CH635833A5 - PROSTAGLANDIN CARBOXAMIDES N- (TETRAZOL-5-YLIQUES) AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM. - Google Patents
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Description
L'invention couvre également les composés du type PGF correspondant aux trois classes ci-dessus et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique, dont la portion tétrazolique acide est neutralisée. The invention also covers compounds of the PGF type corresponding to the three classes above and their pharmacologically acceptable salts, the acid tetrazolic portion of which is neutralized.
Conformément au procédé de l'invention, la synthèse de chaque classe de prostaglandinecarboxamides N-(tétrazoliques) est effectuée à partir d'une classe similaire de composés PGF 11,15-bis- In accordance with the process of the invention, the synthesis of each class of prostaglandinecarboxamides N- (tetrazolics) is carried out from a similar class of PGF compounds 11,15-bis-
hydroxyliques ou 1 l-désoxy-15-hydroxyliques dont les groupes hydroxyle en positions 11, 15 ou respectivement le groupe hydroxyle en position 15 sont protégés. Ce composant générique de départ a la même structure de base pour toutes les classes et présente tout arso rangement du type de liaison dans les positions C5-C6 et C13-C14 relatives aux éléments A et B des formules 1, 2 et 3. En d'autres termes, il s'agit du composé PGF-(ll),15-hydroxy-protégé qui correspond à la formule générique 4 ci-dessus. La différenciation en classes dp la structure de base est déterminée par l'identité de la 55 partie terminale de la chaîne latérale inférieure des composants respectifs de départ. Ainsi, le composant dont on part pour la classe 1 présente, sur la structure PGF de base ci-dessus, la substitution 16-aryl-16-co-tétranor; le composant de départ pour la classe 2 présente la substitution 16-aryloxy-16-a>-tétranor, et le composant de départ 60 pour la classe 3 présente la substitution 15-n-pentyle, 2-hexyle ou 2-méthyl-2-hexyle sur la chaîne latérale inférieure de la structure PGF de base ci-dessus. Ces structures sont illustrées respectivement par le schéma 1 et les formules Fl, F2 et F3. hydroxyl or 1 l-deoxy-15-hydroxyl of which the hydroxyl groups in positions 11, 15 or respectively the hydroxyl group in position 15 are protected. This generic starting component has the same basic structure for all the classes and has all the arrangement of the type of connection in positions C5-C6 and C13-C14 relating to elements A and B of formulas 1, 2 and 3. In d In other words, it is the compound PGF- (II), 15-hydroxy-protected which corresponds to the generic formula 4 above. The differentiation into dp classes of the basic structure is determined by the identity of the terminal part of the lower side chain of the respective starting components. Thus, the component from which we start for class 1 has, on the basic PGF structure above, the substitution 16-aryl-16-co-tetranor; the starting component for class 2 has the substitution 16-aryloxy-16-a> -tetranor, and the starting component 60 for class 3 has the substitution 15-n-pentyl, 2-hexyl or 2-methyl-2 -hexyl on the lower side chain of the above basic PGF structure. These structures are illustrated respectively by diagram 1 and the formulas F1, F2 and F3.
Les composants PGF de départ, pour chacune des classes, sont ss des composés connus; les caractéristiques des composants 11-hydroxyliques de départ sont données dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 4024179 et 4011262 précités, les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3887589 et 4036832; le brevet britanni- The starting PGF components, for each of the classes, are ss known compounds; the characteristics of the starting 11-hydroxylic components are given in the patents of the United States of America Nos 4024179 and 4011262 cited above, the patents of the United States of America Nos 3887589 and 4036832; the british patent
635 833 635,833
4 4
que N° 1324737; par B.J. Mayerlein et collaborateurs, dans «Prostaglandins», 4, 143 (1973) et par E.J. Corey et collaborateurs, dans «J. Amer. Chem. Soc.», 93, 1491 (1971) et les caractéristiques des composants ll-dêsoxy de départ sont données dans le brevet britannique N° 1419181, dans la demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne DOS N° 2548267, par P. Crabbe et collaborateurs dans «Tet. Let.» 1972,1123 et par W. Lipmann dans «Prostaglandins», 7,231 (1974). No. 1324737; by B.J. Mayerlein et al., in "Prostaglandins", 4, 143 (1973) and by E.J. Corey et al., in "J. Bitter. Chem. Soc. ”, 93, 1491 (1971) and the characteristics of the starting ll-dexyxy components are given in British Patent No. 1419181, in Patent Application of the Federal Republic of Germany DOS No. 2548267, by P. Crabbe et al. In "Tet. Let." 1972,1123 and by W. Lipmann in "Prostaglandins", 7,231 (1974).
La transformation des composants de départ en classes de produits de l'invention est illustrée par le schéma A. Pour transformer un composant de départ en un représentant d'une classe de composés de l'invention, on convertit tout d'abord le groupe acide car-boxylique en C-l en un groupe carboxamide N-(tétrazol-5-ylique) en C-l (étape 1 du schéma A). Ensuite, ce N-(tétrazole)carboxamide intermédiaire de PGF est oxydé par le réactif de Jones pour former l'intermédiaire de PGE correspondant qui est libéré par élimination des groupes (R') protégeant les fonctions 15-monohydroxyle et 11,15-bishydroxyle (étape 2.1 du schéma A) pour former un carboxamide N-(tétrazolique) de Prostaglandine de formules 1, 2 ou 3. A titre de variante, un composé du type PGF correspondant au composé du type PGE de formules 1, 2 ou 3 peut être préparé par simple clivage des groupes R' protégeant les fonctions hydroxyle en C-l 1 et/ou en C-15 du carboxamide N-(tétrazolique) intermédiaire. The transformation of the starting components into classes of products of the invention is illustrated by scheme A. To transform a starting component into a representative of a class of compounds of the invention, the acid group is first converted Carboxylic in Cl into a carboxamide group N- (tetrazol-5-yl) in Cl (step 1 of scheme A). Then, this N- (tetrazole) carboxamide intermediate of PGF is oxidized by the Jones reagent to form the intermediate of PGE which is released by elimination of the groups (R ') protecting the 15-monohydroxyl and 11,15-bishydroxyl functions. (step 2.1 of scheme A) to form a prostaglandin N- (tetrazolic) carboxamide of formulas 1, 2 or 3. Alternatively, a compound of the PGF type corresponding to the compound of the PGE type of formulas 1, 2 or 3 can be prepared by simple cleavage of the R ′ groups protecting the hydroxyl functions in Cl 1 and / or in C-15 of the intermediate N- (tetrazolic) carboxamide.
Schéma 1: Diagram 1:
Composants de départ pour les diverses classes Starting components for the various classes
OH OH
R'O. R'O.
(THPO) (H) (THPO) (H)
H H H H . ..C-A-C-C-C-X H H H H H H H H H H. ..C-A-C-C-C-X H H H H H H
B-C-C-Ar B-C-C-Ar
: H R'O (THPO) : H R'O (THPO)
Fl, composant de départ pour la classe 1, X est un groupe — COOH F1, starting component for class 1, X is a group - COOH
OH OH
R'O... R'O ...
(THPO) (H) (THPO) (H)
H H H H . ..C-A-C-C-C-X H H H H H H H H H H. ..C-A-C-C-C-X H H H H H H
B-C-C-OAr B-C-C-OAr
: H R'O (THPO) : H R'O (THPO)
Schéma A : Diagram A:
Etape 1 : formation du groupe N-(tétrazol-5-yl)carboxamide 1) réactif CDI Step 1: Formation of the N- (tetrazol-5-yl) carboxamide group 1) CDI reagent
5 Fl, F2 ou F3 5 Fl, F2 or F3
2) réactif 5-AT anhydre pj 2) reagent 5-AT anhydrous pj
Fl Fl
F2 où F2 where
X représente —CONHC X represents —CONHC
H H
„N—N „N — N
il he
N—N N — N
Etape 2.1 : oxydation avec le réactif de Jones et clivage du groupe THP Step 2.1: oxidation with Jones' reagent and cleavage of the THP group
R'O. R'O.
(THPO (H) (THPO (H)
(THPO) (THPO)
F3, composant de départ pour la classe 3, X est un groupe -COOH. F3, starting component for class 3, X is a group -COOH.
H H
Fl, F2 ou F3, X =-CONHC. F1, F2 or F3, X = -CONHC.
N- NOT-
V V
-N ') -NOT ')
II II
CXK CXK
20 20
-N 2) CH3C02H H20 -N 2) CH3C02H H20
,2,3 , 2.3
1. Formule 1, le composant de départ est Fl 1. Formula 1, the starting component is Fl
2. Formule 2, le composant de départ est F2 2. Formula 2, the starting component is F2
3. Formule 3, le composant de départ est F3 3. Formula 3, the starting component is F3
Etape 2.2: clivage du groupe THP protecteur pour l'obtention de composés du type PGF Step 2.2: cleavage of the protective THP group for obtaining compounds of the PGF type
N— N N— N
Fl, F2 ou F3, X = CONHCC^" j| Fl, F2 or F3, X = CONHCC ^ "j |
N NOT
CH3COOH CH3COOH
HtO HtO
1, 2, 3 1, 2, 3
30 30
35 35
40 40
F2, composant de départ pour la classe 2, X est un groupe — COOH F2, starting component for class 2, X is a group - COOH
OH' OH'
H H H H ...C-A-C-C-C-X H H H H H H H H ... C-A-C-C-C-X H H H H
H R H H H H H R H H H H
B-C-C-C-C-C-CH B-C-C-C-C-C-CH
: Z H H H H R'O : Z H H H H R'O
1. Composé du type PGF correspondant à la formule 1, le composant de départ est Fl. 1. Compound of the PGF type corresponding to formula 1, the starting component is Fl.
2. Composé du type PGF correspondant à la formule 2, le composant de départ est F2. 2. Compound of the PGF type corresponding to formula 2, the starting component is F2.
3. Composé du type PGF correspondant à la formule 3, le composant de départ est F3. 3. Compound of the PGF type corresponding to formula 3, the starting component is F3.
Les étapes réactionnelles 2.1 et 2.2 qui englobent le clivage des groupes protégeant les fonctions hydroxyle en C-l 1 et/ou C-15 et l'oxydation du groupe hydroxyle en C-9 en un groupe oxocétonique en C-9 sont des transformations courantes et sont bien connues dans le domaine de la chimie des Prostaglandines. Des procédés équivalents pour l'oxydation du groupe hydroxyle en C-9 et pour la protection des groupes hydroxyle en C-ll et/ou C-15 sont également bien connus dans la pratique et sont applicables au cas présent. Les chercheurs dans le domaine des Prostaglandines ont trouvé que des procédés d'oxydation sélective tels que le procédé d'oxydation de Pfitzner-Moffett au diméthylsulfoxyde et au dicyclohexylcarbodi-imide et l'oxydation de Collins avec le complexe de trioxyde de chrome et de pyridine dans le chlorure de méthylène peuvent aussi être utilisés pour effectuer l'oxydation du groupe hydroxyle en groupe cétonique. Ils ont aussi révélé les nombreux procédés et les nombreux groupes disponibles pour la fixation et l'élimination des groupes protégeant les fonctions hydroxyle dans les positions C-l 1 • et/ou C-15 d'une Prostaglandine. Ces groupes protecteurs labiles sous l'action d'un réactif doux sont désignés par le symbole R'. Le groupe têtrahydropyrannyle est également représenté comme groupe préféré. Certains autres groupes protecteurs usuels labiles sous l'action d'un réactif doux, qui peuvent être utilisés conformément à l'invention, sont le groupe diméthyltertiobutylsilyle qui peut être éliminé par le fluorure de tétra-n-butylammonium ou une solution aqueuse d'acide acétique et le groupe 1-méthoxyéthylène-l-yle qui est analogue au groupe tétrahydropyran-2-yle. Reaction steps 2.1 and 2.2 which include the cleavage of groups protecting the hydroxyl functions in Cl 1 and / or C-15 and the oxidation of the hydroxyl group in C-9 to an oxoketonic group in C-9 are common transformations and are well known in the field of prostaglandin chemistry. Equivalent methods for the oxidation of the C-9 hydroxyl group and for the protection of C-11 and / or C-15 hydroxyl groups are also well known in the art and are applicable in the present case. Prostaglandin researchers have found that selective oxidation processes such as the Pfitzner-Moffett oxidation process with dimethyl sulfoxide and dicyclohexylcarbodi-imide and Collins oxidation with the chromium trioxide and pyridine complex in methylene chloride can also be used to effect the oxidation of the hydroxyl group to a ketone group. They also revealed the numerous methods and the numerous groups available for the attachment and the elimination of the groups protecting the hydroxyl functions in the C-11 and / or C-15 positions of a prostaglandin. These labile protecting groups under the action of a mild reagent are designated by the symbol R '. The tetrahydropyrannyl group is also shown as a preferred group. Certain other usual protective groups which are labile under the action of a mild reagent, which can be used in accordance with the invention, are the dimethyltertiobutylsilyl group which can be eliminated by tetra-n-butylammonium fluoride or an aqueous acid solution acetic and the 1-methoxyethylene-1-yl group which is analogous to the tetrahydropyran-2-yl group.
L'étape 1 est nouvelle en ce qu'elle permet de préparer un amide en C-l ayant un groupe acide comme substituant. L'intérêt de cette structure réside dans le fait que l'art antérieur enseigne l'invariance déterminante du point de vue biologique de la distance entre le groupe acide en C-l et la fonction en C-9, tandis que les composés de la présente invention ont en fait allongé la distance de la longueur Step 1 is new in that it makes it possible to prepare a C-1 amide having an acid group as a substituent. The advantage of this structure lies in the fact that the prior art teaches the biologically determining invariance of the distance between the acid group in Cl and the function in C-9, while the compounds of the present invention have actually lengthened the length distance
de deux des atomes du groupe amide. Le groupe N-(tétrazol-5-yl)-carboxamide peut être préparé à partir du groupe acide carboxyli-que par formation préalable d'un dérivé d'acide carboxylique porteur d'un groupe partant aisément déplaçable, puis conduite de la réaction d'amidation avec le 5-aminotétrazole (réactif 5-AT). of two of the atoms of the amide group. The N- (tetrazol-5-yl) -carboxamide group can be prepared from the carboxylic acid group only by prior formation of a carboxylic acid derivative carrying an easily displaceable leaving group, then carrying out the reaction d amidation with 5-aminotetrazole (5-AT reagent).
Tout groupe partant qui peut être lié au groupe carboxyle du dérivé intermédiaire de Prostaglandine (Fl, F2, F3, schéma 1) sans détruire le reste de la molécule peut être utilisé dans la préparation. Certains exemples de groupes partants et les réactifs utilisés pour leur réalisation comprennent un halogénure de pivaloyloxy/pivaloyle qui donne le dérivé anhydride mixte et un halogénure d'éthoxy-formyloxy/éthoxyformyle qui donne le dérivé du type carbonate. Le groupe partant que l'on préfère est le groupe imidazol-l-yle qui donne un imidazole acylé intermédiaire. Pour préparer le groupe N-(tétrazoI-5-yI)carboxamide par l'intermédiaire d'un groupe imidazo-lique acylé, on fait tout d'abord réagir l'acide carboxylique dérivé de Prostaglandine utilisé comme composant de départ (Fl, F2 ou F3) avec le réactif 1,1-carbonyldiimidazolique fournissant le groupe partant dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthyl-formamide, le diéthylformamide, l'acêtonitrile, le têtrahydrofuranne ou le diméthylsulfoxyde pour former in situ l'imidazole acylique intermédiaire. Le groupe imidazol-l-yle lié au groupe carbonyle en C-1 est ensuite déplacé directement avec le réactif 5-AT pour former le N-(têtrazol-5-yl)carboxamide désiré. On peut former et déplacer l'imidazole acylé dans une plage de températures de réaction. Cette plage va de la température ambiante à environ 120' C et il est avantageux de conduire la réaction à une température d'environ 90e C ou au reflux. Any leaving group which can be linked to the carboxyl group of the intermediate prostaglandin derivative (F1, F2, F3, scheme 1) without destroying the rest of the molecule can be used in the preparation. Some examples of leaving groups and the reagents used for their production include a pivaloyloxy / pivaloyl halide which gives the mixed anhydride derivative and an ethoxy-formyloxy / ethoxyformyl halide which gives the carbonate type derivative. The preferred leaving group is the imidazol-1-yl group which gives an intermediate acylated imidazole. To prepare the N- (tetrazoI-5-yI) carboxamide group via an acylated imidazole group, the carboxylic acid derived from prostaglandin used as starting material is first reacted or F3) with the 1,1-carbonyldiimidazole reagent providing the leaving group in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide, diethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran or dimethyl sulfoxide to form the intermediate acid imidazole in situ. The imidazol-1-yl group linked to the C-1 carbonyl group is then moved directly with the 5-AT reagent to form the desired N- (tetrazol-5-yl) carboxamide. The acylated imidazole can be formed and displaced over a range of reaction temperatures. This range is from room temperature to about 120 ° C and it is advantageous to conduct the reaction at a temperature of about 90 ° C or at reflux.
Lorsque le groupe N-(tétrazol-5-yl)carboxamide a été formé, on procède à l'étape réactionnelle 2.1 dans laquelle un composé de formule 1, 2 ou 3 est préparé, ou à l'étape réactionnelle 2.2 par laquelle on forme le composé du type PGF. When the N- (tetrazol-5-yl) carboxamide group has been formed, one proceeds to reaction step 2.1 in which a compound of formula 1, 2 or 3 is prepared, or to reaction step 2.2 by which one forms the compound of the PGF type.
A titre de variante, conformément au procédé de l'invention, les Prostaglandines N-tétrazoliques de chaque classe peuvent être obtenues par synthèse directe à partir d'un composé du type PGE ou PGF correspondant de formule: As a variant, in accordance with the process of the invention, the N-tetrazolic prostaglandins of each class can be obtained by direct synthesis from a compound of the corresponding PGE or PGF type of formula:
M M
C-A-C C-A-C
B-C-G B-C-G
HO HO
dans laquelle A, Y, B et G ont les définitions données ci-dessus et M est un groupe oxo ou un groupe H OH. Dans ce mode de synthèse, on fait réagir l'acide de PGE ou PGF par le procédé de formation du groupe N-(tétrazol-5-yl)carboxamide indiqué dans l'étape 1 ci-dessus, de manière à produire directement le carboxamide N-(tétrazolique) de Prostaglandine de formule 1, 2 ou 3 ci-dessus ou le carboxamide de PGF correspondant. Le mode opératoire suivi est celui de l'étape 1, à condition que, si M doit être un groupe oxo, aucun réactif basique ne soit utilisé. wherein A, Y, B and G have the definitions given above and M is an oxo group or an H OH group. In this synthesis mode, the PGE or PGF acid is reacted by the process for forming the N- (tetrazol-5-yl) carboxamide group indicated in step 1 above, so as to directly produce the carboxamide. Prostaglandin N- (tetrazolic) of formula 1, 2 or 3 above or the corresponding PGF carboxamide. The procedure followed is that of step 1, provided that, if M must be an oxo group, no basic reagent is used.
Dans de nombreux tests effectués in vivo et in vitro, il a été établi que les trois classes de composés de Prostaglandine de la présente invention déploient une sélectivité extrême. Le résultat qu'ils obtiennent sur le plan biologique est de réduire un grand nombre des activités physiologiques des Prostaglandines naturelles tout en maintenant l'activité dans un domaine. Les tests qui permettent de^détermi-ner cette sélectivité comprennent, entre autres, un test d'activité sur le muscle lisse isolé de l'utérus du cobaye, un test d'activité sur la pression sanguine du chien, un test d'inhibition de la bronchocons-triction sous l'effet de l'histamine chez le cobaye, un test d'inhibition de l'ulcération provoquée par le froid chez le rat, un test d'activité In numerous tests carried out in vivo and in vitro, it has been established that the three classes of prostaglandin compounds of the present invention display extreme selectivity. The result they get biologically is to reduce many of the physiological activities of natural prostaglandins while maintaining activity in one area. The tests which make it possible to determine this selectivity include, inter alia, an activity test on the smooth muscle isolated from the guinea pig's uterus, an activity test on the dog's blood pressure, an inhibition test histamine in the guinea pig under histamine, a test to inhibit cold-induced ulceration in rats, an activity test
635 833 635,833
antisécrétoire chez le chien et un test d'activité diarrhéique chez la souris. antisecretory in dogs and a diarrhea activity test in mice.
Après comparaison aux réponses provoquées par la Prostaglandine naturelle dans les mêmes tests, les réponses physiologiques provoquées par les trois classes de Prostaglandines expérimentales dans ces essais aident à la détermination de leur utilité en vue du traitement de troubles naturels et pathologiques. Sur la base de cette comparaison, les Prostaglandines de la classe 1 de l'invention présentent un intérêt comme agents antiulcéreux sélectifs, celles de la classe 2 ont un intérêt comme agents contraceptifs, celles de la classe 3, dans lesquelles R est un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène et Z est un atome d'hydrogène, offrent un intérêt comme agents bronchodilatateurs, et celles de la classe 3 dans lesquelles R et Z représentent chacun un groupe méthyle présentent un intérêt comme agents contraceptifs. L'observation des tests biologiques, pour les Prostaglandines de la classe 1, montre que ces Prostaglandines ont une grande activité antiulcéreuse, cependant que leur activité hypotensive, leur activité sur le muscle lisse de l'utérus, leur activité diarrhéique et leur activité bronchodilatatrice sont réduites comparativement à la Prostaglandine naturelle PGE2 utilisée comme référence dans ce test. Le même type d'observations montrent que les Prostaglandines de la classe 3 dans lesquelles R est un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène et Z est un atome d'hydrogène déploient une puissante activité bronchodilatatrice et exercent des effets réduits en ce qui concerne l'activité sur le muscle lisse de l'utérus, l'activité hypotensive, l'activité antiulcéreuse et l'activité diarrhéique. De même, les Prostaglandines de la classe 2 déploient une grande activité sur le muscle lisse de l'utérus, tandis qu'on remarque une baisse des activités qui ont fait l'objet de déterminations telles que l'activité hypotensive, l'activité diarrhéique et l'activité bronchodilatatrice. After comparison with the responses elicited by natural prostaglandin in the same tests, the physiological responses elicited by the three classes of experimental prostaglandins in these tests assist in determining their usefulness for the treatment of natural and pathological disorders. Based on this comparison, the prostaglandins of class 1 of the invention are of interest as selective antiulcer agents, those of class 2 are of interest as contraceptive agents, those of class 3, in which R is a methyl group. or a hydrogen atom and Z is a hydrogen atom, are of interest as bronchodilators, and those of class 3 in which R and Z each represent a methyl group are of interest as contraceptives. The observation of biological tests, for class 1 prostaglandins, shows that these prostaglandins have a great antiulcer activity, while their hypotensive activity, their activity on the smooth muscle of the uterus, their diarrheal activity and their bronchodilator activity are compared to the natural prostaglandin PGE2 used as a reference in this test. The same type of observations show that the prostaglandins of class 3 in which R is a methyl group or a hydrogen atom and Z is a hydrogen atom exhibit a powerful bronchodilator activity and exert reduced effects with regard to l activity on the smooth muscle of the uterus, hypotensive activity, antiulcer activity and diarrheal activity. Likewise, the prostaglandins of class 2 exert a great activity on the smooth muscle of the uterus, while we notice a decrease in the activities which have been the subject of determinations such as hypotensive activity, diarrheal activity and bronchodilator activity.
Les trois classes de Prostaglandines de la présente invention peuvent être utilisées dans diverses formulations pharmaceutiques qui contiennent cette Prostaglandine ou ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. On peut les administrer de la même manière que les Prostaglandines naturelles par diverses voies convenables d'administration, par exemple par voie intraveineuse, par voie orale et topiquement, par exemple en aérosol, par voie intravaginale, The three classes of prostaglandins of the present invention can be used in various pharmaceutical formulations which contain this prostaglandin or its pharmaceutically acceptable salts. They can be administered in the same way as natural prostaglandins by various suitable routes of administration, for example by intravenous route, by oral route and topically, for example by aerosol, by intravaginal route,
intra- et extra-amniotique et intranasale. Evidemment, l'activité sélective de la classe particulière de Prostaglandines de l'invention et le but auquel on les destine déterminent la voie que l'on doit utiliser. Par exemple, les voies qui conviennent pour les Prostaglandines de la classe 2 sont les voies intraveineuse, orale, intravaginale, intra- et extra-amniotiques, tandis que les voies qui conviennent pour les Prostaglandines à action bronchodilatatrice de la classe 3 comprennent l'administration sous forme d'aérosol et les voies intranasale, orale et intraveineuse. intra- and extra-amniotic and intranasal. Obviously, the selective activity of the particular class of prostaglandins of the invention and the purpose for which they are intended determine the route which should be used. For example, the routes that are suitable for class 2 prostaglandins are the intravenous, oral, intravaginal, intra- and extra-amniotic routes, while the routes that are suitable for class 3 bronchodilating prostaglandins include administration as an aerosol and intranasal, oral and intravenous routes.
Pour la formulation pharmaceutique et la préparation de compositions solides des trois classes de Prostaglandines, les sels acceptables du point de vue pharmacologique du groupe tétrazole acide sont ceux qui sont formés avec des cations métalliques, des cations d'amines ou des cations d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmacologique. For the pharmaceutical formulation and the preparation of solid compositions of the three classes of prostaglandins, the pharmacologically acceptable salts of the acid tetrazole group are those which are formed with metal cations, amine cations or quaternary ammonium cations pharmacologically acceptable.
On apprécie notamment les cations métalliques dérivés d'un métal alcalin tel que lithium, sodium et potassium, et d'un métal alcalino-terreux tel que magnésium et calcium, bien que les formes cationiques d'autres métaux tels que l'aluminium, le zinc et le fer entrent dans le cadre de l'invention. Particularly appreciated are the metal cations derived from an alkali metal such as lithium, sodium and potassium, and from an alkaline earth metal such as magnesium and calcium, although the cationic forms of other metals such as aluminum, zinc and iron are within the scope of the invention.
Les cations d'amines acceptables du point de vue pharmacologique sont les cations qui dérivent d'amines primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples d'amines convenables sont la méthylamine, la diméthylamine, la triéthylamine, l'éthylamine, la benzylamine, l'a-phénylêthylamine, la P-phényléthylamine, de même que des aminés hétérocycliques telles que la pipéridine, la morpholine, la Pyrrolidine et la pipérazine et des aminés contenant des groupes de solubilisa-tion dans l'eau ou des groupes hydrophiles, par exemple la mono-éthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, l'éthyldi-éthanolamine, la galactamine, la N-méthylglucosamine, l'éphédrine, la phényléphrine, l'épinéphrine, la procaïne, etc. The pharmacologically acceptable amine cations are the cations which are derived from primary, secondary or tertiary amines. Examples of suitable amines are methylamine, dimethylamine, triethylamine, ethylamine, benzylamine, α-phenylethylamine, P-phenylethylamine, as well as heterocyclic amines such as piperidine, morpholine, pyrrolidine and piperazine and amines containing water-solubilization groups or hydrophilic groups, for example mono-ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethyldi-ethanolamine, galactamine, N-methylglucosamine, ephedrine, phenylephrine, epinephrine, procaine, etc.
5 5
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
635 833 635,833
6 6
Des exemples appréciés de cations d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmacologique sont les cations têtra-méthylammonium, tétraéthylammonium, benzyltriméthyl-ammonium, phényltriéthylammonium, etc. Preferred examples of pharmacologically acceptable quaternary ammonium cations are the tetra-methylammonium, tetraethylammonium, benzyltrimethylammonium, phenyltriethylammonium cations, etc.
Les trois classes de Prostaglandines de l'invention peuvent être utilisées dans diverses préparations pharmaceutiques qui contiennent le composé ou un sel acceptable du point de vue pharmacologique de ce composé, et on peut les administrer par différentes voies comme décrit ci-dessus. Bien que la dose, la formulation et la voie d'administration particulières dépendent de l'état individuel de chaque patient et de l'avis du médecin traitant, les directives données ci-dessous en ce qui concerne l'intérêt des classes de Prostaglandines de la présente invention définissent les composés de la classe 1 comme des agents antiulcéreux, ceux de la classe 2 comme des agents anticonceptionnels, ceux de la classe 3, lorsque R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Z est un atome d'hydrogène, comme agents bronchodilatateurs et ceux de la classe 3, lorsque R et Z représentent chacun un groupe méthyle, comme agents anticonceptionnels. The three classes of prostaglandins of the invention can be used in various pharmaceutical preparations which contain the compound or a pharmacologically acceptable salt of this compound, and can be administered by different routes as described above. Although the specific dose, formulation and route of administration depend on the individual condition of each patient and on the advice of the attending physician, the guidelines given below with regard to the suitability of the classes of prostaglandins the present invention defines the compounds of class 1 as antiulcer agents, those of class 2 as contraceptive agents, those of class 3, when R is a hydrogen atom or a methyl group and Z is an atom hydrogen, as bronchodilators and those of class 3, when R and Z each represent a methyl group, as contraceptive agents.
Les Prostaglandines de la classe 1 sont intéressantes à utiliser comme agents antiulcéreux. Pour le traitement d'ulcères peptiques, ces médicaments sont avantageusement administrés par voie orale sous la forme de suspensions aqueuses, de solutions éthanoliques ou, de préférence, sous la forme de capsules ou de comprimés contenant par dose 0,001 à 0,10 mg/kg de Prostaglandine, avec un maximum de 12 doses par jour. The prostaglandins of class 1 are advantageous to use as antiulcer agents. For the treatment of peptic ulcers, these drugs are advantageously administered orally in the form of aqueous suspensions, ethanolic solutions or, preferably, in the form of capsules or tablets containing per dose 0.001 to 0.10 mg / kg of Prostaglandin, with a maximum of 12 doses per day.
Pour déclencher l'avortement, les Prostaglandines des classes 2 et 3 dans lesquelles R et Z sont des groupes méthyle peuvent être administrées par voie orale en comprimés, suspensions aqueuses ou solutions alcooliques convenablement formulées, contenant par dose environ 0,05 à 5 mg de Prostaglandine, en utilisant 1 à 7 doses par jour. Pour l'administration intravaginale, une formulation convenable consisterait en comprimés de lactose ou en un tampon imprégné contenant par dose environ 0,1 à 10 mg de Prostaglandine, en utilisant 1 à 7 doses. To initiate abortion, the prostaglandins of classes 2 and 3 in which R and Z are methyl groups can be administered orally in tablets, aqueous suspensions or alcoholic solutions suitably formulated, containing per dose approximately 0.05 to 5 mg of Prostaglandin, using 1 to 7 doses per day. For intravaginal administration, a suitable formulation would consist of lactose tablets or an impregnated tampon containing approximately 0.1 to 10 mg of prostaglandin per dose, using 1 to 7 doses.
Pour l'administration intra-amniotique, une formulation convenable consisterait en une solution aqueuse contenant la Prostaglandine en quantité de 0,05 à 5 mg par dose, en utilisant 1 à 7 doses. Pour l'administration extra-amniotique, une formulation convenable consisterait en une solution aqueuse contenant par dose la Prostaglandine en quantité de 0,01 à 1 mg, en utilisant 1 à 5 doses. A titre de variante, les Prostaglandines de la classe 2 et de la classe 3, lorsque R et Z représentent chacun un groupe méthyle, peuvent être administrées par infusion intraveineuse pour déclencher l'avortement à des doses de 0,05 à 50 |ig de Prostaglandine par minute, pendant une période d'environ 1 à 24 h. For intra-amniotic administration, a suitable formulation would consist of an aqueous solution containing prostaglandin in an amount of 0.05 to 5 mg per dose, using 1 to 7 doses. For extra-amniotic administration, a suitable formulation would consist of an aqueous solution containing per dose of prostaglandin in the amount of 0.01-1 mg, using 1-5 doses. Alternatively, class 2 and class 3 prostaglandins, when R and Z each represent a methyl group, can be administered by intravenous infusion to initiate abortion at doses of 0.05 to 50 | ig of Prostaglandin per minute, for a period of approximately 1 to 24 hours.
Les Prostaglandines de la classe 2 et les Prostaglandines de la classe 3 dans lesquelles R et Z sont des groupes méthyle peuvent aussi être utilisées pour déclencher le travail. A cette fin, on utilise une solution saline éthanolique des Prostaglandines pour une infusion intraveineuse en quantité d'environ 0,1 à 10 (ig de Prostaglandine par kilo par minute pendant environ 1 à 24 h. Prostaglandins of class 2 and prostaglandins of class 3 in which R and Z are methyl groups can also be used to induce labor. To this end, an ethanolic prostaglandin saline solution is used for an intravenous infusion in an amount of about 0.1 to 10 (ig of prostaglandin per kilo per minute for about 1 to 24 h.
Une autre application des Prostaglandines de la classe 2 et de la classe 3 lorsque R et Z représentent chacun un groupe méthyle est lat limitation de la fécondation. A cette fin, on utilise un comprimé, par administration intravaginale ou orale, contenant par dose 0,1 à 10 mg de Prostaglandine, en utilisant 1 à 7 doses au moment de la menstruation ou après le jour présumé de la menstruation. Pour la synchronisation du cycle œstral chez les truies, les brebis, les vaches et les juments, on administre une solution ou suspension contenant 0,3 à 30 mg de Prostaglandine par dose, par voie sous-cutanée ou intramusculaire pendant 1 à 4 d. Another application of class 2 and class 3 prostaglandins when R and Z each represents a methyl group is the limitation of fertilization. For this purpose, a tablet is used, by intravaginal or oral administration, containing 0.1 to 10 mg of prostaglandin per dose, using 1 to 7 doses at the time of menstruation or after the expected day of menstruation. For synchronization of the oestrus cycle in sows, ewes, cows and mares, a solution or suspension containing 0.3 to 30 mg of prostaglandin per dose is administered, subcutaneously or intramuscularly for 1 to 4 d.
Les Prostaglandines de la classe 3, dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Z est un atome d'hydrogène, sont intéressantes comme agents bronchodilatateurs et pour accroître l'inobstruction des voies nasales ou pour en faciliter l'accès. Une forme posologique appréciée pour ce mode de traitement est une solution de la Prostaglandine dans de l'éthanol ou du tertiobutanol aqueux ou une suspension utilisée en aérosol dans un gaz inerte (propulseur), la quantité de Prostaglandine étant alors d'environ 5 à 500 |ig par dose. Prostaglandins of class 3, in which R is a hydrogen atom or a methyl group and Z is a hydrogen atom, are useful as bronchodilators and for increasing or obstructing the nasal passages . A preferred dosage form for this mode of treatment is a solution of prostaglandin in ethanol or aqueous tert-butanol or a suspension used as an aerosol in an inert gas (propellant), the amount of prostaglandin then being approximately 5 to 500 | ig per dose.
Pour préparer l'une quelconque des formes posologiques ci-dessus ou l'une quelconque des nombreuses autres formes possibles, on peut utiliser divers diluants inertes, excipients ou véhicules. Ces substances comprennent, par exemple, de l'eau, l'éthanol, des gélatines, le lactose, des amidons, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des poly-alkylèneglycols, de la vaseline, du cholestérol et d'autres véhicules connus pour médicaments. Le cas échéant, ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir des substances auxiliaires telles que des préservateurs, des agents mouillants, des stabilisants et d'autres agents thérapeutiques tels que des antibiotiques. To prepare any of the above dosage forms or any of many other possible forms, various inert diluents, excipients or vehicles can be used. These substances include, for example, water, ethanol, gelatins, lactose, starches, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gums, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol and other known vehicles for drugs. Where appropriate, these pharmaceutical compositions can contain auxiliary substances such as preservatives, wetting agents, stabilizers and other therapeutic agents such as antibiotics.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Les résultats de l'analyse spectrale infrarouge ont été obtenus sur un spectromètre infrarouge à réseau Perkin-Elmer et ont été exprimés en micromètres. Les résultats du spectre de résonance magnétique nucléaire ont été obtenus sur un spectromètre Varian modèle HA-60 et les valeurs S sont exprimées en parties par million. Les points de fusion, qui n'ont pas été corrigés, sont exprimés en degrés Celsius. Les mesures de Chromatographie sur couche mince ont été effectuées sur gel de silice et sont exprimées par les valeurs de Rf. The invention is illustrated by the following examples, given without limitation. The results of the infrared spectral analysis were obtained on an infrared spectrometer with a Perkin-Elmer grating and were expressed in micrometers. The nuclear magnetic resonance spectrum results were obtained on a Varian model HA-60 spectrometer and the S values are expressed in parts per million. The melting points, which have not been corrected, are expressed in degrees Celsius. The thin layer chromatography measurements were carried out on silica gel and are expressed by the values of Rf.
En général, les températures des réactions décrites dans les exemples, sauf spécification contraire, correspondent à la température ambiante ou à la température de la pièce, qui varie de 15 à 30° C. In general, the reaction temperatures described in the examples, unless otherwise specified, correspond to room temperature or to the room temperature, which varies from 15 to 30 ° C.
Les durées des réactions décrites dans les exemples, sauf spécification contraire, ont été déterminées par contrôle par Chromatographie sur couche mince. On a utilisé le système habituel de Chromatographie sur couche mince, impliquant du gel de silice appliqué sur du verre (plaques de gel de silice E. Merck, E. Merck, Darmstadt, République fédérale d'Allemagne) en utilisant comme diluants un mélange benzène/éther ou méthanol/chloroforme et comme révélateurs un mélange vanilline/éthanol ou l'iode [voir «Introduction to Chromatography», J.M. Bobbitt, A.E. Schwarting, R.J. Gritter, Van Nostrand-Reinhold, N.Y. 1968], En règle générale, on a considéré que la réaction en question était essentiellement terminée lorsque la tache de Chromatographie sur couche mince représentant le composant de départ déterminant disparaissait ou cessait de changer d'aspect. The reaction times described in the examples, unless otherwise specified, were determined by monitoring by thin layer chromatography. The usual thin layer chromatography system was used, involving silica gel applied to glass (plates of silica gel E. Merck, E. Merck, Darmstadt, Federal Republic of Germany) using a benzene mixture as diluents / ether or methanol / chloroform and as developers vanillin / ethanol or iodine [see "Introduction to Chromatography", JM Bobbitt, AE Schwarting, RJ Gritter, Van Nostrand-Reinhold, NY 1968], In general, we have considered that the reaction in question was essentially terminated when the spot of thin layer chromatography representing the determining starting component disappeared or ceased to change in appearance.
Exemple 1: Example 1:
9-a-Hydroxy-ll-a,15-a-bis(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13- 9-a-Hydroxy-ll-a, 15-a-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -5-cis-13-
transprostadiénamide N-(têtrazol-5-ylique) (1) transprostadienamide N- (tetrazol-5-ylique) (1)
On ajoute 134 mg (0,825 mmol) de 1,1-carbonyldiimidazole à une solution de 415 mg (0,795 mmol) d'acide 9-a-hydroxy-ll-a-bis(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-transprostadiénoïque (SM) dans 10 ml de diméthylformamide anhydre. On chauffe la solution sous atmosphère d'azote à 95° C pendant 4 h, puis on ajoute 70 mg (0,825 mmol) de 5-aminotétrazole anhydre. On chauffe la solution sous atmosphère d'azote pendant 1 Zi h à 95° C, puis on la concentre à l'évaporateur rotatif pour obtenir le composé (1) indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile visqueuse pesant 823 mg. Son spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente les absorptions caractéristiques suivantes (en 5 ppm): 134 mg (0.825 mmol) of 1,1-carbonyldiimidazole is added to a solution of 415 mg (0.795 mmol) of 9-a-hydroxy-ll-a-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -5-cis- acid. 13-transprostadienoic (SM) in 10 ml of anhydrous dimethylformamide. The solution is heated under a nitrogen atmosphere at 95 ° C for 4 h, then 70 mg (0.825 mmol) of anhydrous 5-aminotetrazole is added. The solution is heated under a nitrogen atmosphere for 1 hour at 95 ° C., then it is concentrated on a rotary evaporator to obtain the compound (1) indicated in the title, in the form of a viscous oil weighing 823 mg . Its nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13) has the following characteristic absorptions (in 5 ppm):
5,65-5,24 (multiplet) — oléfinique O 5.65-5.24 (multiplet) - olefinic O
II II
4,81-4,62 (multiplet) — CH-0 4.81-4.62 (multiplet) - CH-0
1,92 (triplet, j = 4 Hz) — CH3. 1.92 (triplet, j = 4 Hz) - CH3.
Exemple 2: Example 2:
9-a,l l-a-Trihydroxy-5-cis-13-transprostadiénamide N-(tétrazol- 9-a, l l-a-Trihydroxy-5-cis-13-transprostadienamide N- (tetrazol-
5-ylique) (2) 5-ylique) (2)
On agite à la température ambiante pendant 18 h sous atmosphère d'azote une solution dé 200 mg de 9-a-hydroxy-l l-a,15-a-bis- A solution of 200 mg of 9-a-hydroxy-1 l-a, 15-a-bis- is stirred at room temperature for 18 h under a nitrogen atmosphere.
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
7 7
635 833 635,833
(têtrahydropyran-2-yloxy)-4-cis-13-transprostadiénamide N-(tétra-zol-5-ylique) (1) brut dans 10 ml d'un mélange à 65/35 d'acide acétique et d'eau; on concentre ensuite le mélange par évaporation à l'évaporateur rotatif. On ajoute du benzène qu'on chasse ensuite à l'évaporateur rotatif (trois évaporations). Par purification du résidu brut par Chromatographie sur colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle, on obtient le composé (2) indiqué dans le titre, pesant 6 mg et fondant à 168-112° C (après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther). (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-cis-13-transprostadienamide N- (tetra-zol-5-ylique) (1) crude in 10 ml of a 65/35 mixture of acetic acid and water; the mixture is then concentrated by evaporation on a rotary evaporator. Benzene is added which is then removed on a rotary evaporator (three evaporations). By purification of the crude residue by column chromatography on silica gel, using a mixture of chloroform and ethyl acetate as eluent, the title compound (2) is obtained, weighing 6 mg and melting at 168- 112 ° C (after recrystallization from a mixture of ethanol and ether).
Chromatographie sur couche mince: Rff = 0,26 (chloroforme/ méthanol 3/2). Thin layer chromatography: Rff = 0.26 (chloroform / methanol 3/2).
Exemple 3: Example 3:
9-Oxo-l l-a-bis( tétrahydropyran-2-yloxy J-5-cis-13-trans- 9-Oxo-l l-a-bis (tetrahydropyran-2-yloxy J-5-cis-13-trans-
prostadiènamide N-(tétrazol-5-ylique) (3) prostadienamide N- (tetrazol-5-ylique) (3)
On ajoute 0,38 ml de réactif de Jones à une solution, refroidie à —20 C, de 623 mg (1,06 mmol) de 9-a-hydroxy-l l-a,15-a-bis(tétra-hydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-transprostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (1) dans 15 ml d'acétone. On agite le mélange pendant 20 min, puis on le désactive à froid par addition de 0,38 ml d'alcool isopropylique. On l'agite pendant 5 min, puis on le dilue avec 25 ml d'acétate d'éthyle, on le lave avec trois fois 5 ml d'eau et 5 ml de saumure saturée, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir le composé (3) indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile visqueuse pesant 295 mg. 0.38 ml of Jones' reagent is added to a solution, cooled to -20 ° C., of 623 mg (1.06 mmol) of 9-a-hydroxy-1 la, 15-a-bis (tetra-hydropyran-2 -yloxy) -5-cis-13-transprostadienamide N- (tetrazol-5-ylique) (1) in 15 ml of acetone. The mixture is stirred for 20 min, then deactivated in the cold by adding 0.38 ml of isopropyl alcohol. It is stirred for 5 min, then it is diluted with 25 ml of ethyl acetate, it is washed with three times 5 ml of water and 5 ml of saturated brine, it is dried over magnesium sulfate and concentrate to obtain the compound (3) indicated in the title, in the form of a viscous oil weighing 295 mg.
Chromatographie sur couche mince: Rff =0,48 (chlorure de mé-thylène/méthanol 9/1). Thin layer chromatography: Rff = 0.48 (methylene chloride / methanol 9/1).
Exemple 4: Example 4:
9-Oxo-l l-a-dihydroxy-5-cis-13-transprostadiënamide N- (tétrazol- 9-Oxo-l l-a-dihydroxy-5-cis-13-transprostadiënamide N- (tetrazol-
5-ylique) (4) 5-ylique) (4)
On agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 18 h une solution de 295 mg de 9-oxo-l l-a,15-a-bis(tétra-hydropyran-2-yloxy)-5-cis-l 3-transprostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (3) brut dans 30 ml de mélange à 65/35 d'acide acétique et d'eau. On concentre la solution à l'évaporateur rotatif et on ajoute du benzène, puis on concentre trois fois. Par purification du résidu par Chromatographie sur colonne de gel de silice, en utilisant comme éluants des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle, on obtient le composé (4) indiqué dans le titre, pesant 22 mg et fondant à 162e C. Son spectre infrarouge (KBr) présente les absorptions caractéristiques suivantes (en micromètres) : A solution of 295 mg of 9-oxo-l la, 15-a-bis (tetra-hydropyran-2-yloxy) -5-cis-l 3-transprostadienamide is stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 18 h. N- (tetrazol-5-ylique) (3) crude in 30 ml of a 65/35 mixture of acetic acid and water. The solution is concentrated on a rotary evaporator and benzene is added, then concentrated three times. By purification of the residue by silica gel column chromatography, using mixtures of chloroform and ethyl acetate as eluents, the title compound (4) is obtained, weighing 22 mg and melting at 162 ° C. Its infrared spectrum (KBr) has the following characteristic absorptions (in micrometers):
5,71 cétone 5.71 ketone
6J21{amide) 6J21 {amide)
10,33 (transoléfine) 10.33 (transolefin)
Exemple 5: Example 5:
Les autres composés ci-après ont été préparés en utilisant les modes opératoires décrits dans les exemples 1 à 4 et en remplaçant le composé (SM) dans l'exemple 1 par l'acide carboxylique de type PGF correspondant. The other compounds below were prepared using the procedures described in examples 1 to 4 and replacing the compound (SM) in example 1 with the corresponding PGF type carboxylic acid.
5 A. 9-Oxo-l 1-a-, 15-a-dihydroxy-13-transprosténamide N-(tétrazol-5-ylique), matière solide. Résonance magnétique nucléaire (CD3OD) (en 5 ppm): 5,76, 5,44 (multiplet) transoléfine; 1,88 (triplet, j=4 Hz) CH3. 5 A. 9-Oxo-1 1-a-, 15-a-dihydroxy-13-transprostenamide N- (tetrazol-5-ylique), solid. Nuclear magnetic resonance (CD3OD) (in 5 ppm): 5.76, 5.44 (multiplet) transolefin; 1.88 (triplet, j = 4 Hz) CH3.
5B. 9-Oxo-l 1-a,15-a-dihydroxy-5-cis-16-phênyl-16-co-tétranor-prosténamide N-(tétrazol-5-ylique), point de fusion 75-78° C. Résonance magnétique nucléaire (CD3OD) (en 5 ppm): 7,08 (singulet) C6H5; 5,43-0,17 (multiplet) cisoléfine. 5B. 9-Oxo-l 1-a, 15-a-dihydroxy-5-cis-16-phenyl-16-co-tetranor-prostenamide N- (tetrazol-5-ylique), melting point 75-78 ° C. Resonance nuclear magnetic (CD3OD) (in 5 ppm): 7.08 (singlet) C6H5; 5.43-0.17 (multiplet) cisolefine.
5C. 9-Oxo-l 1-a, 15-a-dihydroxy-l 3-trans-l 6-phényl-16-co-tétranorprosténamide N-(tétrazol-5-ylique), point de fusion 149-150: C. Spectre infrarouge (KBr) (en micromètres) 5,67 (cétone), 5,83 et 6,10 (amide), 10,28 (transoléfine). 5C. 9-Oxo-l 1-a, 15-a-dihydroxy-l 3-trans-l 6-phenyl-16-co-tetranorprostenamide N- (tetrazol-5-ylique), melting point 149-150: C. Spectrum infrared (KBr) (in micrometers) 5.67 (ketone), 5.83 and 6.10 (amide), 10.28 (transolefin).
5D. 9-a, 11 -a-Trihydroxy-5-cis-13-trans-l 6-phénoxy-16-co-tétranorprostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique), point de fusion 87- 5D. 9-a, 11 -a-Trihydroxy-5-cis-13-trans-l 6-phenoxy-16-co-tetranorprostadienamide N- (tetrazol-5-ylique), melting point 87-
90 . Spectre infrarouge (KBr) (en micromètres): 5,97 et 6,25 (amide), 10,35 (transoléfine). 90. Infrared spectrum (KBr) (in micrometers): 5.97 and 6.25 (amide), 10.35 (transolefin).
SE. 9-Oxo-l 1-a, 15-a-dihydroxy-5-cis-l3-trans-l5-phénoxy-16-co-tétranorprostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique), point de fusion 105-107 C. Spectre infrarouge (KBr) (en micromètres): 5,68 (cétone), 5,85 et 6,10 (amide), 10,28 (transoléfine). SE. 9-Oxo-l 1-a, 15-a-dihydroxy-5-cis-13-trans-15-phenoxy-16-co-tetranorprostadienamide N- (tetrazol-5-ylique), melting point 105-107 C. Infrared spectrum (KBr) (in micrometers): 5.68 (ketone), 5.85 and 6.10 (amide), 10.28 (transolefin).
La synthèse des composés des exemples 1 à 5 démontre que les classes 1, 2 et 3 dé 11-hydroxyprostaglandines de l'invention et les composés de type PGF correspondants peuvent être obtenus par les procédés chimiques décrits dans les exemples 1 à 4 en remplaçant le composé intermédiaire de type PGF appelé SM dans l'exemple 1 par le composé 1 l,15-bis(tétrahydropyran-2-yl)-PGF2, 13,14-dihydro-PGF2, PGF, ou PGF0 correspondants, dont le substituant en position C-l6 est un groupe phényle ou phényle substitué pour la préparation des composés de la classe 1, phénoxy ou phénoxy substitué pour la préparation des composés de la classe 2 et n-butyle ou à la fois méthyle et n-butyle pour la préparation des composés de la classe 3, les substituants des groupes phényle et phénoxy substitués étant des radicaux fluoro, chloro, méthyle, éthyle, éthoxy, méthoxy, phényle et trifluorométhyle. The synthesis of the compounds of examples 1 to 5 demonstrates that the classes 1, 2 and 3 of 11-hydroxyprostaglandins of the invention and the corresponding PGF type compounds can be obtained by the chemical processes described in examples 1 to 4 by replacing the PGF type intermediate compound called SM in Example 1 by the compound 11, 15-bis (tetrahydropyran-2-yl) -PGF2, 13,14-dihydro-PGF2, PGF, or PGF0 corresponding, whose substituent in position C-16 is a phenyl or substituted phenyl group for the preparation of class 1 compounds, phenoxy or substituted phenoxy for the preparation of class 2 compounds and n-butyl or both methyl and n-butyl for the preparation of compounds of class 3, the substituents of the phenyl and substituted phenoxy groups being fluoro, chloro, methyl, ethyl, ethoxy, methoxy, phenyl and trifluoromethyl radicals.
Exemple 6: Example 6:
9-a-Hydroxy-15-a-( tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-16-<o-tétranor-13-transprosténamide N-f tétrazol-5-ylique) (6) 9-a-Hydroxy-15-a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenoxy-16- <o-tetranor-13-transprostenamide N-f tetrazol-5-ylique) (6)
On ajoute 134 mg (0,825 mmol) de 1,1-carbonyldiimidazole à une solution de 0,795 mmol d'acide 9-a-hydroxy-15-a-(tétrahydro-pyran-2-yloxy)-16-phénoxy-16-co-tétranor-13-transprosténoïque (DSM) dans 10 ml de diméthylformamide anhydre. On chauffe la solution sous atmosphère d'azote à 95: C pendant 4 h, puis on y ajoute 70 mg (0,825 mol) de 5-aminotétrazole anhydre. On chauffe ensuite la solution pendant 1 Vi h à 95 C sous atmosphère d'azote, puis on peut la concentrer à l'évaporateur rotatif pour obtenir le composé (6) indiqué dans le titre, sous la forme brute. 134 mg (0.825 mmol) of 1,1-carbonyldiimidazole is added to a solution of 0.795 mmol of 9-a-hydroxy-15-a- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -16-phenoxy-16-co acid -tetranor-13-transprostenoic acid (DSM) in 10 ml of anhydrous dimethylformamide. The solution is heated under a nitrogen atmosphere at 95: C for 4 h, then 70 mg (0.825 mol) of anhydrous 5-aminotetrazole is added thereto. The solution is then heated for 1 h at 95 ° C. under a nitrogen atmosphere, then it can be concentrated on a rotary evaporator to obtain the compound (6) indicated in the title, in the crude form.
Exemple 7: Example 7:
9-al5-a-Dihydroxy-16-phènoxy-16-o>tètranor-13-trans-prosténamide N-(tètrazol-5-ylique) (7) 9-al5-a-Dihydroxy-16-phenen-16-o> tettranor-13-trans-prostenamide N- (tetrazol-5-ylique) (7)
On agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 18 h, puis on concentre à l'évaporateur rotatif une solution de 200 mg de 9-a-hydroxy-15-a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-16-co-tétranor-13-transprosténamide N-(tétrazol-5-ylique) (6) brut dans 10 ml d'un mélange à 65/35 d'acide acétique et d'eau. On ajoute du benzène qu'on chasse ensuite à l'évaporateur rotatif (trois évaporations). Par purification du résidu brut par Chromatographie sur colonne de gel de silice, en utilisant comme éluants des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle, on peut obtenir le composé (7) indiqué dans le titre à l'état pur. The mixture is stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 18 h, then a solution of 200 mg of 9-a-hydroxy-15-a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenoxy is concentrated on a rotary evaporator. -16-co-tetranor-13-transprostenamide N- (tetrazol-5-ylique) (6) crude in 10 ml of a 65/35 mixture of acetic acid and water. Benzene is added which is then removed on a rotary evaporator (three evaporations). By purifying the crude residue by column chromatography on silica gel, using mixtures of chloroform and ethyl acetate as eluents, the title compound (7) can be obtained in the pure state.
Exemple 8: Example 8:
9-Oxo-15-a(tétrahydropyran-2-yioxy)-16-phénoxy-16-co-tétranor-13-transprosténamide N-(tétrazol-5-ylique) (8) 9-Oxo-15-a (tetrahydropyran-2-yioxy) -16-phenoxy-16-co-tetranor-13-transprostenamide N- (tetrazol-5-ylique) (8)
On ajoute 0,38 ml de réactif de Jones à une solution, refroidie à —20° C, de 1,06 mmol de 9-a-hydroxy-15-a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-16-co-tétranor-13-transprosténamide N-(tétrazol-5-ylique) (6) dans 15 ml d'acétone. On agite le mélange pendant 20 min environ, puis on le désactive à froid par addition de 0,38 ml d'alcool isopropylique. On agite le mélange pendant 5 min, puis on le dilue avec 25 ml d'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau (3x5 ml) et de la saumure saturée (5 ml), on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir le composé N° 8 indiqué dans le titre. 0.38 ml of Jones reagent is added to a solution, cooled to -20 ° C, of 1.06 mmol of 9-a-hydroxy-15-a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenoxy-16 -co-tetranor-13-transprostenamide N- (tetrazol-5-ylique) (6) in 15 ml of acetone. The mixture is stirred for approximately 20 min, then it is deactivated in the cold by adding 0.38 ml of isopropyl alcohol. The mixture is stirred for 5 min, then it is diluted with 25 ml of ethyl acetate, it is washed with water (3 × 5 ml) and saturated brine (5 ml), it is dried over sulphate magnesium and concentrated to obtain the compound No. 8 indicated in the title.
Exemple 9: Example 9:
9-Oxo-15-a-hydroxy-16-phénoxy-16-w-tétranor-13-trans-prosténamide N- (tétrazol-5-ylique) (9) 9-Oxo-15-a-hydroxy-16-phenoxy-16-w-tetranor-13-trans-prostenamide N- (tetrazol-5-ylique) (9)
On agite à la température ambiante pendant 18 h sous atmosphère d'azote une solution de 295 mg de 9-a-hydroxy-15-a-(tétra- A solution of 295 mg of 9-a-hydroxy-15-a- (tetra-) is stirred at room temperature for 18 h under a nitrogen atmosphere.
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
635 833 635,833
8 8
hydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-16-<a-têtranor-13-transprosténamide N-(tétrazol-5-ylique) (3) brut dans 30 ml de mélange à 65/35 d'acide acétique et d'eau. On concentre la solution à l'évaporateur rotatif, puis on ajoute du benzène qu'on chasse de la même façon (trois fois). Par purification du résidu par Chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant des mélanges de chloroforme et d'acétate d'éthyle comme éluants, on obtient le composé (9) indiqué dans le titre. hydropyran-2-yloxy) -16-phenoxy-16- <a-tettranor-13-transprostenamide N- (tetrazol-5-ylique) (3) crude in 30 ml of 65/35 mixture of acetic acid and water. The solution is concentrated on a rotary evaporator, then benzene is added which is removed in the same way (three times). By purification of the residue by column chromatography on silica gel using mixtures of chloroform and ethyl acetate as eluents, the title compound (9) is obtained.
La synthèse des composés des exemples 6 à 9 démontre que les 11-désoxyprostaglandines des classes 1, 2 et 3 de l'invention et les composés de type PGF correspondants peuvent être obtenus en utilisant les procédés chimiques décrits dans les exemples 6 à 9 en remplaçant le composé intermédiaire de type PGF désigné par l'abréviation DSM dans l'exemple 6 par le composé 1 l-désoxy-15-tétra-hydropyran-2-yl-PGF2, 13,14-dihydro-PGF2, PGF, ou PGF0 correspondants dont le substituant en position C-l6 est un groupe phényle ou phényle substitué pour la préparation des composés de la classe 1, phénoxy ou phénoxy substitué pour la préparation des composés de la classe 2 et n-butyle ou méthyle et n-butyle pour la préparation des composés de la classe 3, les substituants des groupes phényle et phénoxy substitués étant des radicaux fluoro, chloro, méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, phényle et trifluorométhyle. The synthesis of the compounds of examples 6 to 9 demonstrates that the 11-deoxyprostaglandins of classes 1, 2 and 3 of the invention and the corresponding PGF type compounds can be obtained using the chemical methods described in examples 6 to 9 by replacing the intermediate compound of the PGF type designated by the abbreviation DSM in Example 6 by the compound 1 l-deoxy-15-tetra-hydropyran-2-yl-PGF2, 13,14-dihydro-PGF2, PGF, or PGF0 corresponding whose substituent in position C-16 is a phenyl or substituted phenyl group for the preparation of the compounds of class 1, phenoxy or substituted phenoxy for the preparation of the compounds of class 2 and n-butyl or methyl and n-butyl for the preparation of the compounds of class 3, the substituents of the phenyl and substituted phenoxy groups being fluoro, chloro, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, phenyl and trifluoromethyl radicals.
Exemple 10: Example 10:
9-a-Hydroxy-l l-a-bis( tétrahydropyran-2-yloxy )-16,16-diméthyl- 9-a-Hydroxy-l l-a-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -16,16-dimethyl-
5-cis-13-transprostadiénamide N-(tétrazol-5-yligue) ( 10) 5-cis-13-transprostadienamide N- (tetrazol-5-yligue) (10)
On ajoute 134 mg (0,825 mmol) de 1,1-carbonyldiimidazole à une solution de 0,795 mmol d'acide 9-a-hydroxy-l l-a,15-a-bis(tétra-hydropyran-2-yloxy)-16,16-diméthyl-5-cis-13-transprostadiénoïque (RSM) dans 10 ml de diméthylformamide anhydre. On chauffe la solution sous atmosphère d'azote à 95°C pendant 4 h, puis on ajoute 71 mg (0,825 mmol) de 5-aminotétrazole anhydre. On chauffe la solution sous atmosphère d'azote pendant l'A h à 95° C, puis on la concentre à l'évaporateur rotatif pour obtenir le composé (10) indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile visqueuse. 134 mg (0.825 mmol) of 1,1-carbonyldiimidazole are added to a solution of 0.795 mmol of 9-a-hydroxy-1 la, 15-a-bis (tetra-hydropyran-2-yloxy) -16.16 -dimethyl-5-cis-13-transprostadienoic (RSM) in 10 ml of anhydrous dimethylformamide. The solution is heated under a nitrogen atmosphere at 95 ° C for 4 h, then 71 mg (0.825 mmol) of anhydrous 5-aminotetrazole is added. The solution is heated under a nitrogen atmosphere for A h at 95 ° C., then it is concentrated on a rotary evaporator to obtain the compound (10) indicated in the title, in the form of a viscous oil.
Exemple 11 : Example 11:
9-a,l l-a-Trihydroxy-16,16-dimêthyl-5-cis-13-transprostadi- 9-a, l l-a-Trihydroxy-16,16-dimethyl-5-cis-13-transprostadi-
énamide N-(tétrazol-5-ylique) (11) enamide N- (tetrazol-5-ylique) (11)
On agite à la température ambiante pendant 18 h sous atmosphère d'azote une solution de 200 mg de 9-a-hydroxy-l 1-a, 15-a-bis(tétrahydropyran-2-yloxy)-16,16-diméthyl-5-cis-l 3-transprostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (10) brut dans 10 ml d'un mélange à A solution of 200 mg of 9-a-hydroxy-l 1-a, 15-a-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -16,16-dimethyl- is stirred at room temperature for 18 h under a nitrogen atmosphere. 5-cis-l 3-transprostadienamide N- (tetrazol-5-ylique) (10) crude in 10 ml of a mixture with
65/35 d'acide acétique et d'eau, puis on concentre la solution à l'évaporateur rotatif. On ajoute du benzène et on le chasse ensuite à l'évaporateur rotatif (trois évaporations). On peut purifier le résidu brut par Chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange de s chloroforme et d'acétate d'éthyle comme éluant pour obtenir le composé (11) indiqué dans le titre. 65/35 acetic acid and water, then the solution is concentrated on a rotary evaporator. Benzene is added and then removed on a rotary evaporator (three evaporations). The crude residue can be purified by chromatography on silica gel using a mixture of chloroform and ethyl acetate as eluent to give the title compound (11).
Exemple 12: Example 12:
9-Oxo-l 1-a, 15-a-bis-( tétrahydropyran-2-yloxy ) -16,16-diméthyl- 9-Oxo-l 1-a, 15-a-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16,16-dimethyl-
5-cis-l 3-transprostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (12) 5-cis-l 3-transprostadienamide N- (tetrazol-5-ylique) (12)
On ajoute 0,38 ml de réactif de Jones à une solution refroidie à —5°C de 623 mg (1,06 mmol) de 9-a-hydroxy-l l-a,15-a-bis(tétrahydropyran-2-yloxy)-l 6,16-diméthyl-5-cis-13-trans-15 prostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (10) dans 15 ml d'acétone. On agite le mélange pendant environ 20 min, puis on le désactive à froid par additioin de 0,38 ml d'isopropanol. On l'agite pendant 5 min, puis on le dilue avec 25 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (trois fois 5 ml) et avec de la saumure saturée (5 ml), on le déshydrate sur 20 du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir le composé 12 indiqué dans le titre. 0.38 ml of Jones' reagent is added to a solution cooled to -5 ° C of 623 mg (1.06 mmol) of 9-a-hydroxy-1 la, 15-a-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -1,16,16-dimethyl-5-cis-13-trans-15 prostadienamide N- (tetrazol-5-ylique) (10) in 15 ml of acetone. The mixture is stirred for approximately 20 min, then it is deactivated in the cold by adding 0.38 ml of isopropanol. Stirred for 5 min, then diluted with 25 ml of ethyl acetate, washed with water (three times 5 ml) and with saturated brine (5 ml), dried over 20 magnesium sulfate and concentrated to obtain the title compound 12.
Exemple 13: Example 13:
9-Oxo-l 1-a, 15-a-dihydroxy-16,16-diméthyl-5-cis-13-trans-25 prostadiénamide N-(tétrazol-5-ylique) (13) 9-Oxo-1 1-a, 15-a-dihydroxy-16,16-dimethyl-5-cis-13-trans-25 prostadienamide N- (tetrazol-5-ylique) (13)
On agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 18 h une solution de 295 mg de 9-oxo-l l-a,15-a-bis(tétra-hydropyran-2-yloxy)-l 6,16-diméthyl-5-cis-13-transprostadiénamide 30 N-(tétrazol-5-ylique) (12) brut sans 30 ml d'un mélange à 65/35 d'acide acétique et d'eau. On concentre la solution à l'évaporateur rotatif et on ajoute du benzène, puis on concentre (trois fois). On peut effectuer une purification du résidu par Chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant des mélanges de chloroforme et 35 d'acétate d'éthyle comme éluants pour obtenir le composé 13 indiqué dans le titre. A solution of 295 mg of 9-oxo-l la, 15-a-bis (tetra-hydropyran-2-yloxy) -l 6,16-dimethyl-5 is stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 18 h. -cis-13-transprostadienamide 30 N- (tetrazol-5-ylique) (12) crude without 30 ml of a 65/35 mixture of acetic acid and water. The solution is concentrated on a rotary evaporator and benzene is added, then concentrated (three times). Purification of the residue can be accomplished by silica gel column chromatography using mixtures of chloroform and ethyl acetate as eluents to obtain the title compound 13.
La synthèse des composés des exemples 10 à 13 démontre que les 11 -hydroxy- oull-désoxy-16,16-diméthylprostaglandines de l'invention et les composés de type PGF correspondants peuvent être 40 obtenus en utilisant les procédés chimiques décrits dans les exemples 10 à 13, en remplaçant le composé intermédiaire de PGF appelé RSM dans l'exemple 10 par le composé ll,15-bis(tétrahydropyran-2-yl)- ou ll-désoxy-15-(tétrahydropyran-2-yl)-16,16-diméthyl-PGF2, 13,14-dihydro-PGF2, PGF! ou PGF0 correspondant. The synthesis of the compounds of Examples 10 to 13 demonstrates that the 11-hydroxy-llll-deoxy-16,16-dimethylprostaglandins of the invention and the corresponding PGF-type compounds can be obtained using the chemical methods described in Examples 10 to 13, by replacing the intermediate PGF compound called RSM in Example 10 by the compound ll, 15-bis (tetrahydropyran-2-yl) - or ll-deoxy-15- (tetrahydropyran-2-yl) -16, 16-dimethyl-PGF2, 13,14-dihydro-PGF2, PGF! or corresponding PGF0.
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