JPH089591B2

JPH089591B2 - 新規なプロリナール誘導体

Info

Publication number: JPH089591B2
Application number: JP62335850A
Authority: JP
Inventors: 正明戸田; 修一大内田; 博之大野
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-12-29
Filing date: 1987-12-28
Publication date: 1996-01-31
Anticipated expiration: 2011-01-31
Also published as: JPS63264454A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、プロリルエンドペプチダーゼ（prolylendo
peptidase）阻害活性を有する新規なプロリナール誘導
体［式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。］に関する。

従来の技術最近の研究により、脳内での神経伝達物質、記憶と深
い係わりを持つ物質の正体が徐々に解明されてきている
が、これらの多くはプロリンを含む神経ペプチドである
とされている。

これらプロリンを含む神経ペプチドを実験的健忘症ラ
ットに投与すると記憶が回復することが報告されている
（Science,211,601（1981）参照）。

一方、これらの神経ペプチドホルモンは、脳内在性の
ペプチダーゼで代謝されることが推定されており、特に
プロリルエンドペプチダーゼ（Prolyl endopeptidase:E
C,3.4.21.26）が代謝に深く係わっているであろうと考
えられている（J.Biochem.,94,1179（1983）参照）。

これらの事から、プロリルエンドペプチダーゼを阻害
することにより、神経伝達物質の代謝を抑制し、健忘症
の予防や治療を行ない得るのではないかという方向に研
究の指針が向けられている（蛋白質核酸酵素25(6),513
（1980）；日本農芸化学会誌58(11),1147（1984）;J.Ne
urochem.,41,69（1983）；同42,237（1984）参照）。

これらの目的で合成されている化合物は、いくつかあ
るが、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−
プロリル−クロロメタンおよびＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−プロリル−プロリナールが、プロリルエン
ドペプチダーゼを強力に阻害することが明らかにされて
いる（J.Neurochem.,41,69（1983）参照）。

また、最近、（ｉ）一般式［式中、Ａ₁はアミノ酸化学におけるアミノ基の保護
基、Ｘ₁はアミノ酸残基を表わす。］で表わされるプロ
リナール誘導体（特開昭60-188317号参照）、（ii）一般式［式中、n2は１〜４の数を示し、Ｒ^aは低級アルキルエ
ステル基、−CH₂OH基又はアルデヒド基を示す。］で表
わされるＮ−アシルピロリジン誘導体（特開昭61-37764
号参照；補正により、n2＝５の化合物も開示されてい
る）および（iii）一般式［式中、Ａ₃はメチル基又はベンジルオキシ基を表わ
し、Ｒ^cは一つの式中では同じ意味を有することを条件
にイソプロピル基又はイソブチル基を表わし、n3は２又
は３を表わす。］で表わされる化合物（特開昭61-18329
7号参照）が上記の目的に有用であることが開示されて
いる。

さらに最近になって、プロリナール骨格を有する抗健
忘症剤の特許出願が５件公開された。

（iv）一般式（式中、Ｒ^dは−CH₃、の基を表わす。）で示される化合物（特開昭61-23877
5号）。

（ｖ）一般式［式中、Ｒ^3eは低級アルキルオキシカルボニル基、ヒド
ロキシメチル基またはホルミル基を示し、Ｒ^1eは水素原
子または低級アルキル基を示し、Ｒ^2eはフェニル基また
は次式の基（ここで、Ｒ^4eは水素原子、ハロゲン原子または低級ア
ルコキシ基を表わし、Ｒ^5eは水素原子または低級アルキ
ル基を表わし、n5は０または１を表わし、Ａ₅は酸素原子、メチレン基、ヒドロキシメチレン
基、フェニルメチレン基またはカルボニル基を表わ
す。）を表わすか、またはＲ^1eとＲ^2eがいっしょになって芳香
環置換もしくは無置換ベンジリデン基を示す。］で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体（特開昭61-2
38776号参照）、（vi）一般式（式中、n6は０〜２の数を示し、Ｒ^1fは炭素数５から25までの飽和又は不飽和の直鎖式有
機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合
を含んでいてよく、又は−CH₃基を示しＲ^3fは低級アルキルエステル基、−CH₂OH基、またはア
ルデヒド基を示す。）で表わされる化合物（特開昭61-238799号参照）、（vii）一般式（式中、n7は１以上の整数を表わし、Ｒ^1gは炭素数５か
ら25までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水素基を表わ
し、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を含んでい
てよく、Ｒ^3gは次式−COOR^4g（式中、Ｒ^4gは低級アルキ
ル基を表わす。）の低級アルキルエステル基、ヒドロキ
シメチル基、またはホルミル基を表わし、Ｒ^2gはメチル
基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、インドリル
基、イミダゾリル基、カルボキシル基、ホルミル基、ア
ミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、チオー
ル基、メチルチオ基、またはグアニジノ基等を表わし、
これらの各基は置換されていても良く、Ｒ^5gは水素原子
を表わし、あるいはn7が３の数を表わすときは、Ｒ^2gと
Ｒ^5gは一緒になって、炭素と窒素の間の一重結合を表わ
すこともできる。）で表わされる化合物（特開昭62-84058号参照）、（viii）一般式（式中、ｍは１〜８の整数を表わし、n8は１〜６の整数
を表わし、Ｒ^1hは水素原子を表わし、Ｒ^2hは水素原子、
炭素数３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒドロキ
シフェニル基、インドリル基、イミダゾリル基またはメ
チルチオ基を表わし、またはＲ^1hとＲ^2hが一緒になって
炭素・窒素間の結合を表わし、Ｒ^3hは低級アルキルエス
テル基、ヒドロキシメチル基またはホルミル基を表わ
す。）を有するジペプチド誘導体（特開昭62-148467号参
照）。

またさらに本発明者らは、本出願に先だって抗健忘症
作用を有するプロリナール誘導体の出願を行なってい
る。すなわち、（ix）一般式［式中、Ａ₉は炭素数１〜８のアルキレンまたはアルケ
ニレン基、または炭素数３〜７の飽和炭化水素環を表わ
し、Ｒ^jは水素原子、フェニル基、ベンジル基、炭素数１〜
８のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基
を表わし、Ｂ₉はフェニル基またはベンジル基で置換されていても
よい炭素数１〜８のアルキレン基または単結合を表わ
し、Ｄ₉はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルまた
はアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基
１個から３個で置換されているかまたは無置換の炭素環
または複素環を表わす。］で示されるプロリナール誘導体である（特開平1-156957
号参照）。

従来技術との比較一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、先に述べた
（Ａ）〜（Ｊ）の一般式で示される化合物および文献
（J.Neurochem.,41）に示されている化合物と同様、プ
ロリナール（ピロリジン−２−アール）骨格を有するプ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害剤である。

しかし、本発明化合物はこれらの化合物とは、構造
面、活性面において著しく差異がある新規な化合物であ
る。

つまり、（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｆ）、（Ｇ）お
よび（Ｈ）で示される化合物および文献（J.Neuroche
m.,41）で示されている化合物は、プロリナールの窒素
原子にアミノ酸が結合した構造を有しており、本発明化
合物の構造とは著しく異なっている。また（Ｂ）および
（Ｅ）で示される化合物は、プロリナールの窒素原子に
アルカノイル基が結合した構造を有している。例えば
（Ｅ）で示される化合物のうち、Ｒ^1eが低級アルキル
基、Ｒ^3eがホルミル基、Ｒ^4eが水素原子、ハロゲン原子
または低級アルコキシ基、Ｒ^5eが水素原子、Ａ₅がメチ
レン基、n5が１を表わすような化合物（Ea）の一般式
は、となる。この化合物（Ea）中の（低級アルキル）のかわりに（式中、ｍは前記と同じ意味を表す。）で示される基を
導入したり、（低級アルキル）基のかわりにシクロアル
キル基、フェニル基またはベンジル基を導入した化合物
が本発明化合物であるので本発明化合物は、（Ｂ）およ
び（Ｅ）で示される化合物とは構造的に著しく異なって
いるといえる。

さらに一般式（Ea）で示される化合物において、置換
フェニル基と（低級アルキル）とで挟まれたアルキレン鎖を長くすることによって得ら
れる本発明化合物は、一般式（Ea）で示される化合物よ
りもすぐれた効果（プロリルエンドペプチダーゼ阻害作
用）を示すことが判明した。

また、本発明者等は先の出願（一般式（Ｉ）で示され
る化合物）に於いて、特にＤで示される基につき、いく
つかの修飾を行なった結果、ベンゼン環を他の芳香環
（複素環や飽和している環も含む；例えばナフタレン、
フルオレン、フラン環）に置き換えた化合物においても
プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性が維持されること
を確認している。

一般式（Ｉ）で示される化合物のＤ以外の部分を修飾
した化合物である本発明化合物のうち、Ｄがベンゼン環
である化合物に十分な活性が認められれば、Ｄが他の環
に置き変った化合物でも活性が維持されるであろうこと
は、予想に難くない。

発明の開示本発明は、一般式［式中、Ａは一般式（式中、Ｒ¹またはＲ²はいずれか一方が水素原子を表わ
し、他方が炭素数３〜５の分枝鎖のアルキル基、炭素数
１〜５のアルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、炭素
数４〜６のシクロアルキル基または（炭素数４〜６のシ
クロアルキル）−メチル基を表わす。）で示される基または一般式（式中、ｍは３〜６の整数を表わす。）で示される基を
表わし、ｎは３から10の整数を表わし、Ｄは一部または全部が飽和していてもよい単環、二環も
しくは三環の炭素数15以下の芳香族環、または一部また
は全部が飽和していてもよい単環、二環もしくは三環の
炭素および異項原子数が15以下の複素環を表わし、Ｄで
表わされる芳香族環および複素環はハロゲン原子、ニト
ロ基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４のアルキル
基またはアルコキシ基１個から３個で置換されていても
よい。］で示される新規なプロリナール誘導体に関す
る。

特許請求の範囲を含む本明細書における各記号の説明
においてアルキル基およびアルコキシ基ということば
は、直鎖あるいは分枝鎖のアルキル基およびアルコキシ
基を表わすものとする。

また、本明細書中の構造式において、破線はα−配置であることを示し、太線はβ−配置であることを示し、波線（）はα−配置ま
たはβ−配置またはそれらの混合物であることを示す。

一般式（Ｉ）中、Ｒ¹またはＲ²が表わす炭素数３〜５
の分枝鎖のアルキル基とは、イソプロピル、イソブチル
およびイソペンチル基およびこれらの分枝状の異性体を
いう。

一般式（Ｉ）中、Ｒ¹またはＲ²が表わす炭素数１〜５
のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシおよびペンチルオキシ基およびこれらの異
性体をいう。

一般式（Ｉ）中、Ｒ¹またはＲ²が表わす炭素数４〜６
のシクロアルキル基および（炭素数４〜６のシクロアル
キル）−メチル基中の炭素数４〜６のシクロアルキル基
とは、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シル基をいう。

一般式（Ｉ）中、Ｄ中の炭素数１〜４のアルキル基と
は、メチル、エチル、プロピルおよびブチル基およびこ
れらの異性体をいう。

一般式（Ｉ）中、一般式−（CH₂）_n−は、直鎖の炭素
数３〜10のアルキレン基を表わし、トリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタ
メチレン、オクタメチレン、ノナメチレンまたはデカメ
チレン基を意味する。

一般式（Ｉ）中、一般式は炭素数４〜７の飽和炭化水素環を表わし、シクロブタ
ン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプ
タン環を意味する。

一般式（Ｉ）中のＤ中の炭素数１〜４のアルコキシ基
としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブト
キシ基およびこれらの異性体が挙げられる。

一般式（Ｉ）のＤ中のハロゲン原子とは、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素原子をいう。

一般式（Ｉ）中、好ましいＡとしては、Ｒ¹が水素原
子であり、Ｒ²がイソプロピルまたはイソブチル基であ
る場合、シクロペンタンまたはシクロヘキサンである場
合が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、好ましいｎは、５、６、７および８
である場合である。

一般式（Ｉ）中、Ｄが表わす一部または全部が飽和し
てもよい単環、二環もしくは三環の炭素数15以下の芳香
族環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インデ
ン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、アントラ
セン、アセナフチレン、ビフェニレン環およびこれらの
一部または全部が飽和している環が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、Ｄが表わす一部または全部が飽和し
てもよい単環、二環もしくは三環の炭素および異項原子
数15以下の複素環としては、例えば、フラン、チオフェ
ン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チア
ゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、
フラザン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジ
ン、ピラジン、インドール、イソインドール、ベンゾフ
ラン、ベンゾチオフェン、インドリジン、クロメン、キ
ノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾ
ール、キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラ
ジン、プテリジン、カルバゾール、アクリジン、フェナ
ントリジン、キサンテン、フェナジン、フェノチアジン
環およびこれらの一部または全部が飽和している環が挙
げられる。

一般式（Ｉ）中のＤとして特に好ましい環は、ベンゼ
ン、ナフタレン、フルオレン、ピリジン、フランおよび
アクリジン環およびこれらの一部分が飽和している環で
ある。

これらの環のうち、さらに置換基で置換された環とし
ては置換ベンゼン環が好ましい。

一般式（Ｉ）において、Ｄ中のハロゲン原子としては
塩素、臭素、フッ素およびヨウ素原子が挙げられ、炭素
数１〜４のアルキル基としては、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチルおよびこれらの異性体が挙げられ、炭素数
１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシおよびこれらの異性体が挙げられ
る。好ましいＤ中の置換基は塩素原子、エチル基、メト
キシ基である。

さらに特許請求の範囲を含む本明細書において立体配
置（不斉炭素、二重結合等）により生ずる立体異性体お
よび炭素鎖の枝分れ等により生ずる構造異性体は、すべ
て本発明に含まれる。

本発明化合物の製造方法本発明に従えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、一般式［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］で
示されるプロリノール誘導体をマイルドな条件で酸化す
ることにより製造することができる。

マイルドな条件での酸化反応は公知であり、例えば、
不活性有機溶媒（DMSO、塩化メチレン、クロロホルム、
ベンゼン等）中、三級アミン（トリエチルアミン、ピリ
ジン等）を用いるか、用いないで、酸化剤（三酸化イオ
ウ−ピリジン錯体、三酸化クロム−ピリジン錯体、ｔ−
ブチルクロロホルメート、オキサリルクロライド等）を
用いて０℃から50℃の温度で行なわれる。

中間体の製造方法一般式（II）で示されるプロリノール誘導体は、次に
示される一連の反応工程式［Ａ］に従って製造すること
ができる。

反応工程式［Ａ］中の各記号は、以下の意味を表わす
か、または前記と同じ意味を表わす。

Ｄ′−ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数
１〜４のアルキル基またはアルコキシ基１個から３個で
置換されているか、または無置換の炭素環または複素
環、Ｒ¹⁰−炭素数１〜４のアルキル基または水素原子、ｍ−３〜６の整数。

反応工程式［Ａ］中の各反応について以下に説明す
る。

工程［ａ］は酸化反応であり、公知の反応であるが、
例えば前述の記載した方法により行なわれる。

工程［ｂ］はウイティッヒ反応であり、公知の反応で
あるが、例えば不活性有機溶媒（DNSO、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ベンゼン等）
中、相当するウイティッヒ試薬（例えば、一般式 φ₃Ｐ＝CH−（CH₂）_n-2−Ｄ′ （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。））を用いて、−78℃から室温で、一般式（VIII）で示され
る化合物と反応させることにより行なわれる。

工程［ｃ］は還元反応であり、公知の反応であるが、
例えば水素雰囲気下、有機溶媒（例えば、メタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン、エーテル等）中、触
媒（パラジウム−炭素、パラジウム、白金黒、ニッケル
等）の存在下、０℃から40℃の温度で行なわれる。

工程［ｄ］によって一般式（IVa）で示される化合物
は所望によりニトロ化される。ニトロ化反応は、公知の
反応であるが、例えば硝酸と硫酸の混酸中、酢酸中の硝
酸、あるいは酢酸中の硝酸と硫酸など通常のニトロ化試
薬を用いる方法により容易に行なわれる。

工程［ｅ］は一般式（VI）で示される化合物とリチウ
ム化剤（例えばリチウムジイソプロピルアミド等）を不
活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ヘキサメチルホスファミド（HMPA）、ヘキサ
ン、ペンタン、またはそれら２以上の混合溶媒）中、−
78℃から室温で反応させ、得られたリチウム化合物と一
般式Ｒ²−Ｘ（Ｘ）（式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表わし、Ｒ²
は前記と同じ意味を表わす。）で示されるハロゲン化合物とを反応させることにより行
なわれる。

工程［ｆ］は一般式（Ｖ）で示される化合物とリチウ
ム化剤（例えば、リチウムジイソプロピルアミド等）を
工程［ｅ］と同様に反応させ、得られたリチウム化合物
と一般式（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示されるハロゲン化合物とを反応させることにより行な
われる。

工程［ｇ］は一般式（IV）中、Ｒ¹⁰が低級アルキル基
を表わす場合にのみ行なわれるケン化反応であり、公知
の反応であるが、例えばアルカノール（エタノール、メ
タノール等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等）の水溶液を用いることにより行なわれる。

一般式（III）で示される化合物中、Ｒが水素原子以
外の基（Ｒ″とする）である化合物（III）は、Ｒが水
素原子である化合物（III）にＲ″を導入することによ
っても得られる。例えばＲ″がニトロ基の場合の化合物
はニトロ化反応によって得られ、工程［ｄ］と同様にし
て行なうことができる。

工程［ｈ］はアミド結合を形成させる反応である。例
えば、式で示される２−ヒドロキシメチルピロリジンと一般式
（III）で示される酸を反応させることにより行なわれ
る。

酸とアミンからアミド結合を形成させる反応は公知で
あり、例えば（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を用いる方法、（３） DCCを用いる方法、等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、（１）酸ハライ
ドを用いる方法は、例えば一般式（III）で示されるカ
ルボン酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジエチルエーテル、THF等）中または無溶媒で、酸
ハライド（オキサリルクロライド、ピバロイルクロライ
ド、チオニルクロライド、トシルクロライド、メシルク
ロライド等）と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた
酸ハライドを、塩基、例えば三級アミン（トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン等）の存在下、もしくは非存
在下、一般式（IIa）で示されるアミンと不活性有機溶
媒（上記と同じ）中、−５℃〜40℃で反応させることに
より行なわれる。

（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば一般式（II
I）で示されるカルボン酸を不活性有機溶媒（上記と同
じ）中または無溶媒で、三級アミン（上記と同じ）の存
在下、酸ハライド（上記と同じ）、または酸誘導体（ク
ロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０℃〜
40℃で反応させ、得られた混合酸無水物と一般式（II
a）で示されるアミンを不活性有機溶媒（上記と同じ）
中、０℃〜40℃で反応させることにより行なわれる。

（３）DCCを用いる方法は、例えば、一般式（III）で示
されるカルボン酸と一般式（IIa）で示されるアミンを
不活性有機溶媒（上記と同じ）中、または無溶媒で三級
アミン（上記と同じ）の存在下もしくは非存在下、DCC
（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いて、０℃〜
40℃で反応させることにより行なわれる。

これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれ
も不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件
で行なうことが好ましい。

なお、一般式（IIa）、（Ｖ）、（VI）、（IX）、
（Ｘ）および（XI）で示される原料化合物は、公知であ
るか、または公知の方法によって製造することができ
る。

反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または
減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシ
ウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィーあるいはカラムクロマトグラフィーまたは
洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精
製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終
了後行なってもよい。

発明化合物の薬理活性一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、前述したよ
うに、プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有し、例
えば実験室の実験では、次に示されるような結果を得
た。

１）in vitroの系におけるプロリルエンドペプチダーゼ
阻害活性本発明化合物は後述する実験系において、次表Ｉ〜IV
に示される活性を示した。

in vitroの系におけるプロリルエンドペプチダーゼ阻
害活性は、以下の実験系により求めた。

20mMトリス塩酸緩衝液（pH7.5;10mM EDTAおよび10mM
メルカプトエタノールを含む。）935μｌ、本発明化合
物のDMSO溶液10μｌおよびウシの脳より精製したプロリ
ルエンドペプチダーゼのトリス塩酸緩衝液溶液（0.13単
位/ml:J.Biochem.,94,1179（1983）の方法により得
た。）15μｌの混合液を37℃で15分間プレインキュベー
トした。これに5mM N−ベンジルオキシカルボニル−グ
リシル−プロリル−ｐ−ニトロアニリド（40％ジオキサ
ン水溶液）40μｌを加え、１分間、同温度でインキュベ
ートしたのち、405nmにおける吸光度（ａ₁）を測定し
た。さらにこの反応液を37℃で30分間インキュベートし
た後、405nmにおける吸光度（ａ₂）を測定した。

同時に、上記の系で本発明化合物溶液をDMSOに代えた
実験を行ない、同様に吸光度ｂ₁およびｂ₂を測定した。

阻害率を次式により計算し、50％阻害に必要な濃度（IC₅₀）を求めた
（蛋白質核酸酵素25(6),513（1980）参照）。

毒性一方、本発明化合物の急性毒性は、十分に低いことが
確認されている。よって本発明化合物であるプロリナー
ル誘導体は医薬として使用するために十分安全であり、
適していると判断できる。

医薬品への対応ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、プロリルエン
ドペプチダーゼを阻害することは、前述したように脳内
の神経伝達物質や記憶にも関与していると考えられてい
る物質（いずれもペプチド）の代謝を防ぐため、健忘症
の予防および／または治療に有用である。

本発明化合物は、in vitro系における実験結果でも明
らかなように、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤を有
するため、健忘症の予防および／または治療に有用であ
ることが期待される。

本発明化合物を前記の目的で用いるには、通常全身的
または局所的に、または経口でまたは非経口で投与され
る。

投与量は、年令、体重、症状、治療効果、投与方法、
処理時間等により異なるが、通常成人一人あたり、１回
に1mg〜500mgの範囲で、１日１回から数回経口投与され
るか、または成人一人あたり、１回に1mg〜100mgの範囲
で１日１回〜数回非経口投与（好ましくは、静脈内投
与）される。

もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動
するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もある
し、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。

本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固
体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投
与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。

経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。

このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ
以上の活性物質が、少なくともひとつ不活性な希釈剤
（乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル
セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニル
ピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）と
混合して用いられる。

これらの組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以
外の添加物、例えば潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム
等）、崩壊剤（繊維素グルコン酸カルシウム等）、溶解
補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）や安定化剤
（ラクトース等）を含有していてもよい。

錠剤または丸剤は、必要により胃溶性または腸溶性物
質（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）の
フィルムで被膜してもよい。

カプセル剤にはハードカプセルおよびソフトカプセル
が含まれる。

経口投与のための液体組成物としては、溶液剤、乳濁
剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。

このような液体組成物は、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（精製水、エタノール等）を含む。

これらの組成物は、不活性な希釈剤以外に、湿潤剤、
懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物は、ひとつまたはそ
れ以上の活性物質を含み、常方により処方されるスプレ
ー剤が含まれる。スプレー剤は、不活性な希釈剤以外に
安定剤（亜硫酸ナトリウム等）や等張性を与えるための
緩衝剤（塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン
酸等）を含有していてもよい。スプレー剤の製造には、
例えば米国特許第2868691号、同第3095355号明細書記載
の方法を用いることができる。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性また
は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。

このような注射剤においては、ひとつまたはひとつ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な水性の希
釈剤（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性
の希釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングルコ
ール、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート80（登
録商標）等）と混合して用いられる。

これらの注射剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤（ラクトース等）、溶解補助剤（グル
タミン酸、アスパラギン酸等）のような補助剤を含有し
ていてもよい。

これらは、通常、ろ過（バクテリア保留フィルター
等）、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される
か、またはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法に
より固体組成物とし、使用直前に無菌水、または無菌の
注射用希釈液を加えて使用される。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方され
る外用液剤、塗布剤のような外用剤、直腸内投与のため
の坐剤、膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。

参考例および実施例以下、参考例および実施例により本発明を詳述する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

なお参考例および実施例中の「TLC」および「IR」
は、おのおの「薄層クロマトグラフィ」および「赤外吸
光スペクトル」を表わす。クロマトグラフィによる分離
の箇所に記載されているカッコ内の溶媒は、使用した溶
出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
特別の記載がない場合には、IRは液膜法で測定してい
る。

参考例１（２−イソプロピル−６−フェニル）ヘキサン酸メチ
ルエステルの合成ジイソプロピルアミン（0.881ml）、HMPA（1.6ml）を
THF（15ml）の中に注ぎ入れ、−78℃とした。その混合
液中に、1.5mol/l n−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（3.9ml）を加え、−78℃で30分間撹拌したのち、さら
に６−フェニルヘキサン酸メチルエステル（945mg）のT
HF溶液（10ml）を滴下し、45分間撹拌した。その反応溶
液に２−ヨードプロパン（0.49ml）のTHF溶液（5ml）を
加え、ゆっくり昇温しながら一晩撹拌した。

反応溶液を氷−1N塩酸で酸性（pH3）としたのち、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、次の物性値を有する標題化合物（547mg）を得
た。

TLC:Rf 0.52（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:19）。

参考例２Ｎ−［（２−イソプロピル−６−フェニル）ヘキサノ
イル］−Ｌ−プロリノールの合成（２−イソプロピル−６−フェニル）ヘキサン酸メチ
ルエステル（540mg:参考例１で合成）をエタノール（10
ml）に溶解し、その溶液に3Nの水酸化カリウム水溶液
（4ml）を加え、一夜還流しながら撹拌した。反応溶液
を濃縮し、氷−水を加え1N塩酸で酸性としたのち、酢酸
エチルで抽出した。分離された酢酸エチル層を、水、次
いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。

得られた残留物にトルエンを加え、減圧濃縮し、乾燥
し、オキサリルクロライドを加え20分間撹拌し、トルエ
ンを加えて濃縮、乾燥した。

残留物を塩化メチレン（10ml）に溶解し、その溶液に
２−ヒドロキシメチルピロリジン（0.28ml）を加え、氷
冷し、その反応液にトリエチルアミン（0.42ml）を加
え、20分間撹拌後、混合液にジクロロメタン（30ml）を
加え、分離されたジクロロメタン層を氷−1N塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、次の物性値を有する標題化合物（504mg）を得た。

TLC:Rf 0.37（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:1）。

参考例３２（Ｒ）−ホルミルシクロペンタン−１−カルボン酸
メチルエステルの合成２（Ｒ）−ヒドロキシメチルシクロペンタン−１−カ
ルボン酸メチルエステル（210mg）をDMSO（6ml）に溶解
し、この溶液にトリエチルアミン（0.739ml）を加え、
次いで三酸化イオウ−ピリジン（422mg）のDMSO溶液（2
ml）を加えた。20分後、反応混合液中に氷を加え、酢酸
エチルと水で希釈した。

分離された水層を再度酢酸エチルで抽出し、得られた
酢酸エチル層と前の酢酸エチル層とを合わせ、IN塩酸水
溶液、水、次いで重炭酸水素ナトリウム水溶液の順に洗
浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下で溶
媒を除去し、次の物性値を有する標題化合物（200mg）
を得た。

TLC:Rf 0.64（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:2）。

参考例４２（Ｓ）−（４−フェニル−1Z−ブテニル）シクロペ
ンタンカルボン酸メチルエステルの合成水素化ナトリウム（76mg）中にDMSO（1.5ml）を加
え、70℃で１時間撹拌した。トリフェニル（３−フェニ
ルプロピル）ホスホニウムブロマイド（980mg）をDMSO
溶液（5ml）に溶かした溶液に先述の水素化ナトリウム
のDMSO溶液（1.5ml）を滴下し、撹拌した。５分後、２
（Ｒ）−ホルミルシクロペンタン−１−カルボン酸メチ
ルエステル（200mg:参考例３で合成）のDMSO溶液（1m
l）を一度に加えたのち、30分間撹拌し、反応混合液を
氷水中に注ぎ込みエーテルで２回抽出した。分離された
エーテル層を合わせて、水、次いで飽和食塩水で洗浄後
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、次の物性値を有する標題化合物（220mg）を得た。

TLC:Rf 0.53（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:9）。

参考例５２（Ｒ）−（４−フェニルブチル）シクロペンタンカ
ルボン酸メチルエステルの合成２（Ｓ）−（４−フェニル−1Z−ブテニル）シクロペ
ンタンカルボン酸メチルエステル（220mg:参考例４で合
成）をエタノール（2ml）中に溶かし、その溶液中に５
％パラジウム炭素（100mg）を加えた。この懸濁液を水
素雰囲気下、１時間撹拌した。

反応後、５％パラジウム炭素をグラスフィルターでろ
取し、ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、次の物性値を有する標
題化合物（210mg）を得た。

TLC:Rf 0.58（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:9）。

参考例６２−イソプロピル−７−（ｐ−ニトロフェニル）ヘプ
タン酸の合成２−イソプロピル−７−フェニルヘプタン酸（1.0g:
実施例１（ｂ）の中間体として合成）を、無水酢酸（5m
l）に溶解し、氷浴中で冷却した。この溶液に発煙硝酸
（0.4ml）を滴下し、30分間撹拌後、反応溶液に水酸化
カリウムを加えることによって無水酢酸を分解した。

pHを6.0〜7.0に調整した反応液を酢酸エチルで抽出
し、分離した酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、乾燥したのち減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、次の物性値を有する
標題化合物（850mg）を得た。

TLC:Rf 0.28（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:4）。

参考例７Ｎ−［２−イソプロピル−７−（ｐ−ニトロフェニ
ル）ヘプタノイル］−Ｌ−プロリノールの合成２−イソプロピル−７−（ｐ−ニトロフェニル）ヘプ
タン酸（200mg:参考例６で合成）に、オキサリルクロラ
イド（10ml）を加え、10分間撹拌後、減圧濃縮し乾燥し
た。この残留物に、塩化メチレン（10ml）を加え、さら
に２−ヒドロキシメチルピロリジン（0.087ml）を加え
て氷冷し、この反応液にトリエチルアミン（0.143ml）
を加え30分間撹拌した。反応溶液はそのまま減圧濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、次
の物性値を有する標題化合物（150mg）を得た。

TLC:Rf 0.24（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:1）。

実施例１Ｎ−（２−イソプロピル−６−フェニルヘキサノイ
ル）−Ｌ−プロリナールの合成Ｎ−（２−イソプロピル−６−フェニルヘキサノイ
ル）−Ｌ−プロリノール（250mg:参考例２で合成）を乾
燥DMSO（1.5ml）に溶解し、この溶液にトリエチルアミ
ン（0.35ml）を加えた。この溶液に三酸化イオウ−ピリ
ジン錯体（414mg）のDMSO（1ml）溶液を滴下し、10分間
撹拌したのち、水に注ぎ込んだ。混合液を酢酸エチルで
抽出し、有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、次の物性値を有する標題化合物（150mg）を得
た。

TLC:Rf 0.51（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:1）； IR:ν 1950,1730,1630,1440〜1420,1130,755,700c
m^-1。

実施例１（ａ）〜１（ｇ）一般式（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と、一般式Ｒ²−Ｘ（Ｘ）（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を原料として、参考例１、参考例２およ
び実施例１と同様にして、次表Ｖに示される本発明化合
物を得た。

実施例１（ｈ）〜１（ｏ）一般式（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と、一般式Ｄ−（CH₂）_n−Ｘ（XI）（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を原料として、参考例１、参考例２およ
び実施例１と同様にして次表VIに示される本発明化合物
を得た。

実施例２Ｎ−［DL−トランス−２−（４−フェニルブチル）シ
クロペンタンカルボニル］−Ｌ−プロリナールの合成１（Ｓ）−４−フェニル−１−ブチルシクロペンタン
カルボン酸メチルエステル（210mg:参考例５で合成）を
参考例２および実施例１の方法に従って表VIIに示す物
性値を有する標題化合物と実施例２（ａ）の化合物を得
た。

実施例３Ｎ−［２−イソプロピル−７−（ｐ−ニトロフェニ
ル）ヘプタノイル］−Ｌ−プロリナールの合成Ｎ−［２−イソプロピル−７−（ｐ−ニトロフェニ
ル）ヘプタノイル］−Ｌ−プロリノール（150mg:参考例
７で合成）を実施例１と同様にして次の物性値を有する
標題化合物（78mg）を得た。

TLC:Rf 0.65（酢酸エチル:n−ヘキサン＝4:1）； IR:ν 1720,1620,1500,1410,1330,840,730cm^-1。

実施例４（ａ）〜４（ｂ）一般式（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と、一般式Ｒ²−Ｘ（Ｘ）（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を原料として、参考例１、参考例２およ
び実施例１と同様にして、次表VIIIに示される本発明化
合物を得た。

製剤例以下の各成分を常法により混合し打錠して、一錠中に
50mgの活性成分を有する錠剤100錠を得た。

・Ｎ−［２−イソプロピル−７−（ｐ−ニトロフェニ
ル）ヘプタノイル］−Ｌ−プロリナール ……５ｇ・繊維素グルコン酸カルシウム（崩壊剤） ……0.2g ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ……0.1g ・微結晶セルロース ……4.7g

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、Ａは一般式（式中、Ｒ¹またはＲ²は、いずれか一方が水素原子を表
わし、他方が炭素数３〜５の分枝鎖のアルキル基、炭素
数１〜５アルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、炭素
数４〜６のシクロアルキル基または（炭素数４〜６のシ
クロアルキル）−メチル基を表わす。）で示される基ま
たは一般式（式中、ｍは３〜６の整数を表わす。）で示される基を表わし、ｎは３から10の整数を表わし、Ｄは一部または全部が飽和していてもよい単環、二環も
しくは三環の炭素数15以下の芳香族環、または一部また
は全部が飽和していてもよい単環、二環もしくは三環の
炭素および異項原子数が15以下の複素環を表わし、Ｄで
表わされる芳香族環および複素環は、ハロゲン原子、ニ
トロ基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４のアルキ
ル基またはアルコキシ基１個から３個で置換されていて
もよい。〕で示される新規はプロリナール誘導体。
【請求項２】Ｄがハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、炭素数１〜４のアルキル基またはアルコキ
シ基で１ヶ所から３ヶ所置換されているか、または無置
換のベンゼンまたはナフタレンである特許請求の範囲第
１項記載の誘導体。
【請求項３】Ｒ¹またはＲ²のいずれか一方が水素原子で
あり、他方が炭素数３〜５の分枝鎖のアルキル基である
特許請求の範囲第２項記載の誘導体。
【請求項４】化合物が、Ｎ−（２−イソプロピル−５−フェニルペンタノイル）
−Ｌ−プロリナール、Ｎ−（２−イソプロピル−６−フェニルヘキサノイル）
−Ｌ−プロリナール、Ｎ−（２−イソプロピル−７−フェニルヘプタノイル）
−Ｌ−プロリナール、Ｎ−（２−イソプロピル−８−フェニルオクタノイル）
−Ｌ−プロリナール、Ｎ−（２−イソプロピル−９−フェニルノナノイル）−
Ｌ−プロリナール、Ｎ−（２−イソプロピル−10−フェニルデカノイル）−
Ｌ−プロリナール、Ｎ−（２−イソブチル−７−フェニルヘプタノイル）−
Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔２−イソプロピル−７−（Ｐ−ニトロフェニル）
ヘプタノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔２−イソプロピル−７−（Ｐ−クロロフェニル）
ヘプタノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔２−イソプロピル−７−（Ｐ−エチルフェニル）
ヘプタノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔２−イソプロピル−７−（Ｐ−メトキシフェニ
ル）ヘプタノイル〕−Ｌ−プロリナール、Ｎ−〔２−イソプロピル−６−（２−ナフチル）ヘキサ
ノイル〕−Ｌ−プロリナール、またはＮ−〔２−イソプロピル−６−（１−ナフチル）ヘキサ
ノイル〕−Ｌ−プロリナールである特許請求の範囲第３項記載の誘導体。
【請求項５】Ｒ¹またはＲ²のいずれか一方が水素原子で
あり、他方が炭素数１〜５のアルコキシ基である特許請
求の範囲第１項記載の誘導体。
【請求項６】化合物が、Ｎ−（２−イソプロピルオシキ−７−フェニルヘプタノ
イル）−Ｌ−プロリナールである特許請求の範囲第５項記載の誘導体。
【請求項７】Ｒ¹またはＲ²のいずれか一方が水素原子で
あり、他方がフェニル基、ベンジル基、炭素数４〜６の
シクロアルキル基または（炭素数４〜６のシクロアルキ
ル）−メチル基である特許請求の範囲第１項記載の誘導
体。
【請求項８】化合物がＮ−（２−シクロペンチル−６−フェニルヘキサノイ
ル）−Ｌ−プロリナール、Ｎ−（２−ベンジル−６−フェニルヘキサノイル）−Ｌ
−プロリナールまたはＮ−（2,7−ジフェニルヘプタノイル）−Ｌ−プロリナ
ールである特許請求の範囲第７項記載の誘導体。
【請求項９】Ａが一般式〔式中、ｍは特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表
わす。〕で示される基である特許請求の範囲第１項記載の誘導
体。
【請求項１０】化合物が、Ｎ−〔DL−トランス−２−（４−フェニルブチル）シク
ロペンタンカルボニル〕−Ｌ−プロリナールまたはＮ−〔２−（４−フェニルブチル）シクロヘキサンカル
ボニル〕−Ｌ−プロリナールである特許請求の範囲第９項記載の誘導体。