**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
REVENDICATIONS
2-Alkyl4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,fzindoles substitués en positions 9 et 10 par des groupes hydroxy, des groupes hydroxy éthérifiés ou des groupes acyloxy.
2. Composés selon la revendication 1, substitués en positions 9 et 10 par des groupes hydroxy éthérifiés susceptibles d'être scindés.
3. Composés selon la revendication 1, substitués en positions 9 et 10 par des groupes hydroxy ou acyloxy.
4. Composés selon la revendication 1, correspondant à la formule I
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et ayant la configuration relative (4R*, 5aS*), formule dans laquelle
R, signifie un groupe alkyle en C,-C4,
R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C,0. cycloalkyle en C3-C, ou (cycloalkyl en C3-C,)-alkyle en C,-C4, et
R3 signifie un groupe alkyle en C,-Cs, et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ces composés.
5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R et R2 signifient un groupe alkyle en C,-C4 et R2 signifie un groupe alkyle en C,-C3, sous forme de racémique ou d'isomère ayant la configuration absolue (4S, 5aR).
6. Composés selon la revendication 1, correspondant Åa la formule Il
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et ayant la configuration relative (4R*, 5aS*), formule dans laquelle
R1, R2 et R2 ont les significations données à la revendication 4, et les substituants Z, qui sont identiques ou différents, signifient des groupes hydroxy éthérifiés susceptibles d'être scindés.
7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que R, et R2 signifient un groupe alkyle en C,-C4 et R2 signifie un groupe alkyle en C,-C3, sous forme de racémique ou sous forme d'isomère ayant la configuration absolue (4S, 5aR).
8. Composés selon la revendication 6 ou 7, caractérisés en ce que
Z signifie un groupe alcoxy en C,-C4.
9. Composés selon l'une des revendications I à 8, sous forme de racémique ou sous forme d'isomère optique.
10. Composés selon l'une des revendications I à 8, sous forme d'isomère optique ayant la configuration absolue (4S, 5aR).
11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (4R*, 5aS*)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-2- méthyl-4-n-propyl-dibenz[cd.f]indole.
12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (4R*, 5aS*)-4,5,5a,6-tétrahydro-2-méthyl-9,10-dihydroxy- 4,5-di-n-propyl-dibenz[cd,flindole.
13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (4R*, 5aS*)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-2- méthyl-4-n-propyl-dibenz[cd,flindole.
14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (4R*, 5aS*)-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-2-méthyl- 4,5-di-n-propyl-dibenz[cd,ffindole.
15. Composé selon la revendication I, caractérisé en ce ce qu'il s'agit du (4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-2- méthyl-5-n-propyl-dibenz[cd,ffindole.
16. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (4S,5aR)-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-2-méthyl-4,5- di-n-propyl-dibenz[cd,findole.
17. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9, t 0-diméthoxy-2- méthyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole.
18. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (4S,5aR)-4,5,5a,6-tétrahydro-9, 1 0-diméthoxy-2-méthyl-4,5- di-n-propyl-dibenz[cd,fzindole.
19. Composés selon l'une des revendications 1 à 18, sous forme de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide.
20. Médicament constitué par un composé selon l'une des revendications 1 à 18, sous forme de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
21. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, comme principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 18, sous forme de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du di benz[cd,findole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
Le brevet belge N" 877 169 décrit une classe de dérivés du 4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,flindole qui possèdent au moins un substituant oxy dans l'un ou dans les deux cycles benzéniques condensés et qui exercent une action stimulante sur les récepteurs dopaminergiques centraux. Tous les composés décrits spécifiquement dans les exemples contiennent des substituants oxy uniquement dans l'un des cycles benzéniques condensés, à savoir en positions 9 et 10, et aucun substituant dans l'autre cycle benzénique condensé.
La requérante a trouvé maintenant de façon surprenante qu'un groupe de dérivés du 4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd.f]indole substitués en position 2 par un groupe alkyle et aux positions 9 et 10 par des substituants oxy, et qui ne sont pas décrits spécifiquement ou suggérés dans ce brevet, possèdent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes, notamment une action dopaminergique centrale spécifique et une bonne tolérance.
L'invention a pour objet les 2-alkyl-4,5,5a,6-tétrahydro dibenz[cd,ffindoles comme revendiqués à la revendication 1 et leurs sels d'addition d'acides. Ces composés seront désignés par la suite composés de l'invention .
Les composés de l'invention peuvent être substitués sur les autres positions du squelette du dibenz[cd,flindole, de préférence en position 5 et avantageusement en position 4.
L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule I
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ayant la configuration relative (4R*,5aS*), formule dans laquelle
R, signifie un groupe alkyle en Cl-C4,
R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-ClO, cycloalkyle en C2-C, ou (cycloalkyl en C3-C,)-alkyle en C1-C4, et
R2 signifie un groupe alkyle en C1-C5, ou un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable de ces composés, et les sels d'addition d'acides de ces composés ou de leurs esters.
Selon les règles adoptées en stéréochimie, le symbole (4R*,5aS*) indique que les composés peuvent se présenter sous forme de racémi
ques ou d'isomères optiquement actifs dans lesquels les atomes d'hy drogène aux positions 4 et 5a du squelette du dibenz[cd,f]indole sont en cis l'un par rapport à l'autre. Les isomères optiques préférés sont ceux ayant la configuration absolue 4S,SaR.
Les groupes alkyle sont de préférence des groupes alkyle à chaîne linéaire.
R, signifie de préférence un groupe méthyl.
Lorsque R2 signifie un groupe alkyle, il s'agit de préférence d'un groupe alkyle en Cl-C4, spécialement d'un groupe n-propyle.
Avantageusement, R3 contient de préférence 2 ou 3 atomes de carbone et signifie spécialement un groupe éthyle.
Un groupe de composés selon l'invention comprend les composés de formule I dans laquelle Rl et R2 signifient un groupe alkyle en Cl-C4 et R2 signifie un groupe alkyle en Cl-C3, sous forme de racémiques ou d'isomères optiquement actifs (4S,SaR).
Les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables sont les esters qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques pour donner le 9,10-dihydroxy-dibenz[cd,flindole correspondant. De tels esters comprennent les esters d'acides monocarboxyliques, en particulier d'acides carboxyliques aliphatiques ou monoaromatiques correspondant à la formule
R'COOH dans laquelle R' signifie un groupe alkyle en Cl-Cl?, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi le chlore, le fluor et les groupes trifluorométhyle, alkyle en Cl-C4 et alcoxy en Cl-C4, un groupe benzyle ou un groupe benzyle portant sur le noyau benzénique un ou deux substituants choisis parmi le chlore,
le fluor et les groupes alkyle en Cl-C4 et alcoxy en Cl-C4.
On décrit également un procédé de préparation d'un composé de l'invention et de ses sels d'addition d'acides, procédé selon lequel on obtient un 2-alkyl-9,10-dihydroxy-4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,fl- indole ou un sel d'addition d'acide de ce composé, par scission des groupes éther dans un 2-alkyl-4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,fgindole correspondant comportant en positions 9 et 10 des groupes éther susceptibles d'être scindés, ou un précurseur d'un tel composé, ou on transforme un 2-alkyl-9,1 0-dioxy-4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz- [cd,flindole ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, en un autre 2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cdbfgindole ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé,
et on récupère le 2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,ffin- dole obtenu, sous forme de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide.
Plus particulièrement, on décrit un procédé pour préparer un composé de formule I tel que défini précédemment, ou un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable d'un tel composé ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé ou ester, procédé selon lequel
a) on obtient un composé de formule I ayant la configuration relative (4R*,SaS*) ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, par scission des groupes éther dans un composé de formule II
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ayant la configuration relative (4R*,SaS*), formule dans laquelle R à R3 ont les significations données précédemment et les substituants
Z, qui peuvent être identiques ou différents, signifient des groupes éther susceptibles d'être scindés, ou un précurseur d'un tel composé,
ou
b) on obtient un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable d'un composé de formule I ayant la configuration relative (4R*,SaS*) ou un sel d'addition d'acide d'un tel ester, par acylation d'un composé de formule I correspondant ayant la configuration relative (4R*,SaS*), et on récupère le composé de formule I ayant la configuration relative (4R*,5aS*) ou l'ester physiologiquement hydrolysable et acceptable d'un tel composé, à l'état de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide.
La scission du groupe éther peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour scinder les groupes éther. La réaction peut être effectuée par exemple en traitant le produit de départ par un acide minéral fort. par exemple l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique aqueux. On opère de façon appropriée à une température d'au moins 100 . de préférence à une température comprise entre 100i et le point d'ébullition du mélange réactionnel, en particulier à environ 130-. Le groupe éther Z est de préférence un groupe alcoxy en Cl-C4.
On peut transformer un composé de l'invention en un autre composé de l'invention. en opérant selon les procédés connus. Par exemple, les groupes hydroxy situés aux positions 9 et 10 peuvent être acylés.
L'acylation peut être effectuée selon les méthodes connues pour acyler sélectivement les groupes phénoliques en présence d'une fonction amine. Comme agent d'acylation, on peut utiliser par exemple un dérivé fonctionnel d'un acide tel qu'un chlorure d'acide. un bromure d'acide ou un anhydride d'acide. On procède avantageusement en faisant réagir le chlorure d'acide en présence d'acide trifluoroacétique à une température comprise entre 20 et le point d'ébullition du mélange réactionnel, ou en présence de pyridine à une température comprise entre 0 et la température ambiante.
Les 2-alkyl-4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,fZindoles contenant aux positions 9 et 10 des groupes éther susceptibles d'être scindés et leurs sels d'addition d'acides, qui sont également des composés dc l'invention, peuvent être préparés selon un procédé qui comprend la réduction d'un 2-alkyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-dibellz[cd,ffindolc approprié contenant des groupes éther susceptibles d'être scindés aux positions 9 et 10, ou un précurseur d'un tel composé. et on récupère le 2-alkyl-4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,flindole obtenu contenant aux positions 9 et 10 des groupes éther susceptibles d'être scindés. à l'état de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide.
En particulier, les composés de formule Il ayant la configuration relative (4R*,SaS*) et leurs sels d'addition d'acides peuvent étre préparés par réduction d'un composé de formule 111
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dans laquelle Z, R I, R2 et R3 ont les significations données précédemment, ou un précurseur de ce composé.
et on récupère le composé obtenu de formule Il ayant la configuration relative (4R*,SaS*), à l'état de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide.
La réduction peut être effectuée selon les méthodes connues.
avantageusement sous des conditions acides appropriées pour la réduction acide des énamines ou des imines. par exemple avec du zinc dans un acide minéral aqueux. de préférence l'acide chlorhydrique.
avantageusement en présence d'un sel de mercure (II). par exemple le chlorure de mercure (II). La réaction peut être effectuée de façon appropriée en présence par exemple d'éthanol. On opère de façon appropriée à une température comprise entre 50 et le point d'ébullition du mélange réactionnel.
Les produits de départ peuvent étre utilisés sous forme de précurseurs. Par précurseur. on entend un composé qui est capable d'être transformé en produit de départ selon les méthodes habituelles, par exemple un composé provisoirement protégé.
Les composés de l'invention ainsi obtenus peuvent être récupérés du mélange réactionnel et être purifiés selon les méthodes connues.
Les bases libres des composés de l'invention, comprenant les composés de formule I et leurs esters et les composés de formule II, peuvent être transformés selon les méthodes connues en leurs sels d'addition d'acides, et inversement. Comme acide approprié pour la formation de sel, on peut citer par exemple l'acide chlorhydrique.
Les composés racémiques de l'invention peuvent être obtenus à partir de produits de départ racémiques. Les isomères optiquement actifs peuvent être obtenus à partir de précurseurs optiquement actifs ou à partir des racémiques. Les énantiomères peuvent être obtenus à partir des racémiques selon les méthodes connues, par exemple par cristallisation fractionnée des sels diastéréo-isomères, par exemple leurs sels avec l'acide (+)-di-O,O-p-toluoyl-D-tartrique ou l'acide (-)-di-O,O-p-toluoyl-L-tartrique. La résolution des racémiques peut étre effectuée après la synthèse finale ou à une étape précédente dans la synthèse, par exemple avant la scission des groupes éther, par exemple par résolution des composés racémiques de formule II.
Les 2-alkyl-4,5,5a,6-hydroxytétrahydro-dibenz[cd,flindoles de départ peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple comme décrit dans le brevet belge NO 877 169 déjà mentionné. C'est ainsi par exemple que les produits de départ de formule
III peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant:
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Les composés de formules V à IX et III sont des composés nouveaux. Ils font également partie de la présente invention.
Dans ce schéma réactionnel, les symboles Rl, R2, R2 et Z ont les significations données précédemment, R'3 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et Hal signifie le chlore ou le brome. Les réactions indiquées dans ce schéma peuvent être effectuées selon des méthodes connues et les produits finals résultant de ces réactions peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.
Dans les produits intermédiaires de ce schéma réactionnel, les groupes éther Z représentent de préférence des groupes méthoxy.
Lorsqu'on ne décrira pas spécialement la préparation d'un produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé de manière connue à partir de produits connus ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées.
Exe tple 1:
( ) (4R*,5aS*)-5-étkyl[-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-diohydroxy-2- méthyl-4-n-propyl-dibenz(cd,f]indole
a) 9-Amino-3,4-diméthoxy-6-méthyl-phé"nanthrène (composé de (composé de formule V)
A 61,1 g (0,206 mole) d'acide 3,4-diméthoxy-6-méthyl-phénan- thrène-9-carboxylique, on ajoute sous atmosphère d'azote et à la température ambiante un mélange de 400 ml (2,87 moles) d'anhydride trifluoroacétique et 400 ml (5,22 moles) d'acide trifluoroacétique et on agite le mélange pendant 10 minutes.
Après avoir refroidi le mélange à -5;, on y ajoute avec précautions 16,08 g (0,247 mole) d'azidure de sodium sous forme solide et on agite le mélange pendant 2 heures à 0 . On verse ensuite le mélange sur de la glace, on l'extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène et on le lave avec une solution 1N d'hydroxyde de sodium. On extrait la phase aqueuse à deux reprises avec un mélange 8:2 de chlorure de méthylène et de 2-propanol. On combine les phases organiques, on sèche la phase globale et on l'évapore, ce qui donne des cristaux blancs. On chauffe pendant 2 heures au reflux 86 g de l'anhydride mixte résultant dans 800 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et 800 ml d'éthanol et on évapore le mélange.
On lave le résidu avec un mélange d'eau et de glace et on l'extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène. On combine les phases organiques, on sèche la phase globale et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une huile.
b) 9-Acétylamino-3,4-diméthoxy-6-méthyl-phénanthrène (composé de formule VI)
A une solution de 100,2 g (0,375 mole) de 9-amino-3,4-diméthoxy-6-méthyl-phénanthrène dans 1000 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 105,7 ml (0,750 mole) de N-éthyl-N,N-diisopropylamine. Au mélange résultant, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, une solution de 34,5 ml (0,450 mole) de chlorure d'acétyle dans 250 ml de chlorure de méthylène. Au cours de l'addition, la température du mélange réactionnel est maintenue à 20 par refroidissement avec de la glace. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et on l'extrait avec du chlorure de méthylène.
On lave les phases organiques avec de l'acide chlorhydrique 2N refroidi par de la glace, de l'eau et une solution 2N de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre; il fond à 190-192' après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther.
c) 9-Ethylamino-3,4-diméthoxy-6-méthyl-phénanthrène (composé thrène (composé de formule VII)
A une suspension de 105,7 g (0,342 mole) de 9-acétylamino-3,4diméthoxy-6-méthyl-phénanthrène dans 1500 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à la température ambiante et en l'espace de 45 minutes 1700 ml (2,05 moles) d'une solution à 20% d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène. On chauffe ensuite le mélange sous agitation et sous atmosphère d'azote pendant 2 heures à 80 .
On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 0 et on l'ajoute par portions sous atmosphère d'azote à un mélange refroidi à -10' et constitué de 2,5 litres d'acide chlorhydrique 2N et de glace, de telle manière que le dégagement gazeux soit maintenu. On alcalinise la solution acide à pH 10 par addition à 0 de 3 litres d'hydroxyde de sodium 2N et on extrait le mélange à trois reprises avec un mélange 7:3 de chlorure de méthylène et de 2-propanol. On réunit les phases organiques, on lave la phase globale avec de l'eau glacée, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre; il fond à 100-102 après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther.
d) 5-Ethyl-4,5-dihydro-9,10-diméthoxy-2-méthyl-4-oXo- dtbenz[edf]indoi' (composé de formule IX)
A une solution de 97 g (0,328 mole) de 9-éthylamino-3,4-diméthoxy-6-méthyl-phénanthrène dans 1000 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à 0", en l'espace de 20 minutes et sous atmosphère d'azote. 661,4 ml(1,084 mole) d'une solution à 15% de nbutyl-lithium dans de l'hexane; le mélange réactionnel devient rouge foncé. Après avoir agité pendant 30 minutes à 0-'. le mélange est transvasé par portions à l'aide d'un tube en téflon, sous pression d'azote et à - 50'-, dans un mélange de 500 g de sulfate de sodium et de 500 g de neige carbonique dans 1500 ml de tétrahydrofuranne.
Lorsque la température du mélange a atteint la température ambiante, on verse le tout dans un mélange d'eau et de glace et on extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques. on sèche la phase globale sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre: il fond à 158-160 avec décomposition après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.
e) 5-Ethyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9. 10-diméthoxy-2-méthyl-4-n- propyl-dibenz[cdf]indole (composé de formule III)
A 99,8 g (4,1 moles) de tournures de magnésium. on ajoute en l'espace de 90 minutes, en agitant et en chauffant au reflux, une solution de 377 ml (4.1 moles) de bromure de n-propyle dans 4 litres de tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant une heure supplémentaire au reflux, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes et sous atmosphère d'azote. une solution de 880 g (2.73 moles) de 5-éthyl-4,5-dihydro-9. 1 0-diméthoxy-2-méthyl-4-oxo-dibenz[cd,f]in- dole dans 6 litres de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures au reflux et on l'extrait avec du chlorure de méthylène.
On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de potassium puis avec de l'eau. on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une huile brun-rouge [spectre IR (CH2Ci2): 3540 cm ' (OH)]. Le produit brut est utilisé directement pour l'étape suivante.
f) { )-(4R*,5aS*)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9, I()-di/71t/zor! 2-méthyl-4-n-propyl-dibenz=[cdf]indole (composé de formule 11)
A une suspension de 322 g (4.928 moles) de poudre de zinc et de 74,3 g (0,273 mole) de chlorure de mercure(ll) dans 2000 ml d'eau distillée. on ajoute sous agitation une suspension de 100 g (0,273 mole) de 5-éthyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-dimèthoxy-2- methyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole dans 2000 ml d'éthanol. On chauffe le mélange réactionnel au reflux on ajoute goutte à goutte 450 ml d'acide chlorhydrique à 18% en l'espace de 15 minutes et on chauffe le mélange au reflux pendant la nuit sous agitation.
On refroidit le mélange à la température ambiante. on le filtre et on lave l'amalgame de zinc avec 500 mi de chlorure de méthylène. On alcalinise le filtrat avec un litre de NH4OH concentrée et on extrait à trois reprises avec chaque fois 700 ml de chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques. on lave la solution globale à l'eau. on la sèche et on l'évapore. On chromatographie l'huile ainsi obtenue sur gel de silice en utilisant, comme éluant. du chlorure de méthylène Åa 2 -o dc méthanol. On obtient ainsi le composé du titre sous la forme d'une huile.
g) ( 4 )- (4R* .5oS* 5 -5-éthyl-4,5a,6-tétrahydro-9, 10-dll'j'dî.oxj'- 2-méthyl-4-n-propyl-dibenz[cdf]indole
On chauffe pendant 6 heures au reflux. à une température du bain de 150 . 100 g dc (t )-i4R*,5aS*)-S-ét 1-4.5,5a,6-tétrahydro- 9,10diméthoxy-2-méthyl-5-n-propyl-dibenz[cd.f]indole dans I litre d'une solution aqueuse à 47% d'acide bromhydrique. Après avoir évaporé à sec le mélange. on agite le résidu cristallin dans de l'acétone et on le filtre. On lave le précipité à l'acétone puis à l'éther et on le sèche sous vide poussé. On obtient ainsi le bromhydrate du composé du titre: F = 200 avec décomposition. Le chlorhydrate du composé du titre fond à 185 avec décomposition.
Exemple 2.
(-)-(4S.5aR)-5-éthyl-4,5 5a,6-tétrahydro-9, I ()-dil76 drox; - '- méthyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole a) (- - (4S,5aR) -5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9, lO-dinîéthoxy-2- méthyl-4-n-propyl-libe)l¯[c dJ7invlole
On dissout 74,3 g (211 mmoles) de (+)-(4R*,SaS*)-5-éthyl- 4.5,5a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-2-méthyl-4-n-propyl-dibenz- [cd,flindole dans 600 ml d'acétone et on ajoute sous agitation une solution de 81,67 g (211 mmoles) d'acide )-di-O,O'-p-toluoyl-L- tartrique monohydraté dans 300 ml d'acétone. On continue d'agiter le mélange pendant une heure à la température ambiante, un total de
I litre d'éther étant ajouté par portions durant cette période.
On filtre le produit qui a précipité, on le lave avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'il demeure jaune clair, et on le sèche.
114,7 g des cristaux obtenus de la première cristallisation sont dissous au reflux dans I litre d'un mélange 7:3 de CH2CI2 et de mé- thanol, on filtre la solution et on la concentre jusqu'à ce que la majeure partie du produit cristallise. Après avoir agité le mélange pendant environ 15 minutes, on filtre le produit, on le lave avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'il demeure incolore et on le sèche.
On recristallise de la même manière 48 g du produit résultant en utilisant 700 ml d'un mélange à parts égales de chlorure de méthy lène et de méthanol, ce qui donne des cristaux incolores.
On recristallise les cristaux obtenus en procédant de la même manière avec 1,2 litre d'acétone et 60 ml de méthanol. On obtient ainsi le (- )-di-O,O-p-toluoyl-L-tartrate de (-)-(4S,5aR)-5-éthyl- 4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-2-méthyl-4-n-propyl-dibenz- [cd,fjindole sous forme de cristaux incolores fondant à 185-198O; [a]05 - 150" (c = 0,5 dans le méthanol).
b) (-)-(4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-2- méthyl-4n-propyl-diben¯[cd,7inalole
En procédant comme décrit à l'exemple i g, on obtient le bromhydrate de (- )-(4S,SaR)-S-éthyl-4,S,Sa,6-tétrahydro-9, I 0-dihy- droxy-2-méthyl-4-n-propyl-dibenz[cd,findole à partir du tartrate obtenu ci-dessus sous a). Le chlorhydrate correspondant fond audessus de 160'' avec décomposition; [a]D= -94 (c = 0,S dans le méthanol).
Exemple 3:
(4R*,5aS*)4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-2-méthyl-4,5-di- Fl-propyl-diben=[edf]indole
En procédant comme décrit à l'exemple la) à lf) et en utilisant les produits de départ appropriés, on obtient le (+) (4R*,SaS*)- 4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-2-méthyl-4,5-di-n-propyl- dibenz[cd,f]indoie sous la forme d'une huile. A partir de ce produit, on obtient l'isomère (-)-(4S,SaR) en procédant comme décrit à l'exemple 2. Le chlorhydrate de l'isomère (-)-(4S,SaR) fond à 222 224t; [a]D=127 (c = 0,5 dans le méthanol).
En procédant comme décrit à l'exemple 2, on obtient le chlorhydrate du (-)-(4S,5aR)-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-2- méthyi-4,S-di-n-propyl-dibenz[cd,l]indole fondant au-dessus de 145 avec décomposition; [a]= -82,2" (c = 0,45 dans le méthanol).
II convient de noter que le 9-amino-3,4-diméthoxy-6-méthyl- phénanthréne peut être transformé directement en 9-éthylamino-3,4diméthoxy-6-méthyl-phénanthrène par chauffage avec l'éthylamine dans le 2-éthoxyéthanol.
Les composés de l'invention, en particulier les composés de formule I et leurs esters physiologiquement hydrolysables et acceptables, et les composés de formule II, et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés, possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, les composés de l'invention exercent une action stimulante sur les récepteurs dopaminergiques centraux, comme il ressort des essais suivants.
On a étudié chez le rat l'action des composés de l'invention sur les récepteurs dopaminergiques centraux selon la méthode décrite par U. Ungerstedt et coll. dans Acta Physiol. Scand. Suppi. 387, 6693 (1971). On injecte unilatéralement de la 6-hydroxydopamine dans la substance noire, ce qui entraine, après une semaine, la dégénérescence unilatérale des voies nigro-striées. Cette lésion unilatérale engendre une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques striés qui se traduit, après administration d'une substance stimulante, par un comportement de rotation controlatérale à la lésion. Administrés par voie intrapéritonéale et par voie orale à des doses comprises entre environ 0,03 et 10 mg/kg, les composés de l'invention induisent, dans cet essai, une nette stimulation des récepteurs dopaminergiques centraux.
L'action des composés de l'invention sur les récepteurs dopaminergiques centraux a été confirmée dans l'étude du comportement stéréotypé du rat. On place des rats pesant 180 à 220 g dans un cyiindre d'observation de 30 cm de diamètre. Après 30 minutes nécessaires pour que l'animal s'acclimate à son environnement, on lui administre la substance à essayer par voie intrapéritonéale. On étudie le comportement du rat pendant 2 minutes à des intervalles de 30 minutes pendant les deux premières heures, puis à des intervalles de 60 minutes pendant 7 heures. On détermine le degré de stéréotypie en procédant selon la méthode décrite par Costall, Nayler et
Olley dans Europ. J. Pharmac. 18, 83-94 (1972).
La stimulation des récepteurs dopaminergiques centraux engendre, chez le rat, des symptômes stéréotypés du comportement tels que
1. des reniflements intermittents,
2. des reniflements persistants, des léchages occasionnels,
3. des léchages, des morsures occasionnelles,
4. des morsures intenses et persistantes.
Administrés aux rats par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre environ 1 et 30 mg/kg, les composés de l'invention induisent des symptômes stéréotypés tels que reniflements, léchages et morsures.
L'action dopaminergique centrale a été également confirmée par l'inhibition de la catalepsie provoquée chez la souris par la réserpine, après administration sous-cutanée des composés de l'invention à une dose comprise entre environ 0,01 mg et environ 2 mg/kg.
On notera que les composés de l'invention comportant des substituants acyloxy peuvent être hydrolysés sous des conditions physiologiques pour donner les composés actifs correspondants de l'invention dans lesquels les substituants oxy sont des groupes hydroxy.
Par ailleurs, pour les composés de l'invention, spécialement le composé de l'exemple 2, cette action dopaminergique centrale est spécifique, comme il ressort du manque d'affinité pour les sites de liaison de la clonidine, dans les essais effectués in vitro selon la méthode décrite par A. Closse et coll. dans Psychopharmacology and Biochemistry of Neurotransmitter Receptors , H.I. Yamanura,
R.V. Olsen et E. Usdin, Ed., Elsevier North Holland Inc., Amsterdam, 1980, pages 463-465. Cette spécificité est confirmée par une faible inhibition de la sécrétion de la prolactine et par une faible action émétique chez le chien aux doses appropriées pour l'action dopaminergique centrale.
Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents dopaminergiques centraux, par exemple pour le traitement de la maladie de Parkinson.
Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 4 et environ 30 mg, qu'on administrera avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 1 et environ 15 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
Les composés de l'invention, en particulier les composés de formule I, se signalent en outre par une action antidépressive mise en évidence chez la souris et le rat. On a étudié l'action des composés sur la catalepsie provoquée par la réserpine chez la souris et par la tétrabénazine chez le rat. Administrés par voie sous-cutanée à une dose comprise entre environ 0.01 mg et environ 2 mg/kg, les composés inhibent la catalepsie induite par la réserpine. Administrés par voie orale à une dose comprise entre environ S et environ 20 mg/kg, les composés inhibent également chez le rat la catalepsie induite par la tétrabénazine.
Grâce à cette propriété, les composés peuvent être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,05 et environ 2 mg, qu'on administrera avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 1 et environ 15 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
Les composés sont utilisés de préférence comme antiparkinsoniens. Le composé préféré est le composé de l'exemple 2.
L'invention concerne également un médicament constitué par un composé de l'invention, sous forme de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés peuvent être administrés aussi bien à l'état de base libre que sous la forme de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Ces sels ont une activité du même ordre que celle des bases libres correspondantes.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant, comme principe actif. un composé de l'invention. par exemple un composé de formule I, un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable d'un tel composé. ou un composé de formule II, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ces composés. en association avec un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable.
De telles compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter, par exemple, sous forme de solutions, de capsules ou de comprimés.