られた混合物を０℃に加温した。約２５ｍ】の水をこの反応混合物に加えた。塩 化メチレン層を水層から分離し、水層をさらに塩化メチレンで２回抽出した。３ 回塩化メチレンで抽出した抽出物を一緒にし、乾燥し、蒸発させて表題化合物を ３２０ｍｇ　（７６％）の油状物として得た。ＴＬＣ（アセトン：ヘキサン３ニ アの混合物）Ｒ１＝０．６．’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ：９．０６；９．３ ２　（ｍ、ＩＨ）　：　８．　２５　（ｍ、５Ｈ）　：　４．８−５．　１　（ ｍ、２Ｈ）　；　４．　１−４゜３　（ｍ、ＬＨ）　；　３．　２−３．　７　 （ｍ、　２Ｈ）　：　２．　７５　（ｍ、ＬＨ）　：　２．６０（ｍ、ＬＨ）： ２．１０（ｍ、ＩＨ）；１．６０−２．１０（ｍ、７Ｈ）：１゜１０−１．　５ ０　（ｍ、４Ｈ）　、低分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３４４．２　（ｐＡ、 シス１，２−シクロへキサメジカルボン酸、モノ（フェニルメチル）エステル ５．０ｇ　（０，０３２モル）の無水シス１，２−シクロヘキサン酸を２０ｍ１ の実施例１９の段階Ａに記載のベンジルアルコールと反応させて５．　８ｇ　（ ６８％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（アセトン：ヘキサン３ニアの混合物）Ｒ ，＝０．１５．’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ　）δ：　８．　２４　（ｍ、５Ｈ） 　：　５．　０６（ｍ、２Ｈ）　；　２．　８０　（ｍ、２Ｈ）　：　２．　０ 　（ｍ、２Ｈ）　；　１．　７５　（ｍ、２Ｈ）；　１．４０　（ｍ、４Ｈ）。

Ｂ、２−　ｃ　［２−Ｌ　（ヒドロキシメチル）−１−ビロリジニルコカルボニ ル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル２．０ｇ　（０，０１ ５モル）の上記段階Ａの表題化合物を２５ｍ１の塩化メチレン中で１．５ｍｌ　 （０，０１５モル）のＳ　（＋）　−２−ピロリジンメタノール、２．９ｇ　（ ０，０１５モル）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ イミド塩酸塩および２．１ｇ　（０，０１５モル）の１−ヒドロキシベンゾトリ アゾールと実施例１９の段階Ｂにおけるようにして反応させて１．２ｇ（２３％ ）の表題化合物を油状物として得た。ＴＬＣ（アセトン：ヘキサン３ニアの混合 物）　Ｒ，＝Ｏ１４，’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ：　８．　２５　（ｍ、 ５Ｈ）：４．８−５．１５（ｍ、２Ｈ）；４．５０（ｍ、ＩＨ）；４．Ｏ（ｍ、 ＩＨ）；３．　２−３．　７　（ｍ、４Ｈ）　；２．　９５−３．　１０　（ｍ 、ＩＨ）　；２．４−２゜６　（ｍ、ＩＨ）　；２．　２−２．　４　（ｍ、Ｌ Ｈ）　；　１．　２０−２．　０（ｍ、ＩＩＨ）。

シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル実施例２１の段階Ｂの表題化 合物５００ｍｇ　（１，４４ミリモル）を１０ｍ１の塩化メチレン中で実施例１ ５におけるようにして０．２８．５ｍｌ　（３，２７ミリモル）の塩化オキザリ ル、０．４９３ｍ１　（６，９４ミリモル）のＤＭＳＯ。

およびｉ、Ｏｍｌ　（７，３ミリモル）のトリエチルアミンと反応させて２５０ ｍｇ（５０％）の表題化合物を油状物として得た。ＴＬＣ（アセトン：ヘキサン ３ニアの混合物）Ｒ９＝０．３５．’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）δ：９．１０ ；９、　３２　（ｍ、ＩＨ）　；　８．　２５　（ｍ、５Ｈ）　；　４．　８６ −５．　２０　（ｍ、２Ｈ）；４．　１０−４．　３０　（ｍ、ＩＨ）　；２． 　２０−２．　６０　（ｍ、２Ｈ）　：１．　１０−２．　２０　（ｍ、ＩＩＨ ）　、低分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３４４．１　（＋）３−ｆ（２−ヒド ロキシメチル−１−ピロリジニル）カルポニルフ−７−オキザビシク口［２，２ ，１］・ヘプタン−２−カルボン酸フェニルメチルエステルＡ、７−オキザビシ クロ［２，２，１］へブタン−２，３−ジカルボン酸モノフェニルメチルエステ ル　′ ４、　７ｇ　（０，０３モル）の無水７−オキザビシクロ［２，２，１］へブタ ン−２，３−ジカルボン酸を２５ｍ１のベンジルアルコールと実施例１９の段階 Ａにおけるようにして反応させて２．７ｇ（３３％）の表題化合物を油状物とし て得た。ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒ，＝Ｏ’、３３．ｌ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　 ）δ：　８．　２６　（ｓ、５Ｈ）　；　４．８−５．　２　（ｍ、　４Ｈ）　 ；　３．　Ｏ（ｓ、２Ｈ）　；１、　８０　（ｍ、２Ｈ）　：　１．　５０　（ ｍ、２Ｈ）　。

Ｂ、３−　［（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）カルボニル］−７− オキザビシクロ［２，２，１］へブタン−２−カルボン酸フェニルメチルエステ ル段階Ａの表題化合物５００ｇ　（１，８１ミリモル）を３０ｍ１の塩化メチレ ン中１８３ｍｇ　（１，８１ミリモル）のＳ　（＋）−２−ピロリジンメタノー ル、２４４ｍｇ　（１，８１ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールお よび３４６ｍｇ　（１，８１ミリモル）のｘニエチル−３−（３−ジメチルアミ ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と実施例１９の段階Ｂのようにして反応させ て４２９ｍｇ（６７％）の表題化合物を油状物として得た。ＴＬＣ（酢酸エチル ：ヘキサン１：１の混合物）Ｒ１＝０．２５．’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ ：８．２５（ｓ、５Ｈ）　：４．　８−５．　２（ｍ、４Ｈ）　；３．　７５　 （ｍ、ＩＨ）　：３．　３０−３゜６０　（ｍ、４Ｈ）　；　３．　０　（ｓ、 ２Ｈ）　；　１．　６−２．０　（ｍ、４Ｈ）、低分解能マススペクトル：ｍ／ ｅ＝３６０．１　（ｐ＋１）。

実施例２３の表題化合物３２−０ｍｇ　（０，８９ミリモル）を１０ｍ１の塩化 メチレン中０．０８５ｍ１　（０，９７ミリモル）の塩化オキザリル、０．１３ ９ｍ１　（１，９６ミリモル）のＤＭＳＯおよび０．６２ｍ１　（４，４５ミリ モル）のトリエチルアミンと実施例１６におけるようにして反応させて所望のア ルデヒド１００ｍｇを油状物として得た。ＴＬＣ（クロロフォルムと酢酸エチル １０：１の混合物）Ｒ７＝０．２５．’　ＨＮＭＲ（ＣＤ’ＣＩ’ｓ　）δ：９ ．　２８−９゜３５（ｍ、ＩＨ）：８．３５（ｍ、５ｆ（）：４．６−５．０（ ｍ、４Ｈ）；３゜４０（ｍ、２Ｈ）；１．６−２．０（ｍ、７Ｈ）：１．４０（ ｍ、２Ｈ）、低分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３５８．１　（ピーク＋１）。

゛　実施例２５　・′　・ １−（２−ベンゾイルベンゾイル）−Ｌ−プロリンメチルエステル６．２０ｇ　 （２７，５ミリモル）の０−ベンゾイル安息香酸を１５０ｍ１の塩化メチレンに ２５℃で窒素下に溶解した。この溶液を１０℃に冷却し、４．０８ｇ（３０，２ ミリモル９の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を加え、５゜０ｇ（３０ ，２ミリモル）のＬ−プロリンメチルエステルＨＣＩ、８．２２ｇ（３０，２ミ リモル）のＮ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ　ＣＣ）を加え て、わずかに発熱反応を生ぜしめ、次いでこめ混合物を１２時間撹拌した。この 後、薄層クロマトグラフィーで分析した結果、出発化合物が完全に消費されでい ることが分かった。沈殿した尿素を濾過して除き、濾液を５％重炭酸ナトリウム 溶液、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液、ＩＮ塩酸溶液およびブラインで洗うことから なる標準的処理を行った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し真空下に蒸発させ て黄色の残渣を得た。塩化メチレンとメタノールの４０＝１の混合物を使用して シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって６．４ｇ（ ６９％）の表題化合物を曇ったガム状物として得、これを静置して結晶とした。

ＴＬＣ（二塩化メチレンとメタノール９０　：　１０の混合物）　Ｒ，＝０．　 ８０．　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）δニア、４０−７゜８５　（ｍ、９Ｈ）　 ；　４．　２５−４、５５　（ｍ、ＩＨ）　；３．　４０−３．　７５　（ｍ、 　５Ｈ）　；１．　８５−２．　４０（ｍ、　４Ｈ）、　１．　Ｒ，（ＫＢｒ） 　＋１６２２．１７３９．１７４５ｃｍ−１，標準燃焼分析理論値：　Ｃ，７１ ，２０；Ｈ，５，６８；Ｎ、４．　１５．実測値：Ｃ，７０，６３；Ｈ，５，５ ３；Ｎ、４．　３６．高分解能マススベクトル：ｍ／ｅ＝３３８．１３８４±０ ．８ｐｐｍ　（Ｃ！ＩＩＨＩＩＩＮＯとして計算）。

実施例２６ １−（２−ベンゾイルベンゾイル）ＬＬ−プロリン１，１−ジメチルエステル６ ．７８ｇ　（３０ミリモル）の０−ベンゾイル安息香酸、５．１３ｇ　（３０ミ リモル）のし−プロリンｔ−ブチルエステル、４．０５ｇ　（３０ミリモル）の １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および６．１８ｇ　（３０ミリモル） のＤＣＣを１００ｍ１の塩化メチレン中で、Ｏ−ベンゾイル安息香酸とＬ−プロ リンｔ−ブチルエステルとの結合のために実施例２５に記載されているようにし て反応させた。実施例２５に記載されたような標準的処理によつて粘稠なガム状 物を塩化メチレンとメタノール４０：１の混合物を溶出剤として使用してシリカ ゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって無定形の固体を得 た。

表題化合物を単離したところ８．６ｇ（７６％）を得た。ＴＬＣ（二塩化メチレ ンとメタノール９０　：　１０の混合物”）Ｒ，＝０．８０．’　ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩｓ）δニア、３０−７．　８０　（ｍ、９Ｈ）　：４．０６−４．　３８ 　（ｍ、ＩＨ）；３．　３６−３．　６５　（ｍ、２Ｈ）　；１．　７８−２． 　３２　（ｍ、４Ｈ）　；１．　３２　（ｓ）；１．４３　（ｓ、９Ｈ）、１． Ｒ，（ＫＢｒ）＋１５９５．１６２７゜１６６１．１７３３ｃｍ”、低分解能マ ススペクトル：ｍ／ｅ＝３８０　（ｐＩ１）標準燃焼分析理論値：　Ｃ，７２， ８０；Ｈ，６，６４：Ｎ、３．　６９．実測値：　Ｃ，７２，３７：Ｈ，６，５ ９；Ｎ、３．７６゜実施例２７ １−（２−ベンゾイルベンゾイル）−２−（トリフルオロアセチル）−ビロリジ 乞 ４、　０ｇ　（１０，６ミリモル）の実施例２５の表題化合物を５０ｍ１の塩化 メチレンに室温で窒素雰囲気下に溶解した。２０ｍ１　（２６０ミリモル）のト リフルオル酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ）を加え、溶液を２時間還流してエステルを加水分 解した。

溶媒および過剰のＴＦＡを減圧下に除去し、残渣を２２．５ｍｌ　（１５９ミリ モル）の無水トリフルオル酢酸（ＴＦＡＡ）に再度溶解し、溶液を１２時間還流 した。このＴＦＡＡを高圧下に８０℃で蒸発させて不純物を含む黄色いガム状物 を得た。１００％エーテルを溶出剤として使用してシリカゲル上でフラッシュク ロマトグラフィーにかけて８０ｍｇ　（２％）の表題化合物を黄色い泡状物とし て得た。ＴＬＣ（エーテル）Ｒ１−０，５０，’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）δ ニア。

３２−７．　８４　（ｍ、９Ｈ）　；４．　３０−４．　９６　（ｍ、ＬＨ）　 ；３．　２０−３゜５４　（ｍ、　２Ｈ）　；　１．６８−２．４８　（ｍ、４ Ｈ）　、高分解能マススペクトル：３７６．１１７０±０．９ｐｐｍ　ＣＣｔｏ ＨｌｔＮＯｓＦｓとして計算）、２．４−ＤＮＰ試験：陽性 ６．７８ｇ　（３０ミリモル）の０−ベンゾイル安息香酸および２．　９６ｍ１ 　（３０ミリモル）のＳ　（＋）−２−ピロリジンメタノールを、４．０５ｇ　 （３０ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および６．１８ｇ （３０ミリモル）のＤＣＣと、１５０ｍ１の塩化メチレン中で、０−ベンゾイル 安息香酸とＬ−プロリンメチルエステルとの結合について実施例２５に記載した ように反応させた。この粗反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗い、無水 の硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去して黄色い残渣を得た。塩化メ チレン：メタノール２０：１の混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でフ ラッシュクロマトグラフィーにかけて表題化合物を得、これに結晶が生じるまで エーテルを添加することにより酢酸エチルから結晶化して白色固体を得た。ＴＬ Ｃ（二塩化メチレンとメタノール９０：１０の混合物）　Ｒ，＝０．　５０．融 点１１３−１１４℃、　夏　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　δ　：　７．　３５−７ ．　８０　（ｍ、９Ｈ）　；　４．４０−４．　５０　（ｍ、ＩＨ）　；３．　 １５−４．　２０　（ｍ、５Ｈ）　：１．　５５−２゜１５　（ｍ、４Ｈ）、１ ．Ｒ，（ＫＢｒ）：１５８９．１６０３．１６６０ｃｍ”。

標準燃焼分析理論値：　Ｃ，７３，７７；Ｈ，６，１９；Ｎ、４．　５３．実測 値：　Ｃ，７３，４０：Ｈ，６，１６；Ｎ、４．　４１．高分解能マススペクト ル＝３０９．１３７８±１．３ｐｐｍ　ＣＣ＋ｅＨｎＮＯｓとして計算）。

実施例２９ １−（２−ベンゾイルベンゾイル）−２−ピロリジンカルボキサルデヒド１、　 ０３ｇ　（３，３ミリモル）の実施例２８の表題化合物を室温で窒素雰囲気下に ５０ｍ１の塩化メチレンに溶解した。３．７６ｇ　（１０，０ミリモル）のニク ロム酸ビリデニウムおよび４ｇの粉末にした４Ａ分子篩を加え、室温で３時間撹 拌した。分子篩および沈殿した塩を濾去し、濾液を水で、５％重炭酸ナトリウム 溶液で、およびｌＮＨＣｌ溶液で洗った。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥 して、濾過し、蒸発させて濃茶色の油状物を得た。これは静置しておくと結晶化 した。粗生成物を酢酸エチル：塩化メチレン１：１の混合物中で十分なメタノー ルを加えつつ加熱して該粗生成物を溶液とし、活性炭で脱色した。この表題化合 物を酢酸エチル：エーテル１：１の混合物から再結晶して０．２４ｇ　（２４％ ）の結晶を得た。ＴＬＣ（二塩化メチレンとメタノール９０　：　１０の混合物 ）Ｒ４＝０．　８０．　’融点１５８−１６０℃、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：９ ．４２（ｓ）；９．３２（ｓ、ＩＨ）ニア、３２−７．８５（ｍ、９Ｈ）；４． ２０−４．　５０　（ｍ、ＩＨ）　：　３．　３２−３．　７０　（ｍ、２Ｈ） 　；１．　７０−２．　３０　（ｍ、４Ｈ）、１．Ｒ，（ＫＢｒ）：１５７８． １５９０．１６１３．１７２５ｃｍ”、標準燃焼分析理論値：　Ｃ，７３，６６ ；Ｈ，５，６４；Ｎ、４．　６５、実測値：　Ｃ，７３，６６：Ｈ，５，６４； Ｎ、４．　５６．高分解能マススペクトル：ｍ／ｅ”３０８．１２９１：０．４ 　ｐＩ）ｍ　（Ｃ＋＊Ｈ＋ｓＮＯｇとして計算）、２．４−ＤＮＰ試験：陽性。

実施例３０ ８．２８ｇ　（３０ミリモル）　の２−　（１（７トイル）安息香酸を２．９６ ｍ１　（３０ミリモル）のＳ　（＋）−２−ピロリジンメタノール、４．　０５ ｇ　（３０ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および６．１ ８ｇ（３０ミリモル）のＤＣＣとを、１５０ｍ１の塩化メチレン中で、Ｓ　（＋ ）　−２−ピロリジンメタノール安息香酸との結合について実施例２５で記述し たようにして反応させた。粗反応混合物を塩化メチレンとメタノール１５：１の 混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに かけることによって表題化合物を粘稠なガム状物として得た。これは結晶化でき なかった。この表題化合物は７．８０ｇ　（７２％）単離された。ＴＬＣ（二塩 化メチレンとメタノール９０　：　１０の混合物）　Ｒ，＝０．　３５．蔦ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δニア、３２−８．　４０　（ｍ、）、ＩＨ）　：４．　 ０２−４．　１７　（ｍ、ＩＨ）　；３．２４　３、　８４　（ｍ、４Ｈ）　； １．　５４−２．　１６　（ｍ、４Ｈ）、高分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３ ５９．１５３０±０．９ｐｐｍ　（Ｃ！３Ｈｚ１Ｎｏ、として計算）。

１、　４０ｇ　（３，９ミリモル）の実施例３０の表題化合物を、実施例２９に おいて記載されたように５０ｍ１の塩化メチレン中で６．０１ｇ　（１６ミリモ ル）のニクロム酸ピリジニウムおよび６ｇの粉末化４Ａ分子篩を使用して酸化し た。

この反応混合物を濾過し、水、ｌＮＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、暗色の溶液を活性炭で脱色した。真空下 に溶媒を除去し、明るい褐色の固体を得、これをエーテル中で温浸して濾取した 。

この粗面体をさらに酢酸エチルと塩化メチレン１：ｌの混合物を溶出剤として使 用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて無色ガム状物を得 た。このガム状物にイソプロパツールを加えることによってエーテルに溶解させ てエーテルから結晶化した。これを次いで酢酸エチルから再結晶して純粋な白色 固体を２１０ｍｇ　（１５％）得た。ＴＬＣ（二塩化メチレンとメタノール９０ ：１０の混合物）　Ｒ，＝０．　７０．融点１５８−１６０℃、ＩＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩｓ）δ：９．　４７　（ｓ）　；９．　３２　（ｓ、ＬＨ）　；７．　３ ５−８．　４５　（ｍ。

１１Ｈ）；４．２５−４．４０　（ｍ、ＩＨ）；３．３０−３．７０　（ｍ、２ Ｈ）；１．　７０−２．　３５　（ｍ、４Ｈ）、１．　Ｒ，（ＫＢｒ）　二　１ ５９０．　１６０７゜１６４５．１７２６ｃｍ−’、低分解能マススペクトル＋ ｍ／ｅ＝３５８．２　（＋）＋１）、標準燃焼分析理論値：　Ｃ，７７、２９； Ｈ，５，３６：Ｎ、３．　９２゜実測値：　Ｃ，７６，２７；Ｈ，５，３３：Ｎ 、３．８３．２．４−ＤＮＰ試験；陽性。

実施例３２ １−［（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−１−イル）カルボニル］　−（Ｓ）　 −２−ピロリジンメタノール ２．２４ｇ　（１０ミリモル）の９−フルオレノン−１−カルボン酸、１．Ｏｍ 】　（１０ミリモル）のＳ　（＋）−２−ピロリジンメタノール、１．　３５ｇ 　（１０ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、および２．０ ６ｇ（１０ミリモル）のＤＣＣを５０ｍ１の塩化メチレン中で、カルボン酸とＳ 　（＋）　−２−ピロリジンメタノールとの結合について実施例２５に記載した ように反応させた。この生成物を塩化メチレンとメタノール１５：ｌの混合物を 溶出剤として使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて黄 色ガム状物を得た。このガム状物をイソプロパツール濃度が５％未満の酢酸エチ ル溶液に溶解し、エーテルを加えて結晶化した。このようにして得られた黄色固 体を濾取してエーテルで洗い、乾燥した。表題化合物は２．４０ｇ　（７８％） 単離された。

ＴＬＣ（二塩化メチレンとメタノール９０　：　１０の混合物）Ｒｆ＝０．５０ ．融点１３８−１４０℃、ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　７．１０−７．６０ 　（ｍ、７Ｈ）　：３．　０５−４．　６０　（ｍ、６Ｈ）　：１．　５０−２ ．　３０　（ｍ、４Ｈ）。

１、Ｒ，（ＫＢｒ）：１５９７．１６０６．１７０９ｃｍ”、低分解能マススペ クトル：ｍ／ｅ＝３０８．２　（ｐ＋１）、標準燃焼分析理論値：Ｃ，７４，２ ５；Ｈ，５，５８；Ｎ、４．　５６．実測値：　Ｃ，７３，７３：Ｈ，５，７２ ；１−［（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−１−イル）カルボニル］−２−ピロ リジンカルボキサルデヒド ２５　ｍ　ｌの塩化メチレン中０．５０ｍ１　（５，５ミリモル）の塩化オキザ リルを窒素雰囲気下、−６０℃に冷却した。５ｍｌの塩化メチレン中０．　８５ ｍ１　（１１ミリモル）のＤＭＳＯの溶液を、温度を一５０℃以下に維持するよ うにして滴下して加えた。この混合物を２分間撹拌して、１０ｍ１の塩化メチレ ンに溶解させた実施例３２の表題化合物１．５４ｇ　（５ミリモル）を５分かけ て加えた。さらに１５分間−５０℃で撹拌を続け、トリエチルアミンを加えた。

５分後、反応物を室温に加温し、水、ＩＮＨｃＩ、５％重炭酸ナトリウム溶液お よびブラインで反応停止させた。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し 、蒸発させて黄色ガム状物を得、これを１００％酢酸エチルを溶出剤として使用 してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて純粋な生成物を得た 。ガム状物として単離されたこのアルデヒド化合物をイソプロパツールと酢酸エ チルから結晶化した。結晶、化した物質の収量は０．２６０ｇ　（１７％）であ った。ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒ，＝０．３５．融点１３４−１３６℃、ｌＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩ３）δ：９．　３０　（ｓ、ＬＨ）　；７．　０８−７．　７０　 （ｍ、７Ｈ）　；４．　３８−４、　９０　（ｍ、ＩＨ）　；３．　２５−４． 　１３　（ｍ、２Ｈ）　：１．　７６−２．　３５（ｍ、４Ｈ）、１．Ｒ，（Ｋ Ｂｒ）：１５８４．１６０８，１６２９．１７０４゜１７３１ｃｍ−１，高分解 能マススペクトル：ｍ／ｅ＝２７６．１００４±２ｐｐｍ　（Ｃ＋　ｓ　Ｈｌ　 ４　Ｎ　Ｏそして計算）、標準燃焼分析理論値：　Ｃ，７４，７４；Ｈ。

４、９５；Ｎ、４．　５９．実測値：　Ｃ，７３，７８：Ｈ，５，０３；Ｎ、　 ４゜８０．２．４−ＤＮＰ試験：陽性。

実施例３４ （Ｓ）−１−（フェノキシベンゾイル）−２−ピロリジンメタノール２．１４ｇ 　（１０ミリモル）の２−ふえのきし安息香酸、１．３．５ｇ　（１０ミリモル ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、２．０ｍｌ　（２０ミリモル） のＡおよび１．９２ｇ　（１０ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジメチルア ミノプロピル）カルボジイミドＭＣＩをＤＣＣの代わりに水溶性カルボジイミド を使用した以外は実施例２５におけるようにして反応させた。この表題化合物は 、クロマトグラフィーによって精製することなく無色ガム状物として純粋な形で えられた。収量２．９０ｇ　（９８％）。ＴＬＣに塩化メチレンとメタノール９ ０：１０の混合物）Ｒ，＝０．８０．’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：６゜８０− ７．　４５　（ｍ、９Ｈ）　：４．　６０−４．　９５　（ｍ、ＩＨ）　：　３ ．　３０−３゜８０　（ｍ、４Ｈ）　；１．　５０−２．　２０　（ｍ、４Ｈ） 。

実施例３５ １−（２−フェノキシベンゾイル）−２−ピロリジンカルボキサルデヒド１．２ ０ｇ（４ミリモル）の実施例３４の表題化合物を１５ｍ１のＤＭＳＯＩ：室温で 窒素雰囲気下に溶解させた。９．１０ｍ１　（６６ミリモル）のトリエチルアミ ンを加えて２相混合物を得た。ついで、１５ｍ１のＤＭＳＯ中２．１０ｇ（１３ ，２ミリモル）の二酸化硫黄−ビリジン複合体を滴加し、得られた茶色の混合物 を１２時間撹拌し、０℃に冷却し、冷水で反応停止した。この反応混合物をつい で塩化メチレンで２回抽出し、これを−緒にしてＩＮＨｃＩ、５％重炭酸ナトリ ウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濾過し、蒸発させて表題化合 物を黄色ガム状物として得、これは定量的にえられ、薄層クロマトグラフィーに より純粋であることが分かった（シリカゲル：１００％酢酸エチル）。ＴＬＣ（ 酢酸エチル’）：Ｒ，＝０．６０゜２．４−ＤＰＮ試験：陽性。

実施例３６ （Ｓ）−２−［（２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル）カルボニル］ −Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミドＡ、２−［（フェニルメチル）アミノ コカルボニル］安息香酸５．４５ｍ１　（５０ミリモル）のベンジルアミンを室 温で窒素雰囲気下に１００ｍ１のベンゼン中７．４０ｇ　（５０ミリモル）の無 水フタール酸の溶液に加えた。この混合物を加熱して１２時間還流し、冷却し、 溶媒を減圧下に除去した。

残渣をエーテル中で粉砕し、表題化合物を白色固体として濾取した（８．９０ｇ 。

７０％）。ＴＬＣ（二塩化メチレンとメタノール９０　：　１０の混合物）　Ｒ ，＝０゜２０、’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯＤｓ）δ：８．８０−８．　９２　（ｍ 、ＩＨ）；７．　１６−７、　８０　（ｍ、９Ｈ）　；４．　３８−４．５２　 （ｍ、２Ｈ）。

Ｂ、（Ｓ）−２−［（２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル）カルボニ ル］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド７．６５ｇ　（３０ミリモル）の 上記Ａの表題化合物を、４．０５ｇ　（３０ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール水和物、３．０ｍｌ　（３０ミリモル）のＳ　（＋）−２−ピロリ ジンメタノールおよび６．１８ｇ　（３０ミリモル）のＤＣＣと１００ｍ１の塩 化メチレン中で実施例２５におけるようにして反応させて上記酸とＳ　（＋）− ２−ピロリジンメタノールとを結合させた。不純物を含む生成物を白色固体とし て得た。イソプロピルアルコールを加え、不溶性固体を濾去した。濾液を蒸発さ せて表層化合物を無定形泡状物として得、これを薄層クロマトグラフィーで分析 （シリカゲル：塩化オキザリル対メタノール９：１）したとこる純粋であって、 収量は５．８ｇ（５７％）であった。ＴＬＣ（二塩化メチレンとメタノール９０ 　：　１０の混合物）Ｒ，＝０．４０．’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、１ ６−７、　６４　（ｍ、　９Ｈ）　：４．００−４．　８３　（ｍ、４Ｈ）；３ ．０２−３．８５　（ｍ、　３Ｈ）　；１．６０−２．　１２　（ｍ、４Ｈ）、 １．　Ｒ。

（ＫＢｒ）：１４２８．Ｉ４５２，１４９４，１５３５．１５７３．１６１７゜ １６３６．１６４２．１７１７ｃｍ”、高分解能マススペクトル：３３９．１７ ０±０．６ｐｐｍ　（ＣｚｏＨｚｓＮｚＯｓとして計算）・１、　３５ｇ　（４ ，０ミリモル）の実施例３６の表題化合物を２．　Ｌｏｇ　（１３゜２ミリモル ）の二酸化硫黄ピリジン、９．２ｍｌ　（６６ミリモル）のトリエチルアミンお よび２０ｍ１のＤＭＳＯと実施例３５におけるようにして反応させた。

実施例３に記載されたようにして標準的処理をしてガム状物を得、おれをエーテ ルとペンテン１：１の混合物から結晶化して１．０ｇ　（７５％）の表題化合物 をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ（二塩化メチレンとメタノール９０： １０の混合物）Ｒｆ＝０．３５．融点１４０−１４２℃、Ｉ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ １、）δ：９．　５６　（ｓ）　；９．　２５　（ｓ、ＬＨ）　；７．　０ｇ− ７，７０（ｍ。

９Ｈ）　；　４．　１０−４．　７０　（ｍ、３Ｈ）　；　２．８５−３．６０ 　（ｍ、２Ｈ）；１．５０−２．２０　（ｍ、４Ｈ）、Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）：　 １４２２，１４５１゜１５３０．１５７３．１５９８，１６３２．１７２８ｃｍ ”、低分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３３７．２　（ｐ＋１）標準燃焼分析理 論値：　Ｃ，６９，５４；Ｈ，６，１３；Ｎ、ｓ、１１．実測値：　Ｃ，６９， ９９；Ｈ，６，１２；Ｎ。

８．２３．２．４−ＤＰＮ試験：陽性。

実施例３８ （Ｓ）−２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］ フェニル］−ベンズアミド Ａ、Ｎ−［２−カルボニルフェニル］−ベンズアミド１．４０ｍ１　（１２ミリ モル）の塩化ベンゾイルおよび２０ｍｇのＮ、　Ｎ’　−ジメチルアミノピリジ ン（ＤＭＡＰ）を、水浴中で２０ｍ１のピリジン中の１゜５１ｇ（ＩＯミリモル ）のメチルアントラニレートと窒素雰囲気下に反応させた。

この反応混合物を２日の間室温で撹拌し、水で反応停止させ、４Ｎ塩酸溶液でｐ Ｈ１−２に酸性化した。この混合物を塩化メチレンで２回抽出し、この抽出物を ４ＮＨＣ１で、ＩＮ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗った。この洗った溶液 を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて黄色褐色の残渣を得 た。この粗生成物を水酸化カリウムのエタノール含有水溶液（５−１０％エタノ ール水溶液に３−５当量のＫＯＨを加えて溶液を飽和させたもの）中で２時間還 流させることによって鹸化した。この反応混合物を冷却し、エタノールを真空除 去し、水を加えた。４ＮＨＣ１でｐＨ１に調整し、沈殿した表題化合物を濾取し 、乾燥してオフホワイトの固体を得た（２．１０ｇ、８７％）。ＴＬＣ（酢酸エ チル）Ｒ，＝０．１５．ｌ　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯＤＩ）δ：１２．　２８　（ｓ 、１Ｈ）；　７．１５−８．７５　（ｍ、９Ｈ）。

Ｂ、（Ｓ）−２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニ ル］フェニル］−ベンズアミド 上記段階Ａの表題化合物２．Ｌｏｇ　（８，７１ミリモル）を、１．１８ｇ（８ ゜７１ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、０．８６ｍ１　 （８゜７１ミリ〜モル）のＳ　（＋）　−２−ピロリジンメタノールおよび１． 　８０ｇ　（８゜７１ミリモル）のＤＣＣと塩化メチレンとＴＨＦＩ：１の混合 物５９ｍ１中で実施例２５に記載のようにして反応させた。実施例２５に記載さ れた標準的処理後、淡黄色の粘稠なガム状物を得、これを１００％酢酸エチルを 溶出剤として使用してシリカゲル上でフラッシニクロマトグラフィーにかけるこ とによって精製した。

表題化合物を泡状物として得、これをエーテルに溶かし、濾過し、乾燥して白色 固体を得た（０．５００ｇ、１８％）。ＴＬＣ（二塩化メチレンとメタノール９ ０：１０′の混合物）　Ｒ，＝０．　４０．融点１４２−１４４℃　ＩＨＮＭＲ （ＤＭＳＯＤ、）δ：　７．　２０−８．　７０２　（ｍ、９Ｈ）　：　４．　 ７０−４．　８８　（ｍ、ＩＨ）　；４．　０３−４．　２０　（ｍ、ＩＨ）　 ：３．　２０−３．　６８　（ｍ、５Ｈ）；　１．４５−２．０３　（ｍ、４Ｈ ）　、高分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３０７１）　ｐｍ　（ＣｎＨ＋＊Ｎｚ ０ｚとして計算）。

２．７６ｇ　（２０ミリモル）の無水１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン 酸を２５℃の５０ｍ１のＴＨＦに窒素雰囲気下で溶解し、得られた溶液を１０℃ に冷却し、３．３１ｇ　（２０ミリモル）のし−プロリンメチルエステル塩酸塩 を。

次いで２．７８ｍ１　（２０ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。これによ り、わずかに発熱反応が生じた。この混合物を１２時間加熱還流して、冷却し、 溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、溶液をＩＮ塩酸および ブラインで洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し真空下に蒸発させて表題 化合物を得、これを塩化メチレンとエーテルの混合物から結晶化してオフホワイ トの固体を得た（４．２０ｇ、７９％）。ＴＬＣ（二塩化メチレンとメタノール ９０：１０の混合物）：ＲＩ＝０．３５．’　ＨＮＭＲδ：８−　１５−８．　 ４２　（ｂｓ、ＩＨ）　；４．　３５−４．　６０　（ｍ、ＬＨ）　；３．　３ ｇ−３，７６（ｍ、５Ｈ）；２．　４８−２．　９８　（ｍ、４Ｈ）　；１．　 ７０−２．　３２　（ｍ、６Ｈ）。

実施例４０ １−　［（２−［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］−１−シクロペンテ ン−１−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリンメチルエステル４．２０ｇ　（１５ ，７ミリモル）の実施例３９の表題化合物を１．　７２ｍ１　（１５，７ミリモ ル）のベンジルアミンおよび３．０２ｇ　（１５，７ミリモル）の１−エチル− ３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と５０ｍ１の塩化メ チレン中で実施例３４におけるようにして反応させた。実施例１５におけるよう にして処理して所望の生成物をクロマトグラフィーで精製する事なく純粋な形で 黄色のガム状物として得た。収量３．４０ｇ　（６１％）。

ＴＬＣ（二塩化メチレンとメタノール９０：１０の混合物）　Ｒ，＝０．　７５ ．　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ：　７．　１５−７．　３６　（ｍ、６Ｈ） 　；　４．　２６−４、　６３　（ｍ、３Ｈ）　；３．　３２−３．　７３　（ ｍ、５Ｈ）　：　２．　５ｇ−２，８４（ｍ、４Ｈ）　；　１．　７２−２．　 ２２　（ｍ、６Ｈ）　。

実施例４１ ２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−Ｎ−フ ェニルメチル）−１−シクロペンテン−１−カルボキサミド３、　４０ｇ　（９ ，６ミリモル）の実施例４０の表題化合物を５０ｍ１のエタノールに溶解した。

この溶液を１０℃に冷却し、３．６３ｇ　（９６，０ミリモル）の水素化ホウ素 ナトリウムを加えた。この混合物を２時間加熱還流し、その後、薄層クロマトグ ラフィーにかけて分析した結果、出発化合物はすべて消費されていることが分か った。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン に溶解し、溶液を水、次いでブラインで洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾 燥し、真空下に蒸発させて純粋な形で淡黄色のガム状物として得た。収量２．８ ０ｇ　（８９％）。ＴＬＣ（二塩化メチレンとメタノール９０：１Ｏの混合物） Ｒ７＝０．４０．’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　）δニア、１５−７゜４５　（ｍ 、　６Ｈ）　：３．　９８−４．６０　（ｍ、　５Ｈ）　；３．２２−３．４８ 　（ｍ。

２Ｈ）　：２．５０−２．９１　（ｍ、　４Ｈ）　；１．６０−２．１８　（ｍ 、　６Ｈ）。

実施例４２ ２−　［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−Ｎ− フェニルメチル）−シクロペンタンカルボキサミド２、　８０ｇ　（８，５ミリ モル）の実施例４１の表題化合物を２５℃で１５０ｍ１のエタノールに溶解し、 ０．５ｇ（１０％）の炭担持パラジウムを触媒として加えた。この混合物をパル 装置で２５℃で水素圧５０ｐｓｉで１２時間水素添加した。この後、薄層クロマ トグラフィーにかけたところ、出発化合物はすべて生成物に転化していることが 分かった。触媒を濾去し濾液を真空除去して表題化合物を純粋な形で無色ガム状 物として得た。２．５０ｇ　（８９％）。ＴＬＣ（二塩化メチレンとメタノール ９０　：　１０の混合物）　Ｒ，＝０．　５５゜実施例４３ ２、　５０ｇ　（７，６ミリモル）の実施例４２の表題化合物を、１．　００ｍ １　（１１ミリモル）の塩化オキザリル、１．７０ｍ１　（２２ミリモル）のジ メチルスルホキシドおよび７．００ｍ１　（５０ミリモル）のトリエチルアミン と４０ｍ１の塩化メチレン中で実施例３３におけるようにして反応させた。実施 例１５におけるようにして処理して、クロマトグラフィーによる精製なしに表題 化合物を純粋な形でガム状物として得た。収量２．３０ｇ　（９３％）。ＴＬＣ （酢酸エチル）：Ｒ１＝０．３５．’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：９．　１５ −９．　７１　（ｍ。

ＬＨ）　；７．　１４−７．　４３　（ｍ、６Ｈ）　；４．　１５−４．　４８ 　（ｍ、３Ｈ）　；２、６８−３．８５　（ｍ、６Ｈ）　：　１．　５２−２． ３０　（ｍ、　８Ｈ）　、低分解能マススペクトル：ｍ／ｅ＝３２９．２　（ｐ ＋１）、２．４−ＤＰＮ試験：陽性。

実施例４４ ２−　（Ｓ）−１−［２−（フェニルアミノ）ベンゾイル］−２−ビロリジンメ タＺ二次 ２．１３ｇ（１０ミリモル）のＮ−フェニルアントラニル酸、１．３５ｇ（１０ ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１．０ｍｌ　（１０ミ リモル）のし−プロリノールおよび２．０６ｇ　（１０ミリモル）のＤＣＣを５ ０ｍ１の塩化メチレンとＤＭＦの１：１混合物中で反応させた。この結合は実施 例２５に鎖酸とＳ　（＋）　−２−ピロリジンメタノールとの結合について記載 したと同様に行った。クロマトグラフィーによる精製なしに、表題化合物の透明 な生成物が定量的に茶色がかったガム状物として得られた。ＴＬＣ（二塩化メチ レンとメタノール９０　：　１０の混合物）Ｒ，＝０．７５．’　ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩｇ　）δニア、５０　（ｂｓ、ＩＨ）　；６．　７５−７．３６　（ｍ、 ９Ｈ）　；４．６５−４゜８０　（ｍ、ＩＨ）　；４．　２５−４．　４０　（ ｍ、ＩＨ）　；３．　３８−３．　８５　（ｍ。

４Ｈ）；１．５５−２．１５　（ｍ、４Ｈ）。

要約書 一連の芳香族ピロリジンおよびチアジンジンアミド類及びそれらの適当な医薬と して許容される塩が開示されている。これらの化合物はアルツノ１イマー病、記 憶喪失、痴呆症、不安、虚血、および卒中の治療におＬ）てＰＥＰ阻害剤として 有用である。

手続補正書 平成４年／７月μ日　囚

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式の化合物またはその医薬として許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、ＸはＳまたは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１または２であり；Ｙは−ＣＨ Ｏ，−ＣＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯＣＯ２Ｒ、または水 素であり；そしてＺは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼または−Ｏ−であり、Ｔは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、各 式中の破線は任意の二重結合を表し、ｐは０または２であり、Ａはフェニルまた はＣ４−Ｃ６シクロアルキルであり、ＧはＣＨまたはＮであり、Ｅは、Ｃ２−Ｃ ３アルキルまたはアルキレン基であり、ｄは１ないし２であり、ｒは１ないし５ であるが、ただしＺの式（Ｉ）への結合はａまたはｂのいずれかにおいてであり 、ＴとＷとの結合はｃにおいてであり、ｂならびにｂおよびｃがそれぞれ浮遊し ている結合である場合、ｃはｂ位の置換基に隣接する環上の置換基に位置する） である。］ ２．ＸがＣＨ３である請求項１の化合物。 ３．Ｙが−ＣＨＯである請求項１の化合物。 ４．Ｙが−ＣＯＦ３である請求項１の化合物。 ５．ｒが１である請求項１の化合物。 ６．Ｚが以下の基からなる群から選択される請求項１の化合物：▲数式、化学式 、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼７ ．以下の化合物からなる群から選択される請求項１の化合物：１−［２−（フェ ニルスルホニル）ベンゾイル〕−２−ピロリジンカルボキサルデヒド； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール− １−カルボン酸フェニルメチルエステル；１−〔（９−オキソ−９Ｈ−フルオレ ン−１−イル）カルボニル］−２−ピロリジンカルボキサルデヒド； １−（２−ベンゾイル）−２−（トリフルオルアセチル）ピロリジン；２−［（ ２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニル］−１−ピペリジン−１−カルボ ン酸フェニルメチルエステル；２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カル ボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸フェニルメチ ルエステル；２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニル］−シクロ ヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル； ２−〔（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニル］−Ｎ−（フェニルメチ ル）−シクロペンタンカルボキサミド；および２−［（２−ホルミル−１−ピロ リジニル）カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル。 ８．記憶増強有効量の請求項１の化合物および医薬として許容される担体または 希釈剤からなるアルツハイマー病の治療用薬剤組成物。 ９．アルツハイマー病、記憶喪失、痴呆症、不安、虚血、および卒中から選択さ れた状態の治療のための薬剤組成物であって、上記疾患の１つに対して有効な量 の請求項１の化合物と医薬として許容される担体または希釈剤とからなる組成物 。 １０．記憶増強有効量の請求項１の化合物を患者に投与することからなるアルツ ハイマー病の治療方法。 １１．アルツハイマー病、記憶喪失、痴呆症，不安、虚血、および卒中から選択 された状態の治療方法であって、上記疾患の１つに対して有効な量の請求項１の 化合物を患者に投与することからなる方法。 １２．次式の化合物またはその医薬として許容される塩の製造方法であって：▲ 数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、ＸはＳまたは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１または２であり；Ｙは−ＣＨ Ｏ，−ＣＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯＣＯ２Ｒ、または水 素であり；そしてＺは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼または−Ｏ−であり、Ｔは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、各 式中の破線は任意の二重結合を表し、ｐは０または２であり、Ａはフェニルまた はＣ４−Ｃ６シクロアルキルであり、ＧはＣＨまたはＮであり、Ｅは、Ｃ２−Ｃ ３アルキルまたはアルキレン基であり、ｄは１ないし２であり、ｒは１ないし５ であるが、ただしＺの式（Ｉ）への結合はａまたはｂのいずれかにおいてであり 、ＴとＷとの結合はｃにおいてであり、ｂならびにｂおよびｃがそれぞれ浮遊し ている結合である場合、ｃはｂ位の置換基に隣接する環上の置換基に位置する） である。］ 下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中ＹはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキ ル、−ＣＯＣＯ２Ｒ、または水素であり、ＸおよびＲは上記定義のとおりである ）の化合物と、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中Ｚは上記定義のとおりである） の酸とを、式ＩＩＩの酸を活性化できる化合物の存在下に反応させ、そして、所 望なら、式Ｉの化合物（ここでＹはヒドロキシメチルである）の化合物を酸化化 合物と反応させて式Ｉの化合物（ここでＹは−ＣＨＯである）を形成し、そして 、所望なら、式Ｉ（ここでＹはアルキルエステルである）の化合物をトリフルオ ル酢酸および無水トリフルオル酢酸と反応させて式Ｉ（ここでＹは−ＣＯＣＦ３ である）の化合物を形成し、そして、所望なら、式Ｉの化合物をその医薬として 許容される塩に転化することからなる方法。 １３．ＸがＣＨ２である請求項１２の方法。 １４．Ｙが−ＣＨＯである請求項１２または１３の方法。 １５．Ｙが−ＣＯＦ３である請求項１２または１３の方法。 １６．ｒが１である上記請求項のいずれかの方法。 １７．Ｚが以下からなる群から選択される上記請求項のいずれかの方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼１ ８．式Ｉの化合物が以下からなる群から選択される上記請求項のいずれかの方法 ： １−［２−（フェニルスルホニル）ベンゾイル］−２−ピロリジンカルボキサル デヒド； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール− １−カルボン酸フェニルメチルエステル；１−［（９−オキソ−９Ｈ−フルオレ ン−１−イル）カルボニル］−２−ピロリジンカルボキサルデヒド； １−（２−ベンゾイル）−２−（トリフルオルアセチル）ピロリジン；２−［（ ２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニル］−１−ピペリジン−１−カルボ ン酸フェニルメチルエステル；２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カル ボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸フェニルメチ ルエステル；２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニル］−シクロ ヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジエル）カルボニル］−Ｎ−（フェニルメチ ル）−シクロペンタンカルボキサミド；および２−［（２−ホルミル−１−ピロ リジニル）カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル。