FR3067711A1 - Inhibiteurs de la catechol-o-methyl-transferase (comt) - Google Patents

Inhibiteurs de la catechol-o-methyl-transferase (comt) Download PDF

Info

Publication number
FR3067711A1
FR3067711A1 FR1755573A FR1755573A FR3067711A1 FR 3067711 A1 FR3067711 A1 FR 3067711A1 FR 1755573 A FR1755573 A FR 1755573A FR 1755573 A FR1755573 A FR 1755573A FR 3067711 A1 FR3067711 A1 FR 3067711A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
alkyl
aryl
compound
independently
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
FR1755573A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Figadere
Alexandre Maciuk
Aba Harfouche
Laurent Ferrie
Laurent Evanno
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Pierre et Marie Curie Paris 6
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Paris Sud Paris 11
Institut du Cerveau et de La Moelle Epiniere ICM
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Pierre et Marie Curie Paris 6
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Paris Sud Paris 11
Institut du Cerveau et de La Moelle Epiniere ICM
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Pierre et Marie Curie Paris 6, Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Universite Paris Sud Paris 11, Institut du Cerveau et de La Moelle Epiniere ICM filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority to FR1755573A priority Critical patent/FR3067711A1/fr
Priority to PCT/EP2018/066306 priority patent/WO2018234333A1/fr
Publication of FR3067711A1 publication Critical patent/FR3067711A1/fr
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne un composé de formule (I) ci-dessous : ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, notamment comme inhibiteur de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT). La présente invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un tel composé et un procédé de préparation d'un tel composé.

Description

DOAAAINE TECHNIQUE
La présente invention concerne des composés de type tétrahydroisoquinoléine (dérivés de la L-dopa) utiles comme inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT). De tels composés peuvent être utilisés notamment dans le traitement de la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant de tels composés et un procédé de préparation de tels composés.
ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE
La catéchol-O-méthyl-transférase est une enzyme qui inactive des neurotransmetteurs de type catécholamine (par exemple dopamine, épinéphrine et norépinéphrine) par transfert d’un groupe méthyle provenant de la S-adénosylméthionine (SAM) sur la catécholamine.
La régulation des catécholamines peut être altérée dans certaines pathologies, telles que la maladie de Parkinson qui affecte les neurones dopaminergiques, la dépression (Fava, M. et al. J Clin Psychopharmacol 1999, 19, 329), la schizophrénie (D. R. Weinberger et al. Biol. Psychiatry 2001, 50, 825 ; DM. F. Egan et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 6917 ; P. Bitsios et al. Pharmacogenomics 2011, 12, 559), ou encore les troubles cognitifs (H. M. Lachman et al. Pharmacogenetics 1996, 6, 243 ; A. K. Malhotra et al. Am. J. Psychiatry 2002, 159, 652 ; J. Savitz et al. Genes, Brain and Behavior 2006, 5, 311), d’où un besoin d’inhibiteurs de la COMT pour améliorer cette régulation.
Par exemple, dans le cadre du traitement de la maladie de Parkinson, la L-Dopa (encore appelée lévodopa ou L-3,4-dihydroxyphénylalanine) peut être utilisée comme précurseur de la dopamine dans la mesure où elle peut, contrairement à la dopamine, franchir la barrière hémato-encéphalique. Toutefois, pour renforcer son activité, elle est avantageusement associée à un inhibiteur de la COMT pour éviter sa dégradation par la COMT puisqu’elle en est également un substrat.
HO
HO
OH
L-Dopa
Actuellement, les deux principaux inhibiteurs de la COMT sont la tolcapone et l’entacapone. Toutefois, de tels inhibiteurs de la COMT présentent des effets secondaires. Ainsi, la tolcapone est à l’origine d’hépatites fulminantes tandis que l’entacapone peut potentialiser certains effets indésirables de la L-Dopa tels que les dyskinésies et les troubles gastro-intestinaux.
Il existe donc un besoin de nouveaux inhibiteurs de COMT.
RESUME DE L’INVENTION
La présente invention concerne un composé de formule (I) ci-dessous :
O
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle :
Ri représente OR5, NRôRz ou NRsORg,
R2 représente H ou (Ci-Cô)alkyle,
R3 et R4 représentent, indépendamment l’un de l’autre, R10, CORn, COORi2 ou CONR13R14,
R5, Rô, R7, Rs et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (C1Cô)alkyle, aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle ou (Ci-CôJalkyl-aryle, et
- R10, R11, Ri2, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (CiCô)alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué.
Les composés selon la présente invention pourront être sous forme d’un stéréoisomère particulier ou d’un mélange de stéréoisomères, en particulier un mélange d’énantiomères, tel qu’un mélange racémique. Les composés selon la présente invention pourront par exemple répondre à la formule (la) ci-dessous :
HO
HO
(la).
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne par ailleurs un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation comme médicament, utile en particulier comme inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), notamment dans le traitement d’une maladie impliquant la COMT telle que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique selon l’invention, comprenant un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme inhibiteur de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT), et en particulier pour son utilisation dans le traitement d’une maladie impliquant la COMT telle que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie.
Enfin, la présente invention concerne un procédé de préparation d’un composé de formule (I) ou d’un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci comprenant le couplage d’un dérivé aminé de formule (II) suivante :
HO
O
HO (II) dans laquelle Ri est tel que défini précédemment, avec un dérivé carbonylé de formule (III) suivante :
Ο r©r3 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment.
DEFINITIONS
Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
On entend désigner par « sel, hydrate ou solvaté pharmaceutiquement acceptable » d’un composé, un sel, hydrate ou solvaté qui est pharmaceutiquement acceptable, comme défini ici, et qui possède l’activité pharmacologique souhaitée du composé parent.
Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent notamment :
(1) les sels d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptable formés avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables tels que l’acide chlorhydrique, l’acide bromhydrique, l’acide sulfurique, l’acide nitrique, l’acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables tels que l’acide acétique, l’acide benzènesulfonique, l’acide benzoïque, l’acide camphresulfonique, l’acide citrique, l’acide éthane-sulfonique, l’acide fumarique, l’acide glucoheptonique, l’acide gluconique, l’acide glutamique, l’acide glycolique, l’acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l’acide lactique, l’acide maléique, l’acide malique, l’acide mandélique, l’acide méthanesulfonique, l’acide muconique, l’acide 2naphtalènesulfonique, l’acide propionique, l’acide salicylique, l’acide succinique, l’acide dibenzoyl-L-tartrique, l’acide tartrique, l’acide p-toluènesulfonique, l’acide triméthylacétique, l’acide trifluoroacétique et similaires, et (2) les sels d’addition de base pharmaceutiquement acceptable formés lorsqu’un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcali no-terreux ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique pharmaceutiquement acceptable telle que la diéthanolamine, l’éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires ; ou avec une base inorganique pharmaceutiquement acceptable telle que Thydroxyde d’aluminium, Thydroxyde de calcium, Thydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, Thydroxyde de sodium et similaires.
Des solvatés acceptables pour Tutilisation pharmaceutique des composés selon la présente invention incluent des solvatés conventionnels tels que ceux formés, durant la dernière étape du procédé de préparation des composés selon l’invention, avec le(s) solvant(s) de réaction. A titre d’exemple, il peut être fait mention des solvatés formés avec l’eau (appelés communément hydrates) ou avec l’éthanol.
Par « stéréoisomère », on entend, au sens de la présente invention, un isomère géométrique (ou isomère de configuration) ou un isomère optique.
Les isomères géométriques résultent de la position différente des substituants sur une double liaison C=C qui peut avoir alors une configuration Z ou E, encore appelée cis ou trans.
Les isomères optiques résultent de la position différente dans l’espace de substituants ou doublet électronique non liant sur un atome (tel qu’un atome de carbone ou de soufre) comprenant 4 substituants différents (pouvant inclure un doublet électronique non liant). Cet atome constitue alors un centre chiral ou asymétrique. Les isomères optiques comprennent les diastéréoisomères et les énantiomères. Les isomères optiques qui sont des images l’un de l’autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par « énantiomères ». Les isomères optiques qui ne sont ni superposables, ni images l’un de l’autre dans un miroir sont désignés par « diastéréoisomères ».
Un « mélange racémique » désigne un mélange contenant des quantités égales de deux énantiomères d’un composé chiral.
Par « halogène », on entend, au sens de la présente invention, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d’iode.
Par « (Ci-Côjalkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 6, de préférence 1 à 4, atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle.
Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné aromatique, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s’agit du phényle.
Par « aryl-(Ci-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l’intermédiaire d’une chaîne (Ci-Cô)alkyle telle que définie ci-dessus. A titre d’exemple, on peut citer le groupe benzyle ou encore phényléthyle.
Par « (Ci-Côjalkyl-aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-Cô)alkyle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l’intermédiaire d’un groupe aryle tel que défini ci-dessus. A titre d’exemple, on peut citer le groupe tolyle (ChhPh).
Par groupe « éventuellement substitué », on entend, au sens de la présente invention, un groupe éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements avantageusement choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I), (Ci-Cô)alkyle, aryle, OR20, NR21R22, COR23, COOR24 et CONR25R26, avec R20 à R26 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (Ci-Cô)alkyle.
Par « hétéroaryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique comprenant un ou plusieurs, notamment 1 ou 2, cycles hydrocarbonés accolés, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone, avantageusement 1 à 4 et encore plus avantageusement 1 ou 2, sont chacun remplacés par un hétéroatome tels que par exemple un atome de soufre, d’azote ou d’oxygène. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, quinolyle, quinoxalyle ou encore indyle. Avantageusement, il s’agira d’un groupe quinolyle, pyridyle ou indyle.
DESCRIPTION DETAILLEE
Composés :
Les composés selon la présente invention sont des tétrahydroisoquinoléines de formule (I), notamment (la), ci-dessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
Selon un mode de réalisation particulier :
Ri représente OR5, NRôRz ou NRsORg,
R2 représente H ou (Ci-Cô)alkyle,
R3 et R4 représentent, indépendamment l’un de l’autre, Rw, CORn, COOR12 ou CONRbRm,
R5, Rô, R7, Re et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (C1Cô)alkyle, aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle ou (Ci-CôJalkyl-aryle, et
- Rw, R11, R12, Rb et Ri4 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (Ci-Cô)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (Ci-Cô)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I), (Ci-Cô)alkyle, aryle, OR20, NR21R22, COR23, COOR24 et CONR25R26, avec R20 à R26 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (Ci-Cô)alkyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier :
Ri représente OR5, NRôRz ou NRsORg,
R2 représente H ou (Ci-Cô)alkyle,
R3 et R4 représentent, indépendamment l’un de l’autre, R10, CORn, COOR12 ou CONRbRm,
R5, Rô, R7, Re et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (C1Cô)alkyle, aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle ou (Ci-CôJalkyl-aryle, et
- Rw, R11, R12, R13 et Ri4 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (Ci-Cô)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (Ci-Cô)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I), (Ci-Cô)alkyle, aryle, OR20 et NR21R22, avec R20, R21 et R22 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (Ci-Cô)alkyle.
Ri représentera plus particulièrement un groupe OR5, notamment avec R5 représentant H, (Ci-Cô)alkyle ou aryl-(Ci-C6)alkyle, tel qu’un groupe OH, OBn ou OMe.
R2 représentera plus particulièrement H ou Me, notamment H.
R3 et R4 représenteront plus particulièrement, indépendamment l’un de l’autre, Rw, CORn ou COOR12, notamment avec Rw, R11 et R12 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (Ci-Cô)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (Ci-Cô)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I), (Ci-Cô)alkyle, aryle, OR20, NR21R22, COR23, COOR24 et CONR25R26, en particulier choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I), (Ci-Cô)alkyle, aryle, OR20 et NR21R22, avec R20 à R26 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (Ci-Cô)alkyle.
Selon un mode de réalisation particulier :
Ri représente OR5,
R2 représente H ou (Ci-Cô)alkyle, en particulier H,
R3 et R4 représentent, indépendamment l’un de l’autre, R10, CORn ou COOR12,
R5, Rô, R7, Rs et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (C1Cô)alkyle, aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle ou (Ci-CôJalkyl-aryle, et
- R10, R11, R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (Ci-Cô)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (Ci-Cô)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I), (Ci-Cô)alkyle, aryle, OR20, NR21R22, COR23, COOR24 et CONR25R26, avec R20 à R26 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (Ci-Cô)alkyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier :
Ri représente OR5,
R2 représente H ou (Ci-Cô)alkyle, en particulier H,
R3 et R4 représentent, indépendamment l’un de l’autre, R10, CORn ou COOR12,
R5, Rô, R7, Rs et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (C1Cô)alkyle ou aryl-(Ci-C6)alkyle, et
- R10, R11, R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (Ci-Cô)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (Ci-Cô)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I), (Ci-Cô)alkyle, aryle, OR20 et NR21R22, avec R20, R21 et R22 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (Ci-Cô)alkyle.
Dans les différents modes de réalisation ci-dessus, le groupe aryle sera avantageusement un groupe phényle et le groupe hétéroaryle sera avantageusement un groupe quinolyle, pyridyle ou indyle.
Les composés selon la présente invention pourront être avantageusement choisis parmi les composés 1 à 15 décrits dans les exemples ci-dessous, et les sels et/ou solvatés pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.
De préférence, le composé selon l’invention ne sera pas l’un des composés cidessous :
65, 2565-2567 sans qu’aucune activité biologique ne soit reportée pour ces composés.
Compositions :
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être destinées à une administration par voie entérale (par exemple par voie orale, sublinguale, buccale, rectale ou vaginale), parentérale (par exemple sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intraoculaire) ou topique (par exemple transdermique), de préférence par voie orale ou intraveineuse. L'ingrédient actif peut être administré sous des formes unitaires pour l'administration, mélangé avec des supports pharmaceutiques classiques, à des animaux, de préférence des mammifères, incluant l'homme.
Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut être sous une forme solide ou liquide (solution ou suspension).
Une composition solide peut se présenter sous la forme de comprimés, de gélules, de poudres, de granules et analogues. Dans les comprimés, l'ingrédient actif peut être mélangé avec un ou plusieurs véhicule(s) pharmaceutique(s) tel(s) que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique et similaires, avant d'être comprimé. Les comprimés peuvent en outre être enrobés, notamment avec du saccharose ou avec d'autres matériaux appropriés, ou ils peuvent être traités de telle manière qu'ils aient une activité prolongée ou retardée. Dans les poudres ou les granules, l'ingrédient actif peut être mélangé ou granulé avec des agents dispersants, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension et avec des correcteurs de saveur ou des édulcorants. Dans les gélules, l'ingrédient actif peut être introduit dans des gélules molles ou dures sous la forme d'une poudre ou de granules comme mentionné précédemment ou sous la forme d'une composition liquide comme mentionné ci-après.
Une composition liquide peut contenir l'ingrédient actif avec un édulcorant, un exhausteur de goût ou un colorant approprié dans un solvant tel que l'eau. La composition liquide peut également être obtenue en suspendant ou en dissolvant une poudre ou des granules, comme mentionné ci-dessus, dans un liquide tel que de l'eau, du jus, du lait, etc.. Il peut s'agir par exemple d'un sirop ou d'un élixir.
Pour une administration sublinguale (sous la langue) ou buccale (entre les gencives et la joue), la composition pharmaceutique peut être sous forme solide ou liquide (solution ou suspension).
Une composition solide peut être notamment sous forme de comprimés, de gélules, de poudres ou de granules tels que définis ci-dessus pour une administration orale. Il peut également être sous la forme d'un film.
Une composition liquide peut être telle que définie précédemment pour l'administration orale. Il peut être administré sous la forme d'un spray ou de gouttes.
Pour l'administration rectale ou vaginale, on peut préparer des suppositoires ou des ovules avec des liants qui fondent à la température rectale ou vaginale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols.
Pour l'administration parentérale, la composition peut se présenter sous la forme d'une suspension aqueuse ou d'une solution qui peut contenir des agents de suspension et / ou des agents mouillants. La composition est avantageusement stérile. Elle peut se présenter sous la forme d'une solution isotonique (en particulier par rapport au sang).
Le au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable utilisé dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourra notamment être choisi parmi :
les diluants tels que le lactose, le saccharose, le dextrose, l’inositol, le mannitol, le sorbitol, le phosphate dicalcique, le sulfate de calcium, le lactate de calcium, la cellulose microcristalline ou l’amidon (e.g. de maïs, de blé ou de pomme de terre) ;
les liants tels que les gommes (e.g. gomme arabique, gomme d’acacia, gomme de guar, gomme adragante), la gélatine, l’amidon (e.g. de maïs, de blé ou de pomme de terre) éventuellement prégélatinisé, le saccharose, la polyvinylpyrrolidone ou povidone (PVP), la cellulose, la méthylcellulose, l’éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxylpropylcellulose (HPC), l'hydroxylpropylméthylcellulose (HPMC), l'hydroxyléthylcellulose, le beurre de cacao, les alginates, les argiles (e.g. silicate double de magnésium et d'aluminium, bentonite) ou les polyéthylène glycols ;
les délitants tels que l’amidon (e.g. de maïs, de blé ou de pomme de terre) éventuellement sous forme prégélatinisée ou de glycolate sodique, les argiles (e.g. silicate double de magnésium et d'aluminium), les alginates, les gommes (e.g. agar-agar, gomme de guar, gomme adragante, gomme de caroube, gomme karaya), la pectine, la polyvinylpyrrolidone, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline et la carboxyméthylcellulose ;
les lubrifiants tels que la glycérine, le talc, les cires, la silice, les stéarates (e.g. de magnésium, de calcium, de sodium, d’aluminium), les oléates (e.g. de sodium), les lauryl sulfates (e.g. de sodium, de magnésium) ;
les agents de suspension tels que les alginates (e.g. de sodium), la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxylméthylcellulose, l'hydroxyléthylcellulose, l'hydroxylpropylcellulose (HPC), l'hydroxylpropylméthylcellulose (HPMC), la cellulose microcristalline, une gomme (e.g. agar-agar, gomme d'acacia, gomme de guar, gomme de caroube, gomme adragante, gomme xanthane, gomme karaya), la pectine, la gélatine, un carraghénane, la polyvinylpyrrolidone, les carbomères (e.g. carboxypolyméthylène), les polyéthylène glycols et les argiles( e.g. bentonite, hectorite, attapulgite, sépiolite) ;
les agents mouillants tels que la glycérine, le propylène glycol, la lécithine, un polysorbate ou un poloxamère ;
les agents agissant sur la viscosité tels que la povidone, l’hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), l’hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, les poloxamères, les carbomères, le dextrane, les carbopols, les gommes (e.g. gomme arabique, gomme adragante, gomme de Caroube, gomme karaya, gomme de guar) ou la gélatine ;
les conservateurs tels que l'alcool benzylique, le phénol, le phényléthanol, le crésol, le chlorobutanol, l’acide sorbique, un parabène (e.g. le méthylparabène, l’éthylparabène, le propylparabène ou le butylparabène), le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le bromure de benzododécinium, le thimerosal, l’acétate phénylmercurique ou le nitrate phénylmercurique ; les antioxydants tels que l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acétylcystéine, les sels d'acide sulfurique (e.g. bisulfite, méta bisulfite), le monothioglycérol, le formaldéhyde sulfoxylate de sodium, la thiourée ou le tocophérol ;
les agents chélatants tels qu’un sel d'acide éthylène diamine tétraacétique (EDTA) (e.g. sodique) ;
les tampons tels que l’acide citrique, l’acide ascorbique, l’acide gluconique, l’acide carbonique, l’acide tartrique, l’acide succinique, l’acide acétique, l’acide phtalique, Tris (trishydroxyméthylaminométhane, encore appelé trométhamine) ou encore un tampon à base de phosphate ;
les édulcorants tels que l’aspartame, l’acésulfame, le sucralose, le lactose, le saccharose, le dextrose ou le glucose ;
les agents colorants ou opacifiants tels que l’oxyde de titane.
Le au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable utilisé dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourra par exemple être choisi parmi le lactose, le saccharose, le sucralose, le dextrose, le glucose, l’inositol, le mannitol, le sorbitol, le phosphate dicalcique, le sulfate de calcium, le lactate de calcium, la cellulose et ses dérivés (e.g. cellulose microcristalline, méthylcellulose, éthylcellulose, carboxyméthylcellulose, hydroxylméthylcellulose, hydroxyléthylcellulose, hydroxylpropylcellulose (HPC), hydroxylpropylméthylcellulose (HPMC)), l’amidon (e.g. de maïs, de blé ou de pomme de terre) éventuellement sous forme prégélatinisée ou de glycolate sodique, les gommes (e.g. agar-agar, gomme arabique, gomme d’acacia, gomme de guar, gomme adragante, gomme de caroube, gomme xanthane, gomme karaya), la pectine, la gélatine, un carraghénane, la polyvinylpyrrolidone ou povidone (PVP), le beurre de cacao, les alginates (e.g. de sodium), les argiles (e.g. silicate double de magnésium et d'aluminium, bentonite, hectorite, attapulgite, sépiolite), les carbomères (e.g. carboxypolyméthylène), les polyéthylène glycols, la glycérine, le talc, les cires, la silice, les stéarates (e.g. de magnésium, de calcium, de sodium, d’aluminium), les oléates (e.g. de sodium), les lauryl sulfates (e.g. de sodium, de magnésium), la glycérine, le propylène glycol, la lécithine, les polysorbates, les poloxamères, le dextrane, les carbopols, l'alcool benzylique, le phénol, le phényléthanol, le crésol, le chlorobutanol, l’acide sorbique, un parabène (e.g. méthylparabène, éthylparabène, propylparabène, butylparabène), le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le bromure de benzododécinium, le thimerosal, l’acétate phénylmercurique, le nitrate phénylmercurique, l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acétylcystéine, les sels d'acide sulfurique (e.g. bisulfite, méta bisulfite), le monothioglycérol, le formaldéhyde sulfoxylate de sodium, la thiourée, le tocophérol, un sel d'acide éthylène diamine tétraacétique (e.g. sodique), l’aspartame, l’acésulfame, et l’oxyde de titane.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans une composition pharmaceutique à une dose allant de 0,01 mg à 1000 mg par jour, administrés en une seule dose une fois par jour ou en plusieurs doses durant la journée, par exemple deux fois par jour à des doses égales. La dose administrée quotidiennement est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, et plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Cependant, il peut être nécessaire d'utiliser des doses en dehors de ces plages, ce dont pourra se rendre compte l'homme du métier.
Applications :
La présente invention concerne un composé selon l’invention, à savoir un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou une composition pharmaceutique selon l’invention, à savoir comprenant un composé de formule (I) tel que défini cidessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament.
La présente invention concerne également l’utilisation d’un composé ou d’une composition pharmaceutique selon l’invention pour la préparation d’un médicament.
La présente invention concerne également l’utilisation d’un composé ou d’une composition pharmaceutique selon l’invention comme médicament.
La présente invention concerne également un composé ou une composition pharmaceutique selon l’invention pour son utilisation comme inhibiteur de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT).
La présente invention concerne également l’utilisation d’un composé ou d’une composition pharmaceutique selon l’invention pour la préparation d’un médicament utile comme inhibiteur de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT).
La présente invention concerne également l’utilisation d’un composé ou d’une composition pharmaceutique selon l’invention comme inhibiteur de la catéchol-Ométhyl-transférase (COMT).
La présente invention concerne également une méthode d’inhibition de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) impliquant l’administration à un patient en ayant besoin d’une quantité efficace d’un composé ou d’une composition pharmaceutique selon l’invention.
La présente invention concerne également un composé ou une composition pharmaceutique selon l’invention pour son utilisation dans le traitement d’une maladie impliquant la COMT.
La présente invention concerne également l’utilisation d’un composé ou d’une composition pharmaceutique selon l’invention pour la préparation d’un médicament utile dans le traitement d’une maladie impliquant la COMT.
La présente invention concerne également l’utilisation d’un composé ou d’une composition pharmaceutique selon l’invention dans le traitement d’une maladie impliquant la COMT.
La présente invention concerne également une méthode de traitement d’une maladie impliquant la COMT impliquant l’administration à un patient en ayant besoin d’une quantité efficace d’un composé ou d’une composition pharmaceutique selon l’invention.
Une maladie impliquant la COMT pourra être par exemple la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie.
Procédés de préparation :
Un procédé de préparation d’un composé selon l’invention comprend notamment les étapes suivantes :
(1) couplage d’un dérivé aminé de formule (II) suivante :
HO
O
HO (II) dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus, avec un dérivé carbonylé de formule (III) suivante :
O r©r3 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, pour donner un composé de formule (I) avec R2 = H, (2) éventuellement alkylation de l’amine du composé de formule (I) obtenu à l’étape qui précède pour donner un composé de formule (I) avec R2 = (C1Cô)alkyle, (3) lorsque Ri représente OR5 avec R5 * H, éventuellement déprotection de l’ester du composé de formule (I) obtenu à l’étape qui précède pour donner un composé de formule (I) avec Ri = OH, et (4) éventuellement salification et/ou solvatation du composé de formule (I) obtenu à l’étape qui précède pour donner un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable d’un composé de formule (I).
Etape (1) :
Le couplage du dérivé aminé de formule (II) avec le dérivé carbonylé de formule (III) peut être réalisé dans un solvant polaire tel que l’eau, l’isopropanol ou l’acétonitrile. La réaction pourra être réalisée en particulier à une température de 20 à 60°C.
Ce couplage peut être réalisé en milieu acide, notamment en présence d’acide trifluoroacétique (TFA), en particulier pour des dérivés aminés de formule (II) pour lesquels COR1 ne représente pas un acide carboxylique (COOH).
Par exemple, lorsque le dérivé aminé de formule (II) est la dopa (3,4dihydroxyphénylalanine), la réaction pourra être réalisée dans un solvant polaire tel que l’eau, avantageusement à une température comprise entre 20 et 40°C, notamment à environ 30° C.
Lorsque le dérivé aminé de formule (II) est un ester de la dopa (Ri = OR5), la réaction pourra être réalisée dans un solvant polaire tel que l’isopropanol ou l’acétonitrile, avantageusement à une température comprise entre 30 et 60°C, notamment à environ 50°C.
Etape (2) :
L’alkylation d’une amine est une réaction bien connue de l’homme du métier qui connaît les conditions réactionnelles à mettre en œuvre.
Elle peut être réalisée par exemple par réaction de l’amine avec un (Ci-Cô)halogénoalcane de formule Alk-Hal avec Alk représentant un groupe (Ci-Cô)alkyle tel que défini ci-dessus et Hal représentant un atome d’halogène tel que défini ci-dessus. De préférence, l’atome d’halogène sera un atome de brome, de chlore ou d’iode.
Etape (3) :
La déprotection de la fonction ester (CORi = COOR5) du composé de formule (I) pour donner un composé de formule (I) portant une fonction acide carboxylique (COR1 = COOH) peut être réalisée dans des conditions bien connue de l’homme du métier (voir par exemple “Greene’s Protective Groups In Organic Synthesis”, 4th édition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey).
Lorsque l’ester est un ester benzylique, le groupement benzyle pourra être éliminé par hydrogénation, par exemple en présence d’un catalyseur d’hydrogénation tel que Pd/C sous atmosphère d’hydrogène.
Lorsque l’ester est un ester méthylique, le groupement méthyle pourra être éliminé par traitement acide, notamment en présence l’eau. L’acide pourra être par exemple de l’acide paratoluènesulfonique.
Etape (4) :
L’étape de salification pourra être réalisée dans des conditions bien connues de l’homme du métier, en présence d’un acide ou d’une base pharmaceutiquement acceptable.
Lorsque le composé se trouve sous une forme solvatée, cette solvatation a généralement lieu dans la dernière étape du procédé, le solvant de la forme solvatée étant dans ce cas le solvant du milieu réactionnel.
Le composé selon l’invention obtenu par le procédé décrit ci-dessus pourra être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l’homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration.
Le composé pourra être par ailleurs purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l’homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (HPLC).
La présente invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-dessous.
EXEMPLES
I - Obtention des composés selon l’invention
Deux procédés de synthèse distincts ont été utilisés :
(1) un procédé par condensation directe d’un aldéhyde ou d’une cétone sur la L-dopa (pour obtenir un composé de formule (I) avec R = H), et (2) un procédé par condensation d’un aldéhyde ou d’une cétone sur un ester de la L-dopa (pour obtenir un composé de formule (I) avec R * H), éventuellement suivi d’une étape de déprotection de l’ester (pour obtenir un composé de formule (I) avec R = H).
Pour la préparation de composés selon l’invention avec R2 = OH, le procédé (2) est préféré, en particulier pour la synthèse à partir de cétones, dans la mesure où il est plus rapide et donne de meilleurs rendements.
D’autres produits ont également été extraits de graines de Mucuna pruriens.
Procédé (1) - Préparation directe à partir de L-dopa - procédure générale :
A une solution de L-dopa (300 mg, 1,52 mmol, 1 equiv) dans de l’eau (20 mL) est ajoutée l’aldéhyde [1,1 equiv]. Après 4 jours d’agitation à 30°C, l’eau est évaporée sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est dissous dans de l’acide acétique (20%) et la tétrahydroisoquinoléine selon l’invention est obtenue sous forme de cristaux.
Procédé (2) - Préparation directe à partir d’un ester de la L-dopa - procédure générale avec l’ester benzylique :
Ο
L’ester de benzyle de la L-dopa (0,287 g, 1 mmol, 1 equiv) est dissout dans de l’acetonitrile (3 mL). L’aldéhyde ou la cétone (1,1 equiv) est ajouté à 0°C sous argon, puis l’acide trifluoroacétique (TFA) (0,114 g, 1 mmol, 1 equiv) et le milieu réactionnel est agité à 50°C pendant 12h. Après refroidissement à température ambiante, le solvant est évaporé. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur silice avec un mélange dichloromethane : MeOH adjuvé de 0,2% d’acide formique pour obtenir la tétrahydroisoquinoléine selon l’invention sous forme d’ester de benzyle.
La tétrahydroisoquinoléine sous forme d’ester de benzyle (1 mmol) peut ensuite être dissoute dans du méthanol (5 mL) et Pd/C 10% (0,1 g/g de produit) est ajouté à température ambiante. Le milieu réactionnel est agité sous une atmosphère d’hydrogène pendant 2h. Après filtration du milieu réactionnel sur célite, la tétrahydroisoquinoléine selon l’invention sous forme d’acide carboxylique est obtenue.
Ce procédé a également été mis en œuvre avec l’ester méthylique de la L-dopa, la première étape étant similaire à celle réalisée avec l’ester benzylique et la seconde étape étant réalisée via une hydrolyse acide selon la procédure générale ci-dessous.
iPrOH/H2O
Reflux
TsOH
A la tétraisoquinoléine (2.5 mmol) sous forme d’ester de méthyle dissoute dans l’isopropanol (20 mL) est ajouté de l’acide paratoluènesulfonique monohydraté (0.25 mmol) et de l’eau (5 mL) et le mélange est porté à reflux pendant 24 h, puis concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur silice avec un mélange dichlorométhane : MeOH adjuvé de 0,2% d’acide formique pour obtenir la tétrahydroisoquinoléine selon l’invention sous forme d’acide carboxylique.
Procédure d’extraction :
De la poudre de graines de Mucuna pruriens a été soumise à une chromatographie sur colonne de gel de silice avec une élution au mélange de solvant suivant : iPrOH/AcOEt/H2O/HCO2H (20:19:10:1). La fraction 7 contenant entre autre le produit 15 a été ensuite soumise à une chromatographie CLHP préparative avec une colonne SUNFIRE™ 08 (19x150 mm, 5pm) avec un gradient de solvant
H2O(0,2%TFA)/MeOH et un développement de 2% à 10% de MeOH en 10 min, puis de 10% à 100% de MeOH en 10 minutes.
Produits synthétisés ou extraits :
N° Formule Données Procédé utilisé
1H NMR (MeOD, 400 MHz): ô, (2) à partir
6.97 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), de l’ester
O 6.89 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), benzylique
Η°γ^/->·0Η 6.65 (s, 1H), 4.61 (dd, J =
JL NH 13.2, 6.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H),
1 3.82 (s, 3H), 3.50 (dd, J =
14.1, 6.6 Hz, 1H), 3.48 (m,
1H), 3.12 (dd, J = 14.1, 6.6
OMe Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.5,
7.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J =
13.5, 7.8 Hz, 1H).
O 1H NMR (MeOD, 300 MHz): ô, (2) à partir
Η°γ^/->·0Η 6.98 (s, 1H), 6.92-6.65 (m, de l’ester
ΗοΛΛγΝΗ 2H), 6.64 (s, 1H, H8c,s), 6.14 benzylique
2 JL (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.93-3.72
HO^^y (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.27- 2.98 (m, 2H).
OMe
3 HOX HOX {Τ' ΗΟ^η- 0 0 1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ, 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H). (1)
XNH H ΌΗ
1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ (2) - 1ère
7.48 - 7.34 (m, 5H), 7.24 (s, étape
HOX 0 1H), 6.61 (s, 1H, H5), 5.38 (d,
ιΓΎ^ T OBn J = 12.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J =
4 HOX ,NH 12.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H),
OH 4.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H).
0 1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ (2) à partir
HOX © OH 7.17 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.86 de l’ester
5 HOX XNH (s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 5.4 Hz, 1H), 3.18-2.98 (m, 2H, benzylique
0^ OH h4).
Mélange de diastéréoisomères (2) - 1ère
1:1. étape
1H NMR (300 MHz, Methanol-
HOX O d4) δ 7.44 (m, 5H), 7.07 (s,
τΓ^Τ^ γΌΒη 0.5H, cis isomère), 7.03 (S, 0.5H,
6 HOZ NH trans isomère), 6.57 (S, 0.5H, cis
u\ OH isomère), 6.55 (S, 0.5H, trans
isomère), 5.35 (d, J = 11.5 Hz, 1H, ), 5.29 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.35 (1H)
3.28 - 2.95 (m, 2H), 1.90 (s, 1.5H, trans isomère) > 1.83 (S, 1.5H, cis isomère) ·
7 0 HO^p^OH ho^T OH Mélange de diastéréoisomères cis: trans 60:40 . 1H NMR (300 MHz, Methanol- d4) ό 7.07 (s, 0.6H), 7.03 (s, 0.4H), 6.58 (s, 0.6H), 6.57 (s, 0.4H), 4.60 (m, 0.4H), 4.20 (m, 0.6H), 3.25-2.95 (m, 2H), 1.90 (s, 1.2H), 1.84 (s, 1.8H). (2) à partir de l’ester benzylique
8 0 H°wVL'°Bn ηοΛ\χνη 0 / Mélange de diastéréoisomères 1:1. 1H NMR (300 MHz, Methanol- d4) 0 7.53 - 7.37 (m, 5H), 6.94 (S, 0.5H, cis isomère), 6.84 (S, 0.5H, trans isomère), 6.58 (S, 0.5H, cis isomère),6.56 (S, 0.5H, trans isomère) 5.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H, trans isomère), 3.88 (S, 1.5H, cis isomère), 3.77 (S, 1.5H, trans isomère), 3.30-3.90 (m, 2H), 1.88 (S, 1 .5H, trans isomère), 1.83 (S, 1.5H, cis isomère)· (2) - 1ère étape
9 0 h°yy/°h ηοΛ\Χνη 0 / Mélange de diastéréoisomères 1:1. 1H NMR (300 MHz, Methanol- d4) 0 7.53 - 7.37 (m, 5H), 6.94 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.5H), 6.58 (s, 0.5H), 6.56 (s, 0.5H) 5.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = (2) à partir de l’ester benzylique
12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.90- 3.30 (m, 2H), 1.88 (s, 1.5H), 1.83 (s, 1.5H).
1H NMR (300 MHz, Methanol- (2) - 1ère
HCL 0 d4) 0 7.46 - 7.32 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.30 (dd, étape
10 OBn J = 12.2 Hz, 1H), 5.23 (dd, J =
H CT NH 12.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J =
0=4 r x ' x X 16.4, 5.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 16.4, 10.0 Hz, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
1H NMR (300 MHz, Methanol- (2) à partir
0 d4) 0 7.46 - 7.32 (m, 5H), 6.98 de l’ester
HCL ΌΗ (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.30 (dd, benzylique
11 J = 12.2 Hz, 1H), 5.23 (dd, J =
Hcr NH 12.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J =
o=t 16.4, 5.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 16.4, 10.0 Hz, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
0 1H NMR (400 MHz, Methanol- (1)
12 HO ΌΗ d4) δ 6.40 (s, 1H), 6.27 (s, 1H),
HO Q x/NH 3.76 (s, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.69 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol- (2) à partir
0 II d4) δ 6.72 (s, 1H), 6.61 (s, 1H) de l’ester
13 HO -^γΛ ΌΗ 4.42 (dd, 12.4, 5.2 Hz, 1H), méthylique
HO^ LA 3.28 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz), 3.07 (t, J = 12. 0 Hz), 1.76 (s,3H), 1.63 (s,3H).
0 1H NMR (400 MHz, Methanol- (1)
14 HO rv A ΌΗ d4) δ 6.65 (s, 1H), 6.29 (s, 1H),
HO^ LA NH 4.56 (q, J = 6.4 Hz), 4.32 (dd, 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J
= 12.4, 4.8 Hz), 3.07 (t, J = 12. 0 Hz), 1.7 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, Méthanol- Extraction
O d4) δ 6.87 (s, 1H), 6.78 (s, 1H),
ΗΟγ^^ΟΗ 4.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.47
(dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 4.11
HO γ (dd, J = 12, 4.78 Hz, 1H), 3.95
15 ho\oh (ddd, J = 6.4, 5.2, 1.2 Hz, 1H),
3.73 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H),
HO V
3.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.25
HO^ (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H),
3.06 (t, J = 12.0 Hz, 1H).
Les composés 12 et 14 sont des composés présents dans la plante Mucuna pruriens (cf. Misra L., Wagner H, Phytochemistry 2004, 65, 2525-2567). Il a également été mis en évidence que les composés 3 et 15 sont également présents dans cette même plante.
Il - Activité inhibitrice de la COMT des composés selon l’invention
Les composés synthétisés ont été testés sur l’enzyme cible COMT.
L’enzyme extraite de cerveau de rats est mise en présence de L-dopa, et le produit 3-OMD est mesuré par spectrométrie de masse. L’ajout de concentrations croissantes d’inhibiteur diminue la formation de 3-OMD. La courbe de concentration de 3-OMD donne ΓIC50 de l’inhibiteur.
Ainsi, dans un tube type Eppendorf, 20 μί de L-Dopa à 20 mM est incubé dans une solution aqueuse d’HCl à 0,01 mM, auquel est ajouté 40 μί d’homogénat de foie, 40 μί de SAM à 10 mM dans un tampon de CH3COONH4 (0,5M à pH 7,4) et 20 μί de MgCb à 50 mM dans un tampon de CH3COONH4 (0,5M à pH 7,4) et 80 μί de tampon CH3COONH4 (0,5M à pH 7,4). Après 30 min à 37°C, la réaction est stoppée par addition de 50 μί d’HClO4 4M. Le mélange est ensuite centrifugé et le surnageant est ensuite injecté dans un équipement HPLC-MS pour analyse de 3-OMD.
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Composé testé IC5o exp (μΜ)
7 9
4 45
9 90
14 125
3 220
5 305
15 370
III - Cytotoxicité
La cytotoxicité des composés synthétisés a également été testée selon le protocole 5 décrit dans : Jiménez, N., Krouwer, V. & Post, J. A new, rapid and reproducible method to obtain high quality endothélium in vitro. Cytotechnology 65, 1-14 (2012).
Les produits 7, 14, 3, 15, 12, 13 testés à 10 μΜ n’ont pas montré de cytotoxicité sur la lignée HUVEC.
IV - Conclusion
Les composés tétrahydroisoquinoléines selon l’invention possèdent une activité inhibitrice marquée sur COMT contenue dans des extraits de cerveaux de rats avec absence de cytotoxicité sur cellules HUVEC permettant d’envisager leur utilisation comme inhibiteur de COMT.

Claims (16)

1. Composé de formule (I) ci-dessous :
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle :
Ri représente OR5, NRôRz ou NRsORg,
R2 représente H ou (Ci-Cô)alkyle,
R3 et R4 représentent, indépendamment l’un de l’autre, R10, CORn, COOR12 ou CONR13R14,
R5, Rô, R7, Rs et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (C1Cô)alkyle, aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle ou (Ci-Côjalkyl-aryle, et
- R10, R11, R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (CiCô)alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué ou un hétéroaryle éventuellement substitué, à l’exclusion des composés ci-dessous :
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri représente un groupe OR5.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que Ri représente OH, benzyloxy (OBn) ou méthoxy (OMe).
4. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R2 représente H.
5. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R3 et R4 représentent, indépendamment l’un de l’autre, R10, CORn ou COOR12.
6. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R5, Rô, R7, Rs et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (C1Cô)alkyle ou aryl-(Ci-C6)alkyle.
7. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R10, R11, R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (Ci-Cô)alkyle, hétéroaryle ou aryle, de préférence (Ci-Cô)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène, (Ci-Cô)alkyle, aryle, OR20, NR21R22, COR23, COOR24 et CONR25R26, avec R20 à R26 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (Ci-Cô)alkyle.
8. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R10, R11, R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (Ci-Cô)alkyle, hétéroaryle ou aryle, de préférence (Ci-Cô)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène, (Ci-Cô)alkyle, aryle, OR20 et NR21R22, avec R20, R21 et R22 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (Ci-Cô)alkyle.
9. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que :
Ri représente OR5,
R2 représente H ou (Ci-Cô)alkyle, en particulier H,
R3 et R4 représentent, indépendamment l’un de l’autre, R10, CORn ou COOR12,
R5, Rô, R7, Rs et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (C1Cô)alkyle ou aryl-(Ci-Cô)alkyle, et
- R10, R11, R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (Ci-Cô)alkyle, hétéroaryle ou aryle, de préférence (Ci-Cô)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène, (Ci-Cô)alkyle, aryle, OR20 et NR21R22, avec R20, R21 et R22 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (C1Cô)alkyle.
10. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu’il est choisi parmi les composés ci-dessous :
1 0 2 HC\ HO^ {T Ηθη c 0 ©OH XNH )Me HOX HO )—< δ / \ XNH Me ΌΗ 0 HOX ΌΗ 0 I I HO XNH HO^ ιίΎ ©ΌΒη 3 {T 4 HOX XNH ΗΟ^η- ^OH OH HOX 0 HOX O ΌΗ γΌΒη 5 HO XNH 6 HOZ .NH J o=\ 0^ Y)H OH 0 HO. 0 HO ΛΟΗ ^γΌΒη 7 HO NH 8 HO' ..NH 0= OH 0= 0 / HO 0 0 ΛΟΗ HO. ^γΌΒη 9 HO NH 10 HO' NH 0= 0 0= Λ s Λ s F x /
et les sels et/ou solvatés pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.
11. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 10 ou l’un des deux composés ci-dessous :
12. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 10 ou l’un des deux composés ci-dessous :
13. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 10 ou l’un des deux composés ci-dessous :
maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie.
5
14. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 10 ou l’un des deux composés ci-dessous :
10
15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, pour son utilisation dans le traitement d’une maladie impliquant la COMT telle que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie.
16. Procédé de préparation d’un composé selon la revendication 1 comprenant les étapes suivantes :
(1) couplage d’un dérivé aminé de formule (II) suivante :
Ri (II) dans laquelle Ri est tel que défini à la revendication 1, avec un dérivé carbonylé de formule (III) suivante :
O
R Λ K4 Rs (III) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, pour donner un composé de formule (I) selon la revendication 1 avec R2 = H, (2) éventuellement alkylation de l’amine du composé de formule (I) obtenu à l’étape qui précède pour donner un composé de formule (I) selon la revendication 1 avec R2 = (Ci-Cô)alkyle, (3) lorsque Ri représente OR5 avec R5 * H, éventuellement déprotection de l’ester
5 du composé de formule (I) obtenu à l’étape qui précède pour donner un composé de formule (I) selon la revendication 1 avec Ri = OH, et (4) éventuellement salification et/ou solvatation du composé de formule (I) obtenu à l’étape qui précède pour donner un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable d’un composé de formule (I) selon la revendication 1.
RÉPUBLIQUE FRANÇAISE
N° d'enregistrement national
FA 843861 FR 1755573 irai — I INSTITUT NATIONAL
DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
RAPPORT DE RECHERCHE PRÉLIMINAIRE établi sur la base des dernières revendications déposées avant le commencement de la recherche
EPO FORM 1503 12.99 (P04C14)
DOCUMENTS CONSIDÉRÉS COMME PERTINENTS
Revend ication(s) concernée(s)
Classement attribué à l'invention par ΙΊΝΡΙ
Catégorie
X,D
Citation du document avec indication, en cas de besoin, des parties pertinentes
CN 104 161 758 A (UNIV SOOCHOW)
26 novembre 2014 (2014-11-26) * revendications 1-6; exemples 2-6,
NIDHI JATANA ET AL: Inhibitors of catechol-O-methyltransferase in the treatment of neurological disorders, CENTRAL NERVOUS SYSTEM AGENTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 13, no. 3, 2013, pages 166-194, XP055434667,
D0I: 10.2174/1871524913666140109113341 * le document en entier * * pages 175-176, Salsolinol and related compounds; figure 25; 3-carboxysalsolinol
LAXMINARAIN MISRA ET AL: Alkaloidal constituents of Mucuna pruriens seeds, PHYTOCHEMISTRY, vol. 65, no. 18, 2004, pages 2565-2567, XP055433779,
ISSN: 0031-9422, D0I:
10.1016/j.phytochem.2004.08.045 * 1. Introduction; 3.3. Extraction and isolation of compounds; composés 1-3 *
1-11, C07D217/26
13-16 A61K31/472
A61P25/00
1-16
1-11,
13-16
DOMAINES TECHNIQUES RECHERCHÉS (IPC)
C07D
CATÉGORIE DES DOCUMENTS CITÉS
X : particulièrement pertinent à lui seul Y : particulièrement pertinent en combinaison avec un autre document de la même catégorie
A : arrière-plan technologique O : divulgation non-écrite P : document intercalaire & : membre de la même famille, document correspondant
Date d'achèvement de la recherche
13 décembre 2017
Examinateur
Ladenburger, Claude
T : théorie ou principe à la base de l'invention
E : document de brevet bénéficiant d'une date antérieure à la date de dépôt et qui n'a été publié qu'à cette date de dépôt ou qu'à une date postérieure.
D : cité dans la demande L : cité pour d'autres raisons page 1 de 3
RÉPUBLIQUE FRANÇAISE
N° d'enregistrement national
FA 843861 FR 1755573 irai — I INSTITUT NATIONAL
DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
RAPPORT DE RECHERCHE PRÉLIMINAIRE établi sur la base des dernières revendications déposées avant le commencement de la recherche
DOCUMENTS CONSIDÉRÉS COMME PERTINENTS
Revend ication(s) concernée(s)
Classement attribué à l'invention par ΙΊΝΡΙ
Catégorie
Citation du document avec indication, en cas de besoin, des parties pertinentes
PAOLA MANINI ET AL: An unusual 1-10,14 decarboxylative Maillard reaction between 16 L-DOPA and D-glucose under biomimetic conditions: factors governing compétition with Pictet-Spengler condensation,
THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 66, no. 15, 2001, pages 5048-5053,
XP055433942,
ISSN: 0022-3263, D0I: 10.1021/jo010078d * Introduction; Experimental section; schéma 1;
composés 1, 2 *
FR 2 196 842 Al (AJIN0M0T0 KK [JP]) 1-10,14,
22 mars 1974 (1974-03-22) 16 * page 2, lignes 10-21; revendication 1; exemples 1, 3-5, 8 *
A. BROSSI ET AL: 3. Alkaloids in mammalian tissues. I. Condensation of L-Dopa and its two mono-0-methyl ethers with formaldéhyde and acetaldehyde, HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 55, no. 1, 1972, pages 15-21, XP055434078,
ISSN: 0018-019X, D0I:
10.1002/hlca.19720550104 * schéma 1; Experimental; composés 4, 6 *
1-9,14,
16 _
DOMAINES TECHNIQUES RECHERCHÉS (IPC)
EPO FORM 1503 12.99 (P04C14)
CATÉGORIE DES DOCUMENTS CITÉS
X : particulièrement pertinent à lui seul Y : particulièrement pertinent en combinaison avec un autre document de la même catégorie
A : arrière-plan technologique O : divulgation non-écrite P : document intercalaire & : membre de la même famille, document correspondant
Date d'achèvement de la recherche
13 décembre 2017
Examinateur
Ladenburger, Claude
T : théorie ou principe à la base de l'invention
E : document de brevet bénéficiant d'une date antérieure à la date de dépôt et qui n'a été publié qu'à cette date de dépôt ou qu'à une date postérieure.
D : cité dans la demande L : cité pour d'autres raisons page 2 de 3
RÉPUBLIQUE FRANÇAISE
N° d'enregistrement national
FA 843861 FR 1755573 irai — I INSTITUT NATIONAL
DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
RAPPORT DE RECHERCHE PRÉLIMINAIRE établi sur la base des dernières revendications déposées avant le commencement de la recherche
EPO FORM 1503 12.99 (P04C14)
DOCUMENTS CONSIDÉRÉS COMME PERTINENTS Revend ication(s) concernée(s) Classement attribué à l'invention par ΙΊΝΡΙ Catégorie Citation du document avec indication, en cas de besoin, des parties pertinentes X X X X CHELOPO MADICHABA P ET AL: Anticancer activity of ruthenium(II) arene complexes bearing 1,2,3,4-tetrahydroi soquinoline amino alcohol ligands, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 66, 2013, pages 407-414, XP028685946, ISSN: 0223-5234, D0I: 10.1016/J.EJMECH.2013.05.048 * 1. Introduction; schémas 1, 2, 4; composés 5, 7, 11 * J. VAN DER EYCKEN ET AL: The synthesis of 4-desoxy-2-azapodophyllotoxins, TETRAHEDRON LETTERS, vol. 30, no. 29, 1989, pages 3873-3876, XP055434001, ISSN: 0040-4039, D0I: 10.1016/50040-4039(01)80681-X * schéma 2, composé 19, R= H * AKIHIKO ISHIDA ET AL: Synthesis of 3.4- dihydro- and 1.2.3.4- tetrahydroi soquinolines, CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 34, no. 5, 1986, pages 1994-2006, XP008070776, ISSN: 0009-2363 * Chart 1; Experimental; tableau II; composés 4a-4e * A. CHATTERJEE ET AL: Synthesis of calycotomine and its analogs, THE JOURNAL 0F ORGANIC CHEMISTRY, vol. 27, no. 1, 1962, pages 309-310, XP055434010, ISSN: 0022-3263, D0I: 10.1021/jo01048a518 * 3-carboxy-6,7-demethylcalycotomine * 1-9,11, 14,16 1-9,14, 16 1-9,14 1-9,14, 16 DOMAINES TECHNIQUES RECHERCHÉS (IPC) Date d'achèvement de la recherche Examinateur 13 décembre 2017 Ladenburger, Claude CATÉGORIE DES DOCUMENTS CITÉS T : théorie ou principe à la base de l'invention E : document de brevet bénéficiant d'une date antérieure X : particulièrement pertinent à lui seul à la date de dépôt et qui n'a été publié qu'à cette date Y : particulièrement pertinent en combinaison avec un de dépôt ou qu'à une date postérieure. autre document de la même catégorie D : cité dans la demande A : arrière-plan technologique L : cité pour d'autres raisons O : divulaation non-écrite P : document intercalaire & : membre de la même famille, document correspondant
page 3 de 3
ANNEXE AU RAPPORT DE RECHERCHE PRÉLIMINAIRE
RELATIF A LA DEMANDE DE BREVET FRANÇAIS NO. FR 1755573 FA 843861
La présente annexe indique les membres de la famille de brevets relatifs aux documents brevets cités dans le rapport de recherche préliminaire visé ci-dessus.
Les dits membres sont contenus au fichier informatique de l'Office européen des brevets à la date du 13-12-201/
Les renseignements fournis sont donnés à titre indicatif et n'engagent pas la responsabilité de l'Office européen des brevets, ni de l'Administration française
FR1755573A 2017-06-19 2017-06-19 Inhibiteurs de la catechol-o-methyl-transferase (comt) Pending FR3067711A1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1755573A FR3067711A1 (fr) 2017-06-19 2017-06-19 Inhibiteurs de la catechol-o-methyl-transferase (comt)
PCT/EP2018/066306 WO2018234333A1 (fr) 2017-06-19 2018-06-19 Inhibiteurs de la catéchol-o-méthyl-transférase (comt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1755573A FR3067711A1 (fr) 2017-06-19 2017-06-19 Inhibiteurs de la catechol-o-methyl-transferase (comt)
FR1755573 2017-06-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR3067711A1 true FR3067711A1 (fr) 2018-12-21

Family

ID=60450727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR1755573A Pending FR3067711A1 (fr) 2017-06-19 2017-06-19 Inhibiteurs de la catechol-o-methyl-transferase (comt)

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR3067711A1 (fr)
WO (1) WO2018234333A1 (fr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115772124B (zh) * 2022-11-11 2023-10-27 浙江野风药业股份有限公司 左旋多巴异喹啉副产物及其制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2196842A1 (fr) * 1972-08-22 1974-03-22 Ajinomoto Kk
CN104161758A (zh) * 2014-07-02 2014-11-26 苏州大学 3-羧酸四氢异喹啉衍生物在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2196842A1 (fr) * 1972-08-22 1974-03-22 Ajinomoto Kk
CN104161758A (zh) * 2014-07-02 2014-11-26 苏州大学 3-羧酸四氢异喹啉衍生物在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. BROSSI ET AL: "3. Alkaloids in mammalian tissues. I. Condensation of L-Dopa and its two mono-O-methyl ethers with formaldehyde and acetaldehyde", HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 55, no. 1, 1972, pages 15 - 21, XP055434078, ISSN: 0018-019X, DOI: 10.1002/hlca.19720550104 *
A. CHATTERJEE ET AL: "Synthesis of calycotomine and its analogs", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 27, no. 1, 1962, pages 309 - 310, XP055434010, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo01048a518 *
AKIHIKO ISHIDA ET AL: "Synthesis of 3,4-dihydro- and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 34, no. 5, 1986, pages 1994 - 2006, XP008070776, ISSN: 0009-2363 *
CHELOPO MADICHABA P ET AL: "Anticancer activity of ruthenium(II) arene complexes bearing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline amino alcohol ligands", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 66, 2013, pages 407 - 414, XP028685946, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/J.EJMECH.2013.05.048 *
J. VAN DER EYCKEN ET AL: "The synthesis of 4-desoxy-2-azapodophyllotoxins", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 30, no. 29, 1989, pages 3873 - 3876, XP055434001, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/S0040-4039(01)80681-X *
LAXMINARAIN MISRA ET AL: "Alkaloidal constituents of Mucuna pruriens seeds", PHYTOCHEMISTRY, vol. 65, no. 18, 2004, pages 2565 - 2567, XP055433779, ISSN: 0031-9422, DOI: 10.1016/j.phytochem.2004.08.045 *
NIDHI JATANA ET AL: "Inhibitors of catechol-O-methyltransferase in the treatment of neurological disorders", CENTRAL NERVOUS SYSTEM AGENTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 13, no. 3, 2013, pages 166 - 194, XP055434667, DOI: 10.2174/1871524913666140109113341 *
PAOLA MANINI ET AL: "An unusual decarboxylative Maillard reaction between L-DOPA and D-glucose under biomimetic conditions: factors governing competition with Pictet-Spengler condensation", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 66, no. 15, 2001, pages 5048 - 5053, XP055433942, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo010078d *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018234333A1 (fr) 2018-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3045017B2 (ja) スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤
KR101411422B1 (ko) 중수소화 카테콜아민 유도체 및 이를 포함하는 의약품
EP1753725B1 (fr) Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP0031741A1 (fr) Nouveaux iminoacides substitués, leurs procédés de préparation et leur emploi comme inhibiteurs d&#39;enzymes
JPH07285860A (ja) Ｌ−ｄｏｐａエステルの組成物
FR2883000A1 (fr) Derives de trifluoromethylbenzamide et leurs utilisations en therapeutique
EP0040591A1 (fr) Dérivés de pyridoxine, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation en thérapeutique
CA2503995A1 (fr) Nouveaux composes de pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
CH671574A5 (fr)
EP0382634A1 (fr) Nouveaux dérivés de la pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0429344A1 (fr) Dérivés de la pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2776660A1 (fr) Diazepino-indoles de phosphodiesterases iv
EP0021940A1 (fr) Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
FR2625678A1 (fr) Agents anorexigenes a base de n-(quinuclidin-3-yl)-benzamides ou thiobenzamides
FR3067711A1 (fr) Inhibiteurs de la catechol-o-methyl-transferase (comt)
EP0452204A1 (fr) Nouveaux dérivés du 3-aminochromane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH627647A5 (en) 1,2,3,3a,4,5-Hexahydrocanthine derivatives and therapeutic compositions
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0173585B1 (fr) Médicaments à base de dérivés de la pipéridine, nouveaux dérivés de la pipéridine et leurs procédés de préparation
US4833268A (en) Threo-adrenalinecarboxylic acid, and the production and uses thereof
FR2485530A1 (fr) Nouveaux derives du dibenz(cd,f)indole, leur preparation et leur application comme medicaments
FR2846654A1 (fr) Nouveaux derives de la 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1511728B1 (fr) Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique
EP1476433B1 (fr) Nouveaux derives de tricyclo-imidazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
JPH0148268B2 (fr)

Legal Events

Date Code Title Description
PLSC Publication of the preliminary search report

Effective date: 20181221

RX Complete rejection
RX Complete rejection

Effective date: 20200218