JPS63264454A - 新規なプロリナール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、プロリルエンドペブチタ゛−ゼ（ｐｒｏｌｙ
−１ｅｏｄｏｐａｐｔｉｄａｓｅ　）阻害活性を有する
新規な化合物に関する。

さらに詳しくは、本発明は、 １）フロリルエンドペブチターゼ阻害活性を有する下記
一般式で表わされる新規なプロリナール誘導体 〔式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。ｊ２
）それらの製造方法および ３）それらを有効成分として含有する抗健忘症剤に関す
る。

従来の技術 最近の研究により、脳内での神経伝達物質、記憶と深い
係わりを持つ物質の正体が徐々に解明されてきているが
、これらの多くはプロリンを含む神経ペプチドであると
されている。

これらプロリンを含む神経ペプチドを実験的健忘症ラッ
トに投与すると記憶が回復することが報告されている（
　５ｃｉｅｎｃｅ　２１１．６０１（１９８１）参照）
。

一方、これらの神経ペプチドホルモンは、脳内在住のペ
プチタ゛−ゼで代謝されることが１ｆｆ１５ｆされてお
り、特にプロリルエンドペブチダーゼ（Ｐｒｏｌｙｌ　
ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ　：　ＥＣ＋　３．４．２
１．２６　）が代謝に深く係わっているであろうと考え
られている（　Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ　９４．１１７９（
１９８３）　参照）。

これらの事から、プロリルエンドペプチダーゼを阻害す
ることにより、神経伝達物質の代謝を抑制し、健忘症の
予防や治療を行ない得るのではないかという方向に研死
の指針が向けられでいる（蛋白質核酸酵素２５（す、　
５１３（ｘ９ｓｏ）：日本農芸化学会誌５８（１１）、
　１１４７（１９８４）　：　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅ
ｍ、。

４１．６９（１９８３）　：芭３４２．２３７（１９８
４）参照）。

これらの目的で合成されている化合物は、いくつかある
が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリゾル−Ｌ−プ
ロリル−クロロメタンおよびＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−プロリル−プロリナールが、プロリルエンド
ペプチダーゼを強力に阻害することが明らかｌこされて
いる（　Ｊ、Ｎｅｕｒ−ｏｃｈｅｍ、、　４１．６９（
１９８３）参照）。

また最近、（：）一般式 〔式中、Ａ１はアミノＣ１！化学に′Ｊ６けるアミノ基
の保護基、ＸＩはアミノ酸残基を表わす。ｊで表わされ
るプロリナール訪導体（特開＋１８６０−１８８３１７
号呑照）、 （ＸＩン　一般式 し式中、ｎ２は１〜４の数を示し、Ｒａは低級アルキル
エステル基、−ＣＨ，ＯＨ基又はアルデヒド基を示す。

〕で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体（特開昭６
１−３７７６４号参照：補正により、ｎ２＝５の化合物
も開示されている）および（山う一般式 〔式中、Ａ、はメチル基又はベンジルオキシ基を表わし
、Ｒｃは一つの式中では同じ意味を有することを条件に
イソプロピル基又はインブチル基を表わし、ｎ３は２又
は３を表わす。〕で表わされる化合物（特開昭６１−１
８３２９７号し照）が上記の目的に有用であることが開
示されている。

さらに最近になって、プロリナール骨格を有する抗健忘
症剤の特許出幀が５件公開された。

（１ｖ）一般式 で示される化合物（特開昭６１−２３８７７５号参照）
、（ｖ）一般式 〔式中、Ｒ３ｅは低級アルキルオキシカルボニル基、ヒ
ドロキシメチル基またはホルミル基を示し、Ｒ１＠は水
素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ２＠はフェニル
基または次式の基 （ここで、Ｒ４＠は水素原子、〕〜ロケン原子または低
級アルコキシ基を表わし、Ｒ５ｓは水素原子または低級
アルキル基を表わし、ｎ５はＯまたは１を表わし、 Ａ５は酸素原子、メチレン基、ヒドロキシメチレン基、
フェニルメチレン基またはカルボニル基を表わす） を表わすか、またはＲとＲがいっしょになって芳香環置
換もしくは無置換ベンジリデン基を示す。」 で表わされる、Ｎ−アシルピロリジン誘導体（特開昭６
１−２３８７７６号参照）、 （ｖｌ）一般式 （式中、Ｒ６は０〜２の数を示し、 Ｒｌｆは炭素＃５Ｌ５から２５までの飽和又は不飽和の
直鎖式Ｍ横幕を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の
二重結合を含んでいてよく、 ＣＭ。

又は−ＯＨ８基を示し、 Ｒ３ｆは低級アルキルエステル基、−ＣＭ、ＯＨ基、ま
たはアルデヒド基を示す。う で表わされる化合物（特開昭６１−２３８７９９号参臆
）。

（ｖｉｉ）　　一般式 （式中、Ｒ７は１以上の整数を表わし、Ｒｌｇは炭素数
５から２５までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水素基
を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を含
んでいてよく、Ｒ８、は次式−ＣＯＯＲ，ｇ（式中、８
４ｇは低級アルキル基を表わす。）の低級アルキルエス
テル基、ヒドロキシメチル基、またはホルミル基を表わ
し、Ｒ２ｇはメチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニ
ル基、インドリル基、１ミダゾリル基、カルホキクル基
、ホルミル基、アミノ基、ヒドロキ７基、ヒドロキシア
ルキル基、チオール基、メチルチオ基、またはグアニジ
ノ基等を表わし、これらの各基は置換されていても良（
、Ｒ，ｇは水素原子を表わし、１．あるいはＲ７が３の
数を表わすときは、Ｒ，、とＲ，ｇ＋□−緒４ＣｆＬっ
で、炭素と窒素の間の一重結合を表わすこともできる。

ンで表わされる化合物（特開昭６２−８４０５８号参照
）、（式中、ｍは１〜８の整数を表わし、Ｒ８は１〜６
の整数を表わし、Ｒは水素原子を表わし、Ｒ２ｈｈ は水素原子、炭素数３〜５の分岐アルキル基、フェニル
基、ヒドロキシフェニル基、インドリル基、イミダゾリ
ル基またはメチルチオ基を表わし、または８ｔｈとＲ２
ｈが一緒になって炭素・窒素間の結合を表わし、Ｒ３ｈ
は低級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基または
ホルミル基を表わす。）を有するジペプチド酵導体（特
開Ｌｌ　６２−１４８４６７号参照）。

またさらに本発明者らは、本出願に先だって抗健忘症作
用を有するプロリナール彷導体の出願を行なっている。

すなわち、 （１ｘ）一般式 ％式％ 〔式中、Ａ、は炭素数１〜８のアルキレンまたはアルケ
ニレン基、または炭素数３〜７の飽和炭化水素環を表わ
し、 Ｒｊは水素原子、フェニル基、ベンジル基、炭素数１〜
８のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基
を表わし、 Ｂ、はフェニル基またはベンジル基で置換されていても
よい炭素数１〜８のアルキレン基または単結合を表わし
、Ｄ、はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルまたは
アルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基１
個から３個で置換されているかまたは無置換の炭Ｘ壌ま
たは複素環を表わす。〕 で示されるプロ＋７ナール誘導体である（特願昭６２−
　　　　号参照）。

一般式（１）で示される本発明化合物は、先に述べた（
Ａ）〜（Ｊ）の一般式で示される化合物および文献（Ｊ
、Ｎａｕｒｏｃｈｅｍ、、　４１　）に示されている化
合物と同様、プロリナール（ピロリジン−２−アール）
骨格を有するプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤である
。

しかし、本発明化合物はこれらの化合物とは、構造面、
活性面において著しく差異がある新規な化合物である。

つまり、（Ａ）、（Ｃ）、ＣＤ）、（Ｆ）、ＣＧ）およ
び（Ｈ）で示される化合物および文献（Ｊ、Ｎｅｕｒｏ
ｅｈ＠ｍ、、　４１　）で示されている化合物は、プロ
リナールの窒素原子ｌζアミノ酸が結合した構造を有し
ており、本発明化合物の構造とは著しく異なっている。

また、ＣＢ）および（Ｅ）で示される化合物は、プロリ
ナールの窒素原子にアルカノイル基が結合した構造を有
している。例えば（Ｅ）で示される化合物のうち、Ｒ１
＠が低級アルキル基、Ｒがホルミル基、Ｒが水′＃、原
子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基、ＲＩｓ＠が
水素原子、Ａ、がメチレン基、Ｒ５が１を表わすような
化合物（Ｅａ）の一般式は、となる。この化合物（Ｅａ
）中の（低級アルキル）　−ＯＨ意味を表わす。）で示
される基を導入したり、（低Ｈ７ルキル）基のかわりに
シクロアルキル基、フェニル基またはベンジル基を導入
した化合物が本発明化合物であるので本発明化合物は、
（Ｂ）および（Ｅ）で示される化合物とは構造的に著し
く異なっているといえる。

さらに一般式（Ｅａ）で示される化合物において、置換
フェニル基と（低級アルキル）　−Ｃ）ｌとで挾萩れた
アルキレン鎖を長くすることによって得られる本発明化
合物は、一般式（Ｅａ）で示される化合物よりもすぐれ
た効果（プロリルエンドペプチダーゼ阻害作用）を示す
ことが判明した。

また、本発明者等は先の出Ｍ（一般式（１）で示される
化合物）に於いて、特にＤで示される基につき、いくつ
かの修飾を行なった結果、べ／ゼン猿を他の芳香環（複
素環や飽和している壌も含む；例えばナフタレン、フル
オレ／、７ラン壌）に置き換えた化合物憂こおいてもプ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害活性が維持されることを
確認している。

一般式（１）で示される化合物のＤ以外の部分を修飾し
た化合物である本発明化合物のうち、Ｄがベンゼン環で
ある化合物に十分な活性が認められれば、Ｄが他の壌に
置き変った化合物でも活性が維持されるであろうことは
、予想に難（ない。

発明の開示 本発明は、１）一般式 〔式中、Ａは一般式 （式中、Ｒ１またはＲ２はいずれか一方が水素原子を表
わし、他方が炭素数２〜５のアルキル基、炭素数１〜５
のアルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、炭素数４〜
６のシクロアルキル基または（炭素数４〜６のシクロア
ルキル）−メチル基を表わすか、またはＲ１およびＲ２
は同じかまたは異なっていて、それぞれ炭素数１〜４の
アルキル基を表わす。） で示される基または一般式 （式中、ｍは３〜６の整数を表わす。）で示される基を
表わし、 ｈは３から１０の整数を表わし、 Ｄはハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、
炭素数１〜４のアルキル基またはアルコキシ基１個から
３個で置換されているか、または無ｉ！換の炭素環また
は複素環を表わす。１で示される新規なプロリナール誘
導体、２）それらの製造方法、８よび ３）それらを有効成分として含有する抗健忘症剤に関す
る。

特許請求の範囲を含む本明細曹における各記号の説明に
おいてアルキル基およびアルコキシ基ということばは、
直鎖または分枝鎖のアルキル基およびアルコキシ基を表
わすものとする。

菫た、本明細書中の構造式において、破線（−−−）は
α−配置であることを示し、太線（−）はβ−配置であ
ることを示し、波線（Ｍりはα−配置またはβ−配置ま
たはそれらの混合物であることを示す。

一般式（１）中、Ｒ１ｘたはＲ２が表わす炭素数２〜５
のアルキル基とは、エチル、プロピル、ブチルおよびペ
ンチル基およびこれらの異性体をいう。

一般式（１）中、１１−ｉたはＲ１が表わす炭素数１〜
５のアルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、ブトキシおよびペンチルオキシ基Ｓよびこれらの異性
体をいう。

一般式（１）中、Ｒ１またはＲ２が表わす炭素数４〜６
のシクロアルキル基および（炭素数４〜６のシクロアル
キル）−メチル基中の炭素数４〜６のシクロアルキル基
とは、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シル基をいう。

一般式（１）中、Ｒ１ｓよびＲ２が表わす炭素数１〜４
のアルキル基およびＤ中の炭素数１〜４のアルキル基と
は、メチル、エチル、プロピルおよびブチル基およびこ
れらの異性体をいう。

一般式（１）中、一般式−（ＣＨｔ）　ｎ−は、直鎖の
炭素数３〜１０のアルキレン基を表わし、トリメチレン
、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、
ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレンまたは
デカメチレン基をいみする。

４〜７の胞和炭化水素項を表わし、シクロブタン、シク
ロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロへブタン環を
いみする。

ブトキク基およびこれらの異性体が挙げられる。

一般式（！ンのＤ中のハロゲン原子とは、フッ素、塩素
、臭素およびヨウ素原子をいう。

一般式（１）甲、好ましいＡとしては、Ｒ１が水素原子
であり、Ｒ１がイソプロピルまたはイソブチル基である
場合　Ｒ１とＲ２がいずれもメチル基である場合、シク
ロペンタンまたはシクロヘキサンである場合が挙げられ
る。

一般式（１）中、好ましいｎは、５，６．７　′ｊ６よ
び８である場合である。

一般式（１）中、Ｄが表わす炭素環とは、一部または全
部が飽和していてもよい単環、二環もしくは三項の炭素
数１５以下の芳香族環をいう。

これらの壌としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、
インデン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、ア
ントラセン、アセナフチレン、ビフェニレン環およびこ
れらの一部または全部が飽和している猿が挙げられる。

一般式（１）中、Ｄが表わす複素環とは、一部または全
部が飽和していてもよい単環、二環もしくは三項の炭素
および異項原子数１５以下の複素環をいう。

これらの環としては、例えば、フラン、チオフェン、ビ
ロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール
、インチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザ
ン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベ
ンゾチオフェン、インドリジン、クロメン、キノリン、
インキノリン、キノリジン、プリン、インダゾール、キ
ナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、プ
テリジン、カルバゾール、アクリジン、フェナントレン
、キサンチン、フェナジン、フェノチアジン環ぢよひこ
れらの一部または全部が飽和している壌が挙げられる。

一般式（１）中のＤとして特に好ましい壊は、ベンゼン
、ナフタレン、フルオにン、ピリジン、フランおよびア
クリジンＶｉオよびこれらの一部分が飽４［］シでいる
譲である。

これらの槻のうち、さらに置換基でｌＩ！換された項と
しては置換ベンゼン環が好ましい。

一般式（１）において、Ｄ中のハロゲン原子としては＠
素、臭素、フッ素およびヨウ素原子が挙げられ、炭素Ｈ
１〜４のアルキル基としでは、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチルおよびこれらの異性体が挙げられ、炭素数１
〜４のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシおよびこれらの異性体が挙げられる
。好まし＆）Ｄ中の置換基は塩素原子、エチル基、メト
キシ基である。

さらに特許請求の範囲を含む本明細畜において立体配ｆ
（不斉炭素、二ｉ結合等）により生ずる立体異性体８よ
び炭素鎖の枝分れ等により生ずる構造異性体は、すべて
本発明に含まれる。

本発明化合物の製造方法 本発明に従えば、一般式（１）で示される本発明化合物
は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］で
示されるプロリノール誘導体をマイルドな条件で酸化す
ることにより製造することができる。

マイルドな条件での酸化反応は公知であり、例えば、不
活性有機溶媒ＣＤＭＳＯ１塩化メチレン、クロロホルム
、ベンゼン等）中、三級アミン（トリエチルアミン、ピ
リジン等）を用いるか、用いないで、酸化剤（三酸化イ
オウ−ピリジン錯体、三酸化クロム−ピリジン錯体、ｔ
−ブチルクロロホルメート、オキサリルクロライド等）
を用いて、０℃から５０℃の温度で行なわれる。

中間体の製造方法 一般式（ｎ）で示されるプロリノール誘導体は、次に示
される一連の反応工程式［Ａ］に従って製造することか
できる。

Ｊ　　　　　　　　　　　　　Ｑ 反応工程式ＣＡＪ中の各記号は、以下の意味を表わすか
、または前記と同じ意味を表わす。

Ｄ′−ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１
〜４のアルキル基またはアルコキシ基１個から３個でｆ
換されているか、または無置換の炭素環または複素環、 Ｒ１０−炭素数１〜４のアルキル基または水素原子、 ｍ　−３〜６の整数。

反応工程式［Ａ）中の各反応について以下に説明する。

工８　［＆）は酸化反応であり、公知の反応であるが、
例えば前述に記載した方法により行なわれる。

工：［ｂｌはウイテイツヒ反応であり、公知の反応であ
るが、例えば不活性有機溶ｉ（ＤＭＳＯ、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ベンゼン等ン
中、相当するウイテイツヒ試桑（例えば、一般式 ％式％ （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。ハを
用いて、−７８℃から室温で、　ＷＺ式（〜Ｉ）で示さ
れる化合物と反応させることにより行なわれる。

工程［ｃＪは還元反応であり、公知の反応であるが、例
えば水素雰囲気下、有情温媒（例えば、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、エーテル等）中、触媒
（パラジウム−炭素、パラジウム、白金黒、ニッケル等
ンの存在下、０℃から４０℃の温度で行なわれる。

工ｍ　ＣｄＪによって一般式１＆ｊで示される化合物は
所望によりニトロ化される。ニトロ化反応は、公知の反
応であるが、例えば硝酸とイシｌＣ酸の混酸中、酢酸中
の硝酸、あるいは酢酸中の硝酸と硫酸なと通常のニトロ
化試桑を用いる方法により容易に行われる。

工程［ｅＪは一般式（Ｖｌ）で示される化合物とリチウ
ム化剤（例えはリチウムジイソプロピルアミド等）を不
活性有ｍ俗媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ヘキサメチルホスファミド（ＨＭＰＡ）　、
ヘキサン、ペンタン、またはそれらの２以上の混合溶媒
）中、−７８℃からＮ　４Ａで反応させ、侮られたリチ
ウム化合物と一般式Ｒ”　−Ｘ　　　　　　（Ｘ） （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表わし、Ｒ２
は前記と同じ意味を表わす。） で示されるハロケン化合物とを反応させることにより行
なわれる。

工［Ｄは一般式（Ｖ）で示される化合物とリチウム化剤
（例えば、リチウムジインプロピルアミド等）を工程〔
ｅＪと同様に反応させ、得られたリチウム化合物と一般
式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす−で示
されるハロゲン化合物とを反応させることにより行なわ
れる。

工程［ｇＪは一般式（ＩＶ）中、ＲｌＧが低級アルキル
基を表わす場合にのみ行なわれるケン化反応であり、公
知の反応であるが、例えばアルカノール（エタノール、
メタノール等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等）の水浴液を用いることにより行なわれる
。

一般式（幻で示される化合物中、Ｒが水素μに子以外の
基（Ｒ“とする）である化合物（１）は、Ｒが水素原子
である化合物（１）にＲ“を尋人することによっても優
られる。例えばＲ“がニトロ基の場合の化合物はニトロ
化反応によって得られ、工程Ｃｄ）と同様にして行なう
ことができる。

工程［ｈ）はアミド結合を形成させる反応である。

例えば、式 で示される２−ヒドロキシメチルピロリジンと一般式（
鳳）で示される酸を反応させることにより行なわれる。

酸とアミンからアミド結合を形成させる反応は公知であ
り、例えば ■　酸ハライドを用いる方法 ■　混合酸無水物を用いる方法 ■　ＤＣＣを用いる方法 等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、α）酸ハライドを
用いる方法は、例えば一般式（１）で示されるカルボン
酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジ
エチルエーテル、ＴＨＦ　等）　中または無溶媒で、散
ハライド（オキサリルクロライド、ピバロイルクロライ
ド、チオニルクロライド、トシルクロライド、メシルク
ロライド等）と−２０°Ｃ〜還流温度で反応させ、得ら
れた酸ハライドを、塩基、例えば三級アミン（トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン等）の存在下、もしくは
非存在下、一般式（Ｈａ）で示されるアミンと不活性有
機溶媒（上記と同じ）中、−５℃〜４０℃で反応させる
ことにより行なわれる。

■混合酸無水物を用いる方法は、例えば一般式（１）で
示されるカルボン酸を不活性有機溶媒（上記と同じ）中
または無溶媒で、三級アミン（上記と同じンの存在下、
酸ハライ゛・ド（上記と同じ）、または［８導体（クロ
ロギ酸エチル、クロロギ酸インブチル等）と、０℃〜４
０℃で反応させ、得られた混合酸無水物と一般式（Ｉｌ
ａ）で示されるアミンを不活性有機溶媒（上記と同じ）
中、０℃〜４０℃で反応させることにより行なわれる。

■ＤＣＣを用いる方法は、例えは、一般式（１）で示さ
れるカルボン酸と一般式（Ｍ＆）で示されるアミンを不
活性有機溶媒（上記と同じ）中、または無溶媒で三級ア
ミン（上記と同じ）の存在下もしくは非存在下、ＤＣＣ
（ジシクロへキシルカルボジイミド）を用いて、０°Ｃ
〜４０℃で反応させることにより行なわれる。

これらの、■および０）の反応は、いずれも不活性ガス
（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうこと
が好ましい。

なお、一般式（Ｈａ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（ＩＫ）、
（Ｘ）　＃　ヨＵ　（ＸＩ）で示される原料化合物は、
公知であるか、または公知の方法によって製造すること
ができる。

反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減
圧下に′ｊ６ける蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネ
シウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィーあるいはカラムクロマトグラフィーまた
は洗浄、再結晶等の方法１こより精製することができる
。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反
応終了後行なってもよい。

発明化合物の薬理活性 一般式（１）で示される本発明化合物は、前述しタヨウ
に、プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有し、例え
ば夷険室の実験では、次に示されるような結果を得た。

１）　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏの系におけるプロリルエンド
ペプチダーゼ阻害活性 本発明化合物は後述する実験糸において、次表Ｉ〜１ｖ
に示される活性を示した。

表　１ Ｃ）１０ 表　　１ 肴１特開昭６１−２３８７７６号明細省記載の化合ｖＪ
（化合物Ｎ１３３） 表　　１ｖ ＊２　％開昭６１−２３８７７６号明細書記載の化合物
（化合物遅９） ｉｎ　ｖｉｔｒｏの系におけるプロリルエンドペプチダ
ーゼ阻害活性は、以下の実験糸により求めた。

２０ｍＭ）リス塩ｃｌ！緩衝液（ｍ　７．５　：　１０
　ｍＭ　ＥＤＴＡおよび１０ｍＭメルカプトエタ、エタ
ルを含む。）９３５μｔ、本Ｑ　間化合物（Ｑ　Ｄ　Ｍ
　Ｓ　Ｏ溶＊　１０　ｐ　ｔＥ　ヨびウシの脳より精製
したプロリルエンドペプチダーゼのトリス塩酸緩衝液浴
ａ（０，１３単位／−；Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　９
４．１１７９　（１９８３）の方法により得た。）１５
μＬの混合液を３７℃で１５分間ブレインキュベートし
た。これに５ｍＭＮ−ベンジルオキシｊ３　／Ｌ／　ボ
ニル−グリフループロリル−ｐ−ニトロアニリド（４０
％ジオキサン水溶ｆｉ）４０μｔを加え、１分間、同温
度でインキュベートしたのち、４０５　ｎｍにおける吸
光度（ａｌ）を測定した。さらにこの反応液を３７℃で
３０分間インキ−ベートした鏝、４０５ｎｍにおける吸
光度（ａ、）を測定した。

同時に、上記の系で本発明化合物溶液をＤＭＳＯ）こ代
えた実験を行ない、同様に吸光度す、およびｂ！を測定
した。

阻害率を次式 により計算し、５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ，。）を
求めた（蛋白質核酸＃素２５（６）、５１３゜（１９８
０）参照）。

毒性 一方、本発明化合物の急性毒性は、十分に低いことが確
認されている。よって本発明化合物であるプロリナール
＠４体は医薬として使用するために十分安全であり、適
していると１１断できる。

医薬品への適応 ヒトを含めた動物、特にヒトにおいで、プロリルエンド
ペプチダーゼをｌ５１１書することは、前述したように
脳内の神経伝達物質や記憶に関与していると考えられで
いる物質（いずれもペプチド）の代謝を防ぐため、郊忘
症の予防および／または治療に有用である。

不発明化合物は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ糸における央欣紹未
でも明らかなように、プロリルエンドペブテターーゼ吃
害茫性を有するため、健忘症の予防３よび／または治療
１こ有用であることが期待される。

本発明化合′物を前記の目的で用いるには、通當全身的
または局所的に、または経口でまたは非経口で投与され
る。

投与量は、年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処
理時間等ｌこより異なるが、通富成人−人あたり、１回
に１１１１９〜５００哩の範囲で、１日１回から数回経
口投与されるか、または成人−人あたり、１回に１ｍ９
〜１００ηの範囲で１日１回〜数回非経口投与（好まし
くは、静脈内投与）される。

もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動す
るので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし
、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。

本発明化合物を投与する際には、経口投与のだめの固体
組成物、液体組成物およびその他の組成物、非１姓口投
与のための注射剤、外用剤、坐削等として用いられる。

経口投与のための固体組成物ｊこは、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。

このような固体Ｋｄｉ成物においては、ひとつまたはそ
れ以上の活ａ物質が、少な（ともひとつの不活性な希釈
剤（乳糖、マンニトール、ブドウ砧、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、　微Ｍ　晶セルロース、デンプン、ポリ
ビニルピロリドン、メタケイ峡アルミ／酸マグネシウム
等）と混合して用いられる。

これらの組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外
の添加物、例えば潤滑剤（ステアリン識マグネシウム等
）、崩壊剤（繊維素グルコン酸カルシウム等）、＠解補
助剤（グルタミン敵、アスパラギン酸等）や安定化剤（
ラクトース等）を含有していてもよい。

錠剤または丸剤は、必要により胃済性または腸溶性物質
（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）のフ
ィルムで被模してもよい。

カプセル剤にはハードカプセルおよびソフトカプセルが
含まれる。

経口投与のための液体組成物としては、浴液剤、乳濁４
］、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。

このよ・うな液体組成物は、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（精製水、エタノール等）を含む。

これらの組成物は、不活性な希釈剤以外に、湿潤剤、懸
７〜剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物は、ひとつまたはそれ
以上の活性物質を含み、常法により処方されるスプレー
剤が含まれる。スプレー剤は、不活性１ｊ希釈剤以外に
安定剤（亜硫酸ナトＩＪウム等）や等張性を与えるため
の緩衝剤（塩化すｌ−ＩＪウム、クエン酸ナトリウム、
クエン酸等）を含有していてもよい。スプレー剤の製造
には、例えば米国特許第２８６８６９１号、同３０９５
３５５号明細書記載の方法を用いることができる。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または
非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まＩＬる。

このような注射剤に２いては、ひとつまたはひとつ以上
の活性物質が、少なくともひとつの不活性な水性の希釈
剤（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性の
希釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０（登
録開襟）等）と混合して用いられる。

これらの注射剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤、安定化剤（ラクトース等）、溶解補助剤（グルタ
ミン酸、アスパラギン酸等）のような補助剤を含有して
いてもよい。

これらは、通當、ｐ過（バクテリア保留フィルター等）
、殺菌剤の配合または照射によって無菌化されるか、ま
たはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法により固
体組成物とし、使用直前に無確水、または無菌の注射用
希釈剤を加えて使用される。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性ｍ質を含み、常法により処方される
外用成剤、塗布剤のような外用剤、直腸内投与のための
坐削、膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。

参考例および実施例 以下、参考例および実施例ζこより本発明を詳述するが
、本発明は、これらに限定されるものではない。

なお参考例および実施例中の［ＴＬＣＪおよびｒＩＲＪ
は、おのおの「薄層クロマトグラフィ」および「赤外吸
光スペクトル」を表わす。クロマトグラフィによる分離
の箇所に記載されているカッコ内の溶媒は、使用した溶
出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。

特別の記載がない場合には、ＩＲは、液膜法で測定して
いる。

参考例１ （２−インプロピル−６−フェニル）へキサン酸メチル
エステルの合成 ジイソプロピルアミン（０，８８１！Ｒｔ）、ＨＭＰＡ
（１，６ｒｎｔ）をＴＨＦ　（１５−ンの中に注ぎ入れ
、−７８℃とした。その混合液中に、１．５刺Ｖｔ、ｎ
　−ブチルリチウムのヘキサン溶液（３，９ｄ　）を加
え、−７８℃で３０分間かくはんしたのち、さらに６−
７エニルヘキサン酸メチルエステル（９４５ｌ１９）の
ＴＨＦ溶ｆｉ（１０ｍｔ）を滴下し、４５分間攪拌した
。

その反応溶液に２−ヨードプロパン（０，４９１ｎｔ）
のＴＨＦ溶液（５−）を加え、ゆっくり昇温しながら一
晩攪拌した。

反応溶液を氷−ＩＮ塩酸で酸性（−３）としたのち酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶歇、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、次の物性値を有する標題化合物（５４７η）を得
た。

ＴＬＣ：Ｍ　０．５２　（酢酸エチル：ｎ−へキサン＝
１：１９）。

参考例２ Ｎ−（（２−インプロピル−６−フェニル）ヘキサノイ
ル）−Ｌ−プロリノールの合成（２−イソプロピル−６
−フェニル）へキサン酸メチルエステル（５４０ｔｒｘ
ｉ　：参考例１で合成）をエタノール（１０ｄ）に溶解
し、その溶液に３Ｎの水酸化カリウム水溶液（４−）を
加え、−夜還流しながら攪拌した。反応溶液を濃縮し、
氷−水を加えＩＮ塩酸で酸性としたのち、酢酸エチルで
抽出した。分離された酢酸エチル層を、水１次いで飽和
食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。

得られた残留物にトルエンを加え、減圧濃縮し、乾燥し
、オキサリルクロライドを加え２０分間攪拌し、トルエ
ンを加えて濃縮、乾燥した。

残留物を塩化メチレン（１０ｍｇ）に溶解し、その溶液
に２−ヒドロキシメチルピロリジン（０，２８−）を加
え、氷冷し、その反応液にトリエチルアミン（０，４２
ｍｇ）を加え、２０分間攪拌後、混合液にジクロロメタ
ン（３０ｍｇ　）を加え、分離されたジクロロメタン層
を氷−ＩＮ塩酸、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水浴液、
次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでｆｉ＃
製し、次の物性値を有する標題化合物（５０４η〕を得
た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　Ｏ，３７（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：１）。

参考例３ ２　（Ｒ）−ホルミルシクロペンタン−１−カルボン酸
メチルエステルの合成 ２　（Ｒ）−ヒドロキシメチルシクロペンタン−ーカル
ボン市メチルエステル（　２１０■）をＤＭＳ　Ｏ（６
−）に溶解し，このｍｇにトリエチルアミン（０．７３
９ｔｎｔ）を加え、次いで三酸化イオウーピリジン（４
２２＊ＪのＤＭＳＯ溶ｆｉ（２ｍ）を加えｔこ。

２０分後、反応混合液中に氷を加え、酢酸エチルと水で
希釈した。

分離された水層を再度酢酸エチルで抽出し、得られた酢
酸エチル層と前の酢酸エチル層とを合わせ、ｌＮ４ｆｉ
水浴孜、水、次いでｌ炭酸水素ナトリウム水浴液の唄に
洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下で
溶媒を除去し、次の物性値を有する標題化合物（２００
〜）を得た。

ＴＬＣ：１ｆ　Ｏ，６４（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：２）。

参考例４ ２　（８）　−（４−７ｘ−’−ルー　Ｉ　Ｚ−ブテニ
ル）シクロペンクンカルボン酸メチルエステルの合成水
素化ナトリウム（７６■）中ｌこＤＭＳＯ（１，５ｗｔ
）を加え、７０℃で１時間攪拌した。トリフェニル（３
−フェニルプロピル）ホスホニウムブロマイド（９８０
■）をＤＭＳＯ（５ｍ）に浴かした浴液に先述の水素化
すｌ−ＩＪウムのＤＭＳ’Ｏ溶ｆｉ（１，５ｗｔ）を滴
下し、攪拌した。５分後２（Ｒ）−ホルミルシクロペン
タン−１−カルボン酸メチルエステル（２００η；参考
例３で合成）のＤＭＳＯ溶液（ｌＷｔ）を一度に加えた
のち、３０分間攪拌し、反応混合液を氷水中に注ぎ込み
エーテルで２回抽出した。分離されたエーテル層を合わ
せて、水、次いで飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮した。

５ｊＪＷ物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、次の物性値を有する標題化合物（２２０ｒｑ）を
得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　０．５３　（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：９）、 参考例５ ２　（Ｒ）　−（４−フェニルブチル）シクロペンタン
カルボン酸メチルエステルの合成 ２　（Ｓ）　−（４−フェニル−１ｚ−ブテニル）シク
ロペンタンカルボン酸メチルエステル（２２０η；参考
例４で合成）をエタノール（２−）中に溶かし、その溶
液中に５％パラジウム炭素（１００ｙｑ）を加えた。こ
の！Ｖ濁液を水素雰囲気下、１時間攪拌した。

反応後、５％パラジウム炭素をグラスフィルターで炉心
し、Ｐ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、次の物性値を有する標題
化合物（２１０Ｗ　）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，５８（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：９　）。

参考例６ ２−イソプロピル−７−（ｐ−ニトロフェニル）へブタ
ン酸の合成 ２−インプロピル−７−フェニルへブタン酸（１，０１
：実施例１（ｂ）の中間体として合成）を、無水酢酸（
５−ンに溶解し、水浴中で冷却した。

この浴液に発煙硝酸（０，４ｔｎｔ）を滴下し、３０分
間攪拌後１反応溶液に水酸化カリウムを加えることによ
って無水酢酸を分解した。

−を６．０〜７．０に調整した反応液を酢酸エチルで抽
出し、分離した酢酸エチルＩ−を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、乾燥したのち減Ｅｄ縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、次の物性値を有
する標題化合物（８５０〜）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２８　（酢液エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：４　）。

参考例７ Ｎ−〔２−イソプロピル−７−（ｐ−ニトロフェニル）
ヘプタノイル３−Ｌ−プロリノールの合成 ２−イソプロピル−７−（ｐ−ニトロフェニル）へブタ
ン酸（２００η；参考例６で合成）に、オキサリルクロ
ライド（１０ｍＡ）を加え、１０分間攪拌後、減圧濃縮
し乾燥した。この残留物に、塩化メチレン（１０ｍｇ）
を加え、さらに２−ヒドロキシメチルピロリジン（０，
０８７ｍ　）を加えて氷冷し、この反応液にトリエチル
アミン（０，１４３ｍｊ）を加え３０分間攪拌した。反
応浴液はそのまま減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、次の物性値を有する標題化合物
（１５０１！’３Ｐ　）を得た。

ＴＬＣ：ｌ　　Ｏ，２４（酢酸エテル：　ｎ−ヘキサン
＝１：１　）。

実施例Ｉ Ｎ−（２−イソプロピル−６−フェニルヘキサノイル）
−Ｌ−プロリナールの合成 Ｎ−（２−イソプロピル−６−７エニルヘキサノイル）
−Ｌ−プロリノール（２５０ｍｙ　：参考例２で合成）
をｔｆｉ、燥ＤＭＳＯ（１，５ｄ　）に溶解し、この溶
液にトリエチルアミン（０，３５ｓｔ　＞　ヲ加工た。

この清液に三酸化イオウ−ピリジン錯体（４１４ｑ）の
ＤＭＳＯ（１ｍ）溶液を滴下し、１０分間攪拌したのち
、水に注ぎ込んだ。混合奴を酢酸エチルで抽出し、有機
層をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水′ａ液、次い
で飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＮ製し、次の
物性値を有する標題化合物（ｔ５０ｓｖ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒ，ｆ　　Ｏ，５１（酢酸エテル：　ｎ−ヘキ
サン＝１：１）： ＩＲニジ　２９５０．１７３０．１６３０．１４４０〜
１４２０．１１３０．７５５．７００ｃＩｎ。

実施例１（１〜１（ｇ） 一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と、一般式 ％式％（） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をＩｊｆｉ、料として、参考例１、参考
例２および実施例１と同様にして、次表■に示される本
発明化合物を得た。

実施例１（ｈ）〜１（０） 一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と、一般式 ％式％（ （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を原料として参考例１、参考例２および
実施例１と同様にして次表■に示される本発明化合物を
得た。

実施例２ Ｎ−（ＤＬ−トランス−２−（４−フェニルブチル）シ
クロペンクンカルボニルＪ−Ｌ−プＯ！Ｊナールの合成 １　（８）　−４−フェニル−１−ブチルシクロペンタ
ンカルボン酸メチルエステル（２１０ｗｐ　：参考例５
で合成）を参考例２および実施例１の方法に従って表■
に示す物性値を有する標題化合物と実施例２（ａ）の化
合物を得た。

実施例３ Ｎ−〔２−イソプロピル−７−（ｐ−ニトロフェニル）
ヘプタノイル３−ｔ−−ｆロリナールの合成 ＨＯ Ｎ−〔２−イソプロピル−７−（ｐ−ニトロフェニル）
ヘプタノイル：ｌ−Ｌ、−フロリノール（１５０η；−
考例７で合成）を実施例１と同様にして次の物性値を有
する標題化合＊　（７８ｑ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，６５（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
４：１　）　； ■Ｒニジ　１７２０，１６２０．１５００．１４１０，
１３３０゜８４０．７３０譚　。

実施例４（ａ）〜４（ｂ） 一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と、一般式 ％式％（） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を原料として、参考例１、参考例２およ
び実施例１と同様にして、次表１１に示される本発明化
合物を得た。

製剤例 以下の各成分を常法により混合し打錠して、−線中に５
０■の活性成分を有する羨剤１００錠を得た。

ＯＮ−［２−インプロピル−７−（ｐ−ニトロフェニル
）ヘプタノイル〕−Ｌ−７”ロリナール　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　・・・　５ｔＯ繊維索
グルコン酸カルシウム（崩壊剤）・・・０．２？ Ｏステアリン酸マグネシウム（側滑剤）・・・０．１２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１またはＲ＾２は、いずれか一方が水素原
   子を表わし、他方が炭素数２〜５のアルキル基、炭素数
   １〜５のアルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、炭素
   数４〜６のシクロアルキル基または（炭素数４〜６のシ
   クロアルキル）−メチル基を表わすか、またはＲ＾１ま
   たはＲ＾２は同じかまたは異なつていて、それぞれ炭素
   数１〜４のアルキル基を表わす。） で示される基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは３〜６の整数を表わす。） で示される基を表わし、 ｎは３から１０の整数を表わし、 Ｄはハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、
   炭素数１〜４のアルキル基またはアルコキシ基１個から
   ３個で置換されているか、または無置換の炭素環または
   複素環を表わす。〕 で示される新規なプロリナール誘導体。 ２）Ｄがハロゲン原子、ニトロ基、トリフル２オロメチ
   ル基、炭素数１〜４のアルキル基またはアルコキシ基で
   １ケ所から３ケ所置換されているか、または無置換のベ
   ンゼンまたはナフタレンである特許請求の範囲第１項記
   載の誘導体。 ３）Ｒ＾１またはＲ＾２のいずれか一方が水素原子であ
   り、他方が炭素数２〜５のアルキル基であるか、または
   Ｒ＾１またはＲ＾２は同じかまたは異なつていて、それ
   ぞれ炭素数１〜４のアルキル基である特許請求の範囲第
   ２項記載の誘導体。 ４）化合物が、 Ｎ−（２−イソプロピル−５−フェニルペンタノイル）
   −Ｌ−プロリナール、 Ｎ−（２−イソプロピル−６−フェニルヘキサノイル）
   −Ｌ−プロリナール、 Ｎ−（２−イソプロピル−７−フェニルヘプタノイル）
   −Ｌ−プロリナール、 Ｎ−（２−イソプロピル−８−フェニルオクタノイル）
   −Ｌ−プロリナール、 Ｎ−（２−イソプロピル−９−フェニルノアノイル）−
   Ｌ−プロリナール、 Ｎ−（２−イソプロピル−１０−フェニルデカノイル）
   −Ｌ−プロリナール、 Ｎ−（２−イソブチル−７−フェニルヘプタノイル）−
   Ｌ−プロリナール、 Ｎ−（２−エチル−６−フェニルヘキサノイル）−Ｌ−
   プロリナール、 Ｎ−〔２−イソプロピル−７−（ｐ−ニトロフェニル）
   ヘプタノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔２−イソプ
   ロピル−７−（ｐ−クロロフェニル）ヘプタノイル〕−
   Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔２−イソプロピル−７−（ｐ
   −エチル）ェニル）ヘプタノイル〕−Ｌ−プロリナール
   、Ｎ−〔２−イソプロピル−７−（ｐ−メトキシフェニ
   ル）ヘプタノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−（２，２
   −ジメチル−７−フェニルヘプタノイル）−Ｌ−プロリ
   ナール、 Ｎ−〔２−イソプロピル−６−（２−ナフチル）ヘキサ
   ノイル〕−Ｌ−プロリナール、 または Ｎ−〔２−イソプロピル−６−（１−ナフチル）ヘキサ
   ノイル〕−Ｌ−プロリナール である特許請求の範囲第３項記載の誘導体。 ５）Ｒ＾１またはＲ＾２のいずれか一方が水素原子であ
   り、他方が炭素数１〜５のアルコキシ基である特許請求
   の範囲第１項記載の誘導体。 ６）化合物が、 Ｎ−（２−イソプロピルオキシ−７−フェニルヘプタノ
   イル）−Ｌ−プロリナール である特許請求の範囲第５項記載の誘導体。 ７）Ｒ＾１またはＲ＾２のいずれか一方が水素原子であ
   り、他方がフェニル基、ベンジル基、炭素数４〜６のシ
   クロアルキル基または（炭素数４〜６のシクロアルキル
   ）−メチル基である特許請求の範囲第１項記載の誘導体
   。 ８）化合物が Ｎ−（２−シクロペンチル−６−フェニルヘキサノイル
   ）−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−（２−ベンジル−６−フェニルヘキサノイル）−Ｌ
   −プロリナールまたは Ｎ−（２，７−ジフェニルヘプタノイル）−Ｌ−プロリ
   ナール である特許請求の範囲第７項記載の誘導体。 ９）Ａが一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍは特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表
   わす。〕 で示される基である特許請求の範囲第１項記載の誘導体
   。 １０）化合物が Ｎ−〔ＤＬ−トランス−２−（４−フェニルブチル）シ
   クロペンタンカルボニル〕−Ｌ−プロリナール または Ｎ−〔２−（４−フェニルブチル）シクロヘキサンカル
   ボニル〕−Ｌ−プロリナール である特許請求の範囲第９項記載の誘導体。 １１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ａは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１またはＲ＾２は、いずれか一方が水素原
   子を表わし、他方が炭素数２〜５のアルキル基、炭素数
   １〜５のアルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、炭素
   数４〜６のシクロアルキル基または（炭素数４〜６のシ
   クロアルキル）−メチル基を表わすか、またはＲ＾１ま
   たはＲ＾２は同じかまたは異なつていて、それぞれ炭素
   数１〜４のアルキル基を表わす。） で示される基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは３〜６の整数を表わす。） で示される基を表わし、 ｎは３から１０の整数を表わし、 Ｄはハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、
   炭素数１〜４のアルキル基またはアルコキシ基１個から
   ３個で置換されているか、または無置換の炭素環または
   複素環を表わす。〕 で示されるプロリノール誘導体をマイルドな条件下で酸
   化反応に付すことを特徴とする、一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼（ I ） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
   示される誘導体の製造方法。 １２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１またはＲ＾２は、いずれか一方が水素原
   子を表わし、他方が炭素数２〜５のアルキル基、炭素数
   １〜５のアルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、炭素
   数４〜６のシクロアルキル基または（炭素数４〜６のシ
   クロアルキル）−メチル基を表わすか、またはＲ＾１ま
   たはＲ＾２は同じかまたは異なつていて、それぞれ炭素
   数１〜４のアルキル基を表わす。） で示される基、または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは３〜６の整数を表わす。） で示される基を表わし、 ｎは３から１０の整数を表わし、 Ｄはハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、
   炭素数１〜４のアルキル基またはアルコキシ基１個から
   ３個で置換されているか、または無置換の炭素環または
   複素環を表わす。〕 で示されるプロリナール誘導体を有効成分として含有す
   る抗健忘症剤。