**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
REVENDICATIONS
2-Alkyl4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,fzindoles substitués en positions 9 et 10 par des groupes hydroxy, des groupes hydroxy éthérifiés ou des groupes acyloxy.
2. Composés selon la revendication 1, substitués en positions 9 et 10 par des groupes hydroxy éthérifiés susceptibles d'être scindés.
3. Composés selon la revendication 1, substitués en positions 9 et 10 par des groupes hydroxy ou acyloxy.
4. Composés selon la revendication 1, correspondant à la formule I
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et ayant la configuration relative (4R*, 5aS*), formule dans laquelle
R, signifie un groupe alkyle en C,-C4,
R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C,0. cycloalkyle en C3-C, ou (cycloalkyl en C3-C,)-alkyle en C,-C4, et
R3 signifie un groupe alkyle en C,-Cs, et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ces composés.
5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R et R2 signifient un groupe alkyle en C,-C4 et R2 signifie un groupe alkyle en C,-C3, sous forme de racémique ou d'isomère ayant la configuration absolue (4S, 5aR).
6. Composés selon la revendication 1, correspondant Åa la formule Il
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et ayant la configuration relative (4R*, 5aS*), formule dans laquelle
R1, R2 et R2 ont les significations données à la revendication 4, et les substituants Z, qui sont identiques ou différents, signifient des groupes hydroxy éthérifiés susceptibles d'être scindés.
7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que R, et R2 signifient un groupe alkyle en C,-C4 et R2 signifie un groupe alkyle en C,-C3, sous forme de racémique ou sous forme d'isomère ayant la configuration absolue (4S, 5aR).
8. Composés selon la revendication 6 ou 7, caractérisés en ce que
Z signifie un groupe alcoxy en C,-C4.
9. Composés selon l'une des revendications I à 8, sous forme de racémique ou sous forme d'isomère optique.
10. Composés selon l'une des revendications I à 8, sous forme d'isomère optique ayant la configuration absolue (4S, 5aR).
11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (4R*, 5aS*)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-2- méthyl-4-n-propyl-dibenz[cd.f]indole.
12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (4R*, 5aS*)-4,5,5a,6-tétrahydro-2-méthyl-9,10-dihydroxy- 4,5-di-n-propyl-dibenz[cd,flindole.
13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (4R*, 5aS*)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-2- méthyl-4-n-propyl-dibenz[cd,flindole.
14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (4R*, 5aS*)-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-2-méthyl- 4,5-di-n-propyl-dibenz[cd,ffindole.
15. Composé selon la revendication I, caractérisé en ce ce qu'il s'agit du (4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-2- méthyl-5-n-propyl-dibenz[cd,ffindole.
16. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (4S,5aR)-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-2-méthyl-4,5- di-n-propyl-dibenz[cd,findole.
17. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9, t 0-diméthoxy-2- méthyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole.
18. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (4S,5aR)-4,5,5a,6-tétrahydro-9, 1 0-diméthoxy-2-méthyl-4,5- di-n-propyl-dibenz[cd,fzindole.
19. Composés selon l'une des revendications 1 à 18, sous forme de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide.
20. Médicament constitué par un composé selon l'une des revendications 1 à 18, sous forme de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
21. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, comme principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 18, sous forme de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du di benz[cd,findole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
Le brevet belge N" 877 169 décrit une classe de dérivés du 4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,flindole qui possèdent au moins un substituant oxy dans l'un ou dans les deux cycles benzéniques condensés et qui exercent une action stimulante sur les récepteurs dopaminergiques centraux. Tous les composés décrits spécifiquement dans les exemples contiennent des substituants oxy uniquement dans l'un des cycles benzéniques condensés, à savoir en positions 9 et 10, et aucun substituant dans l'autre cycle benzénique condensé.
La requérante a trouvé maintenant de façon surprenante qu'un groupe de dérivés du 4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd.f]indole substitués en position 2 par un groupe alkyle et aux positions 9 et 10 par des substituants oxy, et qui ne sont pas décrits spécifiquement ou suggérés dans ce brevet, possèdent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes, notamment une action dopaminergique centrale spécifique et une bonne tolérance.
L'invention a pour objet les 2-alkyl-4,5,5a,6-tétrahydro dibenz[cd,ffindoles comme revendiqués à la revendication 1 et leurs sels d'addition d'acides. Ces composés seront désignés par la suite composés de l'invention .
Les composés de l'invention peuvent être substitués sur les autres positions du squelette du dibenz[cd,flindole, de préférence en position 5 et avantageusement en position 4.
L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule I
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ayant la configuration relative (4R*,5aS*), formule dans laquelle
R, signifie un groupe alkyle en Cl-C4,
R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-ClO, cycloalkyle en C2-C, ou (cycloalkyl en C3-C,)-alkyle en C1-C4, et
R2 signifie un groupe alkyle en C1-C5, ou un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable de ces composés, et les sels d'addition d'acides de ces composés ou de leurs esters.
Selon les règles adoptées en stéréochimie, le symbole (4R*,5aS*) indique que les composés peuvent se présenter sous forme de racémi
ques ou d'isomères optiquement actifs dans lesquels les atomes d'hy drogène aux positions 4 et 5a du squelette du dibenz[cd,f]indole sont en cis l'un par rapport à l'autre. Les isomères optiques préférés sont ceux ayant la configuration absolue 4S,SaR.
Les groupes alkyle sont de préférence des groupes alkyle à chaîne linéaire.
R, signifie de préférence un groupe méthyl.
Lorsque R2 signifie un groupe alkyle, il s'agit de préférence d'un groupe alkyle en Cl-C4, spécialement d'un groupe n-propyle.
Avantageusement, R3 contient de préférence 2 ou 3 atomes de carbone et signifie spécialement un groupe éthyle.
Un groupe de composés selon l'invention comprend les composés de formule I dans laquelle Rl et R2 signifient un groupe alkyle en Cl-C4 et R2 signifie un groupe alkyle en Cl-C3, sous forme de racémiques ou d'isomères optiquement actifs (4S,SaR).
Les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables sont les esters qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques pour donner le 9,10-dihydroxy-dibenz[cd,flindole correspondant. De tels esters comprennent les esters d'acides monocarboxyliques, en particulier d'acides carboxyliques aliphatiques ou monoaromatiques correspondant à la formule
R'COOH dans laquelle R' signifie un groupe alkyle en Cl-Cl?, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi le chlore, le fluor et les groupes trifluorométhyle, alkyle en Cl-C4 et alcoxy en Cl-C4, un groupe benzyle ou un groupe benzyle portant sur le noyau benzénique un ou deux substituants choisis parmi le chlore,
le fluor et les groupes alkyle en Cl-C4 et alcoxy en Cl-C4.
On décrit également un procédé de préparation d'un composé de l'invention et de ses sels d'addition d'acides, procédé selon lequel on obtient un 2-alkyl-9,10-dihydroxy-4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,fl- indole ou un sel d'addition d'acide de ce composé, par scission des groupes éther dans un 2-alkyl-4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,fgindole correspondant comportant en positions 9 et 10 des groupes éther susceptibles d'être scindés, ou un précurseur d'un tel composé, ou on transforme un 2-alkyl-9,1 0-dioxy-4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz- [cd,flindole ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, en un autre 2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cdbfgindole ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé,
et on récupère le 2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,ffin- dole obtenu, sous forme de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide.
Plus particulièrement, on décrit un procédé pour préparer un composé de formule I tel que défini précédemment, ou un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable d'un tel composé ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé ou ester, procédé selon lequel
a) on obtient un composé de formule I ayant la configuration relative (4R*,SaS*) ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, par scission des groupes éther dans un composé de formule II
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ayant la configuration relative (4R*,SaS*), formule dans laquelle R à R3 ont les significations données précédemment et les substituants
Z, qui peuvent être identiques ou différents, signifient des groupes éther susceptibles d'être scindés, ou un précurseur d'un tel composé,
ou
b) on obtient un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable d'un composé de formule I ayant la configuration relative (4R*,SaS*) ou un sel d'addition d'acide d'un tel ester, par acylation d'un composé de formule I correspondant ayant la configuration relative (4R*,SaS*), et on récupère le composé de formule I ayant la configuration relative (4R*,5aS*) ou l'ester physiologiquement hydrolysable et acceptable d'un tel composé, à l'état de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide.
La scission du groupe éther peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour scinder les groupes éther. La réaction peut être effectuée par exemple en traitant le produit de départ par un acide minéral fort. par exemple l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique aqueux. On opère de façon appropriée à une température d'au moins 100 . de préférence à une température comprise entre 100i et le point d'ébullition du mélange réactionnel, en particulier à environ 130-. Le groupe éther Z est de préférence un groupe alcoxy en Cl-C4.
On peut transformer un composé de l'invention en un autre composé de l'invention. en opérant selon les procédés connus. Par exemple, les groupes hydroxy situés aux positions 9 et 10 peuvent être acylés.
L'acylation peut être effectuée selon les méthodes connues pour acyler sélectivement les groupes phénoliques en présence d'une fonction amine. Comme agent d'acylation, on peut utiliser par exemple un dérivé fonctionnel d'un acide tel qu'un chlorure d'acide. un bromure d'acide ou un anhydride d'acide. On procède avantageusement en faisant réagir le chlorure d'acide en présence d'acide trifluoroacétique à une température comprise entre 20 et le point d'ébullition du mélange réactionnel, ou en présence de pyridine à une température comprise entre 0 et la température ambiante.
Les 2-alkyl-4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,fZindoles contenant aux positions 9 et 10 des groupes éther susceptibles d'être scindés et leurs sels d'addition d'acides, qui sont également des composés dc l'invention, peuvent être préparés selon un procédé qui comprend la réduction d'un 2-alkyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-dibellz[cd,ffindolc approprié contenant des groupes éther susceptibles d'être scindés aux positions 9 et 10, ou un précurseur d'un tel composé. et on récupère le 2-alkyl-4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,flindole obtenu contenant aux positions 9 et 10 des groupes éther susceptibles d'être scindés. à l'état de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide.
En particulier, les composés de formule Il ayant la configuration relative (4R*,SaS*) et leurs sels d'addition d'acides peuvent étre préparés par réduction d'un composé de formule 111
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dans laquelle Z, R I, R2 et R3 ont les significations données précédemment, ou un précurseur de ce composé.
et on récupère le composé obtenu de formule Il ayant la configuration relative (4R*,SaS*), à l'état de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide.
La réduction peut être effectuée selon les méthodes connues.
avantageusement sous des conditions acides appropriées pour la réduction acide des énamines ou des imines. par exemple avec du zinc dans un acide minéral aqueux. de préférence l'acide chlorhydrique.
avantageusement en présence d'un sel de mercure (II). par exemple le chlorure de mercure (II). La réaction peut être effectuée de façon appropriée en présence par exemple d'éthanol. On opère de façon appropriée à une température comprise entre 50 et le point d'ébullition du mélange réactionnel.
Les produits de départ peuvent étre utilisés sous forme de précurseurs. Par précurseur. on entend un composé qui est capable d'être transformé en produit de départ selon les méthodes habituelles, par exemple un composé provisoirement protégé.
Les composés de l'invention ainsi obtenus peuvent être récupérés du mélange réactionnel et être purifiés selon les méthodes connues.
Les bases libres des composés de l'invention, comprenant les composés de formule I et leurs esters et les composés de formule II, peuvent être transformés selon les méthodes connues en leurs sels d'addition d'acides, et inversement. Comme acide approprié pour la formation de sel, on peut citer par exemple l'acide chlorhydrique.
Les composés racémiques de l'invention peuvent être obtenus à partir de produits de départ racémiques. Les isomères optiquement actifs peuvent être obtenus à partir de précurseurs optiquement actifs ou à partir des racémiques. Les énantiomères peuvent être obtenus à partir des racémiques selon les méthodes connues, par exemple par cristallisation fractionnée des sels diastéréo-isomères, par exemple leurs sels avec l'acide (+)-di-O,O-p-toluoyl-D-tartrique ou l'acide (-)-di-O,O-p-toluoyl-L-tartrique. La résolution des racémiques peut étre effectuée après la synthèse finale ou à une étape précédente dans la synthèse, par exemple avant la scission des groupes éther, par exemple par résolution des composés racémiques de formule II.
Les 2-alkyl-4,5,5a,6-hydroxytétrahydro-dibenz[cd,flindoles de départ peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple comme décrit dans le brevet belge NO 877 169 déjà mentionné. C'est ainsi par exemple que les produits de départ de formule
III peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant:
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Les composés de formules V à IX et III sont des composés nouveaux. Ils font également partie de la présente invention.
Dans ce schéma réactionnel, les symboles Rl, R2, R2 et Z ont les significations données précédemment, R'3 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et Hal signifie le chlore ou le brome. Les réactions indiquées dans ce schéma peuvent être effectuées selon des méthodes connues et les produits finals résultant de ces réactions peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.
Dans les produits intermédiaires de ce schéma réactionnel, les groupes éther Z représentent de préférence des groupes méthoxy.
Lorsqu'on ne décrira pas spécialement la préparation d'un produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé de manière connue à partir de produits connus ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées.
Exe tple 1:
( ) (4R*,5aS*)-5-étkyl[-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-diohydroxy-2- méthyl-4-n-propyl-dibenz(cd,f]indole
a) 9-Amino-3,4-diméthoxy-6-méthyl-phé"nanthrène (composé de (composé de formule V)
A 61,1 g (0,206 mole) d'acide 3,4-diméthoxy-6-méthyl-phénan- thrène-9-carboxylique, on ajoute sous atmosphère d'azote et à la température ambiante un mélange de 400 ml (2,87 moles) d'anhydride trifluoroacétique et 400 ml (5,22 moles) d'acide trifluoroacétique et on agite le mélange pendant 10 minutes.
Après avoir refroidi le mélange à -5;, on y ajoute avec précautions 16,08 g (0,247 mole) d'azidure de sodium sous forme solide et on agite le mélange pendant 2 heures à 0 . On verse ensuite le mélange sur de la glace, on l'extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène et on le lave avec une solution 1N d'hydroxyde de sodium. On extrait la phase aqueuse à deux reprises avec un mélange 8:2 de chlorure de méthylène et de 2-propanol. On combine les phases organiques, on sèche la phase globale et on l'évapore, ce qui donne des cristaux blancs. On chauffe pendant 2 heures au reflux 86 g de l'anhydride mixte résultant dans 800 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et 800 ml d'éthanol et on évapore le mélange.
On lave le résidu avec un mélange d'eau et de glace et on l'extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène. On combine les phases organiques, on sèche la phase globale et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une huile.
b) 9-Acétylamino-3,4-diméthoxy-6-méthyl-phénanthrène (composé de formule VI)
A une solution de 100,2 g (0,375 mole) de 9-amino-3,4-diméthoxy-6-méthyl-phénanthrène dans 1000 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 105,7 ml (0,750 mole) de N-éthyl-N,N-diisopropylamine. Au mélange résultant, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, une solution de 34,5 ml (0,450 mole) de chlorure d'acétyle dans 250 ml de chlorure de méthylène. Au cours de l'addition, la température du mélange réactionnel est maintenue à 20 par refroidissement avec de la glace. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et on l'extrait avec du chlorure de méthylène.
On lave les phases organiques avec de l'acide chlorhydrique 2N refroidi par de la glace, de l'eau et une solution 2N de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre; il fond à 190-192' après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther.
c) 9-Ethylamino-3,4-diméthoxy-6-méthyl-phénanthrène (composé thrène (composé de formule VII)
A une suspension de 105,7 g (0,342 mole) de 9-acétylamino-3,4diméthoxy-6-méthyl-phénanthrène dans 1500 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à la température ambiante et en l'espace de 45 minutes 1700 ml (2,05 moles) d'une solution à 20% d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène. On chauffe ensuite le mélange sous agitation et sous atmosphère d'azote pendant 2 heures à 80 .
On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 0 et on l'ajoute par portions sous atmosphère d'azote à un mélange refroidi à -10' et constitué de 2,5 litres d'acide chlorhydrique 2N et de glace, de telle manière que le dégagement gazeux soit maintenu. On alcalinise la solution acide à pH 10 par addition à 0 de 3 litres d'hydroxyde de sodium 2N et on extrait le mélange à trois reprises avec un mélange 7:3 de chlorure de méthylène et de 2-propanol. On réunit les phases organiques, on lave la phase globale avec de l'eau glacée, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre; il fond à 100-102 après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther.
d) 5-Ethyl-4,5-dihydro-9,10-diméthoxy-2-méthyl-4-oXo- dtbenz[edf]indoi' (composé de formule IX)
A une solution de 97 g (0,328 mole) de 9-éthylamino-3,4-diméthoxy-6-méthyl-phénanthrène dans 1000 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à 0", en l'espace de 20 minutes et sous atmosphère d'azote. 661,4 ml(1,084 mole) d'une solution à 15% de nbutyl-lithium dans de l'hexane; le mélange réactionnel devient rouge foncé. Après avoir agité pendant 30 minutes à 0-'. le mélange est transvasé par portions à l'aide d'un tube en téflon, sous pression d'azote et à - 50'-, dans un mélange de 500 g de sulfate de sodium et de 500 g de neige carbonique dans 1500 ml de tétrahydrofuranne.
Lorsque la température du mélange a atteint la température ambiante, on verse le tout dans un mélange d'eau et de glace et on extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques. on sèche la phase globale sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre: il fond à 158-160 avec décomposition après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.
e) 5-Ethyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9. 10-diméthoxy-2-méthyl-4-n- propyl-dibenz[cdf]indole (composé de formule III)
A 99,8 g (4,1 moles) de tournures de magnésium. on ajoute en l'espace de 90 minutes, en agitant et en chauffant au reflux, une solution de 377 ml (4.1 moles) de bromure de n-propyle dans 4 litres de tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant une heure supplémentaire au reflux, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes et sous atmosphère d'azote. une solution de 880 g (2.73 moles) de 5-éthyl-4,5-dihydro-9. 1 0-diméthoxy-2-méthyl-4-oxo-dibenz[cd,f]in- dole dans 6 litres de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures au reflux et on l'extrait avec du chlorure de méthylène.
On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de potassium puis avec de l'eau. on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une huile brun-rouge [spectre IR (CH2Ci2): 3540 cm ' (OH)]. Le produit brut est utilisé directement pour l'étape suivante.
f) { )-(4R*,5aS*)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9, I()-di/71t/zor! 2-méthyl-4-n-propyl-dibenz=[cdf]indole (composé de formule 11)
A une suspension de 322 g (4.928 moles) de poudre de zinc et de 74,3 g (0,273 mole) de chlorure de mercure(ll) dans 2000 ml d'eau distillée. on ajoute sous agitation une suspension de 100 g (0,273 mole) de 5-éthyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-dimèthoxy-2- methyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole dans 2000 ml d'éthanol. On chauffe le mélange réactionnel au reflux on ajoute goutte à goutte 450 ml d'acide chlorhydrique à 18% en l'espace de 15 minutes et on chauffe le mélange au reflux pendant la nuit sous agitation.
On refroidit le mélange à la température ambiante. on le filtre et on lave l'amalgame de zinc avec 500 mi de chlorure de méthylène. On alcalinise le filtrat avec un litre de NH4OH concentrée et on extrait à trois reprises avec chaque fois 700 ml de chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques. on lave la solution globale à l'eau. on la sèche et on l'évapore. On chromatographie l'huile ainsi obtenue sur gel de silice en utilisant, comme éluant. du chlorure de méthylène Åa 2 -o dc méthanol. On obtient ainsi le composé du titre sous la forme d'une huile.
g) ( 4 )- (4R* .5oS* 5 -5-éthyl-4,5a,6-tétrahydro-9, 10-dll'j'dî.oxj'- 2-méthyl-4-n-propyl-dibenz[cdf]indole
On chauffe pendant 6 heures au reflux. à une température du bain de 150 . 100 g dc (t )-i4R*,5aS*)-S-ét 1-4.5,5a,6-tétrahydro- 9,10diméthoxy-2-méthyl-5-n-propyl-dibenz[cd.f]indole dans I litre d'une solution aqueuse à 47% d'acide bromhydrique. Après avoir évaporé à sec le mélange. on agite le résidu cristallin dans de l'acétone et on le filtre. On lave le précipité à l'acétone puis à l'éther et on le sèche sous vide poussé. On obtient ainsi le bromhydrate du composé du titre: F = 200 avec décomposition. Le chlorhydrate du composé du titre fond à 185 avec décomposition.
Exemple 2.
(-)-(4S.5aR)-5-éthyl-4,5 5a,6-tétrahydro-9, I ()-dil76 drox; - '- méthyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole a) (- - (4S,5aR) -5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9, lO-dinîéthoxy-2- méthyl-4-n-propyl-libe)l¯[c dJ7invlole
On dissout 74,3 g (211 mmoles) de (+)-(4R*,SaS*)-5-éthyl- 4.5,5a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-2-méthyl-4-n-propyl-dibenz- [cd,flindole dans 600 ml d'acétone et on ajoute sous agitation une solution de 81,67 g (211 mmoles) d'acide )-di-O,O'-p-toluoyl-L- tartrique monohydraté dans 300 ml d'acétone. On continue d'agiter le mélange pendant une heure à la température ambiante, un total de
I litre d'éther étant ajouté par portions durant cette période.
On filtre le produit qui a précipité, on le lave avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'il demeure jaune clair, et on le sèche.
114,7 g des cristaux obtenus de la première cristallisation sont dissous au reflux dans I litre d'un mélange 7:3 de CH2CI2 et de mé- thanol, on filtre la solution et on la concentre jusqu'à ce que la majeure partie du produit cristallise. Après avoir agité le mélange pendant environ 15 minutes, on filtre le produit, on le lave avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'il demeure incolore et on le sèche.
On recristallise de la même manière 48 g du produit résultant en utilisant 700 ml d'un mélange à parts égales de chlorure de méthy lène et de méthanol, ce qui donne des cristaux incolores.
On recristallise les cristaux obtenus en procédant de la même manière avec 1,2 litre d'acétone et 60 ml de méthanol. On obtient ainsi le (- )-di-O,O-p-toluoyl-L-tartrate de (-)-(4S,5aR)-5-éthyl- 4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-2-méthyl-4-n-propyl-dibenz- [cd,fjindole sous forme de cristaux incolores fondant à 185-198O; [a]05 - 150" (c = 0,5 dans le méthanol).
b) (-)-(4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-2- méthyl-4n-propyl-diben¯[cd,7inalole
En procédant comme décrit à l'exemple i g, on obtient le bromhydrate de (- )-(4S,SaR)-S-éthyl-4,S,Sa,6-tétrahydro-9, I 0-dihy- droxy-2-méthyl-4-n-propyl-dibenz[cd,findole à partir du tartrate obtenu ci-dessus sous a). Le chlorhydrate correspondant fond audessus de 160'' avec décomposition; [a]D= -94 (c = 0,S dans le méthanol).
Exemple 3:
(4R*,5aS*)4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-2-méthyl-4,5-di- Fl-propyl-diben=[edf]indole
En procédant comme décrit à l'exemple la) à lf) et en utilisant les produits de départ appropriés, on obtient le (+) (4R*,SaS*)- 4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-2-méthyl-4,5-di-n-propyl- dibenz[cd,f]indoie sous la forme d'une huile. A partir de ce produit, on obtient l'isomère (-)-(4S,SaR) en procédant comme décrit à l'exemple 2. Le chlorhydrate de l'isomère (-)-(4S,SaR) fond à 222 224t; [a]D=127 (c = 0,5 dans le méthanol).
En procédant comme décrit à l'exemple 2, on obtient le chlorhydrate du (-)-(4S,5aR)-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-2- méthyi-4,S-di-n-propyl-dibenz[cd,l]indole fondant au-dessus de 145 avec décomposition; [a]= -82,2" (c = 0,45 dans le méthanol).
II convient de noter que le 9-amino-3,4-diméthoxy-6-méthyl- phénanthréne peut être transformé directement en 9-éthylamino-3,4diméthoxy-6-méthyl-phénanthrène par chauffage avec l'éthylamine dans le 2-éthoxyéthanol.
Les composés de l'invention, en particulier les composés de formule I et leurs esters physiologiquement hydrolysables et acceptables, et les composés de formule II, et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés, possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, les composés de l'invention exercent une action stimulante sur les récepteurs dopaminergiques centraux, comme il ressort des essais suivants.
On a étudié chez le rat l'action des composés de l'invention sur les récepteurs dopaminergiques centraux selon la méthode décrite par U. Ungerstedt et coll. dans Acta Physiol. Scand. Suppi. 387, 6693 (1971). On injecte unilatéralement de la 6-hydroxydopamine dans la substance noire, ce qui entraine, après une semaine, la dégénérescence unilatérale des voies nigro-striées. Cette lésion unilatérale engendre une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques striés qui se traduit, après administration d'une substance stimulante, par un comportement de rotation controlatérale à la lésion. Administrés par voie intrapéritonéale et par voie orale à des doses comprises entre environ 0,03 et 10 mg/kg, les composés de l'invention induisent, dans cet essai, une nette stimulation des récepteurs dopaminergiques centraux.
L'action des composés de l'invention sur les récepteurs dopaminergiques centraux a été confirmée dans l'étude du comportement stéréotypé du rat. On place des rats pesant 180 à 220 g dans un cyiindre d'observation de 30 cm de diamètre. Après 30 minutes nécessaires pour que l'animal s'acclimate à son environnement, on lui administre la substance à essayer par voie intrapéritonéale. On étudie le comportement du rat pendant 2 minutes à des intervalles de 30 minutes pendant les deux premières heures, puis à des intervalles de 60 minutes pendant 7 heures. On détermine le degré de stéréotypie en procédant selon la méthode décrite par Costall, Nayler et
Olley dans Europ. J. Pharmac. 18, 83-94 (1972).
La stimulation des récepteurs dopaminergiques centraux engendre, chez le rat, des symptômes stéréotypés du comportement tels que
1. des reniflements intermittents,
2. des reniflements persistants, des léchages occasionnels,
3. des léchages, des morsures occasionnelles,
4. des morsures intenses et persistantes.
Administrés aux rats par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre environ 1 et 30 mg/kg, les composés de l'invention induisent des symptômes stéréotypés tels que reniflements, léchages et morsures.
L'action dopaminergique centrale a été également confirmée par l'inhibition de la catalepsie provoquée chez la souris par la réserpine, après administration sous-cutanée des composés de l'invention à une dose comprise entre environ 0,01 mg et environ 2 mg/kg.
On notera que les composés de l'invention comportant des substituants acyloxy peuvent être hydrolysés sous des conditions physiologiques pour donner les composés actifs correspondants de l'invention dans lesquels les substituants oxy sont des groupes hydroxy.
Par ailleurs, pour les composés de l'invention, spécialement le composé de l'exemple 2, cette action dopaminergique centrale est spécifique, comme il ressort du manque d'affinité pour les sites de liaison de la clonidine, dans les essais effectués in vitro selon la méthode décrite par A. Closse et coll. dans Psychopharmacology and Biochemistry of Neurotransmitter Receptors , H.I. Yamanura,
R.V. Olsen et E. Usdin, Ed., Elsevier North Holland Inc., Amsterdam, 1980, pages 463-465. Cette spécificité est confirmée par une faible inhibition de la sécrétion de la prolactine et par une faible action émétique chez le chien aux doses appropriées pour l'action dopaminergique centrale.
Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents dopaminergiques centraux, par exemple pour le traitement de la maladie de Parkinson.
Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 4 et environ 30 mg, qu'on administrera avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 1 et environ 15 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
Les composés de l'invention, en particulier les composés de formule I, se signalent en outre par une action antidépressive mise en évidence chez la souris et le rat. On a étudié l'action des composés sur la catalepsie provoquée par la réserpine chez la souris et par la tétrabénazine chez le rat. Administrés par voie sous-cutanée à une dose comprise entre environ 0.01 mg et environ 2 mg/kg, les composés inhibent la catalepsie induite par la réserpine. Administrés par voie orale à une dose comprise entre environ S et environ 20 mg/kg, les composés inhibent également chez le rat la catalepsie induite par la tétrabénazine.
Grâce à cette propriété, les composés peuvent être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,05 et environ 2 mg, qu'on administrera avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 1 et environ 15 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
Les composés sont utilisés de préférence comme antiparkinsoniens. Le composé préféré est le composé de l'exemple 2.
L'invention concerne également un médicament constitué par un composé de l'invention, sous forme de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés peuvent être administrés aussi bien à l'état de base libre que sous la forme de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Ces sels ont une activité du même ordre que celle des bases libres correspondantes.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant, comme principe actif. un composé de l'invention. par exemple un composé de formule I, un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable d'un tel composé. ou un composé de formule II, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ces composés. en association avec un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable.
De telles compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter, par exemple, sous forme de solutions, de capsules ou de comprimés.
** ATTENTION ** start of the DESC field may contain end of CLMS **.
CLAIMS
2-Alkyl4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, fzindoles substituted in positions 9 and 10 by hydroxy groups, etherified hydroxy groups or acyloxy groups.
2. Compounds according to claim 1, substituted in positions 9 and 10 by etherified hydroxy groups capable of being split.
3. Compounds according to claim 1, substituted in positions 9 and 10 by hydroxy or acyloxy groups.
4. Compounds according to claim 1, corresponding to formula I
EMI1.1
and having the relative configuration (4R *, 5aS *), formula in which
R, signifies a C 1 -C 4 alkyl group,
R2 signifies hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl group. C3-C cycloalkyl, or (C3-C cycloalkyl) - C, -C4 alkyl, and
R3 signifies a C 1 -C 4 alkyl group and the physiologically hydrolyzable and acceptable esters of these compounds.
5. Compounds according to claim 4, characterized in that R and R2 signify a C 1 -C 4 alkyl group and R2 signifies a C 1 -C 3 alkyl group, in the form of a racemic or of an isomer having the absolute configuration (4S , 5aR).
6. Compounds according to claim 1, corresponding to the formula II
EMI1.2
and having the relative configuration (4R *, 5aS *), formula in which
R1, R2 and R2 have the meanings given in claim 4, and the substituents Z, which are the same or different, mean etherified hydroxy groups capable of being cleaved.
7. Compounds according to claim 6, characterized in that R, and R2 signify a C 1 -C 4 alkyl group and R2 signifies a C 1 -C 3 alkyl group, in the form of a racemic or in the form of an isomer having the configuration absolute (4S, 5aR).
8. Compounds according to claim 6 or 7, characterized in that
Z signifies a C 1 -C 4 alkoxy group.
9. Compounds according to one of claims I to 8, in the form of a racemic or in the form of an optical isomer.
10. Compounds according to one of claims I to 8, in the form of an optical isomer having the absolute configuration (4S, 5aR).
11. Compound according to claim 1, characterized in that it is (4R *, 5aS *) - 5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-methyl- 4-n-propyl-dibenz [cd.f] indole.
12. Compound according to claim 1, characterized in that it is (4R *, 5aS *) - 4,5,5a, 6-tetrahydro-2-methyl-9,10-dihydroxy- 4,5- di-n-propyl-dibenz [cd, flindole.
13. Compound according to claim 1, characterized in that it is (4R *, 5aS *) - 5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-2-methyl- 4-n-propyl-dibenz [cd, flindole.
14. Compound according to claim 1, characterized in that it is (4R *, 5aS *) - 4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-2-methyl- 4,5- di-n-propyl-dibenz [cd, ffindole.
15. Compound according to claim I, characterized in that it is (4S, 5aR) -5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-methyl-5 -n-propyl-dibenz [cd, ffindole.
16. Compound according to claim 1, characterized in that it is (4S, 5aR) -4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-methyl-4,5- di- n-propyl-dibenz [cd, findole.
17. Compound according to claim 1, characterized in that it is (4S, 5aR) -5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9, t 0-dimethoxy-2-methyl-4 -n-propyl-dibenz [cd, f] indole.
18. Compound according to claim 1, characterized in that it is (4S, 5aR) -4,5,5a, 6-tetrahydro-9, 1 0-dimethoxy-2-methyl-4,5- di -n-propyl-dibenz [cd, fzindole.
19. Compounds according to one of claims 1 to 18, in the form of the free base or in the form of an acid addition salt.
20. Medicament constituted by a compound according to one of claims 1 to 18, in the form of the free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
21. Pharmaceutical composition, characterized in that it contains, as active principle, a compound according to one of claims 1 to 18, in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt , in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
The subject of the present invention is new derivatives of di benz [cd, findole, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them.
Belgian Patent No. 877,169 describes a class of derivatives of 4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, flindole which have at least one oxy substituent in one or both of the condensed benzene rings and which exert a stimulating action on central dopaminergic receptors All the compounds described specifically in the examples contain oxy substituents only in one of the condensed benzene rings, namely in positions 9 and 10, and no substituent in the other condensed benzene ring.
The applicant has now surprisingly found that a group of 4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd.f] indole derivatives substituted in position 2 by an alkyl group and in positions 9 and 10 by oxy substituents , and which are not specifically described or suggested in this patent, have particularly advantageous pharmacological properties, in particular a specific central dopaminergic action and good tolerance.
The subject of the invention is 2-alkyl-4,5,5a, 6-tetrahydro dibenz [cd, ffindoles as claimed in claim 1 and their acid addition salts. These compounds will hereinafter be designated compounds of the invention.
The compounds of the invention can be substituted at the other positions of the dibenz skeleton [cd, flindole, preferably in position 5 and advantageously in position 4.
The invention relates more particularly to the compounds of formula I
EMI1.3
having the relative configuration (4R *, 5aS *), formula in which
R, signifies a C1-C4 alkyl group,
R2 signifies hydrogen or a C1-C1 alkyl group, C2-C cycloalkyl, or (C3-C cycloalkyl) - C1-C4 alkyl, and
R2 signifies a C1-C5 alkyl group, or a physiologically hydrolyzable and acceptable ester of these compounds, and the acid addition salts of these compounds or their esters.
According to the rules adopted in stereochemistry, the symbol (4R *, 5aS *) indicates that the compounds can be in the form of racemis
optically active isomers or isomers in which the hydrogen atoms at positions 4 and 5a of the dibenz [cd, f] indole skeleton are in cis relative to each other. The preferred optical isomers are those having the absolute configuration 4S, SaR.
The alkyl groups are preferably straight chain alkyl groups.
R, preferably signifies a methyl group.
When R2 signifies an alkyl group, it is preferably a C1-C4 alkyl group, especially an n-propyl group.
Advantageously, R3 preferably contains 2 or 3 carbon atoms and especially signifies an ethyl group.
A group of compounds according to the invention comprises the compounds of formula I in which R1 and R2 signify a C1-C4 alkyl group and R2 signifies a C1-C3 alkyl group, in the form of racemates or optically active isomers (4S , SaR).
The physiologically hydrolyzable and acceptable esters are the esters which are hydrolyzable under physiological conditions to give the 9,10-dihydroxy-dibenz [cd, corresponding flindole. Such esters include esters of monocarboxylic acids, in particular of aliphatic or monoaromatic carboxylic acids corresponding to the formula
R'COOH in which R 'signifies a C1-C1 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a phenyl group, a phenyl group carrying one or two substituents chosen from chlorine, fluorine and trifluoromethyl, alkyl groups in C1-C4 and C1-C4 alkoxy, a benzyl group or a benzyl group bearing on the benzene nucleus one or two substituents chosen from chlorine,
fluorine and C1-C4 alkyl and C1-C4 alkoxy groups.
A method of preparing a compound of the invention and its acid addition salts is also described, a method according to which a 2-alkyl-9,10-dihydroxy-4,5,5a, 6 is obtained tetrahydro-dibenz [cd, fl-indole or an acid addition salt of this compound, by cleavage of the ether groups in a 2-alkyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, corresponding fgindole comprising in positions 9 and 10 ether groups capable of being split, or a precursor of such a compound, or a 2-alkyl-9,1 0-dioxy-4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz- is transformed [cd, flindole or an acid addition salt of such a compound, into another 2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cdbfgindole or a salt of addition of acid of such a compound,
and recovering the 2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, finfinole obtained, in the form of free base or in the form of an addition salt d 'acid.
More particularly, a method is described for preparing a compound of formula I as defined above, or a physiologically hydrolyzable and acceptable ester of such a compound or an acid addition salt of such a compound or ester, method according to which
a) a compound of formula I having the relative configuration (4R *, SaS *) or an acid addition salt of such a compound is obtained by cleavage of the ether groups in a compound of formula II
EMI2.1
having the relative configuration (4R *, SaS *), formula in which R to R3 have the meanings given above and the substituents
Z, which may be identical or different, signify ether groups capable of being split, or a precursor of such a compound,
or
b) a physiologically hydrolyzable and acceptable ester of a compound of formula I having the relative configuration (4R *, SaS *) or an acid addition salt of such an ester is obtained by acylation of a compound of corresponding formula I having the relative configuration (4R *, SaS *), and the compound of formula I having the relative configuration (4R *, 5aS *) or the physiologically hydrolysable and acceptable ester of such a compound is recovered in a free base state or in the form of an acid addition salt.
The splitting of the ether group can be carried out according to the methods usually used to split the ether groups. The reaction can be carried out, for example, by treating the starting material with a strong mineral acid. for example hydrobromic acid or aqueous hydroiodic acid. The operation is carried out in an appropriate manner at a temperature of at least 100. preferably at a temperature between 100i and the boiling point of the reaction mixture, in particular about 130-. The ether group Z is preferably a C1-C4 alkoxy group.
A compound of the invention can be transformed into another compound of the invention. by operating according to known methods. For example, the hydroxy groups located at positions 9 and 10 can be acylated.
The acylation can be carried out according to known methods for selectively acylating the phenolic groups in the presence of an amine function. As acylating agent, one can use for example a functional derivative of an acid such as an acid chloride. an acid bromide or an acid anhydride. Advantageously, the acid chloride is reacted in the presence of trifluoroacetic acid at a temperature between 20 and the boiling point of the reaction mixture, or in the presence of pyridine at a temperature between 0 and room temperature.
The 2-alkyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, fZindoles containing at positions 9 and 10 ether groups capable of being split and their acid addition salts, which are also dc compounds the invention can be prepared according to a process which comprises the reduction of a 2-alkyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-dibellz [cd, suitable ffindolc containing ether groups capable of being split at positions 9 and 10, or a precursor of such a compound. and recovering the 2-alkyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz [cd, flindole obtained containing at positions 9 and 10 ether groups capable of being split. in the free base state or in the form of an acid addition salt.
In particular, the compounds of formula II having the relative configuration (4R *, SaS *) and their acid addition salts can be prepared by reduction of a compound of formula 111
EMI2.2
in which Z, R I, R2 and R3 have the meanings given above, or a precursor of this compound.
and the compound obtained of formula II having the relative configuration (4R *, SaS *) is recovered, in the free base state or in the form of an acid addition salt.
The reduction can be carried out according to known methods.
advantageously under acidic conditions suitable for the acid reduction of enamines or imines. for example with zinc in an aqueous mineral acid. preferably hydrochloric acid.
advantageously in the presence of a mercury (II) salt. for example mercury (II) chloride. The reaction can be carried out suitably in the presence of, for example, ethanol. The operation is carried out suitably at a temperature between 50 and the boiling point of the reaction mixture.
The starting materials can be used in the form of precursors. By precursor. is meant a compound which is capable of being transformed into a starting product according to the usual methods, for example a temporarily protected compound.
The compounds of the invention thus obtained can be recovered from the reaction mixture and be purified according to known methods.
The free bases of the compounds of the invention, comprising the compounds of formula I and their esters and the compounds of formula II, can be transformed according to known methods into their acid addition salts, and vice versa. As the acid suitable for salt formation, mention may, for example, be made of hydrochloric acid.
The racemic compounds of the invention can be obtained from racemic starting materials. The optically active isomers can be obtained from optically active precursors or from racemates. The enantiomers can be obtained from the racemates according to known methods, for example by fractional crystallization of the diastereoisomeric salts, for example their salts with (+) - di-O, Op-toluoyl-D-tartaric acid or l (-) - di-O, Op-toluoyl-L-tartaric acid. The resolution of the racemates can be carried out after the final synthesis or at a previous stage in the synthesis, for example before the cleavage of the ether groups, for example by resolution of the racemic compounds of formula II.
The 2-alkyl-4,5,5a, 6-hydroxytétrahydro-dibenz [cd, starting flindoles can be prepared according to known methods, for example as described in the Belgian patent NO 877 169 already mentioned. For example, the starting materials of formula
III can be prepared according to the following reaction scheme:
EMI3.1
The compounds of formulas V to IX and III are new compounds. They are also part of the present invention.
In this reaction scheme, the symbols R1, R2, R2 and Z have the meanings given above, R'3 signifies hydrogen or a methyl or ethyl group and Hal signifies chlorine or bromine. The reactions indicated in this scheme can be carried out according to known methods and the final products resulting from these reactions can be isolated and purified according to the usual methods.
In the intermediate products of this reaction scheme, the ether groups Z preferably represent methoxy groups.
When the preparation of a particular starting product is not specifically described, it will be a known compound or which can be prepared in a known manner from known products or in a manner analogous to that described in the present application. .
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. All temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected.
Example 1:
() (4R *, 5aS *) - 5-etkyl [-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-diohydroxy-2- methyl-4-n-propyl-dibenz (cd, f] indole
a) 9-Amino-3,4-dimethoxy-6-methyl-phenanthrene (compound of (compound of formula V)
To 61.1 g (0.206 mole) of 3,4-dimethoxy-6-methyl-phenanthrene-9-carboxylic acid, a mixture of 400 ml is added under ambient nitrogen (2, 87 moles) of trifluoroacetic anhydride and 400 ml (5.22 moles) of trifluoroacetic acid and the mixture is stirred for 10 minutes.
After cooling the mixture to -5;, carefully add 16.08 g (0.247 mole) of sodium azide in solid form and stir the mixture for 2 hours at 0. The mixture is then poured onto ice, extracted three times with methylene chloride and washed with a 1N solution of sodium hydroxide. The aqueous phase is extracted twice with an 8: 2 mixture of methylene chloride and 2-propanol. The organic phases are combined, the overall phase is dried and evaporated, which gives white crystals. 86 g of the resulting mixed anhydride are heated for 2 hours under reflux in 800 ml of a 2N solution of sodium hydroxide and 800 ml of ethanol and the mixture is evaporated.
The residue is washed with a mixture of water and ice and extracted three times with methylene chloride. The organic phases are combined, the overall phase is dried and evaporated, which gives the title compound in the form of an oil.
b) 9-Acetylamino-3,4-dimethoxy-6-methyl-phenanthrene (compound of formula VI)
To a solution of 100.2 g (0.375 mole) of 9-amino-3,4-dimethoxy-6-methyl-phenanthrene in 1000 ml of methylene chloride, 105.7 ml (0.750 mole) of N-ethyl are added -N, N-diisopropylamine. To the resulting mixture, a solution of 34.5 ml (0.450 mole) of acetyl chloride in 250 ml of methylene chloride is added dropwise over 30 minutes. During the addition, the temperature of the reaction mixture is kept at 20 by cooling with ice. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature and extracted with methylene chloride.
The organic phases are washed with 2N hydrochloric acid cooled with ice, water and a 2N solution of sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate and evaporated, which gives the compound of title; it melts at 190-192 'after crystallization from a mixture of acetone and ether.
c) 9-Ethylamino-3,4-dimethoxy-6-methyl-phenanthrene (threne compound (compound of formula VII)
To a suspension of 105.7 g (0.342 mole) of 9-acetylamino-3,4dimethoxy-6-methyl-phenanthrene in 1500 ml of anhydrous tetrahydrofuran, the following is added at room temperature and over 45 minutes 1700 ml ( 2.05 moles) of a 20% solution of diisobutylaluminum hydride in toluene. The mixture is then heated with stirring and under a nitrogen atmosphere for 2 hours to 80.
The reaction mixture is then cooled to 0 and added in portions under a nitrogen atmosphere to a mixture cooled to -10 'and consisting of 2.5 liters of 2N hydrochloric acid and ice, so that the release gas is maintained. The acid solution was basified to pH 10 by adding 3 liters of 2N sodium hydroxide to 0 and the mixture was extracted three times with a 7: 3 mixture of methylene chloride and 2-propanol. The organic phases are combined, the overall phase is washed with ice water, dried and evaporated, which gives the title compound; it melts at 100-102 after crystallization from a mixture of acetone and ether.
d) 5-Ethyl-4,5-dihydro-9,10-dimethoxy-2-methyl-4-oXo-dtbenz [edf] indoi '(compound of formula IX)
To a solution of 97 g (0.328 mole) of 9-ethylamino-3,4-dimethoxy-6-methyl-phenanthrene in 1000 ml of anhydrous tetrahydrofuran, the following is added at 0 "over 20 minutes and under an atmosphere of 661.4 ml (1.084 mol) of a 15% solution of nbutyl lithium in hexane; the reaction mixture becomes dark red. After stirring for 30 minutes at 0-, the mixture is transferred in portions using a Teflon tube, under nitrogen pressure and at - 50'-, in a mixture of 500 g of sodium sulfate and 500 g of dry ice in 1500 ml of tetrahydrofuran.
When the temperature of the mixture has reached room temperature, the whole is poured into a mixture of water and ice and extracted three times with methylene chloride. The organic phases are combined. the overall phase is dried over sodium sulfate and evaporated, which gives the title compound: it melts at 158-160 with decomposition after crystallization from a mixture of ether and petroleum ether.
e) 5-Ethyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9. 10-dimethoxy-2-methyl-4-n-propyl-dibenz [cdf] indole (compound of formula III)
At 99.8 g (4.1 moles) of magnesium turnings. a solution of 377 ml (4.1 moles) of n-propyl bromide in 4 liters of tetrahydrofuran is added over the course of 90 minutes, with stirring and heating to reflux. After stirring for an additional hour at reflux, it is added dropwise over 30 minutes and under a nitrogen atmosphere. a solution of 880 g (2.73 moles) of 5-ethyl-4,5-dihydro-9. 1 0-Dimethoxy-2-methyl-4-oxo-dibenz [cd, f] indole in 6 liters of tetrahydrofuran. The reaction mixture is heated for 2 hours at reflux and extracted with methylene chloride.
The organic phase is washed with a saturated potassium bicarbonate solution and then with water. it is dried over sodium sulfate and evaporated, which gives the title compound in the form of a red-brown oil [IR spectrum (CH2Ci2): 3540 cm '(OH)]. The raw product is used directly for the next step.
f) {) - (4R *, 5aS *) - 5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9, I () - di / 71t / zor! 2-methyl-4-n-propyl-dibenz = [cdf] indole (compound of formula 11)
To a suspension of 322 g (4,928 moles) of zinc powder and 74.3 g (0.273 moles) of mercury chloride (II) in 2000 ml of distilled water. a suspension of 100 g (0.273 mole) of 5-ethyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-dimethoxy-2- methyl-4-n-propyl-dibenz is added with stirring [cd, f] indole in 2000 ml of ethanol. The reaction mixture is heated to reflux, 450 ml of 18% hydrochloric acid is added dropwise over 15 minutes and the mixture is heated to reflux overnight with stirring.
The mixture is cooled to room temperature. it is filtered and the zinc amalgam is washed with 500 ml of methylene chloride. The filtrate is made alkaline with one liter of concentrated NH4OH and extracted three times with 700 ml of methylene chloride each time. The organic phases are combined. the overall solution is washed with water. it is dried and evaporated. The oil thus obtained is chromatographed on silica gel using, as eluent. methylene chloride Åa 2 -o dc methanol. The title compound is thus obtained in the form of an oil.
g) (4) - (4R * .5oS * 5 -5-ethyl-4,5a, 6-tetrahydro-9, 10-dll'j'dî.oxj'- 2-methyl-4-n-propyl-dibenz [cdf] indole
It is heated for 6 hours at reflux. at a bath temperature of 150. 100 g dc (t) -i4R *, 5aS *) - S-ét 1-4.5,5a, 6-tetrahydro- 9,10dimethoxy-2-methyl-5-n-propyl-dibenz [cd.f] indole in I liter of a 47% aqueous solution of hydrobromic acid. After evaporating to dryness the mixture. the crystalline residue is stirred in acetone and filtered. The precipitate is washed with acetone then with ether and dried under high vacuum. The hydrobromide of the title compound is thus obtained: F = 200 with decomposition. The title compound hydrochloride melts at 185 with decomposition.
Example 2.
(-) - (4S.5aR) -5-ethyl-4,5 5a, 6-tetrahydro-9, I () -dil76 drox; - '- methyl-4-n-propyl-dibenz [cd, f] indole a) (- - (4S, 5aR) -5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9, 10-dinîethoxy-2 - methyl-4-n-propyl-libe) l¯ [c dJ7invlole
74.3 g (211 mmol) of (+) - (4R *, SaS *) - 5-ethyl- 4.5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-2-methyl-4-n-propyl are dissolved. -dibenz- [cd, flindole in 600 ml of acetone and a solution of 81.67 g (211 mmol) of acid) -di-O, O'-p-toluoyl-L- tartaric monohydrate is added with stirring 300 ml of acetone. The mixture is continued to stir for one hour at room temperature, a total of
I liter of ether being added in portions during this period.
The precipitated product is filtered, washed with ethyl acetate until it remains light yellow, and dried.
114.7 g of the crystals obtained from the first crystallization are dissolved at reflux in 1 liter of a 7: 3 mixture of CH2Cl2 and methanol, the solution is filtered and concentrated until most of the product crystallizes. After stirring the mixture for about 15 minutes, the product is filtered, washed with ethyl acetate until it remains colorless and dried.
48 g of the resulting product are recrystallized in the same way using 700 ml of a mixture in equal parts of methylene chloride and methanol, which gives colorless crystals.
The crystals obtained are recrystallized by proceeding in the same manner with 1.2 liters of acetone and 60 ml of methanol. This gives (-) -di-O, Op-toluoyl-L-tartrate of (-) - (4S, 5aR) -5-ethyl- 4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dimethoxy- 2-methyl-4-n-propyl-dibenz- [cd, fjindole in the form of colorless crystals melting at 185-1980; [a] 05 - 150 "(c = 0.5 in methanol).
b) (-) - (4S, 5aR) -5-ethyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2- methyl-4n-propyl-diben¯ [cd, 7inalole
By proceeding as described in example ig, the hydrobromide of (-) - (4S, SaR) -S-ethyl-4, S, Sa, 6-tetrahydro-9, I 0-dihyroxy-2- is obtained. methyl-4-n-propyl-dibenz [cd, findole from the tartrate obtained above under a). The corresponding hydrochloride melts above 160 '' with decomposition; [a] D = -94 (c = 0, S in methanol).
Example 3:
(4R *, 5aS *) 4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-methyl-4,5-di- Fl-propyl-diben = [edf] indole
By proceeding as described in Example 1a) to 1f) and using the appropriate starting materials, the (+) (4R *, SaS *) - 4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10- is obtained. dimethoxy-2-methyl-4,5-di-n-propyl-dibenz [cd, f] indoie in the form of an oil. From this product, the (-) - (4S, SaR) isomer is obtained by proceeding as described in Example 2. The hydrochloride of the (-) - (4S, SaR) isomer melts at 222 224t; [a] D = 127 (c = 0.5 in methanol).
By proceeding as described in Example 2, the hydrochloride of (-) - (4S, 5aR) -4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-méthyi-4, S-di is obtained. -n-propyl-dibenz [cd, l] indole melting above 145 with decomposition; [a] = -82.2 "(c = 0.45 in methanol).
It should be noted that 9-amino-3,4-dimethoxy-6-methyl-phenanthrene can be directly transformed into 9-ethylamino-3,4dimethoxy-6-methyl-phenanthrene by heating with ethylamine in 2-ethoxyethanol .
The compounds of the invention, in particular the compounds of formula I and their physiologically hydrolyzable and acceptable esters, and the compounds of formula II, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds, have interesting pharmacological properties. and can therefore be used therapeutically as medicaments. In particular, the compounds of the invention exert a stimulating action on the central dopaminergic receptors, as appears from the following tests.
The action of the compounds of the invention on the central dopaminergic receptors was studied in rats according to the method described by U. Ungerstedt et al. in Acta Physiol. Scand. Suppi. 387, 6693 (1971). 6-hydroxydopamine is injected unilaterally into the substantia nigra, which causes, after one week, the unilateral degeneration of the nigro-striated pathways. This unilateral lesion generates a hypersensitivity of the striated dopaminergic receptors which results, after administration of a stimulating substance, by a behavior of rotation contralateral to the lesion. Administered intraperitoneally and orally at doses of between approximately 0.03 and 10 mg / kg, the compounds of the invention induce, in this test, a marked stimulation of the central dopaminergic receptors.
The action of the compounds of the invention on the central dopaminergic receptors has been confirmed in the study of the stereotyped behavior of the rat. Rats weighing 180 to 220 g are placed in an observation cylinder 30 cm in diameter. After 30 minutes necessary for the animal to acclimatize to its environment, it is administered the test substance intraperitoneally. The behavior of the rat is studied for 2 minutes at 30-minute intervals for the first two hours, and then at 60-minute intervals for 7 hours. The degree of stereotypy is determined by proceeding according to the method described by Costall, Nayler and
Olley in Europ. J. Pharmac. 18, 83-94 (1972).
Stimulation of central dopaminergic receptors causes stereotypic behavioral symptoms in rats such as
1. intermittent sniffles,
2. persistent sniffing, occasional licking,
3. licking, occasional bites,
4. intense and persistent bites.
Administered to rats intraperitoneally at doses of between about 1 and 30 mg / kg, the compounds of the invention induce stereotypical symptoms such as sniffing, licking and biting.
The central dopaminergic action was also confirmed by the inhibition of catalepsy caused in mice by reserpine, after subcutaneous administration of the compounds of the invention at a dose of between approximately 0.01 mg and approximately 2 mg / kg.
It will be noted that the compounds of the invention comprising acyloxy substituents can be hydrolyzed under physiological conditions to give the corresponding active compounds of the invention in which the oxy substituents are hydroxy groups.
Furthermore, for the compounds of the invention, especially the compound of Example 2, this central dopaminergic action is specific, as is apparent from the lack of affinity for the clonidine binding sites, in the tests carried out in vitro. according to the method described by A. Closse et al. in Psychopharmacology and Biochemistry of Neurotransmitter Receptors, H.I. Yamanura,
R.V. Olsen and E. Usdin, Ed., Elsevier North Holland Inc., Amsterdam, 1980, pages 463-465. This specificity is confirmed by a weak inhibition of the secretion of prolactin and by a weak emetic action in the dog at the doses appropriate for the central dopaminergic action.
Thanks to these properties, the compounds of the invention can therefore be used in therapy as central dopaminergic agents, for example for the treatment of Parkinson's disease.
For their therapeutic use, the compounds of the invention will be prescribed in daily doses of between approximately 4 and approximately 30 mg, which will advantageously be administered in divided doses 2 to 4 times per day in the form of unit doses each containing between approximately 1 and approximately 15 mg of active substance, or in a delayed-release form.
The compounds of the invention, in particular the compounds of formula I, are also distinguished by an antidepressant action demonstrated in mice and rats. The action of the compounds on catalepsy caused by reserpine in mice and by tetrabenazine in rats has been studied. Administered subcutaneously at a dose of between about 0.01 mg and about 2 mg / kg, the compounds inhibit reserpine-induced catalepsy. Administered orally at a dose of between about S and about 20 mg / kg, the compounds also inhibit catalepsy induced by tetrabenazine in rats.
Thanks to this property, the compounds can be used therapeutically as antidepressants. They will be prescribed in daily doses of between approximately 0.05 and approximately 2 mg, which will advantageously be administered in divided doses 2 to 4 times per day in the form of unit doses each containing between approximately 1 and approximately 15 mg of active substance, or in a delayed release form.
The compounds are preferably used as antiparkinsonians. The preferred compound is the compound of Example 2.
The invention also relates to a medicament consisting of a compound of the invention, in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
The compounds can be administered both in the free base state and in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts. These salts have an activity of the same order as that of the corresponding free bases.
The invention also relates to a pharmaceutical composition containing, as active ingredient. a compound of the invention. for example a compound of formula I, a physiologically hydrolyzable and acceptable ester of such a compound. or a compound of formula II, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt of these compounds. in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
Such pharmaceutical compositions can be prepared according to the usual methods and can be, for example, in the form of solutions, capsules or tablets.