BE842884A

BE842884A - Nouveaux derives de la benzo (g) isoquinoleine, leur preparation et leur application comme medicaments

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Publication number: BE842884A
Application number: BE167871A
Authority: BE
Priority date: 1975-06-13
Filing date: 1976-06-11
Publication date: 1976-12-13
Also published as: ZA763491B; ATA424876A

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
et leur application comme médicaments. 

  
La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

  
L'invention concerne plus particulièrement les

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle

  
R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou

  
de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe alkylcarbonylalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement monosubstitué par

  
un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou par un

  
groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau benzénique

  
 <EMI ID=6.1> 

  
chlore ou de brome, ou par un groupe alkyle ou alcoxy con-

  
1 tenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et

  
R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien

  
R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils

  
sont liés, un reste 1-pyrrolyle,

  
et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

  
Sauf indication contraire, les groupes alkyle et alcoxy éventuellement présents dans la molécule contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, en particulier

  
un seul.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
d'hydrogène. Lorsque R, possède une autre signification que l'hydrogène, il est de préférence situé en position 7

  
 <EMI ID=8.1> 

  
Le substituant R2 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle,en particulier un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou isopropyle. Lorsque

  
 <EMI ID=9.1> 

  
préférence de 3 à 5 atomes de carbone, en particulier 3 ou

  
4. Lorsque R2 représente un groupe hydroxyalkyle, celui-ci contient de préférence 2 ou 3 atomes de carbone. Lorsque R2 représente un groupe alkylcarbonylalkyle , il contient de préférence un reste acétyle et désigne en particulier le

  
 <EMI ID=10.1> 

  
éventuellement substitué, il s'agit de préférence d'un groupe benzyle, en particulier d'un groupe benzyle substitué par

  
un atome d'halogène, plus particulièrement par un atome de chlore.

  
De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène

  
ou un groupe méthyle, ou forme avec R4 et l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe 1-pyrrolyle. Lorsque R3 représente un groupe phënylalkyle éventuellement substitué, il s'agit de préférence d'un groupe benzyle ou phénéthyle éventuellement substitués.

  
Conformément au procédé de l'invention,on prépare les

  
 <EMI ID=11.1>  a) Pour préparer les composés de formule Ia
 <EMI ID=12.1> 
 <EMI ID=13.1> 

  
peut toutefois représenter l'hydrogène, on alkyle des composés de formule Ib

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
tuée selon les méthodes connues.

  
On fait par exemple réagir les composés de formule Ib avec des composés de formule II

  
 <EMI ID=16.1> 

  
un atome de chlore, de brome ou d'iode. On effectue par exemple la réaction dans un solvant inerte, de préférence en présence d'un agent de condensation basique ou d'un excès du composé de formule Ib. Lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, il convient de ne pas utiliser un agent de condensation basique fort et de mettre en jeu de préférence une quantité équimolaire d'agent d'alkylation, afin d'éviter une alkylation simultanée du groupe amino en position 5. Comme agents de condensation basiques appropriés, on peut citer par exemple des bases organiques ou minérales de force moyenne telles que la triéthylamine, la pyridine ou un carbonate de métal alcalin.

  
Pour introduire dans les composés de formule Ib un groupe alcanoylalkyle dont le groupe carbonyle est séparé de l'atome d'azote par un groupe éthylène, on peut également effectuer l'alkylation au moyen de composés carbonylés insaturés

  
 <EMI ID=17.1> 

  
connues.

  
b) Pour préparer les composés de formule Ic
 <EMI ID=18.1> 
 <EMI ID=19.1> 

  
à 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle primaire contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement monosubstitaé par un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

  
on réduit des composés de formule III
 <EMI ID=20.1> 
  <EMI ID=21.1> 

  
de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle inférieurs, ou un groupe benzoyle ou

  
 <EMI ID=22.1> 

  
tués par un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone.

  
On peut effectuer la réduction selon les méthodes connues, par exemple au moyen d'hydrures métalliques complexes, comme par exemple un hydrure d'aluminium complexe tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, et dans un solvant organique inerte.

  
c) Pour préparer les composés de formule Ib déjà spécifiés, <EMI ID=23.1> 

  
formule IV 

  

 <EMI ID=24.1> 


  
 <EMI ID=25.1> 

  
éliminé par solvolyse.

  
On peut effectuer la réaction selon les méthodes connues pour éliminer par solvolyse, en particulier par hydrolyse, le groupe protecteur d'une amine cyclique, par exemple selon les méthodes habituellement utilisées pour la scission d'un amide ou d'un uréthane. Comme groupes protecteurs

  
R appropriés, on peut citer par exemple les groupes acyle, de préférence les groupes alcanoyle, alcoxycarbonyle, aroyle et aryloxycarbonyle inférieurs tels que ceux représentés par le

  
 <EMI ID=26.1> 

  
opère de préférence en milieu acide, par exemple en présence d'acides minéraux forts, ou en milieu basique, par exemple

  
en présence de bases minérales.

  
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides, selon les méthodes habituelles.: On peut, si on le désire, transformer les bases libres en sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés, tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou fumarique; à partir des sels, on peut libérer

  
les bases selon les méthodes connues.

  
Les composés de formule III, utilisés comme produits de départ sous b), peuvent être préparés comme décrit ci-après:

  
 <EMI ID=27.1> 

  
ne représente pas un atome d'hydrogène, par substitution selon les méthodes connues des 5-amino-benzo[glisoquinoléines correspondantes, par exemple par alkylation avec leshalogénures d'alkyle ou de phénylalkyle correspondants en présence

  
de tert.-butylate de potassium ou, lorsqu'on désire préparer

  
un composé de formule III où R- signifie le groupe méthyle,

  
au moyen d'un mélange de sulfate de diméthyle et de pyridine.

  
 <EMI ID=28.1> 

  
ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste 1-pyrrolyle, peuvent être obtenus par réaction des 5-amino-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
tétrahydrofuranne et élimination de méthanol à partir du produit de la réaction.

  
Pour préparer les composés de formule III dans laquelle R3 et R4 signifient chacun l'hydrogène, on transforme selon les méthodes connues, par exemple au moyen d'acétone-

  
 <EMI ID=30.1> 

  

 <EMI ID=31.1> 


  
 <EMI ID=32.1> 

  
composés de formule VI 
 <EMI ID=33.1> 
 <EMI ID=34.1> 

  
on élimine une molécule d'eau à partir des composés de formule VI, par exemple avec le chlorure de thionyle dans la pyridine: ce qui donne les composés de formule VII

  

 <EMI ID=35.1> 


  
 <EMI ID=36.1> 

  
qu'on cyclise selon les méthodes connues, par exemple par traitement avec de l'acide sulfurique à 90%.

  
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de composés connus.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures y sont indiquées en degrés centigrades.

Exemple 1

  
 <EMI ID=37.1> 

  
et de 4,5 g de carbonate de sodium anhydre dans 30 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de 5,2 g de bromure d'isopropyle dans 10 ml d'éthanol, puis on chauffe le mélange réactionnel à ébullition pendant

  
6 heures. On évapore le solvant, on reprend le résidu d'évaporation dans de l'eau et on extrait avec du chlorure

  
de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on

  
la sèche sur carbonate de potassium et on l'évapore. 

  
On recristallise le résidu d'évaporation dans un mélange d'isopropanol et d'hexane. Le compose du titre ainsi obtenu fond à 112-113[deg.].

Exemple 2

  
 <EMI ID=38.1> 

  
de triéthylamine dans 50 ml de chloroforme anhydre. On refroidit à la température ambiante la solution obtenue,

  
on y ajoute 100 ml d'eau et on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium à 40%. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On recristallise le résidu d'évaporation à 2 reprises dans du méthanol. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 74-76[deg.].

  
En procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2, on peut également préparer les composés de formule la du

  
 <EMI ID=39.1> 

  
de formule Ib avec les composés correspondants de formule II.

T A B L E A U I

  

 <EMI ID=40.1> 
 

  
 <EMI ID=41.1> 

  

 <EMI ID=42.1> 


  
* adsorbant : gel de silice ; éluant : mélange de benzène,

  
d'éthanol et d'ammoniac dans le rapport 84 :15:1

Exemple 3

  
 <EMI ID=43.1> 

  
A une suspension de 23,0 g d'hydrure d'aluminium

  
et de lithium dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute goutte &#65533; goutte, à une température comprise entre

  
15 et 30[deg.], une solution de 50,0 g de 5-amino-1,2,3,4-tétrahydrobenzo[g]isoquinolêine-2-carboxylate d'éthyle [préparé comme décrit à l'exemple 4, a) à c)], dans 1,2 litre de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange réactionnel à la tempéra-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
et on le décompose en y ajoutant goutte à goutte, à 0-5[deg.],

  
90 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium. On filtre le produit minéral qui a précipité, on le lave avec du tétrahydrofuranne, on sèche le filtrat sur sulfate de sodium

  
et on l'évapore.Le composé du titre ainsi obtenu fond à 97-99[deg.]

  
 <EMI ID=45.1> 

  
En procédant comme décrit à l'exemple 3, on peut également préparer les composés de formule le du tableau II suivant, par réduction des composés correspondants de formule III. 

TABLEAU II

  

 <EMI ID=46.1> 

Exemple 4

  
 <EMI ID=47.1> 

  
A une solution de 9,6 g de 5-amino-1,2,3,4-tétrahydro-benzo[g]isoquinoléine-2-carboxylate d'éthyle dans 80 ml d'acide acétique glacial on ajoute goutte à goutte,à la température ambiante, 80 ml d'acide bromhydrique à 48% et on chauffe pendant 3 heures et demie à la température d'ébullition. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse sur de la glace et on ajuste le pH à 12-13 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium à 40%. On extrait avec du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec de l'eau

  
jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium, on l'évapore et on recristallise le résidu d'évaporation solide à 2 reprises dans du benzène. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 150-152[deg.].

  
 <EMI ID=48.1> 

  
isoquinolëine-2-carboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après :
a) A 47,5 g de 3-benzyl-4-oxo-pipéridine-l-carboxylate d'éthyle on ajoute 15,6 g d'acétone-cyanhydrine et, après addition d'une pointe de spatule de carbonate de potassium humidifié avec du méthanol, on agite le mélange réactionnel pendant 5 à 8 heures à la température ambiante. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 5 à 10 heures à la température ambiante, puis on ajoute à la bouillie obtenue

  
 <EMI ID=49.1> 

  
obtenu fond 5. 120-121[deg.] après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.

  
b) A une solution de 16,0 g du produit obtenu ci-dessus dans 20 ml de pyridine anhydre et 14 ml de benzène anhydre on ajoute goutte à goutte, à 5[deg.], 6,5 ml de chlorure de

  
 <EMI ID=50.1> 

  
5 heures à 0-5[deg.], puis pendant 12 heures à la température ambiante et on le verse sur 100 ml d'eau glacée. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On peut utiliser directement pour la réaction suivante le 5-benzyl-4-cyano-l,2,3,6-têtrahydro-pyridine-lcarboxylate d'éthyle ainsi obtenu sous forme d'une huile
(spectre IR : bande CN â 2.230 ci').

  
 <EMI ID=51.1> 

  
ajoute sous vive agitation 70 ml d'acide sulfurique à 90%,

  
 <EMI ID=52.1> 

  
l'agitant de temps en temps, on laisse reposer le mélange

  
 <EMI ID=53.1> 

  
heures! la température ambiante. On verse la solution homogène ainsi obtenue sur 500 g de glace, on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on ajuste le pH de la solution aqueuse à 9-10 par addition d'une solution a 40% d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à nouveau avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits réunis avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore sous atmosphère d'azote. On recristallise dans de l'acétate

  
 <EMI ID=54.1>  léine-2-carboxylate d'éthyle ainsi obtenu sous forme d'un .produit solide; il fond à 198[deg.] (avec décomposition).

Exemple 5 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
le mélange réactionnel! la température ambiante, on le dilue dans du benzène, on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on l'extrait à 3 reprises avec une solution à 10% d'acide tartrique. On lave la solution acide avec de l'éther, on l'alcalinise par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium à 40% et on l'extrait avec du benzène. On lave les solutions benzéniques avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On dissout dans de l'éthanol le composé du titre ainsi obtenu à l'état brut et on le transforme en son chlorhydrate ; ce dernier fond à partir de 2400 (avec décomposition).

  
 <EMI ID=56.1> 

  
produit de départ, on procède comme décrit ci-après :

  
On chauffe à ébullition, pendant 30 minutes, un

  
 <EMI ID=57.1> 

  
puis on refroidit à la température ambiante. On ajoute au mélange réactionnel une solution de 11,1 g d'hydroxyde de potassium dans 75 ml de méthanol et 75 ml d'eau et on chauffe pendant 5 heures sous agitation, à la température d'ébullition.

  
 <EMI ID=58.1> 

  
sur de la glace, on en ajuste le pH à 2-3 par addition d'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec de l'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on Évapore. On recristallise à 2 reprises dans un mélange d'éther  <EMI ID=59.1> 

  
il fond à 109-111[deg.].

  
En procédant comme décrit aux exemples 4 ou 5, on peut préparer les composés de formule Ib du tableau III

  
 <EMI ID=60.1> 

  
de formule IV

TABLEAU III

  

 <EMI ID=61.1> 


  
Pour préparer le produit de départ de formule IV utilisé à l'exemple 5B, on procède comme décrit ci-après :

  
 <EMI ID=62.1> 

  
isoquinoléine-2-carboxylate d'éthyle d&#65533;uis 50 ml d'eau, on ajoute 3 ml de pyridine. On ajoute ensuite goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, 50,4 g de sulfate de diméthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 8 heures à 55-60[deg.].

  
On dilue la solution claire ainsi obtenue avec 100 ml d'eau et on l'extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme. On lave les extraits avec de l'eau jusqu'à neutralité, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. On reprend le résidu d'évaporation huileux dans de l'éther, on l'acidifie au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique, on filtre

  
le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le chlorhydrate du 1,2,3,4-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
d'éthyle ainsi obtenu fond à 214-215[deg.]. 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques,  notamment par une action anti-agressive.

  
 <EMI ID=65.1> 

  
a été mise en évidence par l'inhibition qu'ils exercent sur l'agressivité provoquée par l'isolement chez la souris.

  
On opère selon la méthode décrite par H.C.Y. Yen et coll. dans Isolation-induced aggressive behavior in ataractic tests,

  
 <EMI ID=66.1> 

  
souris mâles dans une cage, elles manifestent au bout de

  
4 semaines un état d'agressivité caractéristique. Apres les avoir ainsi isolées, on met en présence deux souris et on compte pendant 5 minutes les réactions d'agressivité. La substance à essayer est administrée par voie orale. On a rassemblé dans le tableauIV suivant les DE obtenues avec quelques composés de formule I. La DE 50 est la dose qui réduit de 50% le nombre des réactions d'agressivité.

TABLEAU IV

  

 <EMI ID=67.1> 
 

  
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement

  
du comportement agressif chez les psychopathes et les débiles mentaux. La dose quotidienne à administrer sera comprise

  
entre 20 et 200 mg de substance active.

  
Les composés de formule I exercent par ailleurs

  
une action sédative sur le système nerveux central, comme il ressort de l'essai suivant :

  
On compte,en l'espace de 10 minutes, le nombre de fois où une souris grimpe le long d'une paroi grillagée inclinée placée dans sa cage. Une heure après administration de la substance à essayer, on répète l'essai. On considère qu'une substance exerce une action sédative lorsqu'elle réduit le nombre de fois où la souris grimpe sur la paroi grillagée.

  
On a rassemblé dans le tableau V suivant les DE obtenues avec quelques composés de formule 1. La DE 50 est la dose nécessaire pour réduire de moitié le nombre de tentatives de la souris.

TABLEAU V

  

 <EMI ID=68.1> 
 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
peuvent être utilisés en psychiatrie pour le traitement des états d'excitation. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 20 et 200 mg de substance active.

  
 <EMI ID=70.1> 

  
déterminée notamment chez la souris. Pour la 5-amino-1,2,3,4-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
comprise entre 300 et 600 mg/kg par voie orale.

  
Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients,

  
on pourra utiliser par exemple :

  
pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc....;

  
pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti,

  
le glucose etc...;

  
pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc...;

  
pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies,

  
des cires, des graisses etc...

  
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc..., appropriés.

  
Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique,dont l'activité

  
 <EMI ID=72.1> 

  
5-amino-1,2,3,4-tétrahydro-benzo[g]
 <EMI ID=73.1> 
 
 <EMI ID=74.1> 
 <EMI ID=75.1> 

  
lidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone,en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé

  
pour en faire des comprimés.

  
Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 20 mg de substance active.

Claims

REVENDICATIONS <EMI ID=76.1>

<EMI ID=77.1>

<EMI ID=78.1>

dans laquelle

R, représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou

de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant

de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle

<EMI ID=79.1>

hydroxyalkyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe alkylcarbonylalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement monosubstituê par

un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

<EMI ID=80.1>

de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phënylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement monosübstitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et

R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien

<EMI ID=81.1> <EMI ID=82.1>

sont liés, un reste 1-pyrrolyle, .

et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

<EMI ID=83.1>

<EMI ID=84.1>

dans laquelle

<EMI ID=85.1>

position 7 ou 8 du cycle de la benzo[g]isoquinoléine,

<EMI ID=86.1>

de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun 3 ou 4 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe hydroxyalkyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe acétylalkyle contenant

de 3 à 5 atomes de carbone, ou un groupe phénylalkyle contenant 7 ou 8 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement monosubstitué par un atome de chlore,

R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien

<EMI ID=87.1>

sont liés, un reste 1-pyrrolyle,

<EMI ID=88.1>

3.- Nouveaux dérivés de la benzo[g]isoquinoléine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 5-amino-2-

<EMI ID=89.1> <EMI ID=90.1>

et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux

ou organiques.

<EMI ID=91.1>

noléine et les sels que ce composé forme avec des acides

minéraux ou organiques.

5.- Un procédé de préparation des dérivés de la

<EMI ID=92.1>

<EMI ID=93.1>

dans laquelle

R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou

de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

<EMI ID=94.1>

de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle

<EMI ID=95.1>

liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe

<EMI ID=96.1>

le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe alkylcarbonylalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement monosubstitué par

un atome de fier, de chlore ou de brome, ou par un

groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes

de carbone,

R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant

<EMI ID=97.1>

chlore ou de brome, ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et

R4 représente un atome d'hydrogêne, ou bien

R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils

<EMI ID=98.1>

et de leurs sels, caractérisé en ce que

a) pour préparer les composés de formule la <EMI ID=99.1> <EMI ID=100.1>

peut toutefois représenter l'hydrogène, on alkyle des composés de formule Ib <EMI ID=101.1> <EMI ID=102.1>

données, ou

b) pour préparer les composés de formule le <EMI ID=103.1> <EMI ID=104.1>

<EMI ID=105.1>

de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement monosubstituë par un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

on réduit des composés de formule III

<EMI ID=106.1>

<EMI ID=107.1>

de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle inférieurs, ou un groupe benzoyle ou

<EMI ID=108.1>

dont les noyaux benzéniques sont éventuellement monosubstitués pdr un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de c arb one , ou

c) pour préparer les composés de formule Ib déjà spécifiés, <EMI ID=109.1> de formule IV

<EMI ID=110.1>

<EMI ID=111.1>

<EMI ID=112.1>

éliminé par solvolyse,

et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques.

6.- L'application en thérapeutique des dérivés de la benzo[g]isoquinolëine spécifiés à l'une quelconque

des revend-) nations 1 à 4, à titre de principes actifs de médicaments.

7.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la benzo[g]isoquino-

<EMI ID=113.1>

<EMI ID=114.1>

dans laquelle

<EMI ID=115.1>

de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

<EMI ID=116.1>

de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe alkylcarbonylalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement monosubstitué par

un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou par un

groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant

<EMI ID=117.1>

chlore ou de brome, ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et

R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien

<EMI ID=118.1>

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable

du point de vue pharmaceutique.

8.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la benzo[g]isoquinoléine répondant à la formule I

<EMI ID=119.1>

dans laquelle

<EMI ID=120.1>

position 7 ou 8 du cycle de la benzo[g]isoquinoléine,

<EMI ID=121.1>

de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun 3 ou 4 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié,

un groupe hydroxyalkyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe acétylalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, ou un groupe phénylalkyle contenant 7 ou 8 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement monosubstitué par un atome de chlore,

R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et

<EMI ID=122.1>

R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils

sont liés, un reste 1-pyrrolyle,

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable

du point de vue pharmaceutique.

9.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la benzo[g]isoquino-

<EMI ID=123.1>

isoquinoléine, et les sels pharmaceutiquement acceptables que forment ces composés.

10.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 5-amino-l,2,3,4-tétrahydro-

<EMI ID=124.1>

d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 7 à 10,

en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.

12.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.