CH635833A5 - Carboxamides n-(tetrazol-5-yliques) de prostaglandine et medicament les contenant. - Google Patents
Carboxamides n-(tetrazol-5-yliques) de prostaglandine et medicament les contenant. Download PDFInfo
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Classifications
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Description
L'invention couvre également les composés du type PGF correspondant aux trois classes ci-dessus et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique, dont la portion tétrazolique acide est neutralisée.
Conformément au procédé de l'invention, la synthèse de chaque classe de prostaglandinecarboxamides N-(tétrazoliques) est effectuée à partir d'une classe similaire de composés PGF 11,15-bis-
hydroxyliques ou 1 l-désoxy-15-hydroxyliques dont les groupes hydroxyle en positions 11, 15 ou respectivement le groupe hydroxyle en position 15 sont protégés. Ce composant générique de départ a la même structure de base pour toutes les classes et présente tout arso rangement du type de liaison dans les positions C5-C6 et C13-C14 relatives aux éléments A et B des formules 1, 2 et 3. En d'autres termes, il s'agit du composé PGF-(ll),15-hydroxy-protégé qui correspond à la formule générique 4 ci-dessus. La différenciation en classes dp la structure de base est déterminée par l'identité de la 55 partie terminale de la chaîne latérale inférieure des composants respectifs de départ. Ainsi, le composant dont on part pour la classe 1 présente, sur la structure PGF de base ci-dessus, la substitution 16-aryl-16-co-tétranor; le composant de départ pour la classe 2 présente la substitution 16-aryloxy-16-a>-tétranor, et le composant de départ 60 pour la classe 3 présente la substitution 15-n-pentyle, 2-hexyle ou 2-méthyl-2-hexyle sur la chaîne latérale inférieure de la structure PGF de base ci-dessus. Ces structures sont illustrées respectivement par le schéma 1 et les formules Fl, F2 et F3.
Les composants PGF de départ, pour chacune des classes, sont ss des composés connus; les caractéristiques des composants 11-hydroxyliques de départ sont données dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 4024179 et 4011262 précités, les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3887589 et 4036832; le brevet britanni-
635 833
4
que N° 1324737; par B.J. Mayerlein et collaborateurs, dans «Prostaglandins», 4, 143 (1973) et par E.J. Corey et collaborateurs, dans «J. Amer. Chem. Soc.», 93, 1491 (1971) et les caractéristiques des composants ll-dêsoxy de départ sont données dans le brevet britannique N° 1419181, dans la demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne DOS N° 2548267, par P. Crabbe et collaborateurs dans «Tet. Let.» 1972,1123 et par W. Lipmann dans «Prostaglandins», 7,231 (1974).
La transformation des composants de départ en classes de produits de l'invention est illustrée par le schéma A. Pour transformer un composant de départ en un représentant d'une classe de composés de l'invention, on convertit tout d'abord le groupe acide car-boxylique en C-l en un groupe carboxamide N-(tétrazol-5-ylique) en C-l (étape 1 du schéma A). Ensuite, ce N-(tétrazole)carboxamide intermédiaire de PGF est oxydé par le réactif de Jones pour former l'intermédiaire de PGE correspondant qui est libéré par élimination des groupes (R') protégeant les fonctions 15-monohydroxyle et 11,15-bishydroxyle (étape 2.1 du schéma A) pour former un carboxamide N-(tétrazolique) de Prostaglandine de formules 1, 2 ou 3. A titre de variante, un composé du type PGF correspondant au composé du type PGE de formules 1, 2 ou 3 peut être préparé par simple clivage des groupes R' protégeant les fonctions hydroxyle en C-l 1 et/ou en C-15 du carboxamide N-(tétrazolique) intermédiaire.
Schéma 1:
Composants de départ pour les diverses classes
OH
R'O.
(THPO) (H)
H H H H . ..C-A-C-C-C-X H H H H H H
B-C-C-Ar
: H R'O (THPO)
Fl, composant de départ pour la classe 1, X est un groupe — COOH
OH
R'O...
(THPO) (H)
H H H H . ..C-A-C-C-C-X H H H H H H
B-C-C-OAr
: H R'O (THPO)
Schéma A :
Etape 1 : formation du groupe N-(tétrazol-5-yl)carboxamide 1) réactif CDI
5 Fl, F2 ou F3
2) réactif 5-AT anhydre pj
Fl
F2 où
X représente —CONHC
H
„N—N
il
N—N
Etape 2.1 : oxydation avec le réactif de Jones et clivage du groupe THP
R'O.
(THPO (H)
(THPO)
F3, composant de départ pour la classe 3, X est un groupe -COOH.
H
Fl, F2 ou F3, X =-CONHC.
N-
V
-N ')
II
CXK
20
-N 2) CH3C02H H20
,2,3
1. Formule 1, le composant de départ est Fl
2. Formule 2, le composant de départ est F2
3. Formule 3, le composant de départ est F3
Etape 2.2: clivage du groupe THP protecteur pour l'obtention de composés du type PGF
N— N
Fl, F2 ou F3, X = CONHCC^" j|
N
CH3COOH
HtO
1, 2, 3
30
35
40
F2, composant de départ pour la classe 2, X est un groupe — COOH
OH'
H H H H ...C-A-C-C-C-X H H H H
H R H H H H
B-C-C-C-C-C-CH
: Z H H H H R'O
1. Composé du type PGF correspondant à la formule 1, le composant de départ est Fl.
2. Composé du type PGF correspondant à la formule 2, le composant de départ est F2.
3. Composé du type PGF correspondant à la formule 3, le composant de départ est F3.
Les étapes réactionnelles 2.1 et 2.2 qui englobent le clivage des groupes protégeant les fonctions hydroxyle en C-l 1 et/ou C-15 et l'oxydation du groupe hydroxyle en C-9 en un groupe oxocétonique en C-9 sont des transformations courantes et sont bien connues dans le domaine de la chimie des Prostaglandines. Des procédés équivalents pour l'oxydation du groupe hydroxyle en C-9 et pour la protection des groupes hydroxyle en C-ll et/ou C-15 sont également bien connus dans la pratique et sont applicables au cas présent. Les chercheurs dans le domaine des Prostaglandines ont trouvé que des procédés d'oxydation sélective tels que le procédé d'oxydation de Pfitzner-Moffett au diméthylsulfoxyde et au dicyclohexylcarbodi-imide et l'oxydation de Collins avec le complexe de trioxyde de chrome et de pyridine dans le chlorure de méthylène peuvent aussi être utilisés pour effectuer l'oxydation du groupe hydroxyle en groupe cétonique. Ils ont aussi révélé les nombreux procédés et les nombreux groupes disponibles pour la fixation et l'élimination des groupes protégeant les fonctions hydroxyle dans les positions C-l 1 • et/ou C-15 d'une Prostaglandine. Ces groupes protecteurs labiles sous l'action d'un réactif doux sont désignés par le symbole R'. Le groupe têtrahydropyrannyle est également représenté comme groupe préféré. Certains autres groupes protecteurs usuels labiles sous l'action d'un réactif doux, qui peuvent être utilisés conformément à l'invention, sont le groupe diméthyltertiobutylsilyle qui peut être éliminé par le fluorure de tétra-n-butylammonium ou une solution aqueuse d'acide acétique et le groupe 1-méthoxyéthylène-l-yle qui est analogue au groupe tétrahydropyran-2-yle.
L'étape 1 est nouvelle en ce qu'elle permet de préparer un amide en C-l ayant un groupe acide comme substituant. L'intérêt de cette structure réside dans le fait que l'art antérieur enseigne l'invariance déterminante du point de vue biologique de la distance entre le groupe acide en C-l et la fonction en C-9, tandis que les composés de la présente invention ont en fait allongé la distance de la longueur
de deux des atomes du groupe amide. Le groupe N-(tétrazol-5-yl)-carboxamide peut être préparé à partir du groupe acide carboxyli-que par formation préalable d'un dérivé d'acide carboxylique porteur d'un groupe partant aisément déplaçable, puis conduite de la réaction d'amidation avec le 5-aminotétrazole (réactif 5-AT).
Tout groupe partant qui peut être lié au groupe carboxyle du dérivé intermédiaire de Prostaglandine (Fl, F2, F3, schéma 1) sans détruire le reste de la molécule peut être utilisé dans la préparation. Certains exemples de groupes partants et les réactifs utilisés pour leur réalisation comprennent un halogénure de pivaloyloxy/pivaloyle qui donne le dérivé anhydride mixte et un halogénure d'éthoxy-formyloxy/éthoxyformyle qui donne le dérivé du type carbonate. Le groupe partant que l'on préfère est le groupe imidazol-l-yle qui donne un imidazole acylé intermédiaire. Pour préparer le groupe N-(tétrazoI-5-yI)carboxamide par l'intermédiaire d'un groupe imidazo-lique acylé, on fait tout d'abord réagir l'acide carboxylique dérivé de Prostaglandine utilisé comme composant de départ (Fl, F2 ou F3) avec le réactif 1,1-carbonyldiimidazolique fournissant le groupe partant dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthyl-formamide, le diéthylformamide, l'acêtonitrile, le têtrahydrofuranne ou le diméthylsulfoxyde pour former in situ l'imidazole acylique intermédiaire. Le groupe imidazol-l-yle lié au groupe carbonyle en C-1 est ensuite déplacé directement avec le réactif 5-AT pour former le N-(têtrazol-5-yl)carboxamide désiré. On peut former et déplacer l'imidazole acylé dans une plage de températures de réaction. Cette plage va de la température ambiante à environ 120' C et il est avantageux de conduire la réaction à une température d'environ 90e C ou au reflux.
Lorsque le groupe N-(tétrazol-5-yl)carboxamide a été formé, on procède à l'étape réactionnelle 2.1 dans laquelle un composé de formule 1, 2 ou 3 est préparé, ou à l'étape réactionnelle 2.2 par laquelle on forme le composé du type PGF.
A titre de variante, conformément au procédé de l'invention, les Prostaglandines N-tétrazoliques de chaque classe peuvent être obtenues par synthèse directe à partir d'un composé du type PGE ou PGF correspondant de formule:
M
C-A-C
B-C-G
HO
dans laquelle A, Y, B et G ont les définitions données ci-dessus et M est un groupe oxo ou un groupe H OH. Dans ce mode de synthèse, on fait réagir l'acide de PGE ou PGF par le procédé de formation du groupe N-(tétrazol-5-yl)carboxamide indiqué dans l'étape 1 ci-dessus, de manière à produire directement le carboxamide N-(tétrazolique) de Prostaglandine de formule 1, 2 ou 3 ci-dessus ou le carboxamide de PGF correspondant. Le mode opératoire suivi est celui de l'étape 1, à condition que, si M doit être un groupe oxo, aucun réactif basique ne soit utilisé.
Dans de nombreux tests effectués in vivo et in vitro, il a été établi que les trois classes de composés de Prostaglandine de la présente invention déploient une sélectivité extrême. Le résultat qu'ils obtiennent sur le plan biologique est de réduire un grand nombre des activités physiologiques des Prostaglandines naturelles tout en maintenant l'activité dans un domaine. Les tests qui permettent de^détermi-ner cette sélectivité comprennent, entre autres, un test d'activité sur le muscle lisse isolé de l'utérus du cobaye, un test d'activité sur la pression sanguine du chien, un test d'inhibition de la bronchocons-triction sous l'effet de l'histamine chez le cobaye, un test d'inhibition de l'ulcération provoquée par le froid chez le rat, un test d'activité
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antisécrétoire chez le chien et un test d'activité diarrhéique chez la souris.
Après comparaison aux réponses provoquées par la Prostaglandine naturelle dans les mêmes tests, les réponses physiologiques provoquées par les trois classes de Prostaglandines expérimentales dans ces essais aident à la détermination de leur utilité en vue du traitement de troubles naturels et pathologiques. Sur la base de cette comparaison, les Prostaglandines de la classe 1 de l'invention présentent un intérêt comme agents antiulcéreux sélectifs, celles de la classe 2 ont un intérêt comme agents contraceptifs, celles de la classe 3, dans lesquelles R est un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène et Z est un atome d'hydrogène, offrent un intérêt comme agents bronchodilatateurs, et celles de la classe 3 dans lesquelles R et Z représentent chacun un groupe méthyle présentent un intérêt comme agents contraceptifs. L'observation des tests biologiques, pour les Prostaglandines de la classe 1, montre que ces Prostaglandines ont une grande activité antiulcéreuse, cependant que leur activité hypotensive, leur activité sur le muscle lisse de l'utérus, leur activité diarrhéique et leur activité bronchodilatatrice sont réduites comparativement à la Prostaglandine naturelle PGE2 utilisée comme référence dans ce test. Le même type d'observations montrent que les Prostaglandines de la classe 3 dans lesquelles R est un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène et Z est un atome d'hydrogène déploient une puissante activité bronchodilatatrice et exercent des effets réduits en ce qui concerne l'activité sur le muscle lisse de l'utérus, l'activité hypotensive, l'activité antiulcéreuse et l'activité diarrhéique. De même, les Prostaglandines de la classe 2 déploient une grande activité sur le muscle lisse de l'utérus, tandis qu'on remarque une baisse des activités qui ont fait l'objet de déterminations telles que l'activité hypotensive, l'activité diarrhéique et l'activité bronchodilatatrice.
Les trois classes de Prostaglandines de la présente invention peuvent être utilisées dans diverses formulations pharmaceutiques qui contiennent cette Prostaglandine ou ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. On peut les administrer de la même manière que les Prostaglandines naturelles par diverses voies convenables d'administration, par exemple par voie intraveineuse, par voie orale et topiquement, par exemple en aérosol, par voie intravaginale,
intra- et extra-amniotique et intranasale. Evidemment, l'activité sélective de la classe particulière de Prostaglandines de l'invention et le but auquel on les destine déterminent la voie que l'on doit utiliser. Par exemple, les voies qui conviennent pour les Prostaglandines de la classe 2 sont les voies intraveineuse, orale, intravaginale, intra- et extra-amniotiques, tandis que les voies qui conviennent pour les Prostaglandines à action bronchodilatatrice de la classe 3 comprennent l'administration sous forme d'aérosol et les voies intranasale, orale et intraveineuse.
Pour la formulation pharmaceutique et la préparation de compositions solides des trois classes de Prostaglandines, les sels acceptables du point de vue pharmacologique du groupe tétrazole acide sont ceux qui sont formés avec des cations métalliques, des cations d'amines ou des cations d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmacologique.
On apprécie notamment les cations métalliques dérivés d'un métal alcalin tel que lithium, sodium et potassium, et d'un métal alcalino-terreux tel que magnésium et calcium, bien que les formes cationiques d'autres métaux tels que l'aluminium, le zinc et le fer entrent dans le cadre de l'invention.
Les cations d'amines acceptables du point de vue pharmacologique sont les cations qui dérivent d'amines primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples d'amines convenables sont la méthylamine, la diméthylamine, la triéthylamine, l'éthylamine, la benzylamine, l'a-phénylêthylamine, la P-phényléthylamine, de même que des aminés hétérocycliques telles que la pipéridine, la morpholine, la Pyrrolidine et la pipérazine et des aminés contenant des groupes de solubilisa-tion dans l'eau ou des groupes hydrophiles, par exemple la mono-éthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, l'éthyldi-éthanolamine, la galactamine, la N-méthylglucosamine, l'éphédrine, la phényléphrine, l'épinéphrine, la procaïne, etc.
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Des exemples appréciés de cations d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmacologique sont les cations têtra-méthylammonium, tétraéthylammonium, benzyltriméthyl-ammonium, phényltriéthylammonium, etc.
Les trois classes de Prostaglandines de l'invention peuvent être utilisées dans diverses préparations pharmaceutiques qui contiennent le composé ou un sel acceptable du point de vue pharmacologique de ce composé, et on peut les administrer par différentes voies comme décrit ci-dessus. Bien que la dose, la formulation et la voie d'administration particulières dépendent de l'état individuel de chaque patient et de l'avis du médecin traitant, les directives données ci-dessous en ce qui concerne l'intérêt des classes de Prostaglandines de la présente invention définissent les composés de la classe 1 comme des agents antiulcéreux, ceux de la classe 2 comme des agents anticonceptionnels, ceux de la classe 3, lorsque R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Z est un atome d'hydrogène, comme agents bronchodilatateurs et ceux de la classe 3, lorsque R et Z représentent chacun un groupe méthyle, comme agents anticonceptionnels.
Les Prostaglandines de la classe 1 sont intéressantes à utiliser comme agents antiulcéreux. Pour le traitement d'ulcères peptiques, ces médicaments sont avantageusement administrés par voie orale sous la forme de suspensions aqueuses, de solutions éthanoliques ou, de préférence, sous la forme de capsules ou de comprimés contenant par dose 0,001 à 0,10 mg/kg de Prostaglandine, avec un maximum de 12 doses par jour.
Pour déclencher l'avortement, les Prostaglandines des classes 2 et 3 dans lesquelles R et Z sont des groupes méthyle peuvent être administrées par voie orale en comprimés, suspensions aqueuses ou solutions alcooliques convenablement formulées, contenant par dose environ 0,05 à 5 mg de Prostaglandine, en utilisant 1 à 7 doses par jour. Pour l'administration intravaginale, une formulation convenable consisterait en comprimés de lactose ou en un tampon imprégné contenant par dose environ 0,1 à 10 mg de Prostaglandine, en utilisant 1 à 7 doses.
Pour l'administration intra-amniotique, une formulation convenable consisterait en une solution aqueuse contenant la Prostaglandine en quantité de 0,05 à 5 mg par dose, en utilisant 1 à 7 doses. Pour l'administration extra-amniotique, une formulation convenable consisterait en une solution aqueuse contenant par dose la Prostaglandine en quantité de 0,01 à 1 mg, en utilisant 1 à 5 doses. A titre de variante, les Prostaglandines de la classe 2 et de la classe 3, lorsque R et Z représentent chacun un groupe méthyle, peuvent être administrées par infusion intraveineuse pour déclencher l'avortement à des doses de 0,05 à 50 |ig de Prostaglandine par minute, pendant une période d'environ 1 à 24 h.
Les Prostaglandines de la classe 2 et les Prostaglandines de la classe 3 dans lesquelles R et Z sont des groupes méthyle peuvent aussi être utilisées pour déclencher le travail. A cette fin, on utilise une solution saline éthanolique des Prostaglandines pour une infusion intraveineuse en quantité d'environ 0,1 à 10 (ig de Prostaglandine par kilo par minute pendant environ 1 à 24 h.
Une autre application des Prostaglandines de la classe 2 et de la classe 3 lorsque R et Z représentent chacun un groupe méthyle est lat limitation de la fécondation. A cette fin, on utilise un comprimé, par administration intravaginale ou orale, contenant par dose 0,1 à 10 mg de Prostaglandine, en utilisant 1 à 7 doses au moment de la menstruation ou après le jour présumé de la menstruation. Pour la synchronisation du cycle œstral chez les truies, les brebis, les vaches et les juments, on administre une solution ou suspension contenant 0,3 à 30 mg de Prostaglandine par dose, par voie sous-cutanée ou intramusculaire pendant 1 à 4 d.
Les Prostaglandines de la classe 3, dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Z est un atome d'hydrogène, sont intéressantes comme agents bronchodilatateurs et pour accroître l'inobstruction des voies nasales ou pour en faciliter l'accès. Une forme posologique appréciée pour ce mode de traitement est une solution de la Prostaglandine dans de l'éthanol ou du tertiobutanol aqueux ou une suspension utilisée en aérosol dans un gaz inerte (propulseur), la quantité de Prostaglandine étant alors d'environ 5 à 500 |ig par dose.
Pour préparer l'une quelconque des formes posologiques ci-dessus ou l'une quelconque des nombreuses autres formes possibles, on peut utiliser divers diluants inertes, excipients ou véhicules. Ces substances comprennent, par exemple, de l'eau, l'éthanol, des gélatines, le lactose, des amidons, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des poly-alkylèneglycols, de la vaseline, du cholestérol et d'autres véhicules connus pour médicaments. Le cas échéant, ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir des substances auxiliaires telles que des préservateurs, des agents mouillants, des stabilisants et d'autres agents thérapeutiques tels que des antibiotiques.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Les résultats de l'analyse spectrale infrarouge ont été obtenus sur un spectromètre infrarouge à réseau Perkin-Elmer et ont été exprimés en micromètres. Les résultats du spectre de résonance magnétique nucléaire ont été obtenus sur un spectromètre Varian modèle HA-60 et les valeurs S sont exprimées en parties par million. Les points de fusion, qui n'ont pas été corrigés, sont exprimés en degrés Celsius. Les mesures de Chromatographie sur couche mince ont été effectuées sur gel de silice et sont exprimées par les valeurs de Rf.
En général, les températures des réactions décrites dans les exemples, sauf spécification contraire, correspondent à la température ambiante ou à la température de la pièce, qui varie de 15 à 30° C.
Les durées des réactions décrites dans les exemples, sauf spécification contraire, ont été déterminées par contrôle par Chromatographie sur couche mince. On a utilisé le système habituel de Chromatographie sur couche mince, impliquant du gel de silice appliqué sur du verre (plaques de gel de silice E. Merck, E. Merck, Darmstadt, République fédérale d'Allemagne) en utilisant comme diluants un mélange benzène/éther ou méthanol/chloroforme et comme révélateurs un mélange vanilline/éthanol ou l'iode [voir «Introduction to Chromatography», J.M. Bobbitt, A.E. Schwarting, R.J. Gritter, Van Nostrand-Reinhold, N.Y. 1968], En règle générale, on a considéré que la réaction en question était essentiellement terminée lorsque la tache de Chromatographie sur couche mince représentant le composant de départ déterminant disparaissait ou cessait de changer d'aspect.
Exemple 1:
9-a-Hydroxy-ll-a,15-a-bis(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-
transprostadiénamide N-(têtrazol-5-ylique) (1)
On ajoute 134 mg (0,825 mmol) de 1,1-carbonyldiimidazole à une solution de 415 mg (0,795 mmol) d'acide 9-a-hydroxy-ll-a-bis(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-transprostadiénoïque (SM) dans 10 ml de diméthylformamide anhydre. On chauffe la solution sous atmosphère d'azote à 95° C pendant 4 h, puis on ajoute 70 mg (0,825 mmol) de 5-aminotétrazole anhydre. On chauffe la solution sous atmosphère d'azote pendant 1 Zi h à 95° C, puis on la concentre à l'évaporateur rotatif pour obtenir le composé (1) indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile visqueuse pesant 823 mg. Son spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente les absorptions caractéristiques suivantes (en 5 ppm):
5,65-5,24 (multiplet) — oléfinique O
II
4,81-4,62 (multiplet) — CH-0
1,92 (triplet, j = 4 Hz) — CH3.
Exemple 2:
9-a,l l-a-Trihydroxy-5-cis-13-transprostadiénamide N-(tétrazol-
5-ylique) (2)
On agite à la température ambiante pendant 18 h sous atmosphère d'azote une solution dé 200 mg de 9-a-hydroxy-l l-a,15-a-bis-
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(têtrahydropyran-2-yloxy)-4-cis-13-transprostadiénamide N-(tétra-zol-5-ylique) (1) brut dans 10 ml d'un mélange à 65/35 d'acide acétique et d'eau; on concentre ensuite le mélange par évaporation à l'évaporateur rotatif. On ajoute du benzène qu'on chasse ensuite à l'évaporateur rotatif (trois évaporations). Par purification du résidu brut par Chromatographie sur colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle, on obtient le composé (2) indiqué dans le titre, pesant 6 mg et fondant à 168-112° C (après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther).
Chromatographie sur couche mince: Rff = 0,26 (chloroforme/ méthanol 3/2).
Exemple 3:
9-Oxo-l l-a-bis( tétrahydropyran-2-yloxy J-5-cis-13-trans-
prostadiènamide N-(tétrazol-5-ylique) (3)
On ajoute 0,38 ml de réactif de Jones à une solution, refroidie à —20 C, de 623 mg (1,06 mmol) de 9-a-hydroxy-l l-a,15-a-bis(tétra-hydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-transprostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (1) dans 15 ml d'acétone. On agite le mélange pendant 20 min, puis on le désactive à froid par addition de 0,38 ml d'alcool isopropylique. On l'agite pendant 5 min, puis on le dilue avec 25 ml d'acétate d'éthyle, on le lave avec trois fois 5 ml d'eau et 5 ml de saumure saturée, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir le composé (3) indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile visqueuse pesant 295 mg.
Chromatographie sur couche mince: Rff =0,48 (chlorure de mé-thylène/méthanol 9/1).
Exemple 4:
9-Oxo-l l-a-dihydroxy-5-cis-13-transprostadiënamide N- (tétrazol-
5-ylique) (4)
On agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 18 h une solution de 295 mg de 9-oxo-l l-a,15-a-bis(tétra-hydropyran-2-yloxy)-5-cis-l 3-transprostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (3) brut dans 30 ml de mélange à 65/35 d'acide acétique et d'eau. On concentre la solution à l'évaporateur rotatif et on ajoute du benzène, puis on concentre trois fois. Par purification du résidu par Chromatographie sur colonne de gel de silice, en utilisant comme éluants des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle, on obtient le composé (4) indiqué dans le titre, pesant 22 mg et fondant à 162e C. Son spectre infrarouge (KBr) présente les absorptions caractéristiques suivantes (en micromètres) :
5,71 cétone
6J21{amide)
10,33 (transoléfine)
Exemple 5:
Les autres composés ci-après ont été préparés en utilisant les modes opératoires décrits dans les exemples 1 à 4 et en remplaçant le composé (SM) dans l'exemple 1 par l'acide carboxylique de type PGF correspondant.
5 A. 9-Oxo-l 1-a-, 15-a-dihydroxy-13-transprosténamide N-(tétrazol-5-ylique), matière solide. Résonance magnétique nucléaire (CD3OD) (en 5 ppm): 5,76, 5,44 (multiplet) transoléfine; 1,88 (triplet, j=4 Hz) CH3.
5B. 9-Oxo-l 1-a,15-a-dihydroxy-5-cis-16-phênyl-16-co-tétranor-prosténamide N-(tétrazol-5-ylique), point de fusion 75-78° C. Résonance magnétique nucléaire (CD3OD) (en 5 ppm): 7,08 (singulet) C6H5; 5,43-0,17 (multiplet) cisoléfine.
5C. 9-Oxo-l 1-a, 15-a-dihydroxy-l 3-trans-l 6-phényl-16-co-tétranorprosténamide N-(tétrazol-5-ylique), point de fusion 149-150: C. Spectre infrarouge (KBr) (en micromètres) 5,67 (cétone), 5,83 et 6,10 (amide), 10,28 (transoléfine).
5D. 9-a, 11 -a-Trihydroxy-5-cis-13-trans-l 6-phénoxy-16-co-tétranorprostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique), point de fusion 87-
90 . Spectre infrarouge (KBr) (en micromètres): 5,97 et 6,25 (amide), 10,35 (transoléfine).
SE. 9-Oxo-l 1-a, 15-a-dihydroxy-5-cis-l3-trans-l5-phénoxy-16-co-tétranorprostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique), point de fusion 105-107 C. Spectre infrarouge (KBr) (en micromètres): 5,68 (cétone), 5,85 et 6,10 (amide), 10,28 (transoléfine).
La synthèse des composés des exemples 1 à 5 démontre que les classes 1, 2 et 3 dé 11-hydroxyprostaglandines de l'invention et les composés de type PGF correspondants peuvent être obtenus par les procédés chimiques décrits dans les exemples 1 à 4 en remplaçant le composé intermédiaire de type PGF appelé SM dans l'exemple 1 par le composé 1 l,15-bis(tétrahydropyran-2-yl)-PGF2, 13,14-dihydro-PGF2, PGF, ou PGF0 correspondants, dont le substituant en position C-l6 est un groupe phényle ou phényle substitué pour la préparation des composés de la classe 1, phénoxy ou phénoxy substitué pour la préparation des composés de la classe 2 et n-butyle ou à la fois méthyle et n-butyle pour la préparation des composés de la classe 3, les substituants des groupes phényle et phénoxy substitués étant des radicaux fluoro, chloro, méthyle, éthyle, éthoxy, méthoxy, phényle et trifluorométhyle.
Exemple 6:
9-a-Hydroxy-15-a-( tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-16-<o-tétranor-13-transprosténamide N-f tétrazol-5-ylique) (6)
On ajoute 134 mg (0,825 mmol) de 1,1-carbonyldiimidazole à une solution de 0,795 mmol d'acide 9-a-hydroxy-15-a-(tétrahydro-pyran-2-yloxy)-16-phénoxy-16-co-tétranor-13-transprosténoïque (DSM) dans 10 ml de diméthylformamide anhydre. On chauffe la solution sous atmosphère d'azote à 95: C pendant 4 h, puis on y ajoute 70 mg (0,825 mol) de 5-aminotétrazole anhydre. On chauffe ensuite la solution pendant 1 Vi h à 95 C sous atmosphère d'azote, puis on peut la concentrer à l'évaporateur rotatif pour obtenir le composé (6) indiqué dans le titre, sous la forme brute.
Exemple 7:
9-al5-a-Dihydroxy-16-phènoxy-16-o>tètranor-13-trans-prosténamide N-(tètrazol-5-ylique) (7)
On agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 18 h, puis on concentre à l'évaporateur rotatif une solution de 200 mg de 9-a-hydroxy-15-a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-16-co-tétranor-13-transprosténamide N-(tétrazol-5-ylique) (6) brut dans 10 ml d'un mélange à 65/35 d'acide acétique et d'eau. On ajoute du benzène qu'on chasse ensuite à l'évaporateur rotatif (trois évaporations). Par purification du résidu brut par Chromatographie sur colonne de gel de silice, en utilisant comme éluants des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle, on peut obtenir le composé (7) indiqué dans le titre à l'état pur.
Exemple 8:
9-Oxo-15-a(tétrahydropyran-2-yioxy)-16-phénoxy-16-co-tétranor-13-transprosténamide N-(tétrazol-5-ylique) (8)
On ajoute 0,38 ml de réactif de Jones à une solution, refroidie à —20° C, de 1,06 mmol de 9-a-hydroxy-15-a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-16-co-tétranor-13-transprosténamide N-(tétrazol-5-ylique) (6) dans 15 ml d'acétone. On agite le mélange pendant 20 min environ, puis on le désactive à froid par addition de 0,38 ml d'alcool isopropylique. On agite le mélange pendant 5 min, puis on le dilue avec 25 ml d'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau (3x5 ml) et de la saumure saturée (5 ml), on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir le composé N° 8 indiqué dans le titre.
Exemple 9:
9-Oxo-15-a-hydroxy-16-phénoxy-16-w-tétranor-13-trans-prosténamide N- (tétrazol-5-ylique) (9)
On agite à la température ambiante pendant 18 h sous atmosphère d'azote une solution de 295 mg de 9-a-hydroxy-15-a-(tétra-
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hydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-16-<a-têtranor-13-transprosténamide N-(tétrazol-5-ylique) (3) brut dans 30 ml de mélange à 65/35 d'acide acétique et d'eau. On concentre la solution à l'évaporateur rotatif, puis on ajoute du benzène qu'on chasse de la même façon (trois fois). Par purification du résidu par Chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle comme éluants, on obtient le composé (9) indiqué dans le titre.
La synthèse des composés des exemples 6 à 9 démontre que les 11-désoxyprostaglandines des classes 1, 2 et 3 de l'invention et les composés de type PGF correspondants peuvent être obtenus en utilisant les procédés chimiques décrits dans les exemples 6 à 9 en remplaçant le composé intermédiaire de type PGF désigné par l'abréviation DSM dans l'exemple 6 par le composé 1 l-désoxy-15-tétra-hydropyran-2-yl-PGF2, 13,14-dihydro-PGF2, PGF, ou PGF0 correspondants dont le substituant en position C-l6 est un groupe phényle ou phényle substitué pour la préparation des composés de la classe 1, phénoxy ou phénoxy substitué pour la préparation des composés de la classe 2 et n-butyle ou méthyle et n-butyle pour la préparation des composés de la classe 3, les substituants des groupes phényle et phénoxy substitués étant des radicaux fluoro, chloro, méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, phényle et trifluorométhyle.
Exemple 10:
9-a-Hydroxy-l l-a-bis( tétrahydropyran-2-yloxy )-16,16-diméthyl-
5-cis-13-transprostadiénamide N-(tétrazol-5-yligue) ( 10)
On ajoute 134 mg (0,825 mmol) de 1,1-carbonyldiimidazole à une solution de 0,795 mmol d'acide 9-a-hydroxy-l l-a,15-a-bis(tétra-hydropyran-2-yloxy)-16,16-diméthyl-5-cis-13-transprostadiénoïque (RSM) dans 10 ml de diméthylformamide anhydre. On chauffe la solution sous atmosphère d'azote à 95°C pendant 4 h, puis on ajoute 71 mg (0,825 mmol) de 5-aminotétrazole anhydre. On chauffe la solution sous atmosphère d'azote pendant l'A h à 95° C, puis on la concentre à l'évaporateur rotatif pour obtenir le composé (10) indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile visqueuse.
Exemple 11 :
9-a,l l-a-Trihydroxy-16,16-dimêthyl-5-cis-13-transprostadi-
énamide N-(tétrazol-5-ylique) (11)
On agite à la température ambiante pendant 18 h sous atmosphère d'azote une solution de 200 mg de 9-a-hydroxy-l 1-a, 15-a-bis(tétrahydropyran-2-yloxy)-16,16-diméthyl-5-cis-l 3-transprostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (10) brut dans 10 ml d'un mélange à
65/35 d'acide acétique et d'eau, puis on concentre la solution à l'évaporateur rotatif. On ajoute du benzène et on le chasse ensuite à l'évaporateur rotatif (trois évaporations). On peut purifier le résidu brut par Chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange de s chloroforme et d'acétate d'éthyle comme éluant pour obtenir le composé (11) indiqué dans le titre.
Exemple 12:
9-Oxo-l 1-a, 15-a-bis-( tétrahydropyran-2-yloxy ) -16,16-diméthyl-
5-cis-l 3-transprostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (12)
On ajoute 0,38 ml de réactif de Jones à une solution refroidie à —5°C de 623 mg (1,06 mmol) de 9-a-hydroxy-l l-a,15-a-bis(tétrahydropyran-2-yloxy)-l 6,16-diméthyl-5-cis-13-trans-15 prostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (10) dans 15 ml d'acétone. On agite le mélange pendant environ 20 min, puis on le désactive à froid par additioin de 0,38 ml d'isopropanol. On l'agite pendant 5 min, puis on le dilue avec 25 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (trois fois 5 ml) et avec de la saumure saturée (5 ml), on le déshydrate sur 20 du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir le composé 12 indiqué dans le titre.
Exemple 13:
9-Oxo-l 1-a, 15-a-dihydroxy-16,16-diméthyl-5-cis-13-trans-25 prostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (13)
On agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 18 h une solution de 295 mg de 9-oxo-l l-a,15-a-bis(tétra-hydropyran-2-yloxy)-l 6,16-diméthyl-5-cis-13-transprostadiénamide 30 N-(tétrazol-5-ylique) (12) brut sans 30 ml d'un mélange à 65/35 d'acide acétique et d'eau. On concentre la solution à l'évaporateur rotatif et on ajoute du benzène, puis on concentre (trois fois). On peut effectuer une purification du résidu par Chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant des mélanges de chloroforme et 35 d'acétate d'éthyle comme éluants pour obtenir le composé 13 indiqué dans le titre.
La synthèse des composés des exemples 10 à 13 démontre que les 11 -hydroxy- oull-désoxy-16,16-diméthylprostaglandines de l'invention et les composés de type PGF correspondants peuvent être 40 obtenus en utilisant les procédés chimiques décrits dans les exemples 10 à 13, en remplaçant le composé intermédiaire de PGF appelé RSM dans l'exemple 10 par le composé ll,15-bis(tétrahydropyran-2-yl)- ou ll-désoxy-15-(tétrahydropyran-2-yl)-16,16-diméthyl-PGF2, 13,14-dihydro-PGF2, PGF! ou PGF0 correspondant.
R
Claims (8)
- 635 8332REVENDICATIONS1. Composé thérapeutiquement actif de formule:ou un sel acceptable du point de vue pharmacologique de ce composé, formule dans laquelle:A est un groupe éthylène ou cisvinylène;B est un groupe éthylène ou transvinylène;Y est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy;G est un groupe CH2Ar, CH2OAr ou CRZ(CH2)3CH3;Ar est un groupe phényle, fluorophényle, chlorophényle, méthyl-phényle, éthylphényle, méthoxyphényle, éthoxyphényle, biphényle ou trifluorométhylphényle;R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, etZ est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
- 2. Le 9-oxo-l l-a,15-a-bishydroxy-16-phénoxy-16-a>-tétranor-5-cis-13-transprostadiénamide-N-(tétrazol-5-ylique) suivant la revendication 1.
- 4. Le9-oxo-ll-a,l5-a-bishydroxy-5-cis-13-transprostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) suivant la revendication 1.
- 5. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par ou en ce qu'il contient un composé suivant l'une des revendications 1 à 4.2025Les Prostaglandines sont des acides gras insaturés au niveau de l'atome C-20 qui exercent divers effets physiologiques. Leur structure, leur nomenclature, leurs activités biologiques et leurs applications en médecine ont été décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3971825 et N° 3984400.Un problème fréquent auquel sont confrontés, dans la science médicale, les chercheurs qui tentent d'obtenir des médicaments synthétiques biologiquement efficaces réside dans la modulation de l'action biologique d'un composé principal propre à accomplir cette action. Dans une voie classique d'accès à la synthèse de médicaments, le chercheur s'attache à accroître la puissance biologique. Toutefois, en matière de Prostaglandines, le chercheur oriente ses projets sur un gain d'activité orale, une prolongation de la durée d'action et une amélioration de l'un des divers effets physiologiques de la classe des Prostaglandines, avec diminution des autres. Ce dernier critère est important parce que, sans lui, une Prostaglandine synthétique exercerait des effets secondaires incompatibles. Par exemple, il ne serait pas judicieux, du point de vue clinique, d'administrer une Prostaglandine antiulcéreuse de synthèse qui provoque également de la diarrhée.Pour accroître la sélectivité, les chercheurs ont concentré leurs 35 efforts sur les sites actifs des Prostaglandines naturelles. Ce sont principalement le groupe acide carboxylique en position C-l, le groupe cétonique ou hydroxyle en position C-9, le groupe hydroxyle en position C-ll et l'extrémité lipophile de la chaîne latérale inférieure. Les travaux correspondants ont été publiés dans les artico des de revues et dans les brevets ci-après: brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 4011262, N° 4024179, N° 3971826, No 3932389, N° 3974213, N° 3054741 et N° 3987087; demande de brevet des Pays-Bas N° 73.06030; B J. Mayerlein et collaborateurs, «Prostaglandins», 4,143 (1973) et W. Lipmann, «Prostaglandins», 7, 231 45 (1974).On vient de découvrir le fait surprenant qu'une augmentation de la distance entre la fonction en position C-9 et le groupe acide de la chaîne latérale supérieure par fixation d'un groupe amide a pour résultat une puissante activité biologique.so Trois classes de Prostaglandines amidotétrazoliques en position C-l dont l'activité biologique a des profils nettement différents ont été découvertes. La classe 1 comprend des composés de formule 1 doués d'activité antiulcéreuse.Formule 1:0
- Y. . .H H H H ..•C-A-C-C-C-CONH H H H HH H B-C-C-Ar : H HOLa classe 2 comprend des composés de formule 2, qui sont doués d'activité anticonceptionnelle.635 833Formule 2:
- Y. .H H H H .C-A-C-C-C-CONH H H H HH H - B-C-C-OAr : H HOLa classe 3 comprend des composés de formule 3, qui sont doués d'activité bronchodilatatrice et anticonceptionnelle selon l'identité de R et de Z.Formule 3:0II
- Y. .H H H H .C-A-C-C-C-CONH H H H HH R H H H H B-C-C-C-C-C-CH : Z H H H H HON NIl apparaît que la différenciation structurale des classes réside dans l'identité de la chaîne latérale a ou inférieure. Toutefois, c'est la combinaison de ce groupe fonctionnel avec les autres groupes im- 30 classes peuvent être réunies, en ce qui concerne leur structure, en une — seule formule générique 4.portants tels que le groupe amidotétrazole qui est responsable des différentes activités biologiques observées. Néanmoins, ces troisFormule générique 4:
- Y. . .H H H H .C-A-C-C-C-CONH-H H H HHB-C-GHODans chacune des formules ci-dessus, le symbole A représente le groupe cisvinylène ou éthylène, le symbole B représente le groupe transvinylène ou éthylène, le symbole Y représente le groupe hydroxy ou un atome d'hydrogène, le symbole R'représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, le symbole Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, le symbole Ar représente un groupe phényle, fluorophényle, chlorophényle, méthyl-phényle, éthylphényle, méthoxyphényle, éthoxyphényle, biphényle ou trifluorométhylphényle et le symbole G représente un groupe CH2Ar, CH2OAr ou CRZ(CH2)3CH3.On apprécie particulièrement les composés suivants: dans la classe 1, le 9-oxo-l 1-a, 15-a-bishydroxy-16-phényl-16-a>-tétranor-5-cisprosténamide N-(tétrazoI-5-yIique); dans la classe 2, le 9-oxo-l 1-a, 15-a-bishydroxy-l 6-phénoxy-l 6-co-tétranor-13-transprosténamide N-(tétrazol-5-ylique) et, dans la classe 3, le 9-oxo-l 1-a, 15-a-bis-hydroxy-5-cis-13-transprostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique).
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