Médicament à base d'un dérivé de la quinoléine.
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
dans laquelle
R' représente un groupe alkyle contenant de 1 â 8 atomes de
carbone,
Ri signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6
atomes de carbone,
<EMI ID=3.1>
carbone, et
<EMI ID=4.1>
Cependant, aucune application thérapeutique de ce composé n'a été mentionnée jusqu'à présent.
La demanderesse a maintenant trouvé que les composés de formule Im possèdent de remarquables propriétés pharmacolo-
<EMI ID=5.1>
tème nerveux central, comme il ressort des essais effectués sur les animaux de laboratoire.
L'action sur le système nerveux central peut être mise en évidence, chez la souris, par les modifications que présente le comportement spontané de l'animal après administration de la substance par voie intrapéritonéale. Le principe de cette méthode a été décrit par. S.Irwin (Gordon Research Conference, Médicinal Chemistry,. 1959) et K.K.Chen (Symposium <EMI ID=6.1>
Baltimore, 1954), Elle met en jeu une liste de 30 adjectifs définissant les formes et degrés divers de dépression ou d'excitation que manifestent les animaux. Administrés par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre 10 et 200 mg/kg, les composés de formule Im exercent dans cet essai une action sédative sur le système nerveux central qui se traduit par une nette docilité.
<EMI ID=7.1>
une rêinduction de la narcose barbiturique. On sait. que l'action sédative d'un composé peut être mise en évidence par l'effet de rêinduction qu'il exerce sur la narcose barbiturique. La méthode employée est, en principe, celle décrite par C.A. Winter [J.Pharmacol.exp.Ther. 94, 7, (1948)].
Administrés par voie intrapéritonéale à des doses comprises
<EMI ID=8.1>
des tranquillisants à composante de relaxation musculaire, comme il ressort da l'essai à la barre tournante chez la souris et de l'étude des réflexes spinaux chez le chat.
<EMI ID=9.1>
sur une barre horizontale tournant à une vitesse donnée, avant et après administration du composé à essayer.
<EMI ID=10.1>
entre 10 et 150 mg/kg, les composés cités diminuent de façon significative le temps pendant lequel les souris arrivent à s'agripper.
On a mis en évidence l'aptitude des trois
composés cités à diminuer les réflexes monosynaptiques (patellaires) et polysynaptiques (fléchisseurs) chez le chat mâle spinal en C-l. Les réponses sont enregistrées à l'aide d'un appareil approprié. Le composé à essayer est administré dans la veine saphène droite. Administrés à des doses comprises entre 0,5 et
<EMI ID=11.1>
ailleurs le comportement agressif de défense provoqué par décharge électrique chez la souris,
Après avoir subi sur les pattes une série d'excitations électriques, les souris présentent entre elles-un comportement agressif de défense caractéristique. On a étudié l'action inhibitrice exercée par ce composé sur cette agressivité en opérant selon une modification d� la méthode décrite par Tedeschi et coll. dans J. Pharmacol.exp.Therap. 125, 28-34,
<EMI ID=12.1>
comportement agressif de défense des souris.
Grâce à ces propriétés, les composés de formule Im peuvent être utilisés en thérapeutique comme tranquillisants mineurs. La dose quotidienne à administrer sera avantageusement comprise entre 60 et 2000 mg de substance active.
;,En.tant que médicaments, les composés de formule Im peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale,
<EMI ID=13.1>
appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions, suspensions, dispersions ou émulsions injectables,
ou des suppositoires.
Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux
<EMI ID=14.1>
édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra
<EMI ID=15.1> être revêtus ou non. Le revêtement a pour. but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate
<EMI ID=16.1>
et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin.
Les solutions, suspensions, dispersions et émulsions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut.
Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc...
Les formes médicamenteuses préférées cent les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules.
Les compositions pharmaceutiques contiendront d'une façon générale de 1 à 90% en poids de la substance active, de préférence de 3 à 40%.
La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple
<EMI ID=17.1>
0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, peur le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose.
<EMI ID=18.1>
jour.
<EMI ID=19.1>
Les composés de formule Im préférés du point de vue
<EMI ID=20.1>
Ri représente un groupe alkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, de préférence à chaîne droite, et plus particulièrement
<EMI ID=21.1>
Parmi les composés de formule Im, ceux répondant à la formule I
<EMI ID=22.1>
dans laquelle
<EMI ID=23.1>
carbone,
<EMI ID=24.1>
un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atome,-2 de carbone, <EMI ID=25.1>
Pour préparer les composas de formule 1 conformément
<EMI ID=26.1>
formule II
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
alcalin, cette dernière possibilité étant cependant exclue lorsqu'on désire préparer un composé de formule I dans 'quelle R et R2 sont différents,
avec des composés de formule III
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
8 atomes de carbone et X signifie le chlore, le brome, l'iode ou un reste de formule -OB où B représente un groupe méthane-
<EMI ID=31.1>
On effectue de préférence la réaction dans un solvant organique inerte, comme par exemple le dioxanne, le diméthyl-
<EMI ID=32.1>
de formule III est liquide sous les conditions de la réaction, il convient de n'ajouter aucun solvant. On opère avantageusement
<EMI ID=33.1>
représente un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium, on effectue la réaction de préférence & une température comprise
<EMI ID=34.1>
comme �asee fortes appropriées à utiliser dans ce cas, on peut citer des hydrures, hydroxydes ou carbonates de métaux alcalins, comme par exemple l'hydrure de sodium ou le carbonate de
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou de métal alcalin on met en jeu, par mole de composé de formule II, au moins deux moles du composé de formule III, de préférence un excès.
Les composés de formule 1 cinsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.
Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés comme décrit ci-après.
Pour préparer les composés de formule II dans laquelle
<EMI ID=37.1>
par une base forte de métal alcalin, comme par exemple un hydrure, hydroxyde ou carbonate de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium. On opère à une température comprise entre 0 et 120[deg.], de préférence comprise
<EMI ID=38.1>
in situ. Pour préparer les composés de formule II dans laquelle
<EMI ID=39.1>
peut protéger le groupe hydroxy en position 4 au moyen du groupe triméthylsilyle; ce dernier peut être éliminé après la réaction selon les méthodes habituelles.
<EMI ID=40.1>
représentent l'hydrogène sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus, par exemple comme décrit dans le brevet américain n[deg.] 3 133 928, <EMI ID=41.1>
Les composée de formule IIa
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
peuvent être obtenus par réaction des composés de formule IV
<EMI ID=46.1>
dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données, avec des composés de formule V
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
suite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
hydrolyse et décarboxylation subséquente des composés de formule VI
<EMI ID=52.1>
dans laquelle R3 et R. ont les significations déjà données et R9 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
On effectue avantageusement l'hydrolyse en présence d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium en milieu aqueux, par exemple dans l'eau ou dans une solution aqueuse d'éthanol, et à une température comprise entre 40 et 150[deg.], de préférence comprise entre 80 et 120[deg.]. On acidifie ensuite avantageusement le mélange réactionnel avec, par exemple, de l'acide <EMI ID=53.1>
d'un solvant tel qu'un hydrocarbure ou un hydrocarbure chloré.
Les composés de formule Ilb ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.
Les composés de formule VI sont également nouveaux et font partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation.
Pour préparer les composés de formule VI, on fait réagir des composés de formule VII
<EMI ID=54.1>
dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données, avec des composés de formule VIII
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1> un atome de métal alcalin.
On effectue avantageusement la réaction dans un solvant
<EMI ID=57.1>
ture comprise entre 0 et 150[deg.], de préférence entre 60 et 120[deg.]. Lorsque la réaction fournit un sel de métal alcalin du composé de formule VI désiré, on effectue encore une hydrolyse en milieu neutre ou acide.
Les composas de formule VI ainsi obtenus peuvent en-suite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.
Les produits de départ de formule VIII peuvent être obtenus à partir des malonates de dialkyle correspondants, par réaction de ces derniers avec une base forte de métal alcalin telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant organique inerte tel que le diméthylacétamide.
Les composés de formules IV, V et VII sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures y sont toutes données en degrés centigrades.
Exemple 1
<EMI ID=58.1>
d'hydrure de sodium lavé avec du pentane, et on chauffe le mélange ainsi obtenu pendarc 2 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite 10,6 g d'iodure de n-butyle et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures. On vers== le mélange réactionnel sur 1,3 litre d'eau froide, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique
à 3 reprises avec de l'eau, on la sèche, on la traite au charbon actif, on la filtre et on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans 120 ml d'éther, on refroidit la solution éthérée dans un bain d'acétone et de neige carbonique, on filtre le produit qui a cristallisé et on le lave avec de l'éther froid. On obtient ainsi le composé du titre; il fond à
77-80[deg.].
Exemple 2
<EMI ID=59.1>
A une suspension de 6 g de quinoléine-2,4-dior.e dans
50 ml de diméthylacétamide, on ajoute 1,6 g d'hydrure de sodium
<EMI ID=60.1>
mélange réactionnel à la température ambiante pendant 90 minutes, <EMI ID=61.1>
puis on agite à la température ambiante pendant 18 heures. On filtre le précipité qui s'est formé, on verse le filtrat dans
200 ml d'eau et on filtre à nouveau le précipité formé, puis on le sèche. On réunit les deux gâteaux de filtration ainsi obtenus et on les fait cristalliser dans du méthanol, ce qui donne la 4-éthoxy-2(lH)-quinoléinone; elle fond à 223-226[deg.].
<EMI ID=62.1>
ne dans 40 ml de diméthylacétamide, on ajoute 0,42 g d'hydrure de sodium à 56% dans de l'huile minérale, lavé au pentane, et on chauffe le mélange ainsi obtenu pendant une heure à 60[deg.]. On filtre le mélange réactionnel à l'abri de l'humidité, on le refroidit, on y ajoute 1,5 g d'iodure de méthyle et on agite pendant 2 heures a la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau froide et on extrait la bouillie ainsi obtenue à 3 reprises avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche et on les évapore sous pression réduite. On fait cristalliser le
<EMI ID=63.1>
4-éthoxy-2(lH)-quinoléinone; elle fond à 80-82[deg.].
Exemple 3
<EMI ID=64.1>
A une suspension de 10 g de 4-hydroxy-2(lH)-quinoléinone dans 100 ml de diméthylacétamide, on ajoute par portions
5,4 g d'hydrure de sodium à 57% dans de l'huile minérale, lavé
au pentane, et on agite le mélange ainsi obtenu pendant une
heure à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte 24 g d'iodure de n-butyle et on agite pendant 3 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation (Rf - 0,85) dans du chloroforme et on chromatographie la solution sur colonne de gel de silice et en couche mince en utilisant, comme êluant, une solution composée de:5% d'éthanol et de 95% de chloroforme. On purifie le produit obtenu
(Rf = 0,75) par distillation à 142-148[deg.] sous 0,1 mm Hg, puis on le fait cristalliser dans l'éther, ce qui donne le composé du titre; il fond à 50-52[deg.].
Exemple 4
En procédant comme décrit aux exemples 1.. 2 ou 3 et
en employant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés suivants: <EMI ID=65.1>
forme d'une huile.
Exemple 5
<EMI ID=66.1>
On ajoute goutte à goutte, d'abord à la température ambiante, puis brièvement a 120[deg.], une solution de 25 g d'anhy-
<EMI ID=67.1>
solution de sodiomalonate de diéthyle obtenu en faisant réagir <EMI ID=68.1>
résidu d'évaporation dans 150 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 100 ml d'éther diéthylique. On filtre le précipité, on évapore le filtrat et on le chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange composé
<EMI ID=69.1>
une huile qui cristallise au repos. On ajoute du pentane et on filtre les cristaux, ce qui donne le composé du titre; il fond à 54-550.
<EMI ID=70.1>
100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On chauffe le mélange ainsi obtenu avec du charbon actif, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N, on filtre le précipité formé, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans
<EMI ID=71.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en employant une quantité approximativement équivalente du composé ob-
<EMI ID=72.1>
elle fond à 50-52[deg.].
Exemple
a) En procédant comme décrit :; l'exemple 5a) et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés suivants: <EMI ID=73.1> b) En procédant comme décrit aux exemples5b) et 5c), et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés des exemples 4m), 4f), 41), 4n) et 4o).
Medicinal product based on a derivative of quinoline.
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
in which
R 'represents an alkyl group containing from 1 to 8 carbon atoms
carbon,
Ri means hydrogen or an alkyl group containing from 1 to 6
carbon atoms,
<EMI ID = 3.1>
carbon, and
<EMI ID = 4.1>
However, no therapeutic application of this compound has been mentioned so far.
The Applicant has now found that the compounds of formula Im possess remarkable pharmacological properties.
<EMI ID = 5.1>
central nervous system, as evidenced by tests performed on laboratory animals.
The action on the central nervous system can be demonstrated, in mice, by the modifications exhibited by the spontaneous behavior of the animal after administration of the substance by the intraperitoneal route. The principle of this method has been described by. S. Irwin (Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry ,. 1959) and K.K.Chen (Symposium <EMI ID = 6.1>
Baltimore, 1954), It involves a list of 30 adjectives defining the various forms and degrees of depression or excitement that animals manifest. Administered intraperitoneally at doses of between 10 and 200 mg / kg, the compounds of formula Im exert in this test a sedative action on the central nervous system which results in a marked docility.
<EMI ID = 7.1>
reinduction of barbiturate narcosis. We know. that the sedative action of a compound can be demonstrated by the reinduction effect that it exerts on barbiturate narcosis. The method used is, in principle, that described by C.A. Winter [J.Pharmacol.exp.Ther. 94, 7, (1948)].
Administered intraperitoneally at doses included
<EMI ID = 8.1>
tranquilizers with a muscle relaxation component, as shown in the spinning bar test in mice and the study of spinal reflexes in cats.
<EMI ID = 9.1>
on a horizontal bar rotating at a given speed, before and after administration of the compound to be tested.
<EMI ID = 10.1>
between 10 and 150 mg / kg, the compounds mentioned significantly reduce the time during which the mice manage to grip.
The aptitude of the three
compounds cited to decrease monosynaptic (patellar) and polysynaptic (flexor) reflexes in male C-1 spinal cats. Responses are recorded using an appropriate device. The compound to be tested is administered into the right saphenous vein. Administered at doses between 0.5 and
<EMI ID = 11.1>
elsewhere the aggressive defensive behavior caused by electric shock in mice,
After having undergone a series of electrical excitations on the legs, the mice exhibit a characteristic aggressive defensive behavior among themselves. We studied the inhibitory action exerted by this compound on this aggressiveness by operating according to a modification of � the method described by Tedeschi et al. in J. Pharmacol.exp.Therap. 125, 28-34,
<EMI ID = 12.1>
aggressive defensive behavior of mice.
Thanks to these properties, the compounds of formula Im can be used therapeutically as minor tranquilizers. The daily dose to be administered will advantageously be between 60 and 2000 mg of active substance.
As medicaments, the compounds of formula Im can be administered orally, parenterally or rectally,
<EMI ID = 13.1>
suitable, such as tablets, powders, granules, capsules, elixirs, suspensions, syrups, solutions, suspensions, dispersions or injectable emulsions,
or suppositories.
Pharmaceutical preparations intended for oral administration may contain, in addition to the active substance, one or more organic or inorganic excipients
<EMI ID = 14.1>
sweeteners, flavoring agents, coloring agents, preservatives, etc. For the preparation of the tablets we can
<EMI ID = 15.1> be coated or not. The coating has for. aim, inter alia, to delay the decomposition and absorption of the active substance in the gastrointestinal tract and thus to produce a retardation effect. Suspensions, syrups and elixirs may contain, in addition to the active substance, suspending agents such as methyl cellulose, tragacanth, sodium alginate, etc., wetting agents such as lecithin, stearate
<EMI ID = 16.1>
and preservatives such as methyl, ethyl and propyl p-hydroxy-benzoate. The capsules can contain the active substance either alone or in admixture with solid inert excipients, such as for example starch, lactose, calcium carbonate, calcium phosphate and kaolin.
The injectable solutions, suspensions, dispersions and emulsions can be prepared in a known manner and contain, in addition to the active substance, suitable solvents, solubilizers, dispersing agents or wetting agents and suspending agents identical or similar to those mentioned above. .
Suppositories can be prepared in a known manner and contain, in addition to the active substance, fats, natural or hardened oils, waxes, etc.
Preferred drug forms are solid compositions, especially tablets and capsules.
The pharmaceutical compositions will generally contain 1 to 90% by weight of the active substance, preferably 3 to 40%.
The active substance can be put, for example for oral administration, in the form of tablets having the following composition: from 1 to 3% of a binder (for example
<EMI ID = 17.1>
0.25 to 1% magnesium stearate, the desired amount of active substance, and, for the rest, a filler which can be, for example, lactose.
<EMI ID = 18.1>
day.
<EMI ID = 19.1>
The preferred compounds of formula Im
<EMI ID = 20.1>
R 1 represents an alkyl group containing from 3 to 5 carbon atoms, preferably straight chain, and more particularly
<EMI ID = 21.1>
Among the compounds of formula Im, those corresponding to formula I
<EMI ID = 22.1>
in which
<EMI ID = 23.1>
carbon,
<EMI ID = 24.1>
an alkoxy group containing 1 to 4 atoms, -2 carbon, <EMI ID = 25.1>
To prepare compounds of formula 1 in accordance with
<EMI ID = 26.1>
formula II
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
alkaline, the latter possibility being however excluded when it is desired to prepare a compound of formula I in which R and R 2 are different,
with compounds of formula III
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
8 carbon atoms and X signifies chlorine, bromine, iodine or a residue of formula -OB where B represents a methane group-
<EMI ID = 31.1>
The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent, such as, for example, dioxane, dimethyl-
<EMI ID = 32.1>
of formula III is liquid under the reaction conditions, no solvent should be added. We operate advantageously
<EMI ID = 33.1>
represents an alkali metal such as sodium or potassium, the reaction is preferably carried out at a temperature of
<EMI ID = 34.1>
suitable strong acids to be used in this case include alkali metal hydrides, hydroxides or carbonates, such as, for example, sodium hydride or sodium carbonate.
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
and R5 each represent a hydrogen or alkali metal atom is used, per mole of compound of formula II, at least two moles of the compound of formula III, preferably an excess.
The compounds of formula 1 thus obtained can then be isolated and purified according to the usual methods.
The compounds of formula II, used as starting materials, can be prepared as described below.
To prepare the compounds of formula II in which
<EMI ID = 37.1>
with a strong alkali metal base, such as for example an alkali metal hydride, hydroxide or carbonate, such as sodium hydride or potassium carbonate. The operation is carried out at a temperature between 0 and 120 [deg.], Preferably between
<EMI ID = 38.1>
in situ. To prepare the compounds of formula II in which
<EMI ID = 39.1>
can protect the hydroxy group in position 4 by means of the trimethylsilyl group; the latter can be removed after the reaction according to the usual methods.
<EMI ID = 40.1>
represent hydrogen are known or can be prepared according to known methods, from known products, for example as described in US Patent No. [deg.] 3,133,928, <EMI ID = 41.1>
Compounds of formula IIa
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
can be obtained by reaction of compounds of formula IV
<EMI ID = 46.1>
in which R3 and R4 have the meanings already given, with compounds of formula V
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
then be isolated and purified according to the usual methods.
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
hydrolysis and subsequent decarboxylation of compounds of formula VI
<EMI ID = 52.1>
in which R3 and R. have the meanings already given and R9 represents an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms.
The hydrolysis is advantageously carried out in the presence of a strong base such as sodium hydroxide in an aqueous medium, for example in water or in an aqueous solution of ethanol, and at a temperature between 40 and 150 ° C. .], preferably between 80 and 120 [deg.]. The reaction mixture is then advantageously acidified with, for example, acid <EMI ID = 53.1>
a solvent such as a hydrocarbon or a chlorinated hydrocarbon.
The compounds of formula IIb thus obtained can then be isolated and purified according to the usual methods.
The compounds of formula VI are also new and form part of the present invention, as well as their method of preparation.
To prepare compounds of formula VI, compounds of formula VII are reacted
<EMI ID = 54.1>
in which R3 and R4 have the meanings already given, with compounds of formula VIII
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1> an alkali metal atom.
The reaction is advantageously carried out in a solvent
<EMI ID = 57.1>
ture between 0 and 150 [deg.], preferably between 60 and 120 [deg.]. When the reaction provides an alkali metal salt of the compound of formula VI desired, further hydrolysis is carried out in a neutral or acidic medium.
The compounds of formula VI thus obtained can then be isolated and purified according to the usual methods.
The starting products of formula VIII can be obtained from the corresponding dialkyl malonates, by reaction of the latter with a strong alkali metal base such as sodium hydride, in an inert organic solvent such as dimethylacetamide.
The compounds of formulas IV, V and VII are known or can be prepared according to known methods, from known products.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope; temperatures are all given in degrees centigrade.
Example 1
<EMI ID = 58.1>
of sodium hydride washed with pentane, and the mixture thus obtained is heated for 2 hours at room temperature. Then 10.6 g of n-butyl iodide was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is poured into 1.3 liters of cold water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed.
3 times with water, dried, treated with activated carbon, filtered and evaporated under reduced pressure. The oily residue is dissolved in 120 ml of ether, the ethereal solution is cooled in a bath of acetone and carbon dioxide snow, the product which has crystallized is filtered off and washed with cold ether. The title compound is thus obtained; He created
77-80 [deg.].
Example 2
<EMI ID = 59.1>
Has a suspension of 6 g of quinoline-2,4-dior.e in
50 ml of dimethylacetamide, 1.6 g of sodium hydride are added
<EMI ID = 60.1>
reaction mixture at room temperature for 90 minutes, <EMI ID = 61.1>
then stirred at room temperature for 18 hours. The precipitate which has formed is filtered off, the filtrate is poured into
200 ml of water and the precipitate formed is filtered again, then dried. The two filter cakes thus obtained are combined and crystallized from methanol to give 4-ethoxy-2 (1H) -quinolinone; it melts at 223-226 [deg.].
<EMI ID = 62.1>
In 40 ml of dimethylacetamide, 0.42 g of 56% sodium hydride in mineral oil, washed with pentane, is added, and the resulting mixture is heated for one hour at 60 [deg.]. The reaction mixture is filtered in the absence of humidity, cooled, 1.5 g of methyl iodide are added thereto and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is poured into 200 ml of cold water and the slurry thus obtained is extracted 3 times with 100 ml of ethyl acetate each time. The combined organic extracts are washed with water and saturated sodium chloride solution, dried and evaporated under reduced pressure. We crystallize the
<EMI ID = 63.1>
4-ethoxy-2 (1H) -quinolinone; it melts at 80-82 [deg.].
Example 3
<EMI ID = 64.1>
To a suspension of 10 g of 4-hydroxy-2 (1H) -quinolinone in 100 ml of dimethylacetamide is added in portions
5.4 g of 57% sodium hydride in mineral oil, washed
with pentane, and the mixture thus obtained is stirred for a
hour at room temperature. 24 g of n-butyl iodide are added dropwise and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture is poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phase washed with water and saturated sodium chloride solution, dried and evaporated under reduced pressure. The evaporation residue (Rf - 0.85) is dissolved in chloroform and the solution is chromatographed on a silica gel column and in a thin layer using, as eluent, a solution composed of: 5% ethanol and 95% chloroform. The product obtained is purified
(Rf = 0.75) by distillation at 142-148 [deg.] Under 0.1 mm Hg, then crystallized from ether to give the title compound; it melts at 50-52 [deg.].
Example 4
By proceeding as described in Examples 1 .. 2 or 3 and
by using the appropriate starting materials in approximately equivalent amounts, the following compounds are obtained: <EMI ID = 65.1>
form of an oil.
Example 5
<EMI ID = 66.1>
A solution of 25 g of anhy- is added dropwise, first at room temperature and then briefly at 120 [deg.].
<EMI ID = 67.1>
diethyl sodiomalonate solution obtained by reacting <EMI ID = 68.1>
evaporation residue in 150 ml of methylene chloride and 100 ml of diethyl ether are added. The precipitate is filtered off, the filtrate is evaporated and it is chromatographed on a column of silica gel using, as eluent, a mixture of compounds.
<EMI ID = 69.1>
an oil which crystallizes on standing. Pentane is added and the crystals filtered to give the title compound; it melts at 54-550.
<EMI ID = 70.1>
100 ml of a 2N sodium hydroxide solution. The mixture thus obtained is heated with activated carbon, acidified with 2N hydrochloric acid, the precipitate formed is filtered off, washed with water, dried and recrystallized from
<EMI ID = 71.1>
Proceeding as described in Example 1 and employing an approximately equivalent amount of the compound ob-
<EMI ID = 72.1>
it melts at 50-52 [deg.].
Example
a) By proceeding as described:; Example 5a) and using the appropriate starting materials in approximately equivalent amounts, the following compounds are obtained: <EMI ID = 73.1> b) By proceeding as described in Examples 5b) and 5c), and using the starting materials suitable in approximately equivalent amounts, the compounds of Examples 4m), 4f), 41), 4n) and 4o) are obtained.