FR2510996A1 - Nouveaux derives du dibenz(cd,f)indole et leur preparation - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE LES COMPOSES DE FORMULE DANS LAQUELLE LES SYMBOLES R ET R REPRESENTENT CHACUN, INDEPENDAMMENT L'UN DE L'AUTRE, UN GROUPE ETHYLE OU N-PROPYLE, ET LES SYMBOLES Z REPRESENTENT UN GROUPE ETHER SUSCEPTIBLE D'ETRE SCINDE, SOUS FORME DE RACEMIQUES AYANT LA CONFIGURATION RELATIVE 4R,5AS, OU SOUS FORME D'ISOMERES OPTIQUEMENT ACTIFS AYANT LA CONFIGURATION ABSOLUE 4S,5AR.

Description

i La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du phénanthrène,

leur préparation et leur application en thérapeutiques titre de

principes actifs de médicaments.

Le brevet belge n 877 169 décrit une classe de dérivés du 4,5,Sa,6tétrahydro-dibenzlcd,flindole exerçant une action stimulante sur les récepteurs dopaminergiques centraux Tous les composés décrits spécifiquement dans ce brevet et contenant des groupes alkyle fixés aux positions 4 et 5, sont des composés

dont l'un des groupes alkyle est un groupe méthyle.

En poursuivant ses recherches,la Demanderesse a

maintenant trouvé qu'un groupe de dérivés du ( 4 R*,5 a S*)-

4,5,5 a,6-tétrahydro-dibenzlcdflindole comportant des groupes éthyle et/ou n-oropyle aux positions 4 et 5, composés qui ne sont ni décrits ni suggérés spécifie quement dans le brevet belge, possèdent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes; ils se signalent entre autres par une action de longue durée et/ou par une activité remarquable comme agents dopaminergiques centraux et leur bonne tolérance. À Plus particulièrement, l'invention concerne les composés répondant à la formule I R 3 (I) dans laquelle

les symboles R 1 et R 2 représentent chacun, indépendam-

ment l'un de l'autre, un groupe éthyle ou n-propyle, et les symboles R 3 sont identiques et représentent un groupe hydroxy ou acyloxy, sous forme de racémiquesayant la configuration relative 4 R*,Sa S*, ou

sous forme d'isomèresoptiquement actif ayant la confi-

guration absolue 45,5 a R. Les restes acyloxy représentés par les symboles R 3 sont avantageusement des restes répondant

àla formule R C O O -

a

dans laquelle R représente un groupe alkyle éven-

a tuellement substitué, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un reste phényle ou un reste hétérocyclique

à 5 ou 6 chainons.

Lorsque Ra représente un reste alkyle, ce dernier peut contenir avantageusement de 1 à 17 atomes de carbone, de préférence de 1 à 7 atomes de carbone,

et peut être linéaire ou ramifié.

R peut représenter un groupe alkyle substitué a dont la chaîne alkyle contient avantageusement de 1 à 5 atomes de carbone Il s'agit avantageusement d'un groupe alkyle monosubstitué Comme exemples de substituants, on peut citer les halogènes, un reste phényle et les groupes carboxy, hydroxy, amino, alkylamino contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, dialkyl-

amino dont les restes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio contenant de là 4 atomes de carbone, phénoxy, 1pyrrolidinyle,pipéridino ou morpholino; avantageusement, le substituant est un reste phényle Ra peut aussi représenter un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes

de carbone.

Lorsque R représente un reste phényle ou a un groupe alkyle substitué par un reste phényle, le reste phényle en question peut être un groupe phényle non substitué, un groupe phényle substitué par 1,2 ou 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les ataoes d'halogène et les groupes trifluorcathyle,alkyle ccntenant de 1 à 4 atcoes de carbone, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, 4 lkylthio contenant de 1 à 4 atcmes de

carbone et dialkyamiqo dont les restes alkyle con-

tiennent chacun de\l à 4 atomes de carbone, ou un

groupe phényle substitué par un groupe méthylènedioxy.

Le groupe phényle est de préférence mono-ou disubstitué.

Lorsque Ra représente un groupe alkyle substitué par un reste phényle, R signifie de préférence a o 10 un groupe benzyle Le noyau du reste phényle peut porter des substituants choisis par exemple parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et alkylthio contenant de 1 à 4

atomes de carbone.

Lorsque Ra représente un reste hétérocyclique, il s'agit de préférence d'un hétérocycle contenant un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre comme seul

hééroatome, comme par exemple la pyridine, le thio-

phène ou le furanne.

Ra signifie de préférence un groupe alkyle

contenant de 1 à 7 atomes de carbone, un groupe cyclo-

alkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle non substitué, un groupe phényle mono ou disubstitué par un atome de chlore ou de fluor, par un groupe trifluorométhyle ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle ou un groupe benzyle mono ou disubstitué par un atome de chlore ou de fluor ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4

atomes de carbone.

Par halogène, on entend le chlore, le brome

ou le fluor, de préférence le chlore ou le fluor.

Dans un groupe de composés préférés de formule I, R 1 signifie un groupe n-propyle et R 2 représente un groupe éthyle Dans un autre groupe de c O Er Dsés préférés de formule I, R 1 et R 2 sont identiques et signifient chacun un groupe éthyle ou n-propyle Dans les composés de formule I, les substituants R 3 signifient de préférence un groupe hydroxy Les composés préférés de l'invention sont les isomères optiques ( 45,5 a R). Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on scinde les groupes éthers Z dans un composé de formule II

Z

R 1 (II) N-R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations déjà données et Z signifie un groupe éther susceptible d'être scindé, sous forme de racémique ayant la configuration relative 4 R*,5 a S*, ou sous forme d'isomère optiquement actif ayant la configuration absolue 45,5 a R, ce qui donne les composés correspondants de formule Ia

( R

(Ia)

N-R

dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations déjà données, ou b) on acyle les composés de formule Ia mentionnés

ci-dessus, sous forme de racémiquesayant la confi-

guration relative 4 R*,5 a S* ou sous forme d'isomères activement acti fsayant la configuration absolue ,5 a R, ce qui donne les composés correspondants de formule Ib ( 1 b) N-R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations déjà données et les substituants R sont identiques et

signifient des groupes acyloxy.

La scission des groupes éthers selon le procédé décrit sous a), peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour scinder les groupes éther La réaction peut être effectuée par exemple en traitant les produits de départ par un acide minéral fort comme par exemple l'acide

bromhydrique ou l'acide iodhydrique, à une tempéra-

ture d'au moins 100 , de préférence à une température comprise entre 100 et le point d'ébullition du mélange réactionnel, en particulier à 130 Le symbole Z

représente de préférence un groupe méthoxy.

L'acylation selon le procédé décrit sous b), peut être effectuée selon les méthodes connues pour acyler sélectivement les groupes phénoliques

en présence d'une fonction amine Comme agent d'acyla-

tion, on peut par exemple utiliser un dérivé fonctionnel d'un acidetel qu'un chlorure d'acide, un bromure

d'acide ou un anhydride d'acide On procède avantageu-

sement en faisant réagir le chlorure d'acide en présence d'acide trifluoroacétique à une température comprise entre 20 et le point d'ébullition du mélange réactionnel, ou en présence de pyridine à une température comprise

entre 00 et la température ambiante.

Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés du mélange réactionnel et purifiés selon les méthodes habituelles Le cas échéant, on peut transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides;à partir des sels, on peut libérer les bases de formule I selon les méthodes connues Les acides appropriés pour la formation des sels sont par exemple l'acide

chlorhydrique, l'acide tartrique, l'acide di-O,O-p-

toluoyl-D ou L-tartrique et l'acide bromhydrique.

A partir de produits de départ racémiques,on cobtient les composés de formule I sous forme de racémiques A partir de produits de départ optiquement actifs ayant

la configuration 4 S,5 a R,on obtient les isomères opti-

quement actifs de formule I ayant la configuration 4 S,5 a R On peut séparer les énantiomères 4 S,5 a R à partir des racémiques selon des méthodes connues, par exemple par cristallisation fractionnée des sels diastéréoisomères, par exemple les sels

qu'ils forment avec l'acide (+)-di-O,O-p-toluoyl-D-

tartrique ou l'acide (-)-di-O,O-p-toluoyl-L-tartrique.

La résolution des racémiques en leurs isomères optiquement actifs peut être effectuée de préférence à une étape avancée de la synthèse, par exemple avant

l'élimination des groupes éthers.

Les produits de départ de formule II peuvent être obtenus par réduction des composés de formule III z z

Z H <-R 1 (III)

R 1 dans laquelle R 1, R 2 et Z ont les significations

déjà données.

La réduction des composés de formule III peut être effectuée avantageusement sous des conditions acides,appropriées pour la réduction acide d'une énamine ou imine On peut par exemple utiliser du zinc dans un acide minéral aqueux, de préférence l'acide chlorhydrique, avantageusement en présence d'un sel

de mercure (II), par exemple le chlorure de mercure (II).

On opère avantageusement par exemple dans l'éthanol,

et à une température comprise entre 50 et la tempéra-

S ture d'ébullition du mélange réactionnel.

Les produits de départ de formule III peuvent être obtenus par exemple selon le schéma réactionnel suivants (formules voir page suivante)

2 5 10 9 9 6

z tert -butyl lithium /1 (III) 1-%,tgtr ou 1 '1 R 1-Li z (VI) (Vil) r (IVY

,,NCO-R

1 1

P.2 Hal-CO-R 1 Br M t ce 2 i z -Z Li -Li z n-butyllithium

(VIII)

(lx) tdibarane M (XI) Dans ce schéma réactionnel, les symboles Z, R et R ont les significations déjà données et Ru

1 2 2

représente un groupe méthyle ou éthyle Les réactions indiquées dans ce schéma peuvent être effectuées selon des méthodes connues et les produits finals résultant de ces réactions peuvent être isolés et

purifiés selon les méthodes habituelles.

Dans les Droduits inte rzdiaires de ce sché,a réac-

tionnel, les groupes éthers Z représentent de préférence des

groupes méthoxy.

Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci peuvent être prépares selon des méthodes connues Ainsi, les dérivés du phénanthrène de formule XI, utilisés camone produits de départ, sant décrits par exemple dans Elsevier's Encyclopaedia of Organic Chemistry, vol 13, Tricyclic compounds,

Elsevier Publishing Company Inc New York ( 1946).

Les exemples suivants illustrent la présente

invention sans aucunement en limiter la portée.

Les températures sont toutes indiquées en degrés

Celsius et sont données non corrigées.

Exemple 1

a) 9-2 (N-éthyl-:N-butyryl-amino)-3-bromo-3,4-diméthoxv-

phénanthràne Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote et en l'espace de 20 minutes,

une solution de 50 g ( 138 m M) de 9-éthylamino-8-

bromo-3,4-diméthoxy-phénanthrène dans 57,5 ml ( 333 m M) de N-éthyldiisopropylamine et 420 ml de chlorure de méthylène, à une solution de 28, 8 ml ( 276 r 4) de chlorure de butyryle dans 420 ml de chlorure de méthylène Au cours de l'addition, on maintient le mélange réactionnel à la température ambiante par refroidissement au bain de glace On traite ensuite selon des méthodes connues la solution rouge jaune

ainsi obtenue, ce qui donne le 9-(N-éthyl-N-butyryl-

amino)-8-bromo-3,4-diméthoxy-phénanthrène; il fond

à 102-104 .

b) ( 4 RS)-5-éthyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-diméthoxy-

4:pr Z Eyl-dibenzlcd,flindole On dissout sous agitation 25 g ( 58,14 m M) de 9-(N-éthyl-N-butyryl-amino)-8-bromo-3,4-diméthoxy phénanthrène dans 450 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on refroidit la solution ainsi obtenue à -25 avec

un bain de chlorure de méthylène et de neige casro-

nique A ce mnlange, on ajoute goutte à goutte en l'espaoe de 4 minutes 73 ml ( 116,28 m M) d'une solution 1,7 molaire de tert -butyllithium dans du pentane Après avoir laissé s'élever la température du mélange à + 5 en l'espace de 30 minutes, on verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'un mélange de glace et d'eau, on l'extrait à 3 reprises avec, à chaque fois, 500 ml de chlorure de méthylène, on lave les phases organiques avec de l'eau, on les sèche et on les évapore Après avoir séché le résidu d'évaporation sous vide poussé, on obtient

le ( 4 RS)-5-éthyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-

diméthoxy-4-n-propyl-dibenzlcd,flindole sous la forme

d'une mousse vert jaune.

c) ()-( 4 R*,5 a S*)-5-éthyl-4 I,5,5 a,6-tétrahydro-9,,10-di-

méthoxy-4-n-Eropyl-dibenzlcd, flindole Tout en agitant, on ajoute une suspension

de 40,6 g ( 116 m M) de ( 4 RS)-5-éthyl-4,5-dihydro-4-

hydroxy-9,10-diméthoxy-4-n-propyldibenzlcd, flindole dans 1060 ml d'éthanol à une suspension de 140 g de poudre de zinc et 31,6 g ( 116 m{ 4) de chlorure de mercure (II) dans 1060 ml d'eau distillée (on peut également inverser l'ordre et ajouter la poudre

de zinc et le chlorure de mercure au dibenzo-indole).

Apres avoir chauffé le mélange réactionnel au reflux, on y ajoute goutte à goutte en l'espace de 15 à 20 minutes, 360 ml d'acide chlorhydrique à 18 % et on chauffe le tout au reflux pendant la nuit tout en agitant On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante, on le filtre et on lave l'amalgame de zinc avec 500 ml de chlorure de méthylène On alcalinise le filtrat par addition d'un litre d'ammoniaque concentrée et on extrait la phase alcaline à une reprise avec 1 litre de chlorure de méthylène et à deux reprises avec, à chaque fois, 500 ml de chlorure de méthylène Apres avoir réuni les phases organiques, on lave la solution

résultante avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore.

On chromatographie ensuite l'huile obtenue, sur gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène avec 2 % de méthanol, ce qui donne le

( )-( 4 R*,5 a S*)-5-éthyl-4,5,5 a,6-ttrahydro-9,10-

diméthoxy-4-n-propyl-dibenzlcd,flindole sous la forme

d'une huile.

Exemple 2

Le ( 4 RS)-5-éthyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-

diméthoxy-4-n-propyldibenzlcd,flindole obtenu à l'exemple lb), peut également être préparé comme décrit ci-après: a) 9-amino-3,4diméthoxphénanthrène On ajoute sous atmosphère d'azote et à la température ambiante un mélange de 430 ml ( 3,08 moles) d'anhydride trifluoro-acétique et 430 ml ( 5,62 moles) d'acide trifluoroacétique, à 53,6 g (O,19 mole) d'acide 3,4-diméthoxy-phénanthrène-9-carboxylique et on agite le tout pendant 10 minutes Apres avoir refroidi le mélange à -5 , on y ajoute avec précaution 15,2 g ( 0,234 mole) d'azidure de sodium sous forme

solide et on agite le mélange pendant 3 heures à ZQ'.

On verse ensuite le mélange sur de la glace et on traite selon les méthodes habituelles la suspension

obtenue, ce qui donne le 9-amino-3,4-diméthoxy-phénan-

thrène sous la forme d'un produit solide Le chlor-

hydrate de ce composé fond à une

température supérieure à 215 avec décomposition.

b) 9-acétylamino-3,4-diméthoxy-phénanthrène

On ajoute 55 ml ( 0,319 mole) de N-éthyldiiso-

propylamine à une solution de 38,2 g ( 0,151 mole) de 9-amino-3,4diméthoxy-phénanthrène dans 200 ml de chlorure de méthylène A ce mélange, on ajoute

goutte à goutte, en l'espace de 20 minutes, une solu-

tion de 20,8 ml ( 0,292 mole) de chlorure d'acétyle dans 250 ml de chlorure de méthylène Au cours de l'addition, on maintient la température du mélange réactionnel à 20 par refroidissement au bain de

glace Après avoir agité le mélange réactionnel pen-

dant 14 heures à la température ambiante, on le traite selon les méthodes habituelles On obtient ainsi le 9-acétylamino-3,4-diméthoxy-phénanthrène fondant à

-195 , après recristallisation dans l'éther.

c) 9-éthylamino-3,4-diméthoxy-phénanthrène

On réduit 34 g ( 0,124 mole) de 9-acétylamino-

3,4-diméthoxy-phénanthrène en suspension dans 450 ml de tétrahydrofuranne anhydre au moyen de 50 C ml ( 0,5 mole)

d'une solution molaire de diborane dans du tétra-

hydrofuranne anhydre puis on traite le mélange réactionnel selon les méthodes habituelles On

obtient ainsi le 9-éthylamino-3,4-diméthoxy-phénan-

thrène fondant à 94-95 .

d) 4,5-dih dro-9, 10-diméthoxy-5-éthyl 4-oxo-dibenz-lcdfl indole On ajoute sous atmosphère d'azote à O ,

122 ml ( 0,2 mole) d'une solution à 15 % de n-butyl-

lithium dans de l'hexane, à une solution de 28,1 g ( 0,1 mole) de 9éthylamino-3,4-diméthoxy-phénanthrène dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel devient rouge brillant On y ajoute de la neige

carbonique jusqu'à ce que la coloration rouge dispa-

raisse: il se forme une solution ayant une fluorescence vert jaune Apres avoir laissé revenir la température

Z 510996

du mélange réactionnel à la température ambiante, on verse ce mélange sur un mélange d'eau et de glace,

on l'extrait à 3 reprises avec du chlorure de méthy-

lène, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, puis on l'évapore Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on

obtient le 4,5-dihydro-9,10-diméthoxy-5-éthyl-4-oxo-

dibenzlcd,flindole fondant à 125-126 (avec décompo-

sition).

e) ( 4 RS)-5-éthyl-4,5-dihydro-4-hvdroxy-9,l O-diméthoy-

4-n-ropyl-dibenzlcd, findole On ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 2,1 ml ( 33 =M) daune solution de bromure de n-propylmagnésium dans de l'éther, à une solution

de 10 g ( 33 m M) de 4,5-dihydro-9,10-diméthoxy-5-éthyl-

4-oxo-dibenzlcd,flindole dans 300 ml de tétrahydro-

furanne anhydre Apres 30 minutes, on ajoute à ce mélange une solution de chlorure d'ammonium, on extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on l'évapore On obtient ainsi

le ( 4 RS)-5-éthyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-dirnéthoxy-

4-n-propyl-dibenzlcd,flindole sous la forme d'une

mousse vert jaune lSpectre IR (CH 2 C 12):3540 cm l(o H)l.

On utilise ce produit brut directement sans purifi-

cation pour la réaction suivante.

Exemple 3

(-)-( 4 R*,5 a S*)-5-ethyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-

4-n-propyl-dibenzlcd, f indole On chauffe au reflux pendant 6 heures, à une température de bain de 150 , 20 g ( 27,66 m M) de

( )-( 4 R*,5 a S*)-5-éthyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-9,10-diméth Oxy-

4-n-propyl-dibenzlcd,flindole dans 200 ml d'une solution aqueuse à 47 % d'acide bromhydrique Apres évaporation du mélange réactionnel à siccité, on agite le résidu cristallin dans de l'acétone et on le filtre sous le vide de la trompe à eau On lave ensuite le précipité avec de l'acétone, puis avec de l'éther et on le sèche sous vide possé O N obtient ainsi le bromhydrate de

(-)-( 4 R*,5 a S*)-5-éthyl-4,5,5 a,6-t trahydro-9,10-dihy-

droxy-4-n-propyl-dibenzlcd,fl indole fondant à 200 avec décomposition. En procédant de manière analogue, on peut préparer les composés suivants, à partir de produits de départ appropriés:

a) le (-)-( 4 R*,5 a S*)-4,5-diétnyl-4,5,5 a,6-t Strahydro-9,10-

dihydroxy-dibenzlcd,flindole; le bromhydrate fond à une température supérieure à 175 avec décomposition;

b) le (-)-( 4 R*,'5 a S*)-4,5,5 a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-

4,5-di-n-propyl-dibenzlcd,fl indole; le bromâydrate

fond à une température supérieure à 1900 avec décompo-

sition; et

c) le (+)-( 4 R*,5 a S*)-4-éthyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-9,10-

dihydroxy-5-n-propyl-dibenzlcd, fl indole.

Exemple 4

(-) ( 4 S,5 a R)-5-éthyl-4,5,5 a,6-tétrah-ydro-9,10-dihydroxy-

4-n-propyl-dibenzlcd, fl indole

a) (-) ( 4 S,5 a R)-5-éth-v 1-4,, Dra, 6-tétrahydro-9,10-dimé-

thoxy-4-n rop Zl-dibenzlcd, fl indoie

On dissout 30 g ( 89 ra M) de (+)-( 4 R*,5 a S*)-5-

éthyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-4-n-propyl-

dibenzlcd,flindole dans 300 ml d'éther puis on y ajoute, sous agitation, une solution de 35,95 g d'acide (-)-di-O,O-p-toluoyl-L-tartrique monohydraté dans 300 ml d'éther On continue d'agiter le mélange pendant une heure à la température ambiante tout en y ajoutant 1 litre d'éther, par portions On filtre ensuite le précipité qui s'est formé, on le lave avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'il reste

légèrement jaune et on le sèche.

61,88 g des cristaux ainsi obtenus sont dissous au reflux dans 1 litre d'acétone et 300-ml de m 5thanol et,après avoir filtré la solution, on la concentre jusqu'à ce que la majeure partie du produit cristallise Après avoir agité ce mélange pendant environ 15 minutes, on filtre le produit, on le lave avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'il reste incolore et on le sèche On recristallise ce produit de la même manière en utilisant 1, 7 litre d'acétone et 35 ml

de méthanol, ce qui donne des cristaux incolores.

On recristallise les cristaux obtenus, en procédant de la même manière avec 1,2 litre d'acétone

et 60 ml de méthanol On obtient ainsi le (-)-di-O,O-

p-toluoyl-L-tartrate de (-)-( 4 S,5 a R)-5-éthyl-4,5,5 a,6-

tétrahydro-9,10-diméthoxy-4-n-propyl-dibenzlcd,fl indole sous la forme de cristaux incolores fondant

à 178-179 o; llXD = _ 138 (c = 0,29 dans le méthanol).

En procédant de manière analogue, à partir des produits de départ appropriés, on peut préparer les composés suivants:

le (-)-di-O,O-p-toluoyl-L-tartrate de (-)-( 45,5 a R)-

4,5-diéthyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-

dibenzlcd,flindole, fondant à 187-189 ;lal 2 O-138 (c = 0,5 dans le méthanol) On fait d'abord réagir le produit racémique de départ avec l'acide (+)-di-O,O-p-toluoyl-D-tartrique, au lieu de l'isomère-L et on traite avec de l'ammoniaque la liqueur-mère résultant de la cristallisation,pour libérer la base On fait réagir cette base avec de l'acide (-)-di-O,O-p-toluoyl-L-tartrique et on

récucpre les cristaux o Dtenus à partir de la solution éthérée.

le (-)-di-O,O-p-toluoyl-L-tartrate de (-)-( 45,5 a R)-

4,5,5 a,6-tétrahydro-9,10-diméthoxy-4,5-di-n-propyl-

_ 13 dibenzlcd,flindole fondant à 165-166 ;l 20 l 123

(c = 0,27 dans le méthanol).

b) (-)-( 4 S,5 a R)-5-éthyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-9,L 10-dihy-

droxy-4-n-ropyl-dibenzlcd,flindole En procédant comme décrit à l'exemple 3, on

obtient le bromhydrate de (-)-( 4 S,5 a R)-5-éthyl-

4,5,5 a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz lcd,flindole à partir du tartrate décrit ci-dessus sous a) Ce bromhydrate fond à une température supérieure à 210 ; lalD = -64 (c = 0,245 dans D

le méthanol).

Le chlorhydrate correspondant fond à une température supérieure à 185 avec décomposition;

lcl 20 _ 750 (c = 0,28 dans le méthanol).

la D= o 10 Exemple 5 En procédant comme décrit à l'exemple 4 b), on peut préparer les composés suivants à partir des produits de départ appropriés:

a) le chlorhydrate de (-)-( 4 S,5 a R)-4,5-diéthyl-4,5,5 a,6-

tétrahydro-9,10-dihydroxy-dibenzlcd,fl indole fondant à avec décomposition; lal = -72 (c = 0,25 D dans le méthanol);

b) le chlorhydrate de (-)-( 4 S,5 a R)-4,5,5 a,6-tétrahydro-

9,10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenzlcd,flindole fondant 'à une température supérieure à 187 avec décomposition; lal =-58,5 (c = 0,35 dans le nrthanol); D

c) le chlorhydrate de (-)-( 4 S,5 a R)-4-éthyl-4,5,5 a,6-tétra-

nydro-9,10-dihydroxy-5-n-propyl-dibenz lcd, f lindole;

F-198-2 C O avec dàcomposition, lal 2 =-66 (c = 0,5 dans Me OH).

D Exemple 6

(+)-( 4 S,5 a R)-5-éthyl-9,10-dibenzoyloxy-4,5,5 a,6-tétra-

hydro-4-n-propyl-dibenzlcd,fl indole On ajoute goutte à goutte, en l'espace de minutes, et sous agitation à + 5 , 0,376 ml ( 3,23 m M) de chlorure de benzoyle à une solution de 600 mg ( 1,54 m M)

de bromhydrate de (-)-( 4 S,5 a R)-5-éthyl-4,5,5 a,6-tétra-

hydro-9,10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz lcd, flindole dans 5 ml de pyridine anhydre et on continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 14 heures à la température ambiante On évapore ensuite le mélange à siccité, on dissout le résidu d'évaporation dans du chlorure de méthylène et on lave d'abord la solution avec un mélange de glace et d'une solution saturée de bicarbonate de potassium, puis avec de l'eau On extrait les phases aqueuses à 2 reprises avec du chlorure de méthylène, on réunit les phases organiques, on sèche la solution globale et on l'évapore On dissout ensuite le résidu d'évaporation dans du chlorure de méthylène et on évapore la solution sous vide poussé On répète encore deux fois l'opération de dissolution du résidu dans du chlorure de méthylène suivie d'une évaporation On dissout dans de l'acétone 550 mrg du produit obtenu et on ajoute goutte à goutre cette solution à une solution

de 156 mg d'acide L(+)-tartrique dans de l'acétone.

On filtre le précipité qui s'est formé et on le sèche,

ce qui donne le L(+)tartrate de (+)-( 4 S,5 a R)-5-éthyl-

9,10-dibenzoyloxy-4,5,5 a,6-tétrahydro-4-n-propyl-dibeinz

lcd,flindole Ce tartrate fond à 161-162 après recristal-

lisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther;

lcl O = + 23,50 (c = 0,r 28 dans le méthanol).

D

En procédant de manière analogue, on peut égale-

ment préparer les composés suivants à partir des produits de départ appropriés:

le chlorhydrate de (-)-( 4 S,5 a R)-9,10-diacétoxy-5-

éthyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-4-n-propyl-dibenzlcd,flindole fondant à une température supérieure à 188 (avec décomposition); lalO = _ 990 (c = 0, 28 dans le méthanol); D

le chlorhydrate de (-)-( 4 S,5 a R)-5-éthyl-4,5,5 a,6-

tétrahydro-4-n-propyl-9, 10-dipropionyloxy-dibenzlcd,fl indole fondant à une température supérieure à 175 (avec décomposition); lal D 76 (c = 0, 25 dans le méthanol);

le chlorhydrate de (-)-( 4 S,5 a R)-9,10-dibutyryloxy-

* -éthyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-4-n-propyl-dibenzlcd,fl indole fondant à une température supérieure à 105 (avec décomposition); lal D = _ 77 o (c = 0,28 dans le méthanol);

le chlorhydrate de (-)-( 4 S,5 a R)-5-éthyl-4,5,5 a,6-

tétrahydro-9,1 10-diisobutyryloxy-4-n-propyl-dibenzlcd,fl indole fondant à une température supérieure à 165 (avec décomposition); lal = -96 (c = 0,29 dans le D méthanol);

le chlorhydrate de (-)-( 4 S,5 a R)-5-éthyl-4,5,5 a,6-

tétrahydro-4-n-propy I-9,10-divaléryloxy-dibenzlcd, fl indole;

le chlorhydrate de (-)-( 4 S,5 a R)-5-éthyl-4,5,5 a,6-

tétrahydro-4-n-propyl-9,10-dipivaloyloxy-dibenzlcd,flI indole;

le chlorhydrate de (-)-( 4 S,5 a R)-4,5,5 a; 6-tétraiydro-9,10-diprcpio-

nyloxy-4,5-di-n-propyl-dibenzlcd,flindole, fondant à 115 ;

llO = _ 670 (c = 0,51 dans le méthanol).

la D En procédant comme décrit à l'exemple 6, on peut préparer les composés suivants de formule I, dans laquelle R 1 et R 2 signifientchacun,indépendamennt l'un de l'autre, un groupe éthyle ou n-prôpyle et R 3 signifie un groupe acétoxy propionyloxy butyryloxy isobutyryloxy valéryloxy pivaloyloxy Les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques Ils

exercent notamment une stimulation des récepteurs dopa-

minergiques centraux, comme il ressort des essais

suivants.

On a étudié, chez le rat, l'action des composés de formule I sur les récepteurs dopaminergiques centraux selon la méthode décrite par U Ungerstedt dans Acta Physiol-Scand, Suppl 367, 69-93 ( 1971) On injecte unilatéralement de la 6-hydroxydopamine dans la substance noire ce qui entraine, apres une semaine, la dégénérescence unilatérale des voies nigro-striées Cette lésion unilatérale engendre une hypersensibilité des récepteurs

dopaminergiques striés qui se traduit, après administra-

tion d'une substance stimulante, par un comportement de rotations contralatérales à la lésion Administrés par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre environ 0,03 et 1 mg/kg, les composés de formule I induisent, dans cet essai, une nette stimulation des

récepteurs dopaminergiques centraux.

L'action des composés de formule I sur les récepteurs dopaminergiques centraux a également été mise

en évidence lors de l'étude du comportement du rat.

On place des rats pesant de 180 à 220 g dans un cylindre d'observation de 30 cm de diamètre Après 30 minutes nécessaires pour que l'animal s'acclimate à son environnement, on lui administre la substance

à essayer par voie intrapéritonéale On étudie le compor-

tement du rat pendant 2 minutes à des intervalles de 30

minutes pendant les 2 premières heures puis à des inter-

valles de 60 minutes pendant 6 heures.

On détermine le degré de stéréotypie en procédant selon la méthode décrite par Costall, Naylor et Olley '

lEuro J Pharmac 18, 83-94 ( 1972)l La stimulation des récep-

teurs dopaminergiques centraux engendre, chez le rat, des symptômes stéreotypés du comportement tels que: 1 des reniflements intermittents, 2 des reniflements persistants, des léchages occasionnels, 3 des léchages, des morsures occasionnelles,

4 des morsures intenses et persistantes.

Administrés au rat par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre 0,03 et 30 mg/kg, les composés de formule I induisent des symptômes stéreotypés tels que reniflements,

léchages et morsures.

Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme

agents pour la stimulation des récepteurs dopaminer-

gigues centraux, par exemple pour le traitement de la maladie de Parkinson Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,1 et environ mg, qu'on administrera avantageusement en doses unitaires contenant chacuneentre environ 0,025 et environ

mg ou sous forme retard.

Les composés de formule I se signalent en outre par une action antidépressive, mise en évidence chez la souris et le rat On a étudié l'action des composés de formule I sur la catalepsie provoquée par la réserpine chez la souris et par la tétrabénazine chez le rat Administrés par voie sous-cutanée à une dose comprise entre environ 0,001 mg et 1 mg/kg,les composés de formule I inhibent la catalepsie induite par la réserpine Administrés par voie intra-péritonale à une dose comprise entre environ 0,2 et 2 mg/kg, les-composés de formule I inhibent également chez le rat la catalepsie induite par administration de tétrabénazine Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,05 et environ 2 mg, qu'on administrera avantageusement en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 0,01 mg à environ 1 mg de substance active, à raison

de 2 à 4 fois par jour.

Les composés de formule I exercent également

une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine.

Cette action a été mise en évidence chez des rats auxquelles on administre la substance active par voie sous-cutanée; on détermine ensuite par des méthodes de radio-immunologie, comme décrit par exemple par Niswender, G D et coll Biol & Med 130, 793 ( 1969) et Neil, J J et coll Endocrinology 88, 548 ( 1971), la

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teneur en prolactine sur des échantillons de sérum

prélevés chez ces animaux Administrés par voie sous-

cutanée à une dose comprise entre environ 0,1 et 1 mg/kg, les composés de formule i inhibent la sécrétion de la prolactine. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme

inhibiteurs de la prolactine, par exemple pour le trai-

tement des affections dues à l'hyperprolactinémie, par exemple les troubles fonctionnels de la menstruation

tels que l'amménorrhée et la galactorrhée, ou l'hyper-

tension du carcinome mammaire associée à une teneur élevée de prolactine dans le sérum, ou pour le traitement

de l'hypogonadisme, par exemple la stérilité ou l'impuis-

sance, ou de la régulation de la lactation post partum.

Ils seront prescrits a des doses quotidiennes comprises entre environ 5 et 50 mg de substance active qu'on administrera avantageusement en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacuneenviron de 1, 25 mg à 25 mg de substance active, à raison de

2 à 4 fois par jour.

Par ailleurs, les composés de formule I exer-

cent également une action anti-psychotique Cette action a été mise en évidence par l'inhibition de la locomotion observée chez la souris apres administration par voie sous-cutanée des composés de formule I à une dose comprise entre environ 0,001 mg et 0,1 mg/kg,et par l'action agoniste dopaminergique des composés de formule I sur les récepteurs présynaptiques

du-rat.

L'action agoniste dopaminergique exercée

par les composés de formule I sur les récepteurs pré-

synaptiques a été déterminée sur le rat in vivo selon la méthode décrite par J R Walters et coll dans

Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 296, 5-14 ( 1976).

Le flux des impulsions dopamnergiques est interrompu par administration de -butyrolactone L'activité de l'aminoacide-décarhoxylase arcr Qatique est inhiobe par de l'hydroxy-benzyl-hydrazine (NSD 1015) 30 minutes plus tard, on sacrifie les rats L'accumulation résultante de la DOPA pendant 30 minutes dans le tissu strié

sert de mesure pour l'activité in vivo de la tyrosine-

hydroxylase Administrés par voie orale à une dose comprise entre environ 1 mg et 10 mg/kg, les composés de formule I inversent dans cet essai l'effet

de la '-but-yrolactone, d'une façcn dépendant de la dose.

Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents antipsychotiques, par exemple pour le traitement de la schizophrénie Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,01 et 1 mg de substance active qu'on administrera avantageusement en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacuneenviron de 0,0025 mg à 0,5 mg de

substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.

Les composés de formule I préférés sont le

( 4 S,5 a R)-5-éthyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-

4-n-propyl-dibenzlcd,flindole, le ( 4 S,5 a R)-4-éthyl-

4,5,5 a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-5-n-propyl-dibenzlcd,fl

indole, le ( 4 S,5 a R)-4,5-diéthyl-4,5,5 a,6-tétrahydro-

9,10-dihydroxy-dibenzlcd,flindole et le ( 4 S,5 a R)-4,5,5 a,6-

tétrahydro-9,10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenzlcd,fl

indole ainsi que les esters 9,10-i-n-procpioniques et 9,10-di-

isobutyriques correspondants.

Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels d'addition d'acides dont l'activité

est du même ordre que celle des bases libres corres-

pondantes. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme

de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'admi-

nistration par la voie orale, rectale ou parentérale.

Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients

minéraux ou organiques inertes du point de vue pharma-

cologique. On pourra utiliser par exemple: pour des compriinmés et des dragàes: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc,; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc Les préparations peuvent en outre contenir

des agents de conservation, de dissolution, des stabili-

sants, des mouillants, des édulcorants, des colorants,

des aromatisants etc, appropriés.

Claims (2)

REVENDICATIONS

1. Les dérivés du dibenzlcd,flindole de formule II z (II) dans laquelle lesybls Re Rr

les symboles R 1 et R 2 représentent chacun, indépendam-

ment l'un de l'autre, un groupe éthyle ou n-propyle, et les symboles Z représentent un groupe éther susceptible d'être scindé, sous forme de racémiques ayant la configuration relative

4 R*,5 a S*, ou -

sous forme d'isomères optiquement actifs ayant la confi-

guration absolue 45,5 a R.

2. Procédé de préparation des dibenzlcd, flindoles selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit des composés de formule III (III) z dans laquelle R 1,R 2 et Z ont les significations données

à la revendication 1.