JPH01156957A - 新規なプロリナール誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する抗健忘症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、プロリルエンドペプチダーゼ（ｐｒｏｌｙｌ
ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）阻害活性を有する新規な
化合物に関する。

さらに詳しくは、本発明は、 ｌ）プロリルエン）＃イブチダーゼ阻害活性を有する下
記一般式で表わされる新規なプロリナール誘導体 （式中、すべての記号の意味は後記のとおりである。） ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分とし【含有する抗健忘症剤に関す
る。

従来の技術 最近の研究により、脳内での神経伝達物質、記憶と深い
係わりを持つ物質の正体が徐々に解明されてきているが
、これらの多くはプロリンを含む神経ペプチドであると
されている。

これらプロリンを含む神経ペプチドを実験的健忘症ラッ
トに投与すると記憶が回復することが報告されている（
　５ｃｉｅｎｃｅ　２１１，６０１（１９８１）参照）
。

一方、これらの神経’プチドホルモンは、脳内在性のイ
ブチダーゼで代謝されることが推定されており、特にプ
ロリルエンドはブチダーゼ（ＰｒＯｌｙｌｅｎｄｏｐｅ
ｐｔｉｄａｓｅ　；　ＥＣ，３、４、２１、２６）が代
謝に深く係わっているであろうと考えられている（Ｊ。

Ｂｌｏｃｈｅｍ、、１ｊ１１７９（１９８３）参照）。

これらの事から、プロリルエン）＊ハプチダーゼを阻害
することにより、神経伝達物質の代謝を抑制し、健忘症
の予防や治療を行ない得るのではないかという方向に研
究の指針が向けられている（乍白質・核酸・酵素　１配
ｊＪ５１３（１９８０）：日本農芸化学会誌５８（１１
）、１１４７（１９８４）；Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、
、　４１．６９（１９８３）　；　　同一４２，２３７
（１９８４）参照）。

これらの目的で合成されている化合物は、いくつかある
が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−プ
ロリル−クロロメタンおよびＮ−ペンメチオキシカルボ
ニルーＬ−ゾロリループロＩＪ　す−Ａ／　カ、ゾロリ
ルエンドハプチダーゼを強力に阻害することが明らかに
されている（　Ｊ　、　Ｎｅｕｒ−ｏｃｈｅｍ、、４１
，６９（１９８３）参照）。

また最近、（ｉ）　　−数式 〔式中、Ａはアミノ酸化学におけるアミン基の保護基、
又はアミノ酸残基を表わす。〕で表わされるプロリナー
ル誘導体（特開昭６０−１８８３１７号参照）、 （１１）−数式 〔式中、ｎは１〜４の数を示し、Ｒは低級アルキルエス
テル基、　−０Ｈ２０Ｈ基又はアルデヒド９基を示す。

〕で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体（特開昭６
１−３７７６４号参照；補正により、ｎ　＝　５の化合
物も開示されている）およびｕ＋ｉ＋　　−数式 〔式中、Ａはメチル基又はベンジルオキシ基を表わし、
Ｒは一つの式中では同じ意味を有することを条件にイソ
プロピル基又はイソブチル基を表わし、ｎは２又は３を
表わす。〕で表わされる化合物（％開昭６１−１８３２
９７号参照）が上記の目的に有用であることが開示され
ている。

さらに最近になりて、プロリナール骨格を有する抗健忘
症剤の特許出願が５件公開された。

０■　　−数式 で示される化合物（特開昭６１−２３８７７５号参照）
、（■　−数式 〔式中、Ｒは低級アルキルオキシカルボニル基、ヒドロ
キシメチル基またはホルミル基を示し、Ｒは水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、Ｒはフェニル基または次式
の基 （ここで、Ｒは水素原子、ハロゲン原子または低級アル
コキシ基を表わし、Ｒは水素原子または低級アルキル基
を表わし、ｎは０または１を表わし、 Ａは酸素原子、メチレン基、ヒドロキシメチレン基、フ
ェニルメチレン基またはカルボニル基を表わす） を表わすかまたはＲとＲかいっしょになりで芳香環置換
もしくは無置換ベンジリデン基を示す。〕で表わされる
、Ｎ−アシルピロリジン誘導体（特開昭６１−２３８７
７６号参照）、 （Ｖｌ　　一般式 （式中、ｎはθ〜２の数を示し、 Ｒ１は炭素数５から２５までの飽和又は不飽和の直鎖式
有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結
合を含んでいてよく、 Ｒ３は低級アルキルエステル基、−Ｃ）１２０Ｈ基、ま
たはアルデヒド９基を示す。） で表わされる化合物し特開昭６１−２３８７９９号参照
）。

（Ｖｌ＋）　　一般式 （式中、ｎは１以上の整数を表わし、Ｒ１は炭素数５か
ら２５までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水素基乞表
わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合ｌ含んで
いてよく、Ｒ３は、次式−ＧＯＯＲ（式中、Ｒ４は低級
アルキル基を表わす。、）の低級アルキルエステル基、
ヒドロキシメチル基、またはホルミル基を表わし、Ｒ２
はメチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、イン
ドリル基、イミダゾリル基、カルボキシル基、ホルミル
基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、
チオール基、メチルチオ基、またはグアニジノ基等を表
わし、これらの６某は置換されていてもＸく、Ｒ５は水
素原子を表わし、あるいはｎが３の数を表わすときは、
Ｒ２とＲ６は一緒になって、炭素と窒素の間の一重結合
を表わすこともできる。）で表わされる化合物（％開昭
６２−８４０５８号参照）。

（ｖｉｉｉ）一般式 （式中、ｍは１〜８の整数を表わし、ｎは１〜６の整数
を表わし、Ｒは水素原子を表わし、Ｒ２は水素原子、炭
素数３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ
フェニル基、インドリル基、イミダゾリル基またはメチ
ルチオ基を表わし、またはＲとＲか一緒になって炭素・
窒素間の結合を表わし　Ｒ３は低級アルキルエステル基
、ヒドロキシメチル基またはホルミル基を表わす。）を
有するジはプチド誘導体（４！！Ｆ開昭６２−１４８４
６７号参ｖＩ＠）。

従来技術との比較 一般式（１）で案される本発明化合物は、先に述べた（
Ｎ〜（均の一般式で示される化合物および文献（Ｊ　、
　Ｎｅｕｒｏ＝ｈｅｍ、、　４１　）に示されている化
合物と同！、７’ロリナール（ヒロリシンー２−アール
）骨格を有するゾロリル　エンドハプチダーゼ阻害剤で
ある。

しかし、本発明化合物はこれらの化合物とは、構造的に
差異がある新規な化合物である。

つまり、ｔＢ）および（Ｅｌで示される化合物群は、プ
Ｏリナールの窒素原子にフェニルアルカノイル、フェノ
キシアルカノイルまたはベンゾイルアルカノイル基が結
合した構造を有しており、（Ｎ、（Ｃ１，０、（杓、向
および（曲で示される化合物および文献（Ｊ　、　Ｎｅ
ｕｒｏｃｈｅｍ、　、　４１　）で示されている化合物
は、プロリナールの窒素原子にアミノ酸が結合した構造
を有している。

これらと比較して、本発明化合物は、Ｄで示される基と
プロリナールとの間がジカルボン酸であり、従ってペプ
チド結合が逆の方向に存在する点に特徴がある。

発明の開示 本発明は、ｌ）一般式 〔式中、Ａは炭素数１〜８のアルキレンまたはアルキレ
ン基、または炭素数３〜７の飽和炭化水素環を表わし、 Ｒは水素原子、フェニル基、ベンジル基、炭素数１〜８
のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキ／Ｉ／
某を表わし、 Ｂはフェニル基またはベンジル基で置換されていてもよ
い炭素数１〜８のアルキレン基または単結合を表わし、 Ｄはハロダン原子、炭素数１〜４のアルキルまたはアル
コキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基１個か
ら３個で置換されているかまたは無置換の炭素環または
複素環を表わす。〕で示される新規なプロリナール誘導
体、２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する抗健忘症剤に関す
る。

一般式（１）中、ＡおよびＢが表わす炭素数１〜８のア
ルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘ
プタメチレンおよびオクタメチレン基およびこれらの異
性体をいい、Ａが表わす炭素数２〜８のアルケニレン基
とは、上記のメチレン基を除く基の中に任意の二重結合
を含むものをいう。これらのうち、炭素数１〜４である
ものが特に好ましい。

一般式（１）中、Ａが表わす炭素数３〜７の飽和炭化水
素環とは、フクロプロノン、シクロブタン、シフローン
タン、シクロヘキサンおヨヒシクロヘブタン環をいう。

一般式（１）中、Ｒが表わす炭素数１〜８のアルキル基
とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、インチル、
ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基およびこれらの異
性体をいう。Ｒが表わす炭素数３〜７のシクロアルキル
基とは、シクロプロピル、シクロブタン、シクロはメチ
ル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基をいう。

一般式（１１中、Ｄが表わす炭素環とは、一部または全
部が飽和していてもよい単環、二環もしくは二環の炭素
数１５以下の芳香族環をいう。

これらの環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、
インデン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、ア
ントラセン、アセナフチレン、ビフェニレン環およびこ
れらの一部または全部が飽和している環が挙げられる。

一般式＋１３中、Ｄが表わす複素環とは、一部または全
部が飽和していてもよい単環、二環もしくは二環の炭素
および異項原子数１５以下の複素環をいう。□ これらの環のうち、ペテロ原子が１イ固または２個であ
るものが好ましい。

これらの環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピ
ロール、オキサゾール、インオキサゾール、チアゾール
、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザ
ン、ビラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン、インドール、イｂ ソドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドリ
ジン、クロメン、キノリン、インキノリン、キノリジン
、プリン、インダゾール、キナゾリン、シンノリン、キ
ノキサリン、フタラジン、プテリジン、カルバゾール、
アクリジン、７エナントリジン、キサンチン、フェナジ
ン、フェノチアジン環およびこれらの一部または全部が
飽和している環が挙げられる。

一般式（１）中のＤとして特に好ましい環は、ベンゼン
、ナフタレン、フルオレン、ピリジン、フランおよびア
クリジン環およびこれらの一部分が飽和している環であ
る。

これらの環のうち、さらに置換基で置換された環として
は置換ベンゼン環が好ましい。

一般式（１）中、Ｄ中のハロゲン原子とは、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素原子をいう。また炭素数１〜４の
アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルおよびブチ
ル基およびこれらの異性体ヲいい、炭素数１〜４のアル
コキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよび
ブトキシ基および、れらの異性体をいう。

特許請求の範囲を含む本明細書にお〜・て、立体配置（
不斉炭素、二重結合等）により生ずる立体異性体および
炭素鎖の伎分れ等により生ずる構造異性体は、すべて本
発明に含まれる。

例えば、本発明でいうアルキレンおよびアルケニレン基
は直鎖はもとより分岐鎖な有するものをも含むことは容
易に当業者に理解される。

Ａで示される環お、よびＤ中の環が＠接した基に結合す
る位置はいずれの場所でもよい。

本発明化合物の製造方法 本発明に従えば、一般式（１）で示される本発明化合物
は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示されるプロリノール誘導体をマイルドな条件で酸化す
ることＫより製造することができる。

マイルドな条件での酸化反応は公知であり、例えば、不
活性有機溶媒（ＤＭＳＯ１塩化メチレン、クロロホルム
、ベンゼン等）中、三級アミン（トリエチルアミン、ピ
リジン等）を用いるか、用いないで、酸化剤（三酸化イ
オクービリジン錯体、三酸化クロム−ピリジン錯体、ｔ
−ブチルクロロホルメート、オキサリルクロライド等）
を用いて、０℃から５０℃の温度で行なわれる。

中間体の製造方法 一般式（ｎ）で示されるプロリノール誘導体は、式で示
されるプロリノールと一般式 ％式％（） 〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。〕 で示される酸を反応させ、アミド結合を形成させること
Ｋより製造できる〇 カルボン酸と二級アミンとからアミド結合を形成させる
反応の公知であり、例えば、■混合酸無水物法（例□え
ば、不活性有機溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホ
ルム、エチルエーテル等）中、酸ハライド（ピバロイル
　クロライド等）または酸誘導体（エチル　クロロホル
メート、イソブチル　クロロホルメート等）を用いて、
三級アミン（トリエチルアミン等）の存在下、０℃から
５０℃の温度で行なわれる。）、■ＤＯＧ等の活性化剤
を用いる方法（例えば、不活性有機溶媒（ＴＨＦ。

塩化メチレン、クロロホルム、エチルエーテル等）中、
三級アミン（トリエチルアミン等）を用いるか、または
用いないで、ＤＣＣを用いて、０℃がら５０℃の温度で
行なわれる。）等の方法により行なわれる。

一般式（■）で示される酸は、次に示される一連の反応
工程式（Ａ）に従って製造することができる。

（Ｖ）　　　　　　　　（Ｖｌ） （■）（■） 反応工程式（Ａ、Ｉ中の各記号は、以下の意味を表わず
か、または前記と同じ意味を表わす。

Ｒ１０−炭素数１〜４のアルキル基 反応工程式（ＡＪ中の各反応は、すべて公知の反応であ
るが、以下に簡単に説明する。

工程（ａ）は、カルボン酸とアミンとからアミド結合を
形成させる反応であり、前述した一般式（ＩＩ）で示さ
れる化合物と一般式（１）で示される化合物を反応させ
る工程と同様に行なうか、まえ、よ■酸ハロゲン化物法
を用いて行なうことができる。

酸ハロゲン化物法は公知の反応であり、例えば不活性有
機溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン等）中、酸ハライド９（
チオニル　クロライド、オキサリルクロライ１等）と−
数式（■）で示される化合物を反応させ、得られた一般
式（Ｖｌ）に相当する酸ハライドと一般式（Ｖ）で示さ
れるアミンを、不活性有機溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン
等）中、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン等）
の存在下、反応させることにより行なわれる。

工程（１）Ｊは、ケン化反応であり、公知の反応である
が、例えばアルカノール（エタノール、メタノール等）
中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）
の水溶液を用いることにより行なわれる。

一般式（Ｉｌｌ）、　（Ｖ）および（Ｍ）で示される化
合物は、それ自身公知であるか、または公知の方法によ
り製造することができる。

反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグ
ラフィ、あるいは、カラムクロマトグラフィまたは洗浄
、再結晶等の方法により精製することができる。ｎ！Ｍ
は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了
後行なりてもよい。

発明化合物の薬理活性 一般式（１）で示される本発明化合物は、前述したよう
に、プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有し、例え
ば実験室の実験では、次に示されるような結果を得た。

１　）　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏの系におけるプロリルエン
ドペプチダーゼ阻害活性 本発明化合物は後述する実験系において、法衣１に示さ
れる活性を示した。

表　　１ ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　の系におけるプロリルエンドにブチ
ダーゼ阻害活性は、以下の実験系により求めた。

２０ｍＭトリス塩嘔緩塩液緩衝液７．５　；　１０ｍＭ
ＥＤＴＡおよびｌＱｍＭメルカプトエタノールを含む。

）９３５μ見、本発明化合物のＤＭＳＯ溶液１０μ２お
よびウシの脳より精製したプロリルエンドペプチダーゼ
のトリス塩酸緩衝液溶液（０，１３単位／−；Ｊ　、　
Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　１ｉ１１１７９（１９８３）の方
法により得た。）１５μｍの混合液を３７℃で１５分間
プレインキエベートした。これに５ｍＭＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−グリシル−プロリル−ｐ−二トロアニ
リド（４０％ジオキサン水溶液）　４０／ｊｆｉを加え
、１分間、同温度でインキユベートしたのち、４０５ｎ
ｍにおける吸光度（ａｌ）を測定した。

さらＫこの反応液を３７℃で３０分間インキエベートシ
た後の４０５ｎｍにおける吸光度（Ｉ！Ｌ２）を測定し
た。

同時Ｋ、上記の系で本発明化合物溶液をＤＭＳＯに代え
た実験を行ない、同様に吸光度ｂ１　およびｂ２　　を
測定した。

阻害率を次式 により計算し、５０チ阻害に必要な濃度（工Ｃ３ｏ）を
求めた（蛋白質・核酸・酵素　２５（６）、５１３゜（
１９８０）参照）。

毒　　　性 一方、本発明化合物の急性毒性（ＬＤ５ｏ）は、静注で
５００■／に９動物体重以上であることが確認されてい
る。よりて本発明化合物であるプロリナール誘導体は医
薬として使用するために十分安全であり、適していると
判断できる。

医薬品への適応 ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、プロリルエンド
ペプチダーゼを阻害することは、前述したように脳内の
神経伝達物質や記憶に関与していると考えられている物
質（いずれもはプチド）の代謝を防ぐため、健忘症の予
防および／または治療に有用である。

本発明化合物は、ｉｎ　Ｖｉｔｒ□系における実験結果
でも明らかなように、プロリルエンドペプチダーゼ阻害
活性乞有するため、健忘症の予防および／または治療に
有用であることが期待される。

本発明化合物を前記の目的で用いるには、通常全身的ま
たは局所的に、または経口でまたは非経口で投与される
。

投与量は、年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処
理時間等により異なるが、通常成人−人あたり、１回Ｋ
ＩＮ１〜５００■の範囲で、１日１回から数回経口投与
されるか、または成人−人あたり、１回に１■〜１００
■の範囲で１日１回〜数回非経口投与（好ましくは、静
脈内投与）される。

もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動す
るので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし
、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。

本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体
組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与
のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。

Ｄ口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。

このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤（
乳糖、マンニトール、ブトつ糖、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、微Ｍ晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ
ロリド／、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）と混
合して用いられる。

これらの組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外
の添加物、例えば潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム等
）、崩壊剤（繊維素グルコン酸カルシウム等）、溶解補
助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）や安定化剤（
ラクトース等）を含有していてもよい。

錠剤または丸剤は、必要により胃溶性または腸溶性物質
（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被
膜してもよい。

カプセル剤にはハードカプセルおよびソフトカプセルが
含まれる。

経口投与のための液体組成物としては、溶液剤、乳濁剤
、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。

このような液体組成物においては、−数的に用いられる
不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）が含まれる。

これらの組成物は、不活性な希釈剤以外Ｋ、湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤
を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方されるス
プレー剤が含まれる。スプレー剤は、不活性な希釈剤以
外に安定剤（亜硫酸す）　ＩＪウム等）や等張性を与え
るための緩衝剤（塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム
、クエン酸等）ｌ含有していてもよい。スプレー剤の製
造には、例えば米国特許第２，８６８，６９１号、同３
，０９５，３５５号明細書記載の方法を用いることがで
きる。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または
非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。

このような注射剤においては、ひとつまたはひとつ以上
の活性物質が、少なくともひとつの不活性な水性の希釈
剤（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性の
希釈剤（プロ♂レングリフール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、エタノール、ポリツルは一ト８０（登
録商標）等）と混合して用いられる。

これらの注射剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤、安定化剤（ラクトース等）、溶解補助剤（グルタ
ミン酸、アスノセラギン酸等）のような補助剤を含有し
ていてもよい。

これらは、通常、濾過（バクテリア保留フィルター等）
、殺菌剤の配合または照射によって無菌化されるか、ま
たはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法により固
体組成物とし、使用直前に無菌水、または無菌の注射用
希釈剤を加えて使用される。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される
外用液剤、塗布剤のような外用剤、直腸内投与のための
坐剤、膣内投与のためのはツサリー等が含まれる。

以下、参考例および実施例により本発明を詳述するが、
本発明はこれらに限定されるものではな〜）。

クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されているカ
ッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示
し、割合は体積比を表わす。特別の記載がない場合には
、ＩＲは液膜法で測定している。

参考例Ｉ Ｎ−（３−（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル
〕プロ、ｅノイルＪ−Ｌ−プロリノールの合成３−（Ｎ
−（２−フェニルエチル）カルバモイル〕プロピオンｆ
Ｒ（４００■）を乾燥ＴＨＦ（４ｄ）に溶解した。０℃
でか（はんしながらこの溶液にトリエチルアミン（０，
３２ｍＪ）　、次いでエチルクロロホルメート（０，１
５ｄ）を滴下した。１０分間かくはん後、Ｌ−プロリノ
ール（１９９■）のＴＨＦ（２ｍ）溶液を加え、０℃で
３０分間、室温で３０分間かくはんし、酢酸エチルで希
釈した。水を加えて有機層をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥した
のち減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製し標題化合物（４９０ｍｑ）’に得た。

実施例Ｉ Ｎ−（３−（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル
〕プロパノイル）−Ｌ−プロリナールの合成Ｎ−（３−
（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル〕フロピオ
ニル）−Ｌ−７’ロリノール（４９０ｒＮｉ：　参考例
１で合成シタ。）を乾燥ＤＭＳＯ（５−）に溶解し、こ
の溶ｆｆｋトリエチルアミン（０，７９−）を加えた。

この溶液に三酸化イオウ−ピリジン錯体（４５０■）の
ＤＭＳＯ（２ｍｊ）溶液を滴下し、１０分間かくはんし
たのち、水に注ぎ込んだ。混合液を酢酸エチルで抽出し
、有機層をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し
、下記の物性値を有する標題化合物（３７１■）ｙ！ｌ
−得た。

Ｔ　Ｌ　Ｇ　：　Ｒｆｏ、２２　（ｌｉ：ｔＯＡｃ　：
　ＣＨ３０Ｈ■１９：１）；工Ｒニジ　３３００．２９
５０−２９００．１７１５．１６００゜１５３０．１４
２０．１０５０．７４０．６９０゜６５０信 実施例１　（ａｌ　−１（ｄｄ） 参考例１ならびに実施１１ｉ１１と同様の操作によって
、下記反応式で示される各化合物！用いることにより、
次光１１に示される物性値を有する各化合物を得た。

実施例２　（ａｌ　−２（ｅｅ） 参考例１ならびに実施例１と同様の操作によりて、下記
反応式で示される各化合物を用いることにより、次光ｍ
に示される物性値を有する各化合物を得た。

製剤例 以下の各成分ケ、常法により混合し、打錠して、−錠中
に５０■の活性成分を有する錠剤１００錠を得た。

Ｏ繊維素グルコン酸カルシウム（崩壊剤）　・・・・・
・０．２ｇｏステアリン酸マグネシウム　（潤滑剤）　
・・・・・・０．１ｇＯｉｍＡセルロース　　　　　　
　　　　　・・・・・・４．７９特許出願人　小野系品
工業株式会社 代　理　人　弁理士　大　家　邦　久

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは炭素数１〜８のアルキレンまたはアルケニ
   レン基、または炭素数３〜７の飽和炭化水素環を表わし
   、 Ｒは水素原子、フェニル基、ベンジル基、炭素数１〜８
   のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を
   表わし、 Ｂはフェニル基またはベンジル基で置換されていてもよ
   い炭素数１〜８のアルキレン基または単結合を表わし、 Ｄはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルまたはアル
   コキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基１個か
   ら３個で置換されているかまたは無置換の炭素環または
   複素環を表わす。〕で示される新規なプロリナール誘導
   体。 ２）Ｄが置換基で置換されているかまたは無置換であり
   、一部分が飽和していてもよいベンゼン、ナフタレン、
   フルオレン、ピリジン、フランまたはアクリジン環であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｄが無置換のベンゼン環である特許請求の範囲第１
   項または第２項記載の化合物。 ４）Ａが炭素数１〜４のアルキレン基である特許請求の
   範囲第１項、第２項または第３項記載の化合物。 ５）Ｎ−〔３−〔Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモ
   イル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−
   （Ｎ−ベンジルカルバモイル）プロパノイル〕−Ｌ−プ
   ロリナール、 Ｎ−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）
   プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルカルバモイル
   ）プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔４−（Ｎ
   −ベンジルカルバモイル）ブタノイル〕−Ｌ−プロリナ
   ール、 Ｎ−〔３−〔Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイ
   ル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−〔
   Ｎ−（４−フェニルブチル）カルバモイル〕プロパノイ
   ル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔５−〔Ｎ−ベンジルカ
   ルバモイル）ペンタノイル〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔３−〔Ｎ−（５−フェニルペンチル）カルバモイ
   ル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−（
   Ｎ−ベンジルカルバモイル）−４−メチルペンタノイル
   〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔３−〔Ｎ−（１Ｓ−フェニルエチル）カルバモイ
   ル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−（
   Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）プロパノ
   イル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジベ
   ンジルカルバモイル）プロパノイル〕−Ｌ−プロリナー
   ル、 Ｎ−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルカルバモ
   イル）プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−
   （Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルカルバモイル）プロパノイ
   ル〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）
   カルバモイル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ
   −〔２−（Ｎ−ベンジルカルバモイルメチル）−３−メ
   チルブタノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔Ｎ−（３
   −フェニルプロピルカルバモイル）アセチル〕−Ｌ−プ
   ロリナール、 Ｎ−〔３−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ベンジルカルバモイ
   ル）プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−〔
   Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイ
   ル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−（
   Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）プロ
   パノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−〔Ｎ−（１
   ，２−ジフェニルエチル）カルバモイル〕プロパノイル
   〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−〔Ｎ−（２，２−ジ
   フェニルエチル）カルバモイル〕プロパノイル〕−Ｌ−
   プロリナール、Ｎ−〔３−（Ｎ−ジフェニルメチルカル
   バモイル）プロパノイル−Ｌ−プロリナールまたは Ｎ−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル）プロパ
   ノイル〕−Ｌ−プロリナール である特許請求の範囲第１項、第２項、第３項または第
   ４項記載の化合物。 ６）Ａが炭素数２〜４のアルケニレン基、または炭素数
   ３〜７の飽和炭化水素環である特許請求の範囲第１項、
   第２項または第３項記載の化合物。 ７）Ｎ−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイ
   ル）アクリロイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔２−（
   Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）シクロプロパ
   ン−１−カルボニル〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）
   シクロヘキサン−１−カルボニル〕−Ｌ−プロリナール
   、 Ｎ−〔（１Ｒ、２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルカルバモイ
   ル）シクロペンタン−１−カルボニル〕−Ｌ−プロリナ
   ール、 Ｎ−〔（１Ｒ、２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェ
   ニルカルバモイル）シクロペンタン−１−カルボニル〕
   −Ｌ−プロリナールまたは Ｎ−〔（１Ｒ、２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
   ルカルバモイル）シクロペンタン−１−カルボニル〕−
   Ｌ−プロリナール である特許請求の範囲第１項、第２項、第３項または第
   ６項記載の化合物。 ８）Ｄが置換基で置換されているベンゼン環である特許
   請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ９）Ａが炭素数１〜４のアルキレン基である特許請求の
   範囲第１項、第２項または第８項記載の化合物。 １０）Ｎ−〔３−〔Ｎ−（４−メチルベンジル）カルバ
   モイル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３
   −〔Ｎ−（３−メトキシベンジル）カルバモイル〕プロ
   パノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−〔Ｎ−（４
   −メトキシベンジル）カルバモイル〕プロパノイル〕−
   Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−〔Ｎ−（４−ニトロベン
   ジル）カルバモイル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナー
   ル、Ｎ−〔３−〔Ｎ−（２−クロロベンジル）カルバモ
   イル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−
   〔Ｎ−（４−クロロベンジル）カルバモイル〕プロパノ
   イル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−〔Ｎ−（２−メ
   トキシベンジル）カルバモイル〕プロパノイル〕−Ｌ−
   プロリナール、Ｎ−〔３−〔Ｎ−（３−クロロベンジル
   ）カルバモイル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、
   Ｎ−〔３−〔Ｎ−（２−フルオロベンジル）カルバモイ
   ル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−〔
   Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニルメチル）カルバ
   モイル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔３−〔Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）−Ｎ−
   メチルカルバモイル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナー
   ル、 Ｎ−〔３−〔Ｎ−（４−メチルフェニルメチル）−Ｎ−
   フェニルカルバモイル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナ
   ール、 Ｎ−〔３−〔Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）−Ｎ−
   フェニルカルバモイル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナ
   ール、 Ｎ−〔３−〔Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニルメ
   チル）カルバモイル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナー
   ル、 Ｎ−〔３−〔Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−Ｎ
   −メチルカルバモイル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナ
   ール、 Ｎ−〔３−〔Ｎ−〔２−（２−クロロフェニル）エチル
   〕カルバモイル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔３−〔Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）エチ
   ル〕カルバモイル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール
   、 Ｎ−〔３−〔Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメ
   チルフェニルメチル）カルバモイル〕プロパノイル〕−
   Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチ
   ルフェニルメチル）カルバモイル〕プロパノイル〕−Ｌ
   −プロリナール、 Ｎ−〔３−〔Ｎ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）
   カルバモイル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナールまた
   はＮ−〔３−〔Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルメチル
   ）カルバモイル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナールで
   ある特許請求の範囲第１項、第２項、第８項または第９
   項記載の化合物。 １１）Ａが炭素数３〜７の飽和炭化水素環である特許請
   求の範囲第１項、第２項または第８項記載の化合物。 １２）Ｎ−〔（１ＲＳ、２Ｒ）−２−〔Ｎ−（４−クロ
   ロフェニルメチル）カルバモイル〕シクロペンタン−１
   −カルボニル〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔（１ＲＳ、２Ｒ）−２−〔Ｎ−（４−メチルフェ
   ニルメチル）カルバモイル〕シクロペンタン−１−カル
   ボニル〕−Ｌ−プロリナールまたは Ｎ−〔（１ＲＳ、２Ｒ）−２−〔Ｎ−（４−トリフルオ
   ロメチルフェニルメチル）カルバモイル〕シクロペンタ
   ン−１−カルボニル〕−Ｌ−プロリナールである特許請
   求の範囲第１項、第２項、第８項または第１１項記載の
   化合物。 １３）Ｄが無置換であるナフタレンまたはフルオレン環
   である特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物
   。 １４）Ｎ−〔３−〔Ｎ−（１−ナフチルメチル）カルバ
   モイル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔（
   １ＲＳ、２Ｒ）−２−〔Ｎ−（１−ナフチルメチル）カ
   ルバモイル〕シクロペンタン−１−カルボニル〕−Ｌ−
   プロリナール、 Ｎ−〔３−〔Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル
   〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−〔Ｎ
   −メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル〕
   プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔３−〔Ｎ−
   メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）カルバモイル〕プ
   ロパノイル〕−Ｌ−プロリナールまたは Ｎ−〔３−〔Ｎ−（９−フルオレニル）カルバモイル〕
   プロパノイル〕−Ｌ−プロリナール である特許請求の範囲第１項、第２項または第１３項記
   載の化合物。 １５）Ｄが無置換のフラン、ピリジンまたは一部飽和さ
   れているアクリジン環である特許請求の範囲第１項、ま
   たは第２項記載の化合物。 １６）Ｎ−〔３−〔Ｎ−（２−フリルメチル）カルバモ
   イル〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリナールである特許請
   求の範囲第１項、第２項または第１５項記載の化合物。 １７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ａは炭素数１〜８のアルキレンまたはアルケニ
   レン基、または炭素数３〜７の飽和炭化水素環を表わし
   、 Ｒは水素原子、フェニル基、ベンジル基、炭素数１〜８
   のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を
   表わし、 Ｂはフェニル基またはベンジル基で置換されていてもよ
   い炭素数１〜８のアルキレン基または単結合を表わし、 Ｄはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルまたはアル
   コキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基１個か
   ら３個で置換されているかまたは無置換の炭素環または
   複素環を表わす。〕で示される新規なプロリノール誘導
   体をマイルドな条件下、酸化することを特徴とする一般
   式▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される新規なプロリナール誘導体の製造方法。 １８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは炭素数１〜８のアルキレンまたはアルケニ
   レン基、または炭素数３〜７の飽和炭化水素環を表わし
   、 Ｒは水素原子、フェニル基、ベンジル基、炭素数１〜８
   のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を
   表わし、 Ｂはフェニル基またはベンジル基で置換されていてもよ
   い炭素数１〜８のアルキレン基または単結合を表わし、 Ｄはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルまたはアル
   コキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基１個か
   ら３個で置換されているかまたは無置換の炭素環または
   複素環を表わす。〕で示される新規なプロリナール誘導
   体を有効成分として含有する抗健忘症剤。