JPH05506442A - 芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミド類 - Google Patents

芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミド類

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 芳香性ピロリジンおよびチアジンヂンアミド類本発明は、芳香性ピロリジンおよ びチアジンチンアミド類、これらの化合物からなる医薬組成物、これらの化合物 を製造する方法、ならびに上記化合物を、学習行動と記憶の増進、アルツハイマ ー病の治療および卒中に続く虚血または中枢神経系への他の障害の予防に使用す ることに関する。
上記化合物はピロリルエンドペプチダーゼ(P E P)阻害剤である。プロリ ルエンドヌクレアーゼは、ペプチド配列中のアミノ酸プロリンの後のポリペプチ ドを加水分解する細胞質セリンプロテアーゼである。この酵素はインビトロでL HRH,バソプレッシン、ニュウトロテンシン、オキシトシン、物質Pおよびブ ラジキニンを切断することでも知られている。PEPはZ−プロリル−プロリナ ールならびに他の化合物によって阻害されることがわかった。その内のいくつか は抗記憶喪失作用があるものと信じられている。
(j Frogtl、 et al、 、 Pharmacopsychiat 、 、 2254−100(Supple−1O0(Sup垂撃■@; S、  filk。
et al、、J、 Neutrocbem、4(1983)、69−75;  N、Katsube、et al、、 Japan J、P■≠窒高≠モ盾戟B 49(19g9)、 )いくつかの置換されたピロリジン化合物もPEP阻害剤 であることが確信されている。(ヨーロッパ特許第88−294328および2 94329号参照) 上述のとおり、PEPは生物活性を有するプロリン含有ペプチドを加水分解する が、そのうちの1つはバソプレッシンであって、これは脳の記憶過程に係わって いるとほじられているペプチドである。PEPを阻害する化合物は何らかの抗記 憶喪失作用を有することが分かったので、これらの阻害剤はPEPの活性を遮断 する結果、脳中のバソプレッシンまたはその代謝物の濃度の増加を招く作用を有 するものと信じられている。(T、Yoshimoto、 et al、、J。
Pharmacobio−Dyn、、10.730−735 (1987);J 。
P、H,Burbch、et at、5cience、221. 1310−1 本発明は下記式: (式中XはSまたは(CH,)、(ここでnは1または2:Yは−CH0,−C ○CFz、cl−c@ヒFoeシフ#+ル、−COCO,R,!?Jt水素;そ してZは(ここでWは (ここで各破線は任意の二重結合を表し、pは0または2であり、Aはフェニル またはC1−〇、シクロアルキル、GはCHまたはNSEはCt−Csアルキル またはアルキレン基であり、dは1または2;およびrは1ないし5であるが、 ただし、式(I)のZの結合はa位またはb位にあり、TとWとの結合は0位に あり、b位およびbおよび0位において各々浮動結合である場合は、Cはb位の 置換基に隣接した環状置換基に位置する)〕の化合物およびその薬学的に受容し 得る塩に関する。Zとして好適な置換基は以下のとおりである:−N−(フェニ ルメチル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;1− [[2−(1−オ キソ−3−フェニルプロリル)−1−ピロリジニル]カルボニル]−2−(トリ フルオルアセチル)−ピロリジン;2−[(2−ホルミル−1−ピロリジニル) カルボニル]−2,3−ジヒドロ−IH−インドール−1−カルボン酸、フェニ ルメチルエステル;シス−2−[(4−ホルミル−3−チアゾリジニル)カルボ ニル]−シクロヘキサンカルボン酸: (S)−2−[[2−(トリフルオルアセチル)−1−ピロリジニル]カルボニ ル] −N−(フェニルメチル)−ベンザミド;(S)−N−[2−[[2−( トリフルオルアセチル)−1−ピロリジニル〕力ルポニルコフェニルコーペンザ ミド: 2− [[2−(トリフルオルアセチル)−1−ビロリジニルコ力ルポニル〕− IH−インドール−1−カルボン酸、フェニルメチルエステル;1− [2−( フェニルチオ)ベンゾイルコー2−ピロリジン力ルポキザミド;及び (S)−1−(2−フェノキシベンゾイル)−2−ピロリジンカルボキサルデヒ ド。
下記反応スキームは本発明の化合物の製造を詳細に示すものである。
上記反応スキームにおいて、Qは水素、ヒドロキシアルキル基またはアルキルエ ステル基であり得る。アミド(3)は酸(1)を活性化できる試薬を使用するこ とによって脱水反応によって合成される。そのような試薬としては、ジシクロヘ キシルカルボジイミドおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド、好ましくは後者のような有機カルボジイミドおよび無水物があ る。活性化された酸がピロリジン(2)の存在下にあるときは、アミド(3)の 形成が進行する。この反応は、メチレンクロリドまたはテトラヒドロフラン、好 ましくはメチレンクロリドのような極性中性溶媒中で行うことができる。上記酸 の活性化を促進する他の試薬、たとえば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物を加えて反応をさらに加速できる。この反応は25℃ないし30℃、好ましく は室温で行われる。この反応混合物をついで水で洗い、有機層を蒸発させてアミ ド(3)を得た。
Qがヒドロキシアルキル基であるときは、この基を参加して対応するアルデヒド を形成できる。酸化は極性中性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン を含む極性中性溶媒中で行われる。ジメチルスルホキシド(DMSO)のような 酸化剤を使用してヒドロキシ基をカルボニル基に転化できる。DMSOを無水ト リフルオル酢酸、トリフルオル酢酸、またはオキザリルクロリド、好ましくは無 水トリフルオル酢酸を使用して活性化できる。この反応溶液を次いで水で反応停 止させ、乾燥させて生成物を得た。
Qがアルキルエステル基であるときは、化合物(3)のエステル基をさらに、無 水トリフルオル酢酸およびトリフルオル酢酸とのダキンーウエスト(Dakin −West)反応により相当するトリフルオルアセチル基に転換できる。
ピリジン置換基を含む塩基のような塩基である式Iの化合物は医薬として受容で きる酸との酸付加塩を形成できる。これらの酸付加塩は、式Iの適当な化合物の 塩基の形のものを、1当量以上の、好ましくは過剰の適当な酸と有機溶媒、たと えばジエチルエーテルまたはエタノール/ジエチルエーテル混合物中で反応させ ることによって製造できる。これらの塩を形成させるのに適当な酸は、普通の鉱 酸、たとえばハロゲン水素酸、硫酸、リン酸;有機酸、たとえばアスコルビン酸 、クエン酸、乳酸、アスパラギン酸または酒石酸あるいはそれらのpH5,5以 下に調節された水溶液:および体液にわずかしか溶けずそれらの各々の塩がゆっ くりと放出する酸、たとえばパモエ酸またはタンニン酸あるいはカルボキシメチ ルセルロースである。好適な塩は塩酸塩である。
式Iの化合物およびその医薬として受容できる塩は、種々のアルツハイマー病の ような病気に伴う学習機能障害の中の種々の記憶を含めた中枢神経疾患の治療に 有用である。他の、記憶喪失、痴呆症、不安、虚血、および卒中による障害のよ うな精神状態も本発明によって治療可能である。本発明の化合物は一般に毒性が 少なく、タフリンおよびフィゾスチグミンのような公知の化合物よりも広い治療 領域を有する。このことは本発明の化合物を治療上好ましいものにする。
本発明の化合物の投与量は投与剤形と選択された化合物によって変わる。さらに 、患者および年齢、体重、患者の状態ならびに症状に性質と程度によっても変わ る。しかし、一般に約1−約300mg/日を一回または複数回で投与されよう 。
一般に、治療はその化合物の至適量よりも相当に少ない量から開始される。その 後、投与量を、当該状況下に至適量に達するまで少しずつ増加させる。
本発明の化合物は、単独で、あるいは医薬として受容される担体とともに使用で きる。担体の割合は化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路およ び標準的医療によって決定される。たとえば、これらの化合物はカプセル、錠剤 、懸濁液または溶液の形で経口的に投与されるか、または非経口的に注射される 。カプセルおよび錠剤は好適な投与方法である。非経口投与のためには、これら の化合物は他の溶買、たとえば充分な生理塩またはグルコースを含有して溶液を 等張にした滅菌溶液の形で使用できる。
カプセルおよび錠剤組成物は、活性成分をカプセルおよび錠剤製造のために適し た1つ以上の医薬補助剤と混合して含有することができる。適当な医薬補助剤は たとえば、澱粉、乳糖、および特定のクレイである。錠剤は被覆しなくてもよい し、あるいは公知技術によって被覆して胃腸管での崩壊と吸収を遅らせ、それに よって作用を長時間維持することもできる。
式Iの化合物の水性懸濁液は活性成分を水性懸濁液を製造するのに遺した1つ以 上の医薬補助剤と混合して含有している。適当な補助剤は、例えば、メチルセル ロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、レシチン等である。水性懸濁液 はまた1つ以上の防腐剤、1つ以上の着色剤、1つ以上の付香剤、および甘味剤 を含むことができる。
非水性懸濁液は、活性成分を植物性油、たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油 、またはここやし油中、あるいは鉱油、たとえば液体パラフィン中に懸濁するこ とによってつくることができ、濃厚化剤、たとえば蜜蝋、硬パラフィンまたはセ チルアルコールを含有してもよい。これらの組成物はまた甘味剤、付香剤および 抗酸化剤をも含むことができる。
検定 下記検定を使用して本発明の化合物の効果を測定する。
0.1Mトリス[ヒドロキシメチルコアミノメタン(Tris)1.0mMDL −ジチオスレイトール(DTT)(SIGMA D 0632)酢酸を使用して pH7,4に調整:25℃に保持希釈用緩衝液: 0、 01MTr i s 2.0mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)25℃でpH8,3に調節 酵素用にグリセリンでl:lの割合で希釈する。
基質: 0、’5mM (N−カルボベンジルオキシ−グリシル−プロリル−(4−メチ ル−7−アミノ−クマリンアミド)(Z−gly−pro−AMC)(BACH EM11145)を保存溶液とする。
ジメチルスルフオキシド(DMSO)中に溶解し、検定用緩衝液で40容量/容 量%にする。
酵素: マウスの脳のポリエンドペプチダーゼ(mbPEP)をオーロウスキー(Or1 owskt)、M、、らのジェイ、ニュウロケミストリ−(J、Neuroch emtstry)、33,461−469 (1979)に記載の方法によって 精製した。一旦精製したら、該mbPEPを希釈用緩衝液:グリセリン1:1の 溶液中で0ないし4℃で保存する。
被験化合物溶液: 検定されるべき化合物をlOO%DMSOに溶解して10mMの濃度とした。
この溶液を検定用緩衝液で希釈して化合物の酵素阻害活性に応じて1ナノモルか ら1ミクロモルの濃度の被験化合物溶液を得た。DMSOの最終濃度は0.2% 以下であった。
B、方法 反応キュベツトに、下記の物質を記載順に加えた:1980マイクロリットルの 検定用緩衝液10マイクロリツトル(0,5mM)の基質1マイクロリツトルの 被験化合物溶液 10マイクロリツトルのmbPEP(希釈用緩衝液による1:50希釈物)38 0nmで励起し460nmで発光させて蛍光データを連続的に集めた。
C,データ: 各化合物を試験してどの程度上記酵素mbPEPを阻害できるのかを測定する。
各試験化合物についての効力(K1)の目盛りは、蛍光データによって示される 酵素活性を、対照値の50%に低下させる該化合物の濃度である。対照の値は0 ゜2%DMSOを使用して検定を行って決定した。K1は、典型的には試験化合 物1ナノモルないし1マイクロモルを使用して定常状態の反応速度の非線形最小 二乗法による分析によって決定される。ゆっくりした緊密に結びついた挙動を示 す化合物については、K、とK。、の両方(後者は定常状態への2次速度定数で ある)を決定する。
■、生体外酵素検定 マサセーチューセッツ州、ケンブリッジのチャールスリバーラボラトリーから得 られた雄のCD−1マウス(20−40g)を使用して生体外および内の実験を 行った。生体外での検定において、対照群のマウスには生理塩溶液(5: 5  :90/DMSO: EMULPHOR(GAF:l−ポレイシ* ンの商標) :生理塩)を0.25m1腹腔内注射する。これらの試験化合物を生理塩溶液と ともに投与する。各試験化合物を製造してDMSOに溶解し、続いて生理塩およ び該生理塩溶液のEMULPHOR成分を加えることによって生理塩溶液として 投与する。
マウス各群には注射されるべきマウス体重g当たり32mgの化合部を単一の腹 腔内注射(0,25m1)により投与する。マウスの対照群は生理塩溶液のみを 投与される。試験群の特定数のマウスを次いで種々の時間間隔(10−360分 )で首を切る。首切り後なるべ(早く脳を取り出して、重量を計り等量の氷冷ト リス緩衝液(0,1MTr i s、0.5mMEDTA、pH8,3)でテフ ロンの乳棒付ホモジナイザー中でホモジナイズする。すぐに1マイクロリツトル のホモジネートを2.mlの第2緩衝液(0,1MTr i s、0. 1MN aC1゜1mMDTT; pH7,4)および1゜25μMの基質(Z gty −pro−AMC)を含む検定用キュベツトに加える。PEP酵素活性は蛍光分 析的(励起380nm、発光460nm)に25℃で測定する。対照群のマウス を一度に首群のマウスの各時間間隔での酵素活性を対照群のものと比較して阻害 %とじて記録する。
■ インビトロ行動検定 インビトロ試験は、シャトルボックスを使用したマウスの受動的回避を測定する ことを含む。使用できるシャトルボックスはペンシルバニア州、レハイバレイの コルポーンインスツルメンツによって製造されたモデルE13−08である。
これらの試験中に同調されるべき時間計測は、ミシガン州、カラマズーのステイ トシステム社(State System INc、、)製のLAB LINE R(商標)装置によって調節できる。
このシャトルボックスを使用して抗コリン作動性薬スコポラミンによってもたら される記憶喪失の拮抗について試験する。スコポラミンは、実験動物に投与する と記憶喪失を誘導することが知られた薬物である。そのような試験を使用して老 齢に伴う記憶にっての問題、特にアルツハイマー病の治療における薬物の有効性 を予測してきた。
試験されるべきマウスを4群に分ける:群■にはスコポラミンの注射を1回行い 、2回目として試験されるべき化合物の注射をし、スコポラミン記憶喪失に対す る試験化合物の拮抗作用を測定する。群■にはスコポラミンを1回注射し2回目 の注射として生理塩水を投与する。群■には試験化合物を1回注射し、2回目と して生理塩水を注射する。群■には生理塩水を2回注射してこの実験の対照群と し、一方群■および■を使用して、マウスにおけるスコポラミンおよび試験化合 物の個々の作用を各々測定する。スコポラミンを投与する各群には、訓練の15 分前に注射する。
A、訓練方法 4群すべてのマウスを動物施設で7日間飼育して該施設に慣れさせる。次いで、 マウスに適当な注射をし、シャトルボックス中で訓練する。
各マウスを、電気的に荷電した床を有する第2g分へと開くドアと対面している シャトルボックスの第1部分に置く。これらのマウスを、上記ドアからシャトル ボックスの第2部分に通して電気ショックを経験させ、この時、該ドアを通して 第1部分へ戻す。マウスを第1部分に置く時間と第2部分にいてから第1部分へ 戻る時間との時間間隔を訓練段階通し潜時(トレーニングSTL)((trai ning step−though Iatency)(trainingST L))と称する。
訓練過程の間、1分間以内に第2部分に行かないかあるいは20秒以内に第2部 分での四肢へのショックから逃げ出さないマウスは実験から除く。訓練と試験と の間は、マウスを1ケージ当たり12匹住まわせ取り扱ったり煩わしたりはしな い。すべての行動的操作は午前7時から午後3時の間に行う。
B、試験方法 上記訓練の24時間後、4群のマウスを試験して試験段階通し潜時(テスト5T L)点数を得る。対照群の24時間後トレーニングSTLとテストSTLは大体 同じにならなければならない。試験群に関しては、2つのSTL点数が大体同じ だと、試験化合物はスコポラミンに効果的に拮抗しない。しかし、テストSTL 点数が低(、対照群のSTL点数に近いときは、試験化合物はスコポラミン拮抗 剤であり、スコポラミンによって生起した記憶喪失から回復させる証拠となる。
下記に示したものは本発明の化合物のための出発化合物の製造を示した製造例A 、BおよびCである。製造例に続(のは本発明の化合物の製造を示す実施例であ る。すべての融点は補正されていない。
5、 6g (0,10モル)の水酸化カリウム、7mlの水、30m1のベン ゼンおよび7. 7g (0,05モル)のチオサリチル酸を一緒にしてディー ジ・スターク・トラップで加熱還流した。水を集めた後、50m1のジメチルフ ォルムアミドを加え、この混合物をゆっくりと140−150℃に加熱してベン ゼンを除去した。さらに10m1のジメチルフォルムアミドと0.25g (1 ,75m1)の酸化第一銅を加えた。5.8ml (0,051モル)のヨード ベンゼンを温度を140−150℃に維持しつつ20分かけてゆっくりと加えた 。この反応混合物は徐々に溶液になり、穏やかな還流を18時時間待した。次い で混合物を冷却し、氷上に注いだ。pHを10.0に調整し、沈殿した固体を濾 去した。濾液を酢酸エチルで2回洗い(有機相を捨てた)、INMCIでpH2 ,5に調整した。形成した沈殿を濾取しイソプロパツール水溶液から再結晶して 表題化合物9.5g(83%)を得た。
5.0g (0,022モル)の製造例Aの表題化合物、13.3ml (0, 13モル)の30%過酸化水素水溶液および75m1の氷酢酸を一緒にして、得 られた溶液を80−90℃で18時間加熱した。この溶液を500m1の水で希 釈し塩化メチレンで5回抽出した。この有機溶媒での抽出物をブラインで一緒に し、乾燥し、蒸発して油状物を得、これをトルエンの添加により結晶化した。得 られた白色固体を濾取してヘキサンで洗い、乾燥して4. 3 (74%)の表 題化合物を得た。’HNMR(CDCIg)6:8.22 (m、IH); 7 .60−7゜80 (m、3H);7.20−7.40 (m、3H)、製造例 C 4−チアゾリジンメタノール 9.1gの4−エトキシカルボニルチアゾリジン塩酸塩を500m1のクロロフ ォルムに加えた。1.1当量のトリエチルアミン(7゜6ml、0.055モル )を加えて、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル(500ml)で研和して濾過 した。濾液を蒸発させてこの遊離塩基を油状物として得た(7.2g)。
3、 4g (0,0−23モル)の塩化カルシウムニ水和物を120m1のエ タノールに溶解し、溶液を一30℃に冷却した。次いで、温度を一20℃に維持 しつつ200m1のエタノール中水素化ホウ素ナトリウムの溶液をゆっくりと加 えた。この混合物を20分間−20℃以下で撹拌した。次いで、30m1のエタ ノール中上記遊離塩基のエステルの溶液を加えた。この反応物を5時間−20℃ で撹拌し、次いでゆっ(りと室温まで加温し、18時間撹拌した。この混合物を 15℃に冷却し、HCIガスで飽和したエタノールで酸性化した。溶媒を減圧下 に除去し、残渣を水:塩化メチレンの1:1混合物に溶解した。pHを水酸化ア ンモニウムで2.5に調節し、塩化メチレン層を水層から分離した。水層のpH を水酸化アンモニウムで9.5に調節した。水性層を塩化メチレンで数回抽出し 、有機溶媒による抽出物を一緒にして蒸発させて白色粘稠固体を得た。この固体 を塩化メチレンに溶解させ、再結晶を生ぜしめるに充分なヘキサンを加える小と によって再結晶させて1.6g (27%)の表題化合物を得た。
実施例1 3−(2−ベンゾイルベンゾイル)−4−チアゾリジンメタノール1、 9g  (8,4ミリモル)の0−ベンゾイル安息香酸および1. 13g (8゜4ミ リモル)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を50m1の塩化メチレン 中で一緒にし、x厘で20分間撹拌した。1. 0g (8,4ミリモル)の4 −チアゾリジンメタノールを加え、続いて1. 6g (8,4ミリモル)のエ チル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを加えた。この反応 混合物を18時間室温で撹拌し、まずpH2,5で、ついでpH9,5において 水で洗った。この有機相を乾燥させ、蒸発させて泡状物を得、これをシリカゲル 上クロロフォルム:酢酸エチルの1:1混合物を溶出剤として使用して表題化合 物1゜1g (40%)を得た。’ HNMR(CDCI! )δ: 7. 4 −7. 85 (m、9H):4.65(m、2H);4.20−4.40(m 、2H):3.96(m、LH) :3.60−3. 70 (m、2H) ;  3. 0−3. 30 (m、2H)、高分解能マススペクトル:m/e=3 28.1015±0.8ppm(C口0.73m1 (10ミリモル)のジメチ ルスルホキシドおよび20m1の塩化メチレン中0. 6g (1,7ミリモル )の1− [2−(フェニルスルホニル)ベンゾイルコー2−ピロリジンメタノ ールを一70℃に冷却した。1.0ml (6゜8ミリモル)の無水トリフルオ ル酢酸を温度を一50℃に維持しつつ加えた。この反応混合物を2時間−50な いし一70℃で撹拌した。1.9ml (14ミリモル)のトリエチルアミンを 加え、混合物を0℃に加温した。この反応物を水で反応停止させ、混合物を乾燥 させ、蒸発させて油状物とし、これをシリカゲル上でクロロホルムを使用してク ロマトグラフィーにかけて0.2g (34%)の表題化合物を得た。’ HN MR(CDCIg )δ: 9. 70 (m、IH) ; 8゜10−8.  20 (m、3H) ;7. 20−7. 70 (m、6H) ;4.70( m。
LH);3.30−3.50 (m、2H);1.70−2.30 (m、4H )。
高分解能マススペクトル:m/e=344.0951±0.6ppm (C+  a HO,35g (1,1ミリモル)の実施例1の表題化合物を実施例2にお けるようにして酸化した。上記油状物を5%重炭酸ナトリウム溶液、IN水酸化 ナトリウム溶液、IN塩酸およびブラインで洗うことによって標準的に処理した 。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させて残渣を得た。この残 渣を7す力ゲル上塩化メチレンとメタノールの40:1の混合物でフラッシュク ロマトグラフィーにかけて精製して第2の油状物を得た。
この第2の油状物をエーテルで研和し、上記表題化合物をゆっくりと結晶化した 。これらの結晶を濾取して70mg (19%)の表題化合物を得た。
’ HNMR(CDCIg )δ:9. 50 (s、IH) ニア、O−8, 0(m、9H);5.10(m、IH);4.3−4.6(m、2H):3.1 0−330 (m、2H)、低分解能マススペクトル:m/e=325 (p) 。
実施M4 2−[(4−(ヒドロキシメチル)−3−チアゾリジニル)カルボニル、l − N−(フェニルメチル)−ベンズアミド 0、 5g (3,9ミIJモル) (7)製造例cの3題化合物ヲ1. 0g  (3,9ミリモル)の2−カルボキシ−N−フェニルメチルベンズアミド、0 . 75g (3゜9ミリモル)の1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロ ピル)カルボジイミドおよび50m1の塩化メチレン中1モル%触媒性1−ヒド ロキシベンゾトリアゾールと一緒にし、18時間室温で撹拌した。得られた溶液 を水で洗い、塩化メチレンを留去した。これにより反応生成物が得られ、シリカ ゲル上で酢酸エチル:クロロホルム3:1の混合物を溶出剤として使用してクロ マトグラフィーにかけて、表題化合物を0.3g(22%)得た。’HNMR( CDCl g) 6 ニア、0−7. 7 (m、9H) : 3. 8−4.  7 (m、6H) ; 2. 9−3. 6 (m、3H)、低分解能マスス ペクトル:m/e=339 (p−17)。
実施例5 2−[(4−ホルミル)−3−チアゾリジニル)カルボニル] −N−(フェニ ルメチル)−ベンズアミド 1.1g(3,1ミリモル)の実施例4の表題化合物を、実施例2におけるよう にして25m】の塩化メチレン中1.1m] (15ミリモル)のDMSo、1 ゜9m] (12,4ミリモル)のTFAA、2.2ml (16ミリモル)の トリエチルアミンを使用して酸化した。この粗生成物をクロロホルムを溶出剤と して使用してシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて0.3gの生成物を得、 これをジイソプロピルエーテルで研和して10mg (1%)の結晶性表題化合 物を得た。’ HNMR(CDC13)δ:9. 60 (s) :9. 30  (s、IH)+7.15−7.60 (m、l0H);4.10−5.20  (m、8H)、高分解能マススペクトル:m/e=326.1147±5. 8 ppm (CIg H+ a製造例Aの0. 75g (3,3ミリモル)ノ表 題化合物、0. 39g (3,3ミリモル)の2〜フエニルチオ安息香酸、0 . 64g (3,3ミリモル)の1−エチル−3−(3−ジメチル−アミノプ ロピル)−カルボジイミド、1モル%の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物を一緒にして18時間室温で撹拌した。
この反応混合物を水で洗い、乾燥し、蒸発させて油状物とし、これをシリカゲル 上、クロロフォルムを溶出剤として使用してフラッシュクロマトグラフィーにか けて、表題化合物を0.66g (61%)得た。IHNMR(CDCI、)6 :7.2−7.6(m、9H);4.75(m、IH)+4.24(s、2H) : 3. 80 (m、2H) : 3. 20 (m、2H) 、低分解能マ ススペクトル二m製造例Aの表題化合物と0.33g (2,3ミリモル)のS  (+) −2−ピリジンメタノールを実施例6におけるようにして反応させ、 シリカゲル上でクロロフォルムでクロマトグラフィーにかけて0.90g (8 7%)の表題化合物を得た。 ’HNMR(CDC] g) δ二 7. 0− 7. 3 (m、9H) : 4. 48 (m、IH);4.10(m、LH );3.40−3.65(m、2H):3.06(m、2H):1.90 (m 、IH):1.35−1.70 (m、3H)、低分解能マススペクトル:m/ e=313.1 (1))。
実施例8 1− [2−(フェニルスルホニル)ベンゾイル]−2−ヒドロキシメチルピロ リ2乞 製造例Bの表題化合物とS (+) −2−ピリジンメタノールを実施例6にお けるようにして反応させた。単離された粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチルと クロ07 f ルムの1 : 111合物を溶出剤として使用してフラッシュク ロマトグラフィーにかけテ0. 6g (53%) 0:)表題化合物を得た。
’HNMR(CDCl s)δ: 8.0 (m、 3H) ; 7.40−7 .60 (m、 5H)ゴ、 18−7.38 (m、IH) ;4. 24  (m、IH) :3. 66(m、LH) ;3. O−3゜4 (m、4H)  : 1. 6−2. 2 (m、6H) 、低分解能マススペクトル:m/e =346 (p+1)。
実施例9 1− [2−(フェニルスルホニル)ベンゾイル]−2−チアゾリジンメタノー ル製造例Bの表題化合物と製造例Cの表題化合物とを反応させた。シリカゲル上 で酢酸エチルとクロロフォルムの1=1混合物を使用してクロマトグラフィーに かけ、得られた溶液を減圧下に蒸発させて0.6g(50%)の表題化合物を得 た。’HNMR(CDCIg)δゴ、 9−8. 1 (m、 3H) 1.2 8−7.60 (m、6H) ; 4. 76 (m、IH) : 4.0−4 . 4 (m、4H);3.24 (d、J=2Hz、2H)、低分解能マスス ペクトル二m/e=36実施例9の化合物を実施例2におけるようにして酸化し た。このようにして得られた油状物をシリカゲル上クロロフォルムでクロマトグ ラフィーにかけ、溶液を得、これを減圧下に蒸発させて0.2g(33%)の表 題化合物を泡状物として得た。’HNMR(CDCl 3) 6 : 9.38  (s、LH) ;8. O(m。
3H)1.30−7.80 (m、 6H) :5.10 (m、 IH) ; 4.30−4、 62 (m、2H) :3. 10−3. 30 (m、2H )、高分解能マススペクトル:m/e=362.0543 ±2.2 ppm  (CuH+gNO4Szとして計算)実施例11 2− [[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]カルボニル] −1 H−インドール−1−カルボン酸フェニルメチルエステルA、LH−インドール −1,2−ジカルボン酸1−(フェニル−メチル)エステ0、 5g (3,1 ミリモル)のインドール−2−ジカルボン酸を一70℃に冷却した20m1の1 mTHFに溶解して篤1の溶液をつくり、6. 2ml (6゜2ミリモル)の リチウムへキサメチルジシランザンを温度を一60℃以下に維持しつつ添加した 。この反応混合物を30分間−70℃で撹拌し、この間に沈殿が形成した。0. 5ml (3,3ミリモル)のクロル蟻酸ベンジルを5mlのTHEに添加する と第2の溶液ができ、この溶液を第1の溶液に滴下して反応混合物を形成した。
この反応混合物を一60℃未満の温度で2時間撹拌して0℃に加温し、水で反応 停止し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥し、蒸発させて油状物(0, 9g)を得た。この油状物から単離された物質は出発化合物およびさらに精製し な(とも次の段階で使用できる生成物からなっていた。
8.2−[[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]カルボニル]−1 H−インドール−1−カルボン酸フェニルメチルエステル10、 8g (2, 7ミリモル)の段階Aでの表題化合物およびS (+) −2−ピロリジンメタ ノールを実施例6におけるようにして反応させた。シリカゲル上クロロフォルム によるクロマトグラフィー後、0.26g (22%)の表題化合物が得られた 。’ HNMR(CDC1z )δ:8. 06 (d、J=3Hz。
IH)ニア、20−7.60(m、8H):6.66(s、IH);5.38( s、IH);4.44 (bs、IH);4.O(m、IH);3.84(m、 LH):3. 55 (m、LH) :3. 10−3. 40 (m、2H)  ;1. 40−1. 95 (m、4H) 、低分解能マススペクトル+m/ e=378.2 (P)。
実施例12 2−[(2−ホルミル−1−ピロリジニル)カルボニル] −LH−インドール −1−カルボン酸フェニルメチルエステル0、 26g (0,7ミリモル)の 実施例11の段階Bの表題化合物を実施例2におけるようにして酸化してノリ力 ゲル上クロロフォルムによるクロマトグラフィー後0. 17 g (65%)  ノ本実施例表i化合物ヲlな。’HNMR(CDC13)δ:9. 26−9 . 50 (s、s、LH) :8. 10 ((1,J=3Hz。
LH);7.16−7.65(m、8H);4.36(s、2H);4.24( m、LH) :3. 2−3. 50 (m、2H) ;1. 5−1. 9  (m、4H) 、低分解能マススペクトル m/e=376.2 (P)。
実施例13 1− [2−(2−ピリジニルチオ)ベンゾイル]−2−ピロリジンメタノール A、2−(2−ピリジニルチオ)−安息香酸3g (0,019ミリモル)のチ オサリチル酸、1.8ml (0,019ミリモル)の2−クロルピリジンおよ び25m1のジオキセタンを一緒にして18時間加熱還流して溶液から沈殿した 褐色固体を得た。この反応混合物を室温に冷却し、沈殿した生成物を濾取し、エ ーテルで洗い、乾燥した。この表題化合物の収量は3.7g(73%)であった 。’HNMR(DMSOCIg)6: 8.50(m、IH):8.28(s、 IH)ニア、85(m、2H)ニア、20−7゜50 (m、5H)。
B、1− [2−(2−ピリジニルチオ)ベンゾイル]−2−ピロリジンメタノ −1、0g (3,7ミリモル)の段階Aで得られた化合物およびS (+)  −2−ピロリジンメタノールを実施例6におけるようにして反応させて、ンリヵ ゲル上酢酸エチルによるクロマトグラフィー後0.61g (53%)の生成物 を得た。
’ HNMR(CDC] 3)δ:8.40 (m、IH);8.24 (m、 IH); 7. 80 (m、IH) : 7. 50 (m、2H) ;7.  08−7. 40 (m、2H)ニア、O(m、IH);4.30−4.50 (m、3H);3.90(bs。
LH) +3. 18 (m、2H) +1. 8−2. 0 (m、4H)、 低分解能マススペクトル:m/e=313.1 (P)。
2.3−ジヒドロ−2−[[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピリジニルチオA 、2. 3−ジヒドロ−IH−インドール−1,2−ジカルボン酸フェニルメチ ルエステル 10.0g (0,0612モル)のインドリン−2−カルボン酸を100m1 の水に加え、この溶液にIN NaOHをDHが8.0になるまで加えた。得ら れた溶液に9.10m1 (0,0637モル)のカルボベンジルオキシクロリ ドを滴下した。この反応混合物を1時間室温でpHをlN NaOHを添加する ことによって7.5−8.5に維持しつつ撹拌した。この混合物をついでエーテ ルで抽出し、このエーテル抽出物を傾瀉した。この反応混合物のpHを6.3に 調節し、酢酸エチルで抽出した。これらの酢酸エチル抽出物を一緒にし、乾燥し 、蒸発させた。この残渣をシリカゲル上酢酸エチル:ヘキサン3;7の混合物を 溶出剤としてクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する分画を一緒に して蒸発させて9.3g (51%)の表題化合物を白色無定形固体として得た 。TLC(クロロフォルムとメタノール10:1の混合物) R,=0. 25  ’ HNMR(CDC13’)δ: 6. 8−7. 9 (m、9H) ;  4. 8−5. 4 (m。
3H);3.50 (m、IH);3.20 (m、LH)。
B、2.3−ジヒドロ−2−[[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル ]カルボニル] −LH−インドール−1−カルボン酸フェニルメチルエステル 9.3g (0,0313モル)の段階Aの表題化合物を3. 1ml (0, 0312ミリモル)のS−ピロリジン−2−メタノール、5.0g (0,03 12ミリモル)の1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジ イミド塩酸塩および4.2g (0,0312ミリモル)の1−ヒドロキシベン ゾトリアゾールと、100m1の塩化メチレン中で混合した。得られた溶液を室 温で16時間撹拌した。塩化メチレン溶液を100m1の水で抽出した。この塩 化メチレン溶液にさらに100m1の水を加え、この混合物のpHを9.5に調 節した。
この塩化メチレン層を再び水層から分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ て5.8g(49%)の表題化合物を白色固体として得た。
TLC(酢酸エチルとりoo)tルム1 : 117)fi合物)R,=0.3 .’ HNMR(CDCIs)δ: 6. 8−7. 9 (m、9H) ;  4. 8−5. 4 (m。
3H) ;2.8−3.6 (m、7H) :1.40−2. 0 (m、 4 H)、高分解能マススペクトル:m/e=380.1742±0.66ppm  CCxxHuNx04として計算)。
IH−インドール−1−カルボン酸フェニルメチルエステル3.0ミリ (0, 0345ミ+Jモル)(0240ミリの塩化オキサリル中溶液ヲ窒素雰囲気中− 70℃に冷却した。この溶液に、温度を一60’C未満に維持しつつ5.2ミリ  (0,0732モル)のDMSOを加えた。得られた溶液を10分間撹拌した 。これに、温度を−60”C以下に維持しつつ5.8g (0,0153モル) の実施例14の表題化合物を5ミリの塩化メチレンに溶解したものを加えた。こ の反応物を1時間−70℃において撹拌した。この反応混合物に10.7ミリ  (0,0763モル)のトリエチルアミンを加え、得られた混合物を0℃に加温 した。次いで約25m1の水を反応混合物に加えた。
反応混合物を以下のように標準的処理した。塩化メチレン層を水層から分離し、 水層をさらに塩化メチレンで2回抽出した。塩化メチレンで3回抽出したものを 集め、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。TLC(酢酸エチルとクロロフォルム 1:1の混合物)R,=0.35.’ HNMR(CDCIs )6 : 9゜ 〇−9、4(m、IH) : 6. 8−7. 85 (m、9H) ; 4.  8−5. 4 (m、3H) ; 3.0−3. 6 (m、5H) ; 1 . 50−2. 1 (m、 4H) 、低分解能マススペクトル:m/e=3 78.1 (p+1)。
実施例16 1− C2−(2−ピリジニルチオ)ベンゾイル]−2−ビクリジンヵルボキサ ル二竺上 1、2g (3,8ミリモル)の1− [2−(2−ピリジニルチオ)ベンゾイ ル]−2−ピロリジンメタノールを0.37m1 (4,2ミリモル)のシュウ 酸クロリド、0.64m1 (9,0ミリモル)のDMSo、30m1の塩化メ チレンおよび2.8ミリ (20ミリモル)のトリエチルアミンと一緒にし、実 施例15で使用した方法によって酸化した。これらの塩化メチレン抽出物を一緒 にして、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。この油状物をエーテルに溶解し、こ の溶液にHClガスを飽和させたエーテルを加えた。得られた沈殿を濾過して乾 燥して0゜8gのアルデヒド(61%)を塩酸塩として得た。TCL (10:  1/酢酸エチル:メタノール):R,=0.65.I HNMR(遊離塩基) (CDCIs)δ:9.50.9.22(s、s、IH);8.40(m、IH );7.25−9、 80 (m、 6H) ; 7. 04 (d、J−4H z、IH) ; 4. 50 (m、IH);3.60,3.30(m、2H) ;2.18(m、LH);1.60−2゜0 (m、3H) 、低分解能マスス ペクトル:m/e=312゜実施例17 2− [[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル〕カルボニル]−1− ピベロドンカルボン酸フェニルメチルエステルA、1. 2−ピペリジンジカル ボン酸1−(フェニルメチル)エステル2、6g (0,02%ル)のピペコリ ン酸、2.9ミリ (0,02モル)のカルボベンジルオキシクロリドおよび5 0m1の水を実施例14におけるようにして溶液のlNNaOHでpHを8.0 と8.5の間に維持しつつ反応させた。この反応時間は3時間であった。実施例 3に記載したような標準的な処理方法で残渣を処理し3.5g(67%)の酸を 無色油状物として得た。TCL (3: 1/クロロホルム:メタノール):R ,=0.80.” HNMR(CDCl2)δ:9.84(s、IH);7.2 −7.04(m、5H);5.14(s、2H);4.80−5.0(m、IH );3.04(m、LH):2.24(m、LH); 1. 70 (m、3H ) ; 1. 30 (m、2H) 。
B、2− [[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]カルボニルコー 1−ピベロドンカルボン酸フェニルメチルエステル1、 0g (3,8ミリモ ル)の上記A段階の表題化合物を0. 37m1 (3゜8ミリモル)のS ( +)−2−ピロリジンメタノール、0. 73g (3,8ミリモル)の1−エ チル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および20m 1の塩化メチレン91モル%の1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを一緒にし、 室温で18時間撹拌した。得られた溶液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸 発させ、残渣を、クロロフォルム:酢酸エチルの5 : If1合物を溶出剤と して使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて表題化合物を含有する いくつかの生成物分画を得た。これらあの生成物分画を一緒にし蒸発させて0. 75g (57%)の所望アルコール化合物を油状物として得た。TCI。
(2: 1/酢酸エチル:クロロフォルム):R,=0.30.1 HNMR( CDCIs)δニア、26 (m、5H) ;4. 6−5. 2 (m、4H ) ;3. 8−4、 25 (m、2H) ; 3. 20−3. 60 ( m、6H) : 1. 4−2. 1 (m。
2− (2−ホルミル−1−ピロリジニル)カルボニルゴー1−ピペリジンカル ボン酸フェニルメチルエステル 0、 75g (2,2ミリモル)の実施例17の段階Bの表題化合物と0.6 2m1 (8,8ミリモル)のジメチルスルフオキシドを20m1の乾燥THF 中で一緒にして得られた溶液を宣素下に一70℃に冷却した。1. 5ミリ ( 1゜1ミリモル)の無水トリフルオル酢酸(TFAA)をこの溶液に反応温度を 一65℃未満に維持しつつ滴下した。この混合物をついで2時間−70℃で撹拌 した。ついでこの溶液に3.0ミリ (22ミリモル)のトリエチルアミン(T EA)を加え、この混合物を室温に加温した。この反応混合物に25m1の水を 加え、得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。これらの酢酸エチル抽出物 を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得た。この油状物を シリカゲル上クロロフォルムによるクロマトグラフィーにかけて得られた混合物 を酢酸エチルで数回抽出した。これらの酢酸エチル抽出物を一緒にして硫酸ナト リウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得た。この油状物をシリカゲル上クロロフ ォルムによるクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を含むいくつかのフラク シヨンを得た。これらのフラクシヨンを一緒にし蒸発させて0.11g(14% )の所望のアルデヒドを油状物として得た。TCL (1: 1/酢酸エチル: クロロフォルム):R9=0.45.’ HNMR(CDCIs)δ: 9.4 2 (m、LH) ; 8゜32 (m、5H) ; 4. 6−5.2 (m 、4H) ; 3. 2−4. 6 (m、4H): 1.8−2.2 (m、 l0H) 、低分解能マススペクトル:m/e=345゜2−[[2−(ヒドロ キシメチル)−1−ピロリジニル]カルボニル]−シクロヘキサンカルボン酸フ ェニルメチルエステル人、トランス1.2−シクロヘキサンジカルボン酸モノ( フェニルメチル)エステル 5.0g (0,032モル)の無水トランス−1,2−シクロヘキサンジカル ボン酸を20m1のベンジルアルコールに溶解し、得られた溶液を165時間8 0℃に加熱した。この溶液をついで室温に冷却し、5Qmlの水に注加した。p Hを9.5に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出物を捨て、 水層のpHを2.5に調節し、溶液を再び酢酸エチルで数回抽出した。これらの 第2回目の抽出物をいっしょにして硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させて残渣を得 、これをシリカゲル上ヘキサン対酢酸エチルの2:1混合物を溶出剤としてクロ マトグラフィーにかけた。表題化合物を含むフラクシヨンを一緒にして蒸発させ 、所望の化合物を油状物として2.8g(33%)得た。TCL (2: 1/ ヘキサン:酢酸エチル):R,−0,40−’ HNMR(CDC1s)δニア 、25(m、5H);5.06(m、2H);2.60(m、2H);2.08 (m。
2B);1.75 (m、2H); 1.70 (m、4H)。
8.2− [C2−(ヒドロキシメチル)−1−ビクリジニル]カルボニル]− シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル2.8g (0,0106モ ル)の上記段階Aの表題化合物を1. 05m1 (0゜0106モル)のS  (+)−2−ピロリジンメタノール、2. 0g (0,0106モル)の1− エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および1. 4g (0,0106モル)の1−ヒドロキシーペンゾトリアゾールと25m1 の塩化メチレン中で混合し室温で48時間撹拌した。この反応混合物を40m1 の5%HCIおよび40m1の5%NaOHで洗い、得られた塩化メチレン溶液 を乾燥し蒸発させて得られた残渣をシリカゲル上アセトンとヘキサン1 : 1 混合物を溶出剤としてクロマトグラフィーにかけ本表題化合物1.2g(33% )を油状物として得た。TLC(アセトンとヘキサン3ニアの混合物)R,=0 .5.1HNMR(CDCIりδ: 8. 25 (m、5H) ; 5゜02 (m、2H);4.01(m、IH);3.25(m、4H):2.85(m、 IH);2.60(m、IH):2.10(IH):1.60−2.0(m。
7H) 1. 2−1. 6 (m、4)1) 、低分解能マススペクトル:m /e=346゜2−[(2−ホルミル−1−ピロリジニル)カルボニルゴーシク ロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル 15m1の塩化メチレン中1.24m1 (2,75ミリモル)の塩化オキザリ ルの溶液を窒素雰囲気下に一70℃に冷却した。この溶液に0. 41m1 ( 5゜83ミリモル)のジメチルスルホキシドを温度を一60℃に維持しつつ加え た。
得られた溶液を10分間撹拌した。これに0.42g (1,21ミリモル)の 実施例19の表題化合物を5mlの塩化メチレンに溶かした溶液を温度を一60 ℃に維持しつつ加えた。この反応物を1時間−70℃において撹拌した。この反 応混合物に0.84m1 (6,07ミリモル)のトリエチルアミンを加え、得 られた混合物を0℃に加温した。約25m】の水をこの反応混合物に加えた。塩 化メチレン層を水層から分離し、水層をさらに塩化メチレンで2回抽出した。3 回塩化メチレンで抽出した抽出物を一緒にし、乾燥し、蒸発させて表題化合物を 320mg (76%)の油状物として得た。TLC(アセトン:ヘキサン3ニ アの混合物)R1=0.6.’ HNMR(CDCIg)δ:9.06;9.3 2 (m、IH) : 8. 25 (m、5H) : 4.8−5. 1 ( m、2H) ; 4. 1−4゜3 (m、LH) ; 3. 2−3. 7  (m、 2H) : 2. 75 (m、LH) : 2.60(m、LH): 2.10(m、IH);1.60−2.10(m、7H):1゜10−1. 5 0 (m、4H) 、低分解能マススペクトル:m/e=344.2 (pA、 シス1,2−シクロへキサメジカルボン酸、モノ(フェニルメチル)エステル 5.0g (0,032モル)の無水シス1,2−シクロヘキサン酸を20m1 の実施例19の段階Aに記載のベンジルアルコールと反応させて5. 8g ( 68%)の表題化合物を得た。TLC(アセトン:ヘキサン3ニアの混合物)R ,=0.15.’ HNMR(CDC1i )δ: 8. 24 (m、5H)  : 5. 06(m、2H) ; 2. 80 (m、2H) : 2. 0  (m、2H) ; 1. 75 (m、2H); 1.40 (m、4H)。
B、2− c [2−L (ヒドロキシメチル)−1−ビロリジニルコカルボニ ル]−シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル2.0g (0,01 5モル)の上記段階Aの表題化合物を25m1の塩化メチレン中で1.5ml  (0,015モル)のS (+) −2−ピロリジンメタノール、2.9g ( 0,015モル)の1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ イミド塩酸塩および2.1g (0,015モル)の1−ヒドロキシベンゾトリ アゾールと実施例19の段階Bにおけるようにして反応させて1.2g(23% )の表題化合物を油状物として得た。TLC(アセトン:ヘキサン3ニアの混合 物) R,=O14,’ HNMR(CDCIs )δ: 8. 25 (m、 5H):4.8−5.15(m、2H);4.50(m、IH);4.O(m、 IH);3. 2−3. 7 (m、4H) ;2. 95−3. 10 (m 、IH) ;2.4−2゜6 (m、IH) ;2. 2−2. 4 (m、L H) ; 1. 20−2. 0(m、IIH)。
シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル実施例21の段階Bの表題化 合物500mg (1,44ミリモル)を10m1の塩化メチレン中で実施例1 5におけるようにして0.28.5ml (3,27ミリモル)の塩化オキザリ ル、0.493m1 (6,94ミリモル)のDMSO。
およびi、Oml (7,3ミリモル)のトリエチルアミンと反応させて250 mg(50%)の表題化合物を油状物として得た。TLC(アセトン:ヘキサン 3ニアの混合物)R9=0.35.’ HNMR(CDCl2 )δ:9.10 ;9、 32 (m、IH) ; 8. 25 (m、5H) ; 4. 86 −5. 20 (m、2H);4. 10−4. 30 (m、IH) ;2.  20−2. 60 (m、2H) :1. 10−2. 20 (m、IIH ) 、低分解能マススペクトル:m/e=344.1 (+)3−f(2−ヒド ロキシメチル−1−ピロリジニル)カルポニルフ−7−オキザビシク口[2,2 ,1]・ヘプタン−2−カルボン酸フェニルメチルエステルA、7−オキザビシ クロ[2,2,1]へブタン−2,3−ジカルボン酸モノフェニルメチルエステ ル ′ 4、 7g (0,03モル)の無水7−オキザビシクロ[2,2,1]へブタ ン−2,3−ジカルボン酸を25m1のベンジルアルコールと実施例19の段階 Aにおけるようにして反応させて2.7g(33%)の表題化合物を油状物とし て得た。TLC(酢酸エチル)R,=O’、33.l HNMR(CDCIs  )δ: 8. 26 (s、5H) ; 4.8−5. 2 (m、 4H)  ; 3. O(s、2H) ;1、 80 (m、2H) : 1. 50 ( m、2H) 。
B、3− [(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)カルボニル]−7− オキザビシクロ[2,2,1]へブタン−2−カルボン酸フェニルメチルエステ ル段階Aの表題化合物500g (1,81ミリモル)を30m1の塩化メチレ ン中183mg (1,81ミリモル)のS (+)−2−ピロリジンメタノー ル、244mg (1,81ミリモル)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾールお よび346mg (1,81ミリモル)のxニエチル−3−(3−ジメチルアミ ノプロピル)カルボジイミド塩酸塩と実施例19の段階Bのようにして反応させ て429mg(67%)の表題化合物を油状物として得た。TLC(酢酸エチル :ヘキサン1:1の混合物)R1=0.25.’ HNMR(CDCIs )δ :8.25(s、5H) :4. 8−5. 2(m、4H) ;3. 75  (m、IH) :3. 30−3゜60 (m、4H) ; 3. 0 (s、 2H) ; 1. 6−2.0 (m、4H)、低分解能マススペクトル:m/ e=360.1 (p+1)。
実施例23の表題化合物32−0mg (0,89ミリモル)を10m1の塩化 メチレン中0.085m1 (0,97ミリモル)の塩化オキザリル、0.13 9m1 (1,96ミリモル)のDMSOおよび0.62m1 (4,45ミリ モル)のトリエチルアミンと実施例16におけるようにして反応させて所望のア ルデヒド100mgを油状物として得た。TLC(クロロフォルムと酢酸エチル 10:1の混合物)R7=0.25.’ HNMR(CD’CI’s )δ:9 . 28−9゜35(m、IH):8.35(m、5f():4.6−5.0( m、4H);3゜40(m、2H);1.6−2.0(m、7H):1.40( m、2H)、低分解能マススペクトル:m/e=358.1 (ピーク+1)。
゛ 実施例25 ・′ ・ 1−(2−ベンゾイルベンゾイル)−L−プロリンメチルエステル6.20g  (27,5ミリモル)の0−ベンゾイル安息香酸を150m1の塩化メチレンに 25℃で窒素下に溶解した。この溶液を10℃に冷却し、4.08g(30,2 ミリモル9の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を加え、5゜0g(30 ,2ミリモル)のL−プロリンメチルエステルHCI、8.22g(30,2ミ リモル)のN、 N’ −ジシクロへキシルカルボジイミド(D CC)を加え て、わずかに発熱反応を生ぜしめ、次いでこめ混合物を12時間撹拌した。この 後、薄層クロマトグラフィーで分析した結果、出発化合物が完全に消費されでい ることが分かった。沈殿した尿素を濾過して除き、濾液を5%重炭酸ナトリウム 溶液、IN水酸化ナトリウム溶液、IN塩酸溶液およびブラインで洗うことから なる標準的処理を行った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し真空下に蒸発させ て黄色の残渣を得た。塩化メチレンとメタノールの40=1の混合物を使用して シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって6.4g( 69%)の表題化合物を曇ったガム状物として得、これを静置して結晶とした。
TLC(二塩化メチレンとメタノール90 : 10の混合物) R,=0.  80. ’HNMR(CDCIg )δニア、40−7゜85 (m、9H)  ; 4. 25−4、55 (m、IH) ;3. 40−3. 75 (m、  5H) ;1. 85−2. 40(m、 4H)、 1. R,(KBr)  +1622.1739.1745cm−1,標準燃焼分析理論値: C,71 ,20;H,5,68;N、4. 15.実測値:C,70,63;H,5,5 3;N、4. 36.高分解能マススベクトル:m/e=338.1384±0 .8ppm (C!IIHIIINOとして計算)。
実施例26 1−(2−ベンゾイルベンゾイル)LL−プロリン1,1−ジメチルエステル6 .78g (30ミリモル)の0−ベンゾイル安息香酸、5.13g (30ミ リモル)のし−プロリンt−ブチルエステル、4.05g (30ミリモル)の 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および6.18g (30ミリモル) のDCCを100m1の塩化メチレン中で、O−ベンゾイル安息香酸とL−プロ リンt−ブチルエステルとの結合のために実施例25に記載されているようにし て反応させた。実施例25に記載されたような標準的処理によつて粘稠なガム状 物を塩化メチレンとメタノール40:1の混合物を溶出剤として使用してシリカ ゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって無定形の固体を得 た。
表題化合物を単離したところ8.6g(76%)を得た。TLC(二塩化メチレ ンとメタノール90 : 10の混合物”)R,=0.80.’ HNMR(C DCIs)δニア、30−7. 80 (m、9H) :4.06−4. 38  (m、IH);3. 36−3. 65 (m、2H) ;1. 78−2.  32 (m、4H) ;1. 32 (s);1.43 (s、9H)、1. R,(KBr)+1595.1627゜1661.1733cm”、低分解能マ ススペクトル:m/e=380 (pI1)標準燃焼分析理論値: C,72, 80;H,6,64:N、3. 69.実測値: C,72,37:H,6,5 9;N、3.76゜実施例27 1−(2−ベンゾイルベンゾイル)−2−(トリフルオロアセチル)−ビロリジ 乞 4、 0g (10,6ミリモル)の実施例25の表題化合物を50m1の塩化 メチレンに室温で窒素雰囲気下に溶解した。20m1 (260ミリモル)のト リフルオル酢酸(T F A)を加え、溶液を2時間還流してエステルを加水分 解した。
溶媒および過剰のTFAを減圧下に除去し、残渣を22.5ml (159ミリ モル)の無水トリフルオル酢酸(TFAA)に再度溶解し、溶液を12時間還流 した。このTFAAを高圧下に80℃で蒸発させて不純物を含む黄色いガム状物 を得た。100%エーテルを溶出剤として使用してシリカゲル上でフラッシュク ロマトグラフィーにかけて80mg (2%)の表題化合物を黄色い泡状物とし て得た。TLC(エーテル)R1−0,50,’ HNMR(CDCIg )δ ニア。
32−7. 84 (m、9H) ;4. 30−4. 96 (m、LH)  ;3. 20−3゜54 (m、 2H) ; 1.68−2.48 (m、4 H) 、高分解能マススペクトル:376.1170±0.9ppm CCto HltNOsFsとして計算)、2.4−DNP試験:陽性 6.78g (30ミリモル)の0−ベンゾイル安息香酸および2. 96m1  (30ミリモル)のS (+)−2−ピロリジンメタノールを、4.05g  (30ミリモル)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および6.18g (30ミリモル)のDCCと、150m1の塩化メチレン中で、0−ベンゾイル 安息香酸とL−プロリンメチルエステルとの結合について実施例25に記載した ように反応させた。この粗反応混合物を5%重炭酸ナトリウム溶液で洗い、無水 の硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去して黄色い残渣を得た。塩化メ チレン:メタノール20:1の混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でフ ラッシュクロマトグラフィーにかけて表題化合物を得、これに結晶が生じるまで エーテルを添加することにより酢酸エチルから結晶化して白色固体を得た。TL C(二塩化メチレンとメタノール90:10の混合物) R,=0. 50.融 点113−114℃、 夏 HNMR(CDCI、) δ : 7. 35−7 . 80 (m、9H) ; 4.40−4. 50 (m、IH) ;3.  15−4. 20 (m、5H) :1. 55−2゜15 (m、4H)、1 .R,(KBr):1589.1603.1660cm”。
標準燃焼分析理論値: C,73,77;H,6,19;N、4. 53.実測 値: C,73,40:H,6,16;N、4. 41.高分解能マススペクト ル=309.1378±1.3ppm CC+eHnNOsとして計算)。
実施例29 1−(2−ベンゾイルベンゾイル)−2−ピロリジンカルボキサルデヒド1、  03g (3,3ミリモル)の実施例28の表題化合物を室温で窒素雰囲気下に 50m1の塩化メチレンに溶解した。3.76g (10,0ミリモル)のニク ロム酸ビリデニウムおよび4gの粉末にした4A分子篩を加え、室温で3時間撹 拌した。分子篩および沈殿した塩を濾去し、濾液を水で、5%重炭酸ナトリウム 溶液で、およびlNHCl溶液で洗った。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥 して、濾過し、蒸発させて濃茶色の油状物を得た。これは静置しておくと結晶化 した。粗生成物を酢酸エチル:塩化メチレン1:1の混合物中で十分なメタノー ルを加えつつ加熱して該粗生成物を溶液とし、活性炭で脱色した。この表題化合 物を酢酸エチル:エーテル1:1の混合物から再結晶して0.24g (24% )の結晶を得た。TLC(二塩化メチレンとメタノール90 : 10の混合物 )R4=0. 80. ’融点158−160℃、HNMR(CDCIりδ:9 .42(s);9.32(s、IH)ニア、32−7.85(m、9H);4. 20−4. 50 (m、IH) : 3. 32−3. 70 (m、2H)  ;1. 70−2. 30 (m、4H)、1.R,(KBr):1578. 1590.1613.1725cm”、標準燃焼分析理論値: C,73,66 ;H,5,64;N、4. 65、実測値: C,73,66:H,5,64; N、4. 56.高分解能マススペクトル:m/e”308.1291:0.4  pI)m (C+*H+sNOgとして計算)、2.4−DNP試験:陽性。
実施例30 8.28g (30ミリモル) の2− (1(7トイル)安息香酸を2.96 m1 (30ミリモル)のS (+)−2−ピロリジンメタノール、4. 05 g (30ミリモル)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および6.1 8g(30ミリモル)のDCCとを、150m1の塩化メチレン中で、S (+ ) −2−ピロリジンメタノール安息香酸との結合について実施例25で記述し たようにして反応させた。粗反応混合物を塩化メチレンとメタノール15:1の 混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに かけることによって表題化合物を粘稠なガム状物として得た。これは結晶化でき なかった。この表題化合物は7.80g (72%)単離された。TLC(二塩 化メチレンとメタノール90 : 10の混合物) R,=0. 35.蔦HN MR(CDCIs )δニア、32−8. 40 (m、)、IH) :4.  02−4. 17 (m、IH) ;3.24 3、 84 (m、4H) ; 1. 54−2. 16 (m、4H)、高分解能マススペクトル:m/e=3 59.1530±0.9ppm (C!3Hz1No、として計算)。
1、 40g (3,9ミリモル)の実施例30の表題化合物を、実施例29に おいて記載されたように50m1の塩化メチレン中で6.01g (16ミリモ ル)のニクロム酸ピリジニウムおよび6gの粉末化4A分子篩を使用して酸化し た。
この反応混合物を濾過し、水、lNHCl、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、暗色の溶液を活性炭で脱色した。真空下 に溶媒を除去し、明るい褐色の固体を得、これをエーテル中で温浸して濾取した 。
この粗面体をさらに酢酸エチルと塩化メチレン1:lの混合物を溶出剤として使 用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて無色ガム状物を得 た。このガム状物にイソプロパツールを加えることによってエーテルに溶解させ てエーテルから結晶化した。これを次いで酢酸エチルから再結晶して純粋な白色 固体を210mg (15%)得た。TLC(二塩化メチレンとメタノール90 :10の混合物) R,=0. 70.融点158−160℃、IHNMR(C DCIs)δ:9. 47 (s) ;9. 32 (s、LH) ;7. 3 5−8. 45 (m。
11H);4.25−4.40 (m、IH);3.30−3.70 (m、2 H);1. 70−2. 35 (m、4H)、1. R,(KBr) 二 1 590. 1607゜1645.1726cm−’、低分解能マススペクトル+ m/e=358.2 (+)+1)、標準燃焼分析理論値: C,77、29; H,5,36:N、3. 92゜実測値: C,76,27;H,5,33:N 、3.83.2.4−DNP試験;陽性。
実施例32 1−[(9−オキソ−9H−フルオレン−1−イル)カルボニル] −(S)  −2−ピロリジンメタノール 2.24g (10ミリモル)の9−フルオレノン−1−カルボン酸、1.Om 】 (10ミリモル)のS (+)−2−ピロリジンメタノール、1. 35g  (10ミリモル)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、および2.0 6g(10ミリモル)のDCCを50m1の塩化メチレン中で、カルボン酸とS  (+) −2−ピロリジンメタノールとの結合について実施例25に記載した ように反応させた。この生成物を塩化メチレンとメタノール15:lの混合物を 溶出剤として使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて黄 色ガム状物を得た。このガム状物をイソプロパツール濃度が5%未満の酢酸エチ ル溶液に溶解し、エーテルを加えて結晶化した。このようにして得られた黄色固 体を濾取してエーテルで洗い、乾燥した。表題化合物は2.40g (78%) 単離された。
TLC(二塩化メチレンとメタノール90 : 10の混合物)Rf=0.50 .融点138−140℃、IHNMR(CDC13)δ: 7.10−7.60  (m、7H) :3. 05−4. 60 (m、6H) :1. 50−2 . 30 (m、4H)。
1、R,(KBr):1597.1606.1709cm”、低分解能マススペ クトル:m/e=308.2 (p+1)、標準燃焼分析理論値:C,74,2 5;H,5,58;N、4. 56.実測値: C,73,73:H,5,72 ;1−[(9−オキソ−9H−フルオレン−1−イル)カルボニル]−2−ピロ リジンカルボキサルデヒド 25 m lの塩化メチレン中0.50m1 (5,5ミリモル)の塩化オキザ リルを窒素雰囲気下、−60℃に冷却した。5mlの塩化メチレン中0. 85 m1 (11ミリモル)のDMSOの溶液を、温度を一50℃以下に維持するよ うにして滴下して加えた。この混合物を2分間撹拌して、10m1の塩化メチレ ンに溶解させた実施例32の表題化合物1.54g (5ミリモル)を5分かけ て加えた。さらに15分間−50℃で撹拌を続け、トリエチルアミンを加えた。
5分後、反応物を室温に加温し、水、INHcI、5%重炭酸ナトリウム溶液お よびブラインで反応停止させた。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し 、蒸発させて黄色ガム状物を得、これを100%酢酸エチルを溶出剤として使用 してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて純粋な生成物を得た 。ガム状物として単離されたこのアルデヒド化合物をイソプロパツールと酢酸エ チルから結晶化した。結晶、化した物質の収量は0.260g (17%)であ った。TLC(酢酸エチル)R,=0.35.融点134−136℃、lHNM R(CDCI3)δ:9. 30 (s、LH) ;7. 08−7. 70  (m、7H) ;4. 38−4、 90 (m、IH) ;3. 25−4.  13 (m、2H) :1. 76−2. 35(m、4H)、1.R,(K Br):1584.1608,1629.1704゜1731cm−1,高分解 能マススペクトル:m/e=276.1004±2ppm (C+ s Hl  4 N Oそして計算)、標準燃焼分析理論値: C,74,74;H。
4、95;N、4. 59.実測値: C,73,78:H,5,03;N、  4゜80.2.4−DNP試験:陽性。
実施例34 (S)−1−(フェノキシベンゾイル)−2−ピロリジンメタノール2.14g  (10ミリモル)の2−ふえのきし安息香酸、1.3.5g (10ミリモル )の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、2.0ml (20ミリモル) のAおよび1.92g (10ミリモル)の1−エチル−3−(3−ジメチルア ミノプロピル)カルボジイミドMCIをDCCの代わりに水溶性カルボジイミド を使用した以外は実施例25におけるようにして反応させた。この表題化合物は 、クロマトグラフィーによって精製することなく無色ガム状物として純粋な形で えられた。収量2.90g (98%)。TLCに塩化メチレンとメタノール9 0:10の混合物)R,=0.80.’ HNMR(CDCIりδ:6゜80− 7. 45 (m、9H) :4. 60−4. 95 (m、IH) : 3 . 30−3゜80 (m、4H) ;1. 50−2. 20 (m、4H) 。
実施例35 1−(2−フェノキシベンゾイル)−2−ピロリジンカルボキサルデヒド1.2 0g(4ミリモル)の実施例34の表題化合物を15m1のDMSOI:室温で 窒素雰囲気下に溶解させた。9.10m1 (66ミリモル)のトリエチルアミ ンを加えて2相混合物を得た。ついで、15m1のDMSO中2.10g(13 ,2ミリモル)の二酸化硫黄−ビリジン複合体を滴加し、得られた茶色の混合物 を12時間撹拌し、0℃に冷却し、冷水で反応停止した。この反応混合物をつい で塩化メチレンで2回抽出し、これを−緒にしてINHcI、5%重炭酸ナトリ ウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濾過し、蒸発させて表題化合 物を黄色ガム状物として得、これは定量的にえられ、薄層クロマトグラフィーに より純粋であることが分かった(シリカゲル:100%酢酸エチル)。TLC( 酢酸エチル’):R,=0.60゜2.4−DPN試験:陽性。
実施例36 (S)−2−[(2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル)カルボニル] −N−(フェニルメチル)−ベンズアミドA、2−[(フェニルメチル)アミノ コカルボニル]安息香酸5.45m1 (50ミリモル)のベンジルアミンを室 温で窒素雰囲気下に100m1のベンゼン中7.40g (50ミリモル)の無 水フタール酸の溶液に加えた。この混合物を加熱して12時間還流し、冷却し、 溶媒を減圧下に除去した。
残渣をエーテル中で粉砕し、表題化合物を白色固体として濾取した(8.90g 。
70%)。TLC(二塩化メチレンとメタノール90 : 10の混合物) R ,=0゜20、’ HNMR(DMSODs)δ:8.80−8. 92 (m 、IH);7. 16−7、 80 (m、9H) ;4. 38−4.52  (m、2H)。
B、(S)−2−[(2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル)カルボニ ル]−N−(フェニルメチル)−ベンズアミド7.65g (30ミリモル)の 上記Aの表題化合物を、4.05g (30ミリモル)の1−ヒドロキシベンゾ トリアゾール水和物、3.0ml (30ミリモル)のS (+)−2−ピロリ ジンメタノールおよび6.18g (30ミリモル)のDCCと100m1の塩 化メチレン中で実施例25におけるようにして反応させて上記酸とS (+)− 2−ピロリジンメタノールとを結合させた。不純物を含む生成物を白色固体とし て得た。イソプロピルアルコールを加え、不溶性固体を濾去した。濾液を蒸発さ せて表層化合物を無定形泡状物として得、これを薄層クロマトグラフィーで分析 (シリカゲル:塩化オキザリル対メタノール9:1)したとこる純粋であって、 収量は5.8g(57%)であった。TLC(二塩化メチレンとメタノール90  : 10の混合物)R,=0.40.’ HNMR(CDC13)δニア、1 6−7、 64 (m、 9H) :4.00−4. 83 (m、4H);3 .02−3.85 (m、 3H) ;1.60−2. 12 (m、4H)、 1. R。
(KBr):1428.I452,1494,1535.1573.1617゜ 1636.1642.1717cm”、高分解能マススペクトル:339.17 0±0.6ppm (CzoHzsNzOsとして計算)・1、 35g (4 ,0ミリモル)の実施例36の表題化合物を2. Log (13゜2ミリモル )の二酸化硫黄ピリジン、9.2ml (66ミリモル)のトリエチルアミンお よび20m1のDMSOと実施例35におけるようにして反応させた。
実施例3に記載されたようにして標準的処理をしてガム状物を得、おれをエーテ ルとペンテン1:1の混合物から結晶化して1.0g (75%)の表題化合物 をオフホワイトの固体として得た。TLC(二塩化メチレンとメタノール90: 10の混合物)Rf=0.35.融点140−142℃、I HNMR(CDC 1、)δ:9. 56 (s) ;9. 25 (s、LH) ;7. 0g− 7,70(m。
9H) ; 4. 10−4. 70 (m、3H) ; 2.85−3.60  (m、2H);1.50−2.20 (m、4H)、I、R,(KBr):  1422,1451゜1530.1573.1598,1632.1728cm ”、低分解能マススペクトル:m/e=337.2 (p+1)標準燃焼分析理 論値: C,69,54;H,6,13;N、s、11.実測値: C,69, 99;H,6,12;N。
8.23.2.4−DPN試験:陽性。
実施例38 (S)−2−[[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]カルボニル] フェニル]−ベンズアミド A、N−[2−カルボニルフェニル]−ベンズアミド1.40m1 (12ミリ モル)の塩化ベンゾイルおよび20mgのN、 N’ −ジメチルアミノピリジ ン(DMAP)を、水浴中で20m1のピリジン中の1゜51g(IOミリモル )のメチルアントラニレートと窒素雰囲気下に反応させた。
この反応混合物を2日の間室温で撹拌し、水で反応停止させ、4N塩酸溶液でp H1−2に酸性化した。この混合物を塩化メチレンで2回抽出し、この抽出物を 4NHC1で、IN水酸化ナトリウムおよびブラインで洗った。この洗った溶液 を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて黄色褐色の残渣を得 た。この粗生成物を水酸化カリウムのエタノール含有水溶液(5−10%エタノ ール水溶液に3−5当量のKOHを加えて溶液を飽和させたもの)中で2時間還 流させることによって鹸化した。この反応混合物を冷却し、エタノールを真空除 去し、水を加えた。4NHC1でpH1に調整し、沈殿した表題化合物を濾取し 、乾燥してオフホワイトの固体を得た(2.10g、87%)。TLC(酢酸エ チル)R,=0.15.l HNMR(DMSODI)δ:12. 28 (s 、1H); 7.15−8.75 (m、9H)。
B、(S)−2−[[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]カルボニ ル]フェニル]−ベンズアミド 上記段階Aの表題化合物2.Log (8,71ミリモル)を、1.18g(8 ゜71ミリモル)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、0.86m1  (8゜71ミリ〜モル)のS (+) −2−ピロリジンメタノールおよび1.  80g (8゜71ミリモル)のDCCと塩化メチレンとTHFI:1の混合 物59m1中で実施例25に記載のようにして反応させた。実施例25に記載さ れた標準的処理後、淡黄色の粘稠なガム状物を得、これを100%酢酸エチルを 溶出剤として使用してシリカゲル上でフラッシニクロマトグラフィーにかけるこ とによって精製した。
表題化合物を泡状物として得、これをエーテルに溶かし、濾過し、乾燥して白色 固体を得た(0.500g、18%)。TLC(二塩化メチレンとメタノール9 0:10′の混合物) R,=0. 40.融点142−144℃ IHNMR (DMSOD、)δ: 7. 20−8. 702 (m、9H) : 4.  70−4. 88 (m、IH) ;4. 03−4. 20 (m、IH)  :3. 20−3. 68 (m、5H); 1.45−2.03 (m、4H ) 、高分解能マススペクトル:m/e=3071) pm (CnH+*Nz 0zとして計算)。
2.76g (20ミリモル)の無水1−シクロペンテン−1,2−ジカルボン 酸を25℃の50m1のTHFに窒素雰囲気下で溶解し、得られた溶液を10℃ に冷却し、3.31g (20ミリモル)のし−プロリンメチルエステル塩酸塩 を。
次いで2.78m1 (20ミリモル)のトリエチルアミンを加えた。これによ り、わずかに発熱反応が生じた。この混合物を12時間加熱還流して、冷却し、 溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、溶液をIN塩酸および ブラインで洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し真空下に蒸発させて表題 化合物を得、これを塩化メチレンとエーテルの混合物から結晶化してオフホワイ トの固体を得た(4.20g、79%)。TLC(二塩化メチレンとメタノール 90:10の混合物):RI=0.35.’ HNMRδ:8− 15−8.  42 (bs、IH) ;4. 35−4. 60 (m、LH) ;3. 3 g−3,76(m、5H);2. 48−2. 98 (m、4H) ;1.  70−2. 32 (m、6H)。
実施例40 1− [(2−[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル]−1−シクロペンテ ン−1−イル)カルボニル]−L−プロリンメチルエステル4.20g (15 ,7ミリモル)の実施例39の表題化合物を1. 72m1 (15,7ミリモ ル)のベンジルアミンおよび3.02g (15,7ミリモル)の1−エチル− 3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩と50m1の塩化メ チレン中で実施例34におけるようにして反応させた。実施例15におけるよう にして処理して所望の生成物をクロマトグラフィーで精製する事なく純粋な形で 黄色のガム状物として得た。収量3.40g (61%)。
TLC(二塩化メチレンとメタノール90:10の混合物) R,=0. 75 . ’HNMR(CDCIs )δ: 7. 15−7. 36 (m、6H)  ; 4. 26−4、 63 (m、3H) ;3. 32−3. 73 ( m、5H) : 2. 5g−2,84(m、4H) ; 1. 72−2.  22 (m、6H) 。
実施例41 2−[[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]カルボニル]−N−フ ェニルメチル)−1−シクロペンテン−1−カルボキサミド3、 40g (9 ,6ミリモル)の実施例40の表題化合物を50m1のエタノールに溶解した。
この溶液を10℃に冷却し、3.63g (96,0ミリモル)の水素化ホウ素 ナトリウムを加えた。この混合物を2時間加熱還流し、その後、薄層クロマトグ ラフィーにかけて分析した結果、出発化合物はすべて消費されていることが分か った。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン に溶解し、溶液を水、次いでブラインで洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾 燥し、真空下に蒸発させて純粋な形で淡黄色のガム状物として得た。収量2.8 0g (89%)。TLC(二塩化メチレンとメタノール90:1Oの混合物) R7=0.40.’ HNMR(CDCI! )δニア、15−7゜45 (m 、 6H) :3. 98−4.60 (m、 5H) ;3.22−3.48  (m。
2H) :2.50−2.91 (m、 4H) ;1.60−2.18 (m 、 6H)。
実施例42 2− [[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]カルボニル]−N− フェニルメチル)−シクロペンタンカルボキサミド2、 80g (8,5ミリ モル)の実施例41の表題化合物を25℃で150m1のエタノールに溶解し、 0.5g(10%)の炭担持パラジウムを触媒として加えた。この混合物をパル 装置で25℃で水素圧50psiで12時間水素添加した。この後、薄層クロマ トグラフィーにかけたところ、出発化合物はすべて生成物に転化していることが 分かった。触媒を濾去し濾液を真空除去して表題化合物を純粋な形で無色ガム状 物として得た。2.50g (89%)。TLC(二塩化メチレンとメタノール 90 : 10の混合物) R,=0. 55゜実施例43 2、 50g (7,6ミリモル)の実施例42の表題化合物を、1. 00m 1 (11ミリモル)の塩化オキザリル、1.70m1 (22ミリモル)のジ メチルスルホキシドおよび7.00m1 (50ミリモル)のトリエチルアミン と40m1の塩化メチレン中で実施例33におけるようにして反応させた。実施 例15におけるようにして処理して、クロマトグラフィーによる精製なしに表題 化合物を純粋な形でガム状物として得た。収量2.30g (93%)。TLC (酢酸エチル):R1=0.35.’ HNMR(CDCIs)δ:9. 15 −9. 71 (m。
LH) ;7. 14−7. 43 (m、6H) ;4. 15−4. 48  (m、3H) ;2、68−3.85 (m、6H) : 1. 52−2. 30 (m、 8H) 、低分解能マススペクトル:m/e=329.2 (p +1)、2.4−DPN試験:陽性。
実施例44 2− (S)−1−[2−(フェニルアミノ)ベンゾイル]−2−ビロリジンメ タZ二次 2.13g(10ミリモル)のN−フェニルアントラニル酸、1.35g(10 ミリモル)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、1.0ml (10ミ リモル)のし−プロリノールおよび2.06g (10ミリモル)のDCCを5 0m1の塩化メチレンとDMFの1:1混合物中で反応させた。この結合は実施 例25に鎖酸とS (+) −2−ピロリジンメタノールとの結合について記載 したと同様に行った。クロマトグラフィーによる精製なしに、表題化合物の透明 な生成物が定量的に茶色がかったガム状物として得られた。TLC(二塩化メチ レンとメタノール90 : 10の混合物)R,=0.75.’ HNMR(C DCIg )δニア、50 (bs、IH) ;6. 75−7.36 (m、 9H) ;4.65−4゜80 (m、IH) ;4. 25−4. 40 ( m、IH) ;3. 38−3. 85 (m。
4H);1.55−2.15 (m、4H)。
要約書 一連の芳香族ピロリジンおよびチアジンジンアミド類及びそれらの適当な医薬と して許容される塩が開示されている。これらの化合物はアルツノ1イマー病、記 憶喪失、痴呆症、不安、虚血、および卒中の治療におL)てPEP阻害剤として 有用である。
手続補正書 平成4年/7月μ日 囚

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.次式の化合物またはその医薬として許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼I [式中、XはSまたは(CH2)nであり、nは1または2であり;Yは−CH O,−COCF3、C1−C6ヒドロキシアルキル、−COCO2R、または水 素であり;そしてZは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Wは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼または−O−であり、Tは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、各 式中の破線は任意の二重結合を表し、pは0または2であり、Aはフェニルまた はC4−C6シクロアルキルであり、GはCHまたはNであり、Eは、C2−C 3アルキルまたはアルキレン基であり、dは1ないし2であり、rは1ないし5 であるが、ただしZの式(I)への結合はaまたはbのいずれかにおいてであり 、TとWとの結合はcにおいてであり、bならびにbおよびcがそれぞれ浮遊し ている結合である場合、cはb位の置換基に隣接する環上の置換基に位置する) である。] 2.XがCH3である請求項1の化合物。 3.Yが−CHOである請求項1の化合物。 4.Yが−COF3である請求項1の化合物。 5.rが1である請求項1の化合物。 6.Zが以下の基からなる群から選択される請求項1の化合物:▲数式、化学式 、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼7 .以下の化合物からなる群から選択される請求項1の化合物:1−[2−(フェ ニルスルホニル)ベンゾイル〕−2−ピロリジンカルボキサルデヒド; 2−[(2−ホルミル−1−ピロリジニル)カルボニル]−1H−インドール− 1−カルボン酸フェニルメチルエステル;1−〔(9−オキソ−9H−フルオレ ン−1−イル)カルボニル]−2−ピロリジンカルボキサルデヒド; 1−(2−ベンゾイル)−2−(トリフルオルアセチル)ピロリジン;2−[( 2−ホルミル−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−ピペリジン−1−カルボ ン酸フェニルメチルエステル;2−[(2−ホルミル−1−ピロリジニル)カル ボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−カルボン酸フェニルメチ ルエステル;2−[(2−ホルミル−1−ピロリジニル)カルボニル]−シクロ ヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル; 2−〔(2−ホルミル−1−ピロリジニル)カルボニル]−N−(フェニルメチ ル)−シクロペンタンカルボキサミド;および2−[(2−ホルミル−1−ピロ リジニル)カルボニル]−シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル。 8.記憶増強有効量の請求項1の化合物および医薬として許容される担体または 希釈剤からなるアルツハイマー病の治療用薬剤組成物。 9.アルツハイマー病、記憶喪失、痴呆症、不安、虚血、および卒中から選択さ れた状態の治療のための薬剤組成物であって、上記疾患の1つに対して有効な量 の請求項1の化合物と医薬として許容される担体または希釈剤とからなる組成物 。 10.記憶増強有効量の請求項1の化合物を患者に投与することからなるアルツ ハイマー病の治療方法。 11.アルツハイマー病、記憶喪失、痴呆症,不安、虚血、および卒中から選択 された状態の治療方法であって、上記疾患の1つに対して有効な量の請求項1の 化合物を患者に投与することからなる方法。 12.次式の化合物またはその医薬として許容される塩の製造方法であって:▲ 数式、化学式、表等があります▼I [式中、XはSまたは(CH2)nであり、nは1または2であり;Yは−CH O,−COCF3、C1−C6ヒドロキシアルキル、−COCO2R、または水 素であり;そしてZは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Wは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼または−O−であり、Tは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、各 式中の破線は任意の二重結合を表し、pは0または2であり、Aはフェニルまた はC4−C6シクロアルキルであり、GはCHまたはNであり、Eは、C2−C 3アルキルまたはアルキレン基であり、dは1ないし2であり、rは1ないし5 であるが、ただしZの式(I)への結合はaまたはbのいずれかにおいてであり 、TとWとの結合はcにおいてであり、bならびにbおよびcがそれぞれ浮遊し ている結合である場合、cはb位の置換基に隣接する環上の置換基に位置する) である。] 下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼II(式中YはC1−C6ヒドロキシアルキ ル、−COCO2R、または水素であり、XおよびRは上記定義のとおりである )の化合物と、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼III(式中Zは上記定義のとおりである) の酸とを、式IIIの酸を活性化できる化合物の存在下に反応させ、そして、所 望なら、式Iの化合物(ここでYはヒドロキシメチルである)の化合物を酸化化 合物と反応させて式Iの化合物(ここでYは−CHOである)を形成し、そして 、所望なら、式I(ここでYはアルキルエステルである)の化合物をトリフルオ ル酢酸および無水トリフルオル酢酸と反応させて式I(ここでYは−COCF3 である)の化合物を形成し、そして、所望なら、式Iの化合物をその医薬として 許容される塩に転化することからなる方法。 13.XがCH2である請求項12の方法。 14.Yが−CHOである請求項12または13の方法。 15.Yが−COF3である請求項12または13の方法。 16.rが1である上記請求項のいずれかの方法。 17.Zが以下からなる群から選択される上記請求項のいずれかの方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼1 8.式Iの化合物が以下からなる群から選択される上記請求項のいずれかの方法 : 1−[2−(フェニルスルホニル)ベンゾイル]−2−ピロリジンカルボキサル デヒド; 2−[(2−ホルミル−1−ピロリジニル)カルボニル]−1H−インドール− 1−カルボン酸フェニルメチルエステル;1−[(9−オキソ−9H−フルオレ ン−1−イル)カルボニル]−2−ピロリジンカルボキサルデヒド; 1−(2−ベンゾイル)−2−(トリフルオルアセチル)ピロリジン;2−[( 2−ホルミル−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−ピペリジン−1−カルボ ン酸フェニルメチルエステル;2−[(2−ホルミル−1−ピロリジニル)カル ボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−カルボン酸フェニルメチ ルエステル;2−[(2−ホルミル−1−ピロリジニル)カルボニル]−シクロ ヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル; 2−[(2−ホルミル−1−ピロリジエル)カルボニル]−N−(フェニルメチ ル)−シクロペンタンカルボキサミド;および2−[(2−ホルミル−1−ピロ リジニル)カルボニル]−シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル。
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