FR2883000A1 - Derives de trifluoromethylbenzamide et leurs utilisations en therapeutique - Google Patents

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Abstract

dans laquelle les radicaux R<1> à R<3> et AR sont tels que définis dans la description,leurs procédés de préparation,leur utilisation dans le traitement des maladies cardiovasculaires, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Description

AR
N H
CF3 (I) La présente invention se rapporte à des dérivés de trifluorométhylbenzamide, aux procédés de préparation de ces dérivés, aux compositions pharmaceutiques ou médicaments contenant ces dérivés, ainsi qu'à des méthodes de traitement ou de prévention et à l'utilisation de ces dérivés en tant que répresseurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol CETP, pour la prévention et le traitement des maladies io cardiovasculaires, et en particulier de l'athérosclérose, de la dyslipidémie et du diabète de type Il.
L'athérosclérose, et les maladies cardiovasculaires en général, sont une des principales causes de mortalité dans les pays développés. Malgré les efforts visant à minimiser les facteurs de risque, tels que le tabagisme, la sédentarité et le déséquilibre alimentaire, ainsi que les traitements thérapeutiques des dyslipidémies au moyen de compositions pharmaceutiques, la mortalité due aux infarctus du myocarde et aux autres maladies cardiovasculaires reste très élevée.
II a été démontré que les risques de maladies cardiovasculaires sont fortement dépendants des taux de lipoprotéines de faible densité (LDL) dans le plasma sanguin.
Alors que des taux élevés de triglycérides et de LDL du cholestérol contribuent aux risques de développement de maladies cardiovasculaires, des taux élevés de lipoprotéines de haute densité (HDL) du cholestérol en diminuent le risque. Ainsi, la dyslipidémie ne présente pas un seul profil de risque pour les maladies cardiovasculaires, mais peut englober un ou plusieurs dysfonctionnements lipidiques.
Parmi les nombreux facteurs agissant sur les taux de triglycérides, 30 LDL et HDL, la CETP (en anglais: cholesteryl ester transfer protein) joue un rôle important. La CETP catalyse le transfert et l'échange des triglycérides et des esters de cholestérol entre les HDL du plasma et les lipoprotéines de basse densité (LDL) et de très basse densité (VLDL) qui contiennent des triglycérides. L'action de la CETP sur les teneurs en ces différents lipides contenus dans les lipoprotéines est augmentée, et considérée comme pro- athérogène, chez les personnes où le profil lipidique représente un risque important de maladies cardiovasculaires.
Ainsi, la modulation de l'activité de la CETP, soit par inhibition directe ou par régulation contrôlée de l'expression de CETP, peut être considérée Io comme un moyen possible de traitement thérapeutique (voir par exemple Kushwaha et coll., J. Lipid Research, 34, (1993), 1285-1297).
C'est pourquoi de nombreuses recherches se sont orientées vers des inhibiteurs de la CETP, et ont donné lieu à des inhibiteurs de type peptidique et non peptidique. Parmi ces derniers, on peut citer les inhibiteurs de la CETP de type tétrahydroquinoline (EP-A-O 818 448) ou ceux de type 2-arylpyridine (EP-A-O 796 846) ou encore ceux décrits dans EP-A-O 818 197, pour ne mentionner que certains d'entre eux.
Malgré l'existence dans la littérature de ces différents inhibiteurs, il reste d'un intérêt majeur de pouvoir disposer de nouveaux inhibiteurs de CETP plus efficaces, possédant une plus longue durée d'action, plus spécifiques, présentant une meilleure absorption et une meilleure solubilité dans les milieux biologiques et présentant moins de risques d'effets secondaires.
La demanderesse se propose d'atteindre ces objectifs, en totalité ou en partie, au moyen de composés à structure trifluorométhylbenzamide. Un certain nombre de trifluorométhylbenzamides ont été décrites mais aucune des données de la littérature ne suggère que de tels dérivés puissent avoir un effet sur la CETP et donc être utiles dans le traitement des maladies cardiovasculaires: J. Med. Chem. , 12, p 299-303, ( 1969) : a, a, a Trifluorotoluamides as anticoccidial agents - FR 2329266: Nouveaux amino-benzamides, leur préparation et leur utilisation en tant que médicaments Pharmazie 37,H,6, p 413-415 ( 1982) : Synthesis of substituted benzamides and benzimidazoles as anthelmintic and antimicrobial agents EP947500.' Sulfonamide and carboxamides derivatives and drugs containing the same as the active ingredient FR2838739: Préparation of N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamides as specific inhibitors of glycine transporters glyt1 and/or glyt2 WO9206964: Preparation of pyrimidinoylbenzamides and analogs as acaricides and insecticides De façon surprenante la demanderesse a identifié de nouveaux dérivés de trifluorométhylbenzamides permettant d'atteindre ces objectifs. Plus précisément, la présente invention a pour objet des dérivés de benzamides de formule (I) : 15
AR
CF3 (I) dans laquelle: É R1 et R2, identiques ou différents, sont un radical (C1-C6)alkyle, un radical (C3-C10)cycloalkyle, ou bien les deux radicaux R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote qui les porte un radical hétérocyclique saturé de formule (II) : dans lequel: Y et Z, identiques ou différents, sont des chaînes hydrocarbonées, en C1, C2 ou C3, éventuellement substituées par un ou plusieurs radicaux R4, identiques ou différents, choisis parmi (C1-C6)alkyle et (C3- C10) cycloalkyle, X est un atome de carbone, l'oxygène, le soufre, un groupe R6R7 avec R6 et R7, identiques ou différents, représentant OH, un groupe - COOAIk, Alk signifiant alkyle en C1-C6, de préférence un groupe - COOMe, un groupe -CH2OH, un radical (C6-C18)aryle substitué ou non, un radical (C6-C18)aroyle substitué ou non, un groupement N-R5 avec R5 qui est un radical (C1-C6)alkyle, ou bien les deux radicaux R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote qui les porte un radical tétrahydroisoquinolinyl É R 3 est NO2,NH2, CN, Cl, Br É AR est un un radical (C6-C18)aryle substitué ou non de formule (III): R9 R10 R1 R12 avec R8, R9, R10, R11 et R12, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, un halogène, un radical (C1-C10)alkyle ramifié ou non, un radical aryle substitué ou non, un radical CN, un groupement trifluorométhyl, ou bien R8 et R9 ou R9 et R10 ou R10 et R11 ou R11 et R12 forment ensemble une chaîne (CH2)p avec p =1-5, leurs isomères optiques, géométriques, formes oxydes, solvates et formes tautomères, ainsi que leurs sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases. i0
Les acides utilisables pour la formation de sels de composés de formule (I) sont des acides minéraux ou organiques. Les sels résultants sont par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, hydrogénosulfates, dihydrogéno-phosphates, citrates, maléates, fumarates, trifluoroacétates, 2-naphtalènesulfonate et para-toluènesulfonate.
L'invention couvre notamment les sels acceptables du point de vue pharmaceutique, mais également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que les sels obtenus avec des acides chiraux.
À titre d'acide chiral, on peut utiliser par exemple l'acide (+)-D-di-Obenzoyltartrique, l'acide (-)-L-di-O-benzoyltartrique, l'acide (-)-di-O, O'-p-toluyl-L-tartrique, l'acide (+)-di-O,O'-p-toluyl-D-tartrique, l'acide (R)-(+)-malique, l'acide (S)-(-)-malique, l'acide (+)-camphanique, l'acide (-)-camphanique, l'acide R(-)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (S)-(+)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (+)-camphorique, l'acide (-)-camphorique, l'acide (S)-(+)-2-phénylpropionique, l'acide (R)-(-)-2-phénylpropionique, l'acide D-(-)-mandélique, l'acide L-(+)-mandélique, l'acide D-tartrique, l'acide L-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux.
L'invention englobe également les isomères optiques, en particulier stéréoisomères et diastéréoisomères le cas échéant, des composés de formule (I), ainsi que les mélanges des isomères optiques dans des proportions quelconques, y compris les mélanges racémiques.
s Les isomères géométriques, communément dénommés cis et trans, sont également compris dans le champ de la présente invention, sous formes pures, ou en mélanges en toutes proportions.
Les composés de formule (I), selon la nature des substituants, peuvent également se présenter sous diverses formes tautomères qui sont io également comprises dans la présente invention, seules ou en mélanges de deux ou plusieurs d'entre elles, en toutes proportions.
Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également les prodrogues de ces composés.
Par "pro-drogues", on entend des composés qui, une fois administrés chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement dans l'organisme vivant, en composés de formule (I).
Dans la suite du présent exposé, par radical (Ci-C6)alkyle, on entend 20 une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
Des exemples de radicaux (C,-C6)alkyle sont méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, méthylbutyle, éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, méthylpentyle, diméthylbutyle, éthylbutyle, méthyléthylpropyle.
Le terme radical (C3-C1o)cycloalkyle désigne un radical hydrocarboné mono, bi- ou polycyclique comportant de 3 à 10 atomes de carbone. Des exemples de radicaux cycloalkyle en C3-CIO sont notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle ou cyclodécyle.
Toujours dans le cadre de la présente invention, par radical (C6-C18) aryle on entend un radical aromatique carbocyclique mono-, bi- ou polyclique, présentant de 6 à 18 atomes de carbone. À titre de radical aryle, on peut mentionner les radicaux phényle, naphtyle, anthryle ou phénanthryle.
Toujours dans le cadre de la présente invention, par radical (C6-C18) aroyle on entend un du type (C6-C18)aryl-C(=O)- , (C6-C1$)aryl ayant la même définition que ci-dessus. À titre de radical (C6-C18)aroyle, on peut mentionner les radicaux benzoyle, naphtoyle, anthroyle ou phénanthroyle. io
Des hétérocycles saturés ou insaturés, monocycliques de 5 à 8 sommets sont les dérivés saturés, respectivement insaturés des hétérocycles aromatiques.
Plus particulièrement, on peut citer les morpholine, pipéridine, thiazolidine, oxazolidine, tétrahydrothiényle, tétrahydrofuranyle, pyrrolidine, isoxazolidine, imidazolidine, la tetrahydroquinoline ou la pyrazolidine. Et plus particulièrement:
N
\ CH3 N CH3
N
CO2Me N CH2OH / N Les divers groupes et radicaux aryles définis dans le présent exposé sont éventuellement substitués par un ou plusieurs des radicaux G suivants: trifluorométhyle; styryle; atome d'halogène; radical hétérocyclique aromatique monocyclique bicyclique ou tricyclique comprenant un ou s plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S; et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T tels que définis ci-dessous; un groupe aryl-CO- dans lequel aryl représente un radical aryle tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; nitro; cyano; (C1- C10)alkyle; (C1-C10)alkylcarbonyle; (C1-C10)alcoxycarbonyl-A- où A io représente (C1-C6)alkylène, (C2-C6)alcénylène ou une liaison; (C3-C10)cycloalkyle; trifluorométhoxy; di(C1-C10)alkylamino; (C1-C10)alcoxy-(C1-C10)alkyle; (C1-C10)alcoxy; (C6C18)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6C18)aryl-(C1-C10)alcoxy-(CO)n- où n est 0 ou 1, et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6- C18)aryloxy(CO)n- où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)arylthio où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryloxy-(C1-C10)alkyl(CO)n où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; un hétérocycle, saturé ou insaturé, monocyclique de 5 à 8 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18) arylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryl-carbonyl-B-(CO)n- où n est 0 ou 1; B représente (C1-C6) alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryl-C-(CO)n- où n est 0 ou 1, C représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryle condensé à un hétérocycle saturé ou insaturé tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C2-C10)alkynyle; T est choisi parmi un atome d'halogène; (C6-C18)aryle; (C1-C6)alkyle; (C1-C6)alcoxy; (C1-C6)alcoxy-(C6-C18)aryle; nitro; carboxy; (C1-C6) alkoxycarboxy; et T peut représenter oxo dans le cas où il substitue un hétérocycle saturé ou insaturé ; ou bien T représente (CI-C6)alkoxycarbonyl-(C1-C6)alkyle; ou (C1-C6)alkylcarbonyl-((Cr-C6)alkyle) - où n est 0 ou 1.
Lorsque deux atomes de carbone vicinaux sont substitués, T peut représenter une chaîne alkylènediyle en Cl-C6 ou une chaîne alkylène dioxy en C1-C6.
Par atome d'halogène, on entend un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.
On entend par "chaîne alkylènediyle" un radical bivalent de type io hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié dérivé des groupes alkyle définis ci-dessus par arrachement d'un d'atome d'hydrogène. Des exemples préférés de chaînes alkylènediyle sont les chaînes (CH2)k- où k représente un entier choisi parmi 2, 3, 4, 5 et 6 et les chaînes > C(CH3)2 et -CH2-C(CH3)2-CH2-. Les chaînes alkylènedioxy désignent des chaînes -O-Alk-O- où Alk représente alkylène ramifié ou linéaire, étant entendu qu'alkylène est tel que défini ci-dessus pour alkylènediyle. Des significations préférées de O-Alk-O- sont par exemple O-C(CH3)2-O ou OCH2-CH2-O-.
On définit par alkénylène une chaîne alkylène insaturée présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, de préférence une à trois insaturations éthyléniques. Des exemples de chaîne alkylène sont CH=CHou CH=CH-CH=CH-.
On entend par alkynyle un groupe hydrocarboné aliphatique présentant une ou plusieurs insaturations de type acétylénique. Un exemple préféré est HC=C-.
Un premier sous-groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés de formule (I) pour lesquels: É RI et R2 forment avec l'azote les groupements suivants: - 10-
N
\ CH3 / \ CH2OH N les autres substituants étant tels que définis précédemment Un deuxième sous-groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés de formule (I) pour lesquels: É R3 est NO2, NH2, CN, Cl ou Br: les autres substituants étant tels que définis précédemment.
Un troisième sous-groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés de formule (I) pour lesquels: É AR est un radical de formule (III) : R9 R12 (III) avec R8,R9 et R12 qui représentent d'hydrogène; N CO2Me et Rio et R11 qui représentent le chlore; les autres substituants étant tels que définis précédemment.
Suivant un mode de réalisation, les composés de l'invention sont ceux qui réunissent les caractéristiques de ces trois sous-groupes.
Plus particulièrement, on préfère les composés de formule (I) choisis parmi: É N-(3,4-dichlorophényl)-3-nitro-2-pipéridin-1-yl-5trifluorométhyl- io benzamide; É 3-Amino-N-(3,4-dichlorophényl)-2pipéridin-1-yl-5-trifluorométhyl- benzamide; É 3-Bromo-N-(3,4dichlorophényl)-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhyl- benzamide; É 3-CyanoN-(3,4-dichlorophényl)-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhyl- benzamide; É 2Azepan-1-yl-3-chloro-N-(3,4-dichlorophényl)-5-trifluorométhyl- benzamide; É 3-Chloro-N-(3,4-dichlorophényl)-2-(4-méthyl-pipéridin-1-yl)-5trifluorométhyl-benzamide; É 3-Chloro-N-(3,4-dichlorophényl)-2-(4-hydroxy4-phényl-pipéridin-1-yl)-5-trifluorométhyl benzamide; É 1-[2-Chloro-6(((3,4-dichlorophényl)amino)-carbonyl)-4-(trifluorométhyl)phényl] pipéridine-4-carboxylate de méthyl; É 3-Chloro-N-(3,4-dichlorophényl)-2(4-hydroxyméthyl-pipéridin-1-yl)-5- trifluorométhyl-benzamide; É 3-ChloroN-(3,4-dichlorophényl)-2-(3,5-diméthyl-pipéridin-1-yl)-5- trifluorométhylbenzamide; É 3-Chloro-N-(3,4-dichlorophényl)-2-(octahydroisoquinoléin-2(1 H)yl)-5- trifluorométhyl-benzamide.
L'invention concerne en outre les compositions pharmaceutiques ou médicaments comprenant une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (I) (principe actif) tel que défini ci-dessus en association avec un ou plusieurs véhicules ou excipients acceptables du point de vue pharmaceutique.
Suivant un premier mode de réalisation, ces compositions se présentent sous forme solide et peuvent prendre toute forme unitaire ou dispersée usuelle. Par forme unitaire, on entend une conformation de type io comprimé, gélule ou analogue. Par forme dispersée, on entend toute forme pulvérulente, granulaire ou analogue. Ces différentes formes solides, par exemple comprimé, gélule, poudre ou granule, peuvent être du type à libération immédiate ou du type à libération contrôlée ou retardée. Ces compositions ou médicaments sous forme solide sont généralement destinés à une utilisation par voie orale, éventuellement après dilution ou dissolution dans un véhicule ou excipient liquide. Cependant, en particulier pour les formes pulvérulentes ou granulaires, ces compositions ou médicaments peuvent être destinés à une administration par d'autres voies telle que voie parentérale, de préférence intraveineuse, sous forme de solution injectable après dissolution ou dispersion dans un excipient ou véhicule liquide, par voie locale ou topique, après solubilisation ou dispersion dans une forme pharmaceutique appropriée, par exemple solution, crème, pommade, gel ou analogue pour application locale ou topique. On peut également envisager l'incorporation d'une telle composition ou médicament dans un dispositif ou autre produit, de préférence adhésif, pour application sur la peau, de préférence en vue de l'administration du principe actif au travers de la peau (par exemple patch transdermique).
Les compositions pharmaceutiques ou médicaments selon l'invention peuvent également, selon un deuxième mode de réalisation, se présenter directement sous forme de solution pour administration orale, de solution injectable notamment par voie parentérale, de préférence intraveineuse, ou encore sous forme de solution, crème, pommade, gel ou analogue ou encore de toute forme de produit ou dispositif pour application topique ou locale, le principe actif pouvant être dissous ou dispersé dans ces compositions.
Suivant un mode de réalisation, une composition solide, e.g. pour une administration orale, est préparée par addition au principe actif d'une charge et, éventuellement, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant et/ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule.
Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le io saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium; des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre. Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue.
Suivant un mode de réalisation, une forme injectable contenant le principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange de ce dernier avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie parentérale, e.g. intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique. Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé. Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin. En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le p-hydroxybenzoate de méthyle, le phydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phénol, le crésol et le chlorocrésol.
lo La présente invention a en outre pour objet une utilisation d'un composé de formule (I) de l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et/ou, le diabète de type Il et les maladies associées telles que l'obésité, les complications microvasculaires (e.g néphropathie, neuropathie). Notamment, l'utilisation vise le traitement ou la prévention de ces maladies par un effet répresseur de la CETP.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement ou de prévention de ces maladies, méthode dans laquelle on administre à un patient qui en a besoin, une quantité efficace d'une composition pharmaceutique ou médicament selon l'invention. Pour la mise en oeuvre d'une telle méthode, la composition pharmaceutique ou médicament peut être administrée par toute voie appropriée, telle que voie orale, voie parentérale, voie topique ou locale, comme il ressort notamment de la présente description.
De manière plus générale, la présente invention a pour objet une méthode de traitement ou de prévention de toute maladie, trouble ou état causé par ou associé à l'activité de la CETP, pour induire chez le patient une répression de la CETP. Cette méthode permet de bénéficier de l'effet positif de cette répression sur la prévention et le traitement des maladies associées telles que celles décrites plus haut.
Les doses et posologies efficaces d'administration des composés de l'invention, destinés à la prévention ou au traitement dépend d'un grand nombre de facteurs, et par exemple de la taille du patient, du but du traitement recherché, de la nature de la pathologie à traiter, de la s composition pharmaceutique spécifique utilisée et des observations et des conclusions du médecin traitant.
Par exemple, dans le cas d'une administration par voie orale, par exemple un comprimé ou une gélule, une posologie possible convenable du composé de formule (I) (principe actif) se situe entre environ 0,1 mg et so environ 100 mg de principe actif par kg de poids corporel par jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg et environ 50 mg/kg de poids corporel par jour, plus préférentiellement entre environ 1 mg/kg et environ 10 mg/kg de poids corporel par jour et de préférence encore entre environ 2 mg/kg et environ 5 mg/kg de poids corporel par jour.
Si l'on considère des poids corporels représentatifs de 10 kg et 100 kg afin d'illustrer la gamme de posologie journalière par voie orale qui peut être utilisée et comme décrit ci-dessus, des posologies convenables des composés de formule (I), seront comprises entre environ 1-10 mg et 1000-10 000 mg par jour, de préférence entre environ 5-50 mg et 500-5000 mg par jour, de préférence encore entre environ 10,0-100,0 mg et 100,0- 1000,0 mg par jour, et plus préférentiellement entre environ 20,0-200,0 mg et environ 50,0-500,0 mg par jour, de principe actif.
Ces gammes de posologie représentent des quantités totales de principe actif par jour pour un patient donné. Le nombre d'administrations par jour peut varier dans de grandes proportions en fonction des facteurs pharmacocinétique et pharmacologique, tels que la demi-vie de la matière active, qui reflète son taux de catabolisme et de clairance, ainsi que les niveaux minima et optima dans le plasma sanguin ou d'autres fluides corporels de ladite matière active atteints chez le patient et qui sont requis pour une efficacité thérapeutique.
D'autres facteurs peuvent également être considérés pour décider du nombre d'administrations journalières et de la quantité de matière active qui doit être administrée en une fois. Parmi ces autres facteurs, et non des moindres, on trouve la réponse individuelle du patient à traiter. s
La présente invention a encore pour objet différents procédés de préparation des composés de formule (I) qui trouvent des illustrations précises et détaillées dans les schémas de synthèse 1 (méthode A), 2 (méthode B) et 3 (méthode C) présentés Figure 1, Figure 2 et Figure 3, lo dans lesquels les divers substituants variables sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I).
Méthode A: elle est plus particulièrement adaptée aux composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un groupement NH2 ou NO2. 15 De manière générale: - un acide 2-chloro-3-nitro-5-trifluorométhyl de formule (IV) représenté à la figure 1 est traité par un agent de chloration en milieu solvant organique, puis le produit en résultant est soumis à l'action d'une amine AR de formule (V), R8 à R12 étant tels que définis précédemment en milieu eau/solvant cétonique pour conduire à une amide de formule (VI), - l'amide est soumise à l'action d'une amine HNR1R2, R1 et R2 étant tels que définis précédemment, pour conduire au dérivé de benzamide de formule (IA), - éventuellement le composé de formule (IA) est transformé en dérivé de benzamide de formule (IB) par réduction catalytique sous hydrogène.
On peut partir de l'acide 2-chloro-5-tifluorométhyl-benzoïque qui est traité par l'acide nitrique en milieu sulfurique pour obtenir l'acide de formule (IV) ( Welch D.E et al., J. Med.Chem., (1969), 12, p 299-303). Cette réaction est conduite à chaud, notamment entre 40 et 80 C, par exemple aux 17 alentours de 60 C, pendant une durée suffisante, par exemple entre 15 minutes et 1 heure. L'acide de formule (IV) obtenu peut être récupéré sous forme solide, par exemple par précipitation par refroidissement et éventuellement recristallisation.
L'acide de formule (IV) est ensuite traité par un agent de chloration, tel que PCI5, POCI3, SOCl2, (COCI)2 à reflux dans un solvant aromatique, tel que le toluène ou le xylène, pendant une durée suffisante, pouvant varier de une à quelques heures, par exemple de environ 1 heure à environ 3 heures (e.g. 2 heures).
io Le chlorure d'acide ainsi obtenu (éventuellement après évaporation du milieu réactionnel) est traité par une amine de formule (V) pendant une durée suffisante, pouvant varier de une à plusieurs heures, par exemple d'environ 15 heures à environ 24 heures (e.g. 18 heures). La température réactionnelle varie généralement entre 15 C et 100 C, par exemple entre 15 C et 60 C, mieux encore à température ambiante entre 15 C et 30 C (e.g. 25 C). La réaction est conduite dans un mélange comprenant de l'eau et un solvant cétonique, par exemple l'acétone, de préférence dans un rapport eau/solvant cétonique compris entre 0,5 et 3 et mieux encore entre 0,5 et1,5. De préférence, une solution d'amine (V) dans le solvant cétonique (de préférence à basse température, e.g. 0 C) est ajoutée progressivement (e.g. goutte à goutte) dans une solution de (IV) dans le milieu eau/solvant cétonique, puis le mélange est laissé à incuber à la température souhaitée. Après incubation, on peut précipiter un solide (VI) par exemple par ajout d'eau. On obtient ainsi le composé de formule (VI).
Le composé de formule (VI) est ensuite traité par une amine de formule HNR1R2. La réaction est conduite de préférence dans un solvant aprotique, tel qu'un éther linéaire ou cyclique du type de l'éther éthylique, de l'éther di-tert-butylique, de l'éther de di-isopropyle, le diméthoxyéthane ou encore du type dioxanne ou du tétrahydrofurane (THF), le tétrahydrofurane et le dioxanne étant préférés. La température réactionnelle de ladite réaction varie généralement entre 20 C et 150 C, par exemple entre 20 C et 120 C et 18 mieux encore entre 20 C et 100 C. On obtient ainsi le composé de formule (IA). De préférence, l'amine est ajoutée dans une solution de (IV) dans le solvant. Après incubation, le dérivé de benzamide obtenu (IA) peut être récupéré, puis éventuellement transformé comme décrit ci-après. La récupération peut se faire par ajout d'eau, extraction à l'acétate d'éthyle, séchage et concentration de la phase organique, dissolution dans l'éther éthylique et l'éthane, puis récupération et séchage du solide.
Par réduction catalytique, par exemple en présence d'un catalyseur approprié, tel que le Nickel de Raney ou le Palladium, on obtient le dérivé de lo benzamide de formule (IB). Plus précisément, à une solution du composé de formule (IA), dans un solvant aprotique tel que le THF, on ajoute le catalyseur et l'on réalise une hydrogénation, de préférence à température ambiante (15-30 C, e.g. 25 C) et sous une pression partielle d'H2 adaptée, notamment comprise entre 30 et 60 bars, e.g. 45 bars environ. En fin de réaction, on peut éliminer le catalyseur, puis récupérer le composé (IB).
Ce procédé (méthode A) est plus particulièrement détaillé dans les exemples 1 et 2.
Méthode B: cette variante décrite dans le schéma 2 (figure 2) est plus particulièrement adaptée aux composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un groupement Br ou CN.
De manière générale: - un amino ester de formule (IX) représenté à la Figure 2 est soumis à une réaction de type Sandmeyer pour conduire au bromo ester correspondant, - ce dernier est transformé en acide de formule (XA) par traitement par une base dans un mélange eau/alcool, - l'acide est traité par un agent de chloration en milieu solvant organique, puis le produit en résultant par une amine AR de formule (V), R$ à R12 étant tels que définis précédemment en milieu eau/solvant cétonique pour conduire à une amide de formule (IC), 19- - éventuellement le composé de formule (IC) est transformé en dérivé de benzamide de formule (ID) par réaction avec CuCN en présence d'un catalyseur à base de métal de transition.
On peut partir du chlorure de l'acide de formule (IV) préparé comme s dans la méthode A (étape 1) sur a figure), qui est ensuite traité par l'éthanol à une température d'environ 10 C à 50 C, par exemple à température ambiante. On obtient ainsi l'ester éthylique de formule (IVA), qui peut être récupéré par évaporation, puis éventuellement purifié, par exemple par filtration (voir exemple 3, étape a)).
Le composé de formule (IVA) est ensuite traité par une amine de formule HNR1R2. La réaction est conduite de préférence dans un solvant aprotique tel qu'un éther linéaire ou cyclique du type de l'éther éthylique, de l'éther di-tert-butylique, de l'éther de di-isopropyle, le diméthoxyéthane ou encore du type dioxanne ou du tétrahydrofurane, le tétrahydrofurane et le dioxane étant préférés. L'incubation peut durer de 12 à 24 heures, e.g. environ 18 heures, de préférence à la température ambiante, comprise entre 15 et 30 C, e.g. 25 C. Cette étape peut notamment être réalisée en ajoutant l'amine à une solution de (IVA) dans le solvant aprotique. Après incubation, on peut récupérer le composé (VIII), par exemple en ajoutant de l'eau et en extrayant le composé par de l'éther éthylique, puis lavage à l'eau, séchage et éventuellement concentration de la phase organique. On obtient ainsi le composé de formule (VIII).
Par réduction catalytique du composé de formule (VIII) on obtient le composé aminé de formule (IX). Cette réduction peut être réalisée en présence d'un catalyseur tel que le Nickel de Raney ou le Palladium, e.g. Pd/C (palladium supporté sur charbon), notamment en ajoutant le catalyseur et un solvant tel que le cyclohexène au composé (VIII) dans un alcool tel que l'éthanol, et agitation de 1 à plusieurs (e.g. 10) heures, e.g. 5 heures, au reflux. Le catalyseur peut ensuite être éliminé, par exemple par filtration, et le solide éventuellement purifié, par exemple par chromatographie, e.g. sur silice.
Le composé (IX) ainsi obtenu est ensuite traité par le nitrite de terbutyle et CuBr2 dans un solvant polaire, par exemple l'acétonitrinile, selon une réaction de type Sandmeyer et plus particulièrement selon Doyle M.P., J.Org.Chem., Vol 42, No 14, p 2426-2431 (1977). Ceci peut être réalisé en ajoutant une solution du composé (IX) dans le solvant polaire, à une solution de ter-butyle et de CuBr2. La température réactionnelle est de préférence maintenue à la température ambiante, entre 15 et 30 C, e.g. entre 20 et 25 C. La réaction est conduite pendant quelques dizaines de minutes, par exemple 1 heure, sous agitation. Le composé (X) est ensuite récupéré, io concentré et/ou purifié ; par exemple on peut verser le milieu dans AcOEt, la phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution saturée de NaHCO3, puis de la saumure; puis séchage par exemple sur Na2SO4 et concentration, puis purification par chromatographie, e.g. sur silice.
On obtient ainsi le composé de formule (X) qui par traitement par une base, telle que NaOH ou KOH, dans un mélange alcool-eau (de préférence alcool en C1-C4 tel que méthanol, éthanol, propanol, iso-propanol, l'éthanol étant le préféré), par exemple éthanol-eau, ladite réaction étant conduite à chaud et préférentiellement au reflux du mélange eaualcool et de préférence sous agitation, pour donner le composé de formule ()KA). La récupération du composé peut se faire par précipitation, par exemple par évaporation, reprise dans l'eau, acidification, lavage et séchage du précipité.
Le composé (XA) est transformé en un produit de formule (IC) selon un procédé identique à celui décrit pour l'obtention du composé de formule (VI), méthode A. Ce dérivé de benzamide de formule (IC) peut être récupéré, puis être éventuellement transformé encore comme décrit ciaprès.
Le composé de formule (IC) est alors traité par CuCN en présence d'un catalyseur à base de métal de transition, tel que les complexes de Ni(0) et/ou Pd(0), par exemple: Ni(PPh3)4, Pd(PPh3)4, Pd(PPh)2C12 et plus particulièrement Pd(PPh3)4 (Sakalibara Y. et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. , 1988, Vol.61, p 1985-1990 et EP-A-1246813). Le rapport cyanure de cuivre/composé de formule (IC) peut être compris entre 0,5 et 5, plus particulièrement entre 0,5 et 3 et mieux encore entre 1 et 3 et le catalyseur est de préférence utilisé dans une quantité correspondant à 0, 5-10, de préférence 2-6 et plus particulièrement d'environ 4-5 % en poids par rapport au composé de formule (IC)). On obtient ainsi le dérivé de benzamide de formule (ID). La réaction peut être plus précisément conduite de la manière suivante: à une solution de composé (IC) dans un solvant tel que le DMF on ajoute CuCN et le complexe; quelques heures, e. g. 3, au reflux sous atmosphère d'azote; ceci peut être suivi de refroidissement, ajout dans de l'eau et extraction par, e.g. par l'acétate d'éthyle, étapes de lavage et séchage de la phase organique, éventuellement purification par exemple par chromatographie, e.g. sur silice.
Ce procédé (méthode B) est plus particulièrement détaillé dans les exemples 3 et 4.
Méthode C: elle est plus particulièrement adaptée aux composés de formule (I) pour lesquels R3 représente le chlore.
De manière générale: - un chlorure d'acide de formule (XI) représenté à la Figure 3 est soumis à l'action d'une amine AR de formule (V), R8 à R12 étant tels que définis précédemment, en rnilieu eau/solvant cétonique pour conduire à une amide de formule (XII), - un amide est soumise à l'action d'une amine HNRIR2, R1 et R2 étant tels que définis précédemment, puis conduire au dérivé de benzamide de formule (IE).
Selon cette variante le chlorure de l'acide 3-chloro-2-fluoro-5(trifluorométhyl)benzoïque ( formule (XI)) est traité par une amine de formule (V) pendant une durée variant de une à plusieurs heures, par exemple d'environ 2 heures à environ 12 heures. La température réactionnelle varie généralement entre 0 C et 50 C, par exemple entre 0 C et 20 C, mieux encore entre 5 C et 15 C. La réaction est conduite dans un mélange comprenant de l'eau et un solvant cétonique, par exemple l'acétone, dans un rapport eau/solvant cétonique compris entre 0,5 et 3 et mieux encore 0,5 et 1,5. On peut plus précisément procéder ainsi: à une solution d'amine dans un mélange eau/solvant cétonique, on ajoute progressivement, de préférence goutte à goutte, une solution de (XI) dans du solvant cétonique, ce solvant étant de préférence le même dans les deux cas, e.g. acétone. Après l'incubation sous agitation à la température choisie, on peut additionner de l'eau, notamment de l'eau froide, puis récupérer le précipité blanc qui s'est formé, celui-ci pouvant être encore traité comme décrit dans les exemples. On obtient ainsi le composé de formule (XIII).
io Le composé de formule (XII) est ensuite traité par une amine de formule HNR1R2. La réaction est conduite de préférence dans un solvant aprotique tel qu'un éther linéaire ou cyclique du type de l'éther éthylique, de l'éther di-tert-butylique, de l'éther de di-isopropyle, le diméthoxyéthane ou encore du type dioxanne ou du tétrahydrofurane, le tétrahydrofurane et le dioxanne étant préférés. La température réactionnelle de ladite réaction varie généralement entre 20 C et 150 C, par exemple entre 50 C et 120 C et mieux encore entre 70 C et 100 C. Par exemple, un mélange de composé (XII) et d'amine dans le solvant aprotique est agité plusieurs heures (entre 2 et 20 heures, e.g. 6 heures environ), à la température choisie. On peut ensuite évaporer et reprendre le solide dans un mélange solvant/eau tel que dichlorométhane/eau, puis sécher la phase organique, et éventuellement purifier par exemple par chromatographie, e.g. sur silice. On obtient ainsi le dérivé de benzamide de formule (IE).
Ce procédé (méthode C) est plus particulièrement détaillé dans les 25 exemples 5 à 11.
Dans les procédés décrits ci-dessus, il doit être compris que les conditions opératoires peuvent varier substantiellement en fonction des différents substituants présents dans les composés de formule (I) que l'on souhaite préparer. De telles variations et adaptations sont aisément accessibles à l'homme du métier, par exemple à partir des revues scientifiques, de la littérature brevet, des Chemical Abstracts, et des bases de données informatiques, y compris l'internet. De même, les produits de départ sont soit disponibles dans le commerce, soit accessibles par des synthèses que l'homme du métier pourra facilement trouver, par exemple, dans les divers ouvrages et bases de données décrites ci-dessus.
Les éventuels isomères optiques des composés de formule (I) peuvent être obtenus soit par des techniques classiques de séparation et/ou io purification d'isomères connues de l'homme du métier, à partir du mélange racémique du composé de formule (I). Les isomères optiques peuvent être également obtenus directement par synthèse stéréosélective d'un composé de départ optiquement actif.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans la limiter en aucune façon. Dans ces exemples et les données de résonance magnétique nucléaire (RMN 300 MHz) du proton, les abréviations suivantes ont été utilisées: s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, o pour octuplet et m pour massif complexe, b pour large. Les déplacements chimiques d sont exprimés en ppm, sauf indications contraires. TFA signifie acide trifluoroacétique.
EXEMPLES
I) Méthode A ( Schéma 1, figure 1) : Exemple 1: N-(3,4-dichlorophényl)-3nitro-2-pipéridin-1-yl-5- trifluorométhyl-benzamide.
Etape a) : Acide 2-chloro-3-nitro-5-trifluorométhyl-benzoïque.
Après avoir dissout à température ambiante l'acide 2-chloro-5trifluorométhyl-benzoïque (2,25 g 10 mmol) dans l'acide sulfurique fumant à 20% d'oléum (6 mL), on additionne de l'acide nitrique fumant (1, 7 mL), goutte à goutte, en 30 min afin de maintenir la température du milieu s réactionnel inférieure à 60 C. Après refroidissement, on ajoute de la glace et le précipité est séparé, lavé à l'eau et séché. Après recristallisation dans l'eau, on obtient 2,15 g de solide correspondant à l'acide 2-chloro-3-nitro-5-trifluorométhyl-benzoïque (P.F. = 173 C) io 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 8,41 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 14,30 (s, 1H) Etape b) : Chlorure de 2-chloro-3-nitro-5-trifluorométhyl-benzoyle.
A une solution d'acide 2-chloro-3-nitro-5-trifluorométhyl-benzoïque (1,35 g) dans le toluène (15 mL), on ajoute 1,2 mL de SOCl2. Après 2 heures au reflux, la fin de la réaction est vérifiée par un contrôle en infra-rouge (nouvelle bande à 1788 cm-1). Le milieu réactionnel est évaporé à sec et l'huile jaune résultante, le chlorure de 2-chloro-3-nitro-5trifluorométhyl- benzoyle, est utilisée telle quelle dans l'étape suivante.
Etape c) : N-(3,4-dichlorophényl)-2-chloro-3-nitro-5-trifluorométhylbenzamide.
A une solution de 3,4-dichloroaniline (2,6 g 2 éq.) dans un mélange 1/1 acétone/eau (30 mL), on additionne goutte à goutte à 0 C une solution de chlorure de 2-chloro-3-nitro-5-trifluorométhyl-benzoyle (2.3 g 1 éq.) dans l'acétone (10 mL). Après 18 heures à température ambiante, on additionne 20 mL d'eau. Le solide résultant est essoré, lavé à l'eau et séché.
On obtient 3,1 g de N-(3,4-dichlorophényl)-2-chloro-3-nitro-5trifluorométhylbenzamide (P.F = 202 C).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) â ppm: 7,47 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 5 7,90 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,19 (d, 1H) Etape d) : N-(3,4-dichlorophényl)-3-nitro-2pipéridin-1-yI-5-trifi uorométhyl-benzamide. io
A une solution de N-(3,4-dichlorophényl)-2-chloro-3-nitro-5trifluorométhyl-benzamide (0,76 g 1 éq.) dans le dioxanne (12 mL), on additionne la pipéridine (0,4 mL 2,2 éq.). Après 18 heures d'agitation à 25 C, on additionne 10 mL d'eau et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et concentrée. L'huile orange obtenue est dissoute dans 2 mL d'éther éthylique et 120 mL d'hexane. Après 3 jours à 0 C, le solide est essoré et séché. On obtient 540 mg de N-(3,4-dichlorophényl)-3-nitro-2-pipéridin-1-yl-5trifluorométhylbenzamide (PF = 144 C).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,7 (m, 6 H), 3.2 (m, 4 H), 7,4 (m, 2 H), 7,9 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 8,5 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 10,5 (s, 1 H) Exemple 2: 3-Amino-N-(3,4-dichlorophénvl)-2-pipéridin-1-vl-5trifluorométhvl-benzamide.
A une solution de N-(3,4-dichlorophényl)-3-nitro-2-pipéridin-1-yl-5trifluorométhyl-benzamide, exemple 1 (4,15 g) dans le THF (80 mL), on ajoute sous azote du nickel de Raney (2 g). Le milieu réactionnel est 26 hydrogéné à température ambiante sous une pression de 45 bars. A la fin de la réaction (absorption d'hydrogène stable), le catalyseur est éliminé et le milieu est concentré. On obtient 3,15 g de 3-amino-N-(3,4dichlorophényl)-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhyl-benzamide, solide blanc.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) b ppm: 1,8 (m, 6 H), 3,2 (m, 4 H), 3,7 (m, 1 H), 4,7 (s élargi, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 7,4 (m, 3 H), 8,0 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 9,6 (s, 1 H) io II) Méthode B ( schéma 2, figure 2) : Exemple 3: 3-BromoN-(3,4-dichlorophényl)-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhyl-benzamide.
Etape a) : 2-Chloro-3-nitro-5-trifluorométhyl-benzoate d'éthyle.
Le chlorure de 2-chloro-3-nitro-5-trifluorométhyl-benzoyle (5,5 g 18 mmol), obtenu à l'étape b) de l'exemple 1, est dissout dans l'éthanol (50 mL) et agité 1 heure à température ambiante. Après évaporation à sec, le solide pâteux est purifié par filtration sur silice (éluant: dichlorométhane). On obtient 4,2 g de 2-chloro-3-nitro-5-trifluorométhylbenzoate d'éthyle sous forme d'huile jaune pâle.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) b ppm: 1,44 (t, 3 H), 4,44 (q, 2 H), 8,08 (d, 1 H) , 8,19 (d, 1 H) Etape b) :3-Nitro-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhylbenzoate d'éthyle.
A une solution de 2-chloro-3-nitro-5-trifluorométhyl-benzoate d'éthyle (4, 2 g 1 éq.) dans le dioxanne (40 mL), on additionne la pipéridine (3,9 mL 2,1 éq.). Après 18 heures d'agitation à température ambiante, on verse le milieu dans l'eau (50 mL) et on extrait le produit avec de l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée. On obtient 4,9 g de 3-nitro-2-pipéridin-1-yl-5trifluorométhyl-benzoate d'éthyle, sous forme d'huile incolore.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) ppm: 1,41 (t, 3 H), 1,62 (m, 6 H), io 3,05 (m, 4 H), 4,41 (q, 2 H), 7,84 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H) Etape c) : 3-Amino-2pipéridin-1-yl-5-trifluorométhyl-benzoate d'éthyle.
A une solution de 3-nitro-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhylbenzoate d'éthyle (4,9 g 1 éq.) dans l'éthanol (50 mL), on ajoute du cyclohexène (10,5 mL 7,5 éq.) et du Pd/C à 10% (0,6 g) et on agite 5 heures au reflux. Après élimination du catalyseur par filtration et concentration à sec, le solide pâteux est purifié par chromatographie sur silice (éluant: pentane/éther 4/1). On obtient 2,15 g de 3-amino-2-pipéridin-1-yl-5trifluorométhyl-benzoate d'éthyle, sous forme d'huile rougeâtre.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) S ppm: 1,43 (t, 3 H), 1,64 (s, 2 H), 2,74 (m, 6 H) , 4,30 (s, 4 H), 4,38 (q, 2 H), 7,02 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H) Etape d) : 3Bromo-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhyl-benzoate d'éthyle.
A une solution de t-butylnitrite (1,7 mL 1,9 éq.) et de CuBr2 (3, 25 30 g 2,15 éq.) dans l'acétonitrile (25 mL), on additionne une solution de 3-amino-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhyl-benzoate d'éthyle (2,15 g 1 éq.) 28 dans l'acétonitrile (14 mL), en maintenant la température entre 20 et 25 C. Après une heure d'agitation à cette température, le milieu est versé dans l'AcOEt et la phase organique est lavée avec de l'eau, une solution saturée de NaHCO3, puis de la saumure. Après séchage sur Na2SO4 et concentration sous vide, le solide pâteux est purifié par chromatographie sur silice (éluant: hexane/AcOEt 9/1). On obtient 830 mg de 3-bromo-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhyl-benzoate d'éthyle, sous forme d'huile beige.
H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,40 (t, 3 H), 1,67 (m, 6 H), io 3, 07 (s, 4 H), 4,38 (q, 2 H), 7,68 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H) Etape e) : Acide 3bromo-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhyl-benzoïque.
A une solution de 3-bromo-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhylbenzoate d'éthyle (830 mg 1 éq.) dans l'éthanol (30 mL), on additionne de l'hydroxyde de potassium (610 mg 5 éq.). Après 2 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris dans l'eau (20 mL) et acidifié avec HCI 1 N. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 600 mg d'acide 3-bromo-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhylbenzoïque, sous forme de solide blanc.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,58 (m, 3 H), 1,64 (m, 3 H), 3,08 (m, 4 H), 7,84 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 14,07 (s, 1 H) Etape f) : 3-Bromo-N-(3, 4-dichlorophényl)-2-pipéridin-1-yl-5- trifluorométhyl-benzamide.
A une solution d'acide 3-bromo-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhylbenzoïque (680 mg 1 éq.) dans le toluène (15 mL), on ajoute du SOCl2 (0, 55 mL). Après 2 heures au reflux, le milieu réactionnel est évaporé à sec et l'huile obtenue est reprise dans l'acétone (5 mL). Cette solution est additionnée, goutte à goutte en maintenant la température entre 15 et 20 C, à une solution de 3,4-dichloroaniline (625 mg 2 éq.) dans l'eau (7 mL) et s l'acétone (10mL). Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 820 mg 3-bromo-N-(3,4-dichlorophényl)-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhylbenzamide, sous forme de solide blanc.
lo 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,8 (m, 6 H) 3,4 (m, 4 H) 7,5 (m, 2 H) 7,9 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 8,0 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 8,5 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 12,4 (s, 1 H) Exemple 4: 3-Cyano-N-(3,4-dichlorophényl)-2-pipéridin-1-yl-5trifluorométhyl-benzamide.
A une solution de 3-bromo-N-(3,4-dichlorophényl)-2-pipéridin-1-yl-5trifluorométhyl-benzamide, exemple 3 ( 620 mg 1 éq.) dans le DMF (10 mL, dégazé 1 heure à l'azote), on ajoute du CuCN (200 mg 1,8 éq.) et du Pd(PPh3)4 (58 mg 0,04 éq.). Après 3 heures au reflux sous atmosphère d'azote, le milieu réactionnel est refroidi et versé dans 20 mL d'eau. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, la phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice (éluant: heptane/AcOEt 9/1). On obtient 310 mg de 3-cyano-N-(3, 4-dichlorophényl)-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhyl-benzamide (solide blanc P.F. = 175 C) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,8 (m, 6 H) 3,4 (m, 4 H) 7,5 (m, 2 H) 8,0 (m, 2 H) 8,7 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 11,7 (s, 1 H) 30 III) Méthode C ( schéma 3, figure 3) : Etape a) : Procédure générale de préparation de N-aryl-3-chloro-5 2-fluoro-5-trifluorométhyl-benzamide.
A une solution d'arylamine (20 mmol 2 éq.) dans un mélange acétone/eau 2/1 (60 mL), on ajoute goutte à goutte, à 5 C, une solution de chlorure de 3-chloro-2-fluoro-5-trifluorométhyl-benzoyle (2,68 g 1 éq.) dans Io l'acétone (40 mL). Après 3 heures d'agitation à 5 C, on additionne 120 mL d'eau froide. Le précipité blanc de N-aryl-3-chloro-2-fluoro-5trifluorométhylbenzamide est essoré, rincé à l'eau, puis à l'heptane et séché sous vide.
Etape b) : Procédure générale de préparation de N-aryl-3-chloro-2-15 (cycloalkylamino)-5-trifluorométhyl-benzamide.
Un mélange de N-aryl-3-chloro-2-fluoro-5-trifluorométhylbenzamide (1,7 mmol 1 éq.) et de cycloalkylamine de formule (II) (3,4 mmol 2 éq. ) en solution dans le dioxanne (28 mL) est agité 6 heures à 90 C. Après évaporation à sec et reprise dans un mélange dichlorométhane/eau, la phase organique est séchée sur Na2SO4. Après concentration, le N-aryl-3chloro-2-(cycloalkylamino)-5-trifluorométhylbenzamide est purifié par chromatographie sur silice (éluant: heptane/AcOEt 3/1).
Les composés exemples 5-11 suivants ont été préparés selon la procédure générale décrite ci-dessus, en utilisant la 3,4-dichloroaniline comme arylamine et la cycloalkylamine indiquée.
Exemple 5: 2-Azepan-1-yl-3-chloro-N-(3,4-dichlorophényl)-5- trifl uorométhyl-benzamide.
Cycloalkylamine: azépane 1H NMR (300 MHz, CDCI3) b ppm: 1,8 (m, 4 H), 1,9 (m, 4 H), 3,4 (m, 4 H), 7,5 (m, 2 H), 7,8 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 7,9 (d, J=2, 3 Hz, 1 H), 8,6 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 12,7 (s, 1 H) Exemple 6: 3-Chloro-N(3,4-dichlorophényl)-2-(4-méthyl-pipéridin-1-yl)-5-trifluorométhylbenzamide.
Cycloalkylamine: 4-méthyl-pipéridine io 1H NMR (300 MHz, CDCI3) â ppm: 1, 1 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,6 (m, 5 H), 3,1 (m, 2 H), 3,7 (m, 2 H), 7, 4 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,6 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1 H), 7,7 (d, J=2,3 Hz, 1 H) , 8, 0 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 13,1 (m, 1 H) Exemple 7: 3-Chloro-N(3,4-dichlorophényl)-2-(4-hydroxy-4-phényl- pipéridin-1-yl)-5trifluorométhyl-benzamide.
Cycloalkylamine: 4-hydroxy-4-phényl-pipéridine 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,7 (m, 1 H), 2,0 (m, 2 H), 2,3 (m, 2 H), 3,1 (m, 2 H), 4,3 (m, 2 H), 7,3 (m, 1 H), 7,4 (m, 3 H), 7,5 (m, 2 H), 7,6 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,8 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 7,8 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 8,5 (m, 1 H), 13,1 (m, 1 H) Exemple 8: 1-[2-Chloro-6-(((3,4-dichlorophényl)amino)-carbonyl)-4(trifluorométhyl)phényllpipéridine-4-carboxylate de méthvl.
Cycloalkylamine: 4-(trifluorométhylphényl)-pipéridine Pour l'étape b) de cet exemple, 6 équivalents de pipéridine-4-carboxylate de methyl ont été mis en réaction pendant 18h.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 ppm: 2,0 (m, 4 H), 2,6 (m, 1 H), 3,2 (m, 2 H), 3,7 (m, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 7,4 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7, 7 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 8,1 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 8,5 (m, 1 H), 12,7 (m, 1 H) Exemple 9: 3-Chloro-N-(3,4-dichlorophényl)-2-(4-hydroxyméthylpipéridin-1yl)-5-trifluorométhyl-benzamide.
Cycloalkylamine: 4-(hydroxyméthyl)-pipéridine 1H NMR (300 MHz, CDCI3) â ppm: 1,7 (m, 3 H), 1,9 (m, 2 H), 3,2 Io (m, 2 H), 3,7 (d, J=4,9 Hz, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 7,4 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,7 (m, 2 H), 8,0 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 8,6 (m, 1 H), 13,0 (s, 1 H) Exemple 10: 3-Chloro-N-(3,4dichlorophényl)-2-(3,5-diméthyl-pipéridin-1-yl)-5-trifluorométhylbenzamide.
Cycloalkylamine: 3,5-diméthyl-pipéridine 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 0, 9 (m, 1 H), 1,0 (d, J=6,4 Hz, 6 H), 1,9 (m, 3 H), 3,0 (m, 2 H), 3, 3 (t, J=11,1 Hz, 2 H), 7,4 (m, 2 H), 7,7 (m, 20 1 H), 8,0 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8, 6 (s, 1 H), 12,8 (m, 1 H) Exemple 11: 3-Chloro-N-(3,4-dichlorophényl)-2(octahydroisoquinoléin-2(1 H)yl)-5-trifluorométhyl-benzamide.
Cycloalkylamine: décahydro-isoquinoline 1H NMR (300 MHz, CDCI3) S ppm: 1, 4 (m, 7 H), 1,9 (m, 5 H), 2,9 (m, 2 H), 3,6 (m, 2 H), 7,5 (m, 2 H), 7,7 (m, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 8,6 (m, 1 H), 13,3 (s, 1 H)
RESULTATS
-33 Test de criblaqe in vitro Mesure d'un effet inhibiteur de l'activité de la CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein) La mesure de l'activité de la CETP est réalisée par la mesure du transfert de 3H-cholesterol ester des HDL vers les LDL biotinylées.
Le transfert est mesuré après 24h d'incubation en présence de donneur (HDL), accepteur (LDL), et CETP, avec ou sans inhibiteur. La réaction est arrêtée et le transfert mesuré par addition de billes de streptavidine SPA (Amersham).
L'augmentation de la scintillation est proportionnelle au transfert de 3Hcholesterol ester par la CETP vers les LDL.
Pour réaliser l'essai, 10 pl de 3H-cholesterol ester HDL, 10 pI de LDL biotinylées et 10 pl de tampon HEPES ( 50 mM HEPES/ 0,15 mM NaCl/ 0, 1% BSA/ 0,05% NaN3 pH 7,4) sont mélangés avec 10 pl de CETP (1 mg/ml) et le produit à tester (1 pl de la solution mère à 10 mM dans le DMSO) ou 1 pI de DMSO seul dans une microplaque 96 puits (Costar).
Le criblage est réalisé à la concentration de 10 pM par puits in fine dans 0,1% de solvant.
Les plaques sont ensuite revêtues d'un film, agitées et incubées en 25 atmosphère humide à 37 C pendant 24h.
pl de solution SPA-streptavidin-beads (Amersham, TRKQ 7005) sont ajoutés, et la lecture de la radioactivité est effectuée 1h après sur un compteur à scintillation (Top Count, Packard) avec un temps de lecture de 0,5 min. Les résultats d'inhibition sont exprimés par rapport à l'essai témoin (CETP + solvant).
Les IC 50 ont été déterminées et exprimées en pM.
Pour l'ensemble des exemples 1 à 11, l'inhibition est supérieure à 5 50%à10pM.
Exemple Nom IC50 (NM)
1 N-(3,4-dichlorophényl)-3- 1,45 nitra-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhylbenzamide 2 3-Amino-N-(3,4- 0,93 dichlorophényl)-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhyl-benzamide 3 3-Bromo-N-(3,4- 0,89 dichlorophényl)-2pipéridin-1-yl-5- trifluorométhyl-benzamide 6 3-Chloro-N-(3,4- 0,75 dichlorophényl)-2-(4-méthyl-pipéridin- 1-yl)-5-trifluorométhyl-benzamide Il doit être bien compris que l'invention définie par les revendications annexées n'est pas limitée aux modes de réalisation particuliers indiqués io dans la description ci-dessus, mais en englobe les variantes qui ne sortent ni du cadre ni de l'esprit de la présente invention.

Claims (16)

  1. -35-. REVENDICATIONS CF3 (I)
    dans laquelle: É RI et R2, identiques ou différents, sont un radical (CiC6)alkyle, un radical (C3-C1o)cycloalkyle, ou bien io les deux radicaux RI et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote qui les porte un radical hétérocyclique saturé de formule (II) : dans lequel: Y et Z, identiques ou différents, sont des chaînes hydrocarbonées, en CI, C2 ou C3, éventuellement substituées par un ou plusieurs radicaux R4, identiques ou différents, choisis parmi (Ci-C6)alkyle et (C3-Cio) cycloalkyle, X est un atome de carbone, l'oxygène, le soufre, un groupe R6R7 avec R6 et R7, identiques ou différents, représentant OH, un groupe - COOAIk, Alk signifiant alkyle en C1-C6, de préférence un groupe -COOMe, un groupe -CH2OH, un radical (C6-C16)aryle substitué ou s 1. Composé de formule (I) : N,R
    AR
    non, un radical (C6-C18)aroyle substitué ou non, un groupement N-R5 avec R5 qui est un radical (C1-C6)alkyle, ou bien les deux radicaux R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote qui les porte un radical tétrahydroisoquinolinyl s É R 3 est NO2,NH2, CN, Cl, Br É AR est un un radical (C6-C18)aryle substitué ou non de formule (III): R9 R12 avec R8, R9, R10, R11 et R12, identiques ou différents, sont choisis parmi io l'atome d'hydrogène, un halogène, un radical (C1-C10)alkyle ramifié ou non, un radical aryle substitué ou non, un radical CN, un groupement trifluorométhyl, ou bien R8 et R9 ou R9 et R10 ou R10 et R11 ou R11 et R12 forment ensemble une chaîne (CH2)p avec p =1-5, ses isomères optiques, géométriques, formes oxydes, et formes tautomères, solvates, ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  2. 2. Composé selon la revendication, 1 dans lequel R1 et R2 forment avec l'azote:
    N CH CH3
    CO2Me N CH2OH /
    N
  3. 3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, pour lequel R3 représente NO2, NH2, CN, Cl ou Br.
  4. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel AR représente un radical de formule (III) : R9 avec R8,R9 et R12 qui représentent d'hydrogène; et R.10 et R11 qui représentent le chlore.
  5. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel: R11 R12 (III) -38 É R1 et R2 forment avec l'azote:
    N
    \ CH3
    N
    )--CH3
    N
    \ CO2Me N CH2OH
    N
    É R3 représente NO2,NH2, CN, Cl ou Br; É AR représente le radical de formule (III) : R9 R12 (III) avec R8,R9 et R12 qui représentent d'hydrogène; et R10 et R11 qui représentent le chlore.
  6. 6. Composé selon la revendication 1, choisi parmi: É N-(3,4dichlorophényl)-3-nitro-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhyl- benzamide; É 3-Amino-N-(3,4-dichlorophényl)-2-pipéridin-1-yl-5-trifluorométhylbenzamide; É 3-Bromo-N-(3,4-dichlorophényl)-2-pipéridin-1-yl-5trifluorométhyl- benzamide; É 3-Cyano-N-(3,4-dichlorophényl)-2-pipéridin1-yl-5-trifluorométhyl- benzamide; É 2-Azepan-1-yl-3-chloro-N-(3,4dichlorophényl)-5-trifluorométhyl- io benzamide; É 3-Chloro-N-(3,4dichlorophényl)-2-(4-méthyl-pipéridin-1-yl)-5-trifluorométhyl-benzamide; É 3-Chloro-N-(3,4-dichlorophényl)-2-(4-hydroxy-4-phényl-pipéridin-1-yl)-5trifluorométhyl-benzamide; É 1-[2-Chloro-6-(((3,4-dichlorophényl)amino)carbonyl)-4-(trifluorométhyl)phényl]pipéridine-4-carboxylate de méthyl; É 3-Chloro-N-(3,4-dichlorophényl)-2-(4-hydroxyméthyl-pipéridin-1-yl)-5trifluorométhyl-benzamide; É 3-Chloro-N-(3,4-dichlorophényl)-2-(3,5diméthyl-pipéridin-1-yl)-5- trifluorométhyl-benzamide; É 3-Chloro-N-(3,4dichlorophényl)-2-(octahydroisoquinoléin-2(1 H)yl)-5trifluorométhyl benzamide.
  7. 7. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace 25 du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, et un véhicule ou excipient acceptable du point de vue pharmaceutique.
  8. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, pour prévenir ou traiter une dyslipidémie.
  9. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, pour prévenir ou traiter l'athérosclérose.
  10. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, pour prévenir ou traiter le diabète de type II.
  11. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la préparation d'un médicament destiné à lo prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et/ou le diabète de type II, ou encore les maladies associées telles que l'obésité et les complications microvasculaires, notamment néphropathie et neuropathie.
  12. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon 15 l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R3 représente NH2 ou NO2, procédé dans lequel: - l'acide 2-chloro-3-nitro-5-trifluorométhyl de formule(IV) est traité par un agent de chloration en milieu solvant organique, puis le produit en résultant est soumis à l'action d'une amine AR de formule (V), R8 à R12 étant tels que définis dans l'une des revendications 1 ou 4, en milieu eau/solvant cétonique pour conduire à une amide de formule (VI), - l'amide est soumise à l'action d'une amine HNRIR2, R1 et R2 étant tels que définis à la revendication 1 ou 2, pour conduire au dérivé de benzamide de formule (IA).
  13. 13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel le composé de formule (IA) est transformé en dérivé de benzamide de formule (IB) par réduction catalytique sous hydrogène.
  14. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lequel R3 représente Br ou CN, procédé dans lequel: - l'amino ester de formule (IX) est soumis à une réaction de type Sandmeyer en présence de CuBr2 pour conduire au bromo ester correspondant, - ce dernier est transformé en acide de formule ()KA) par traitement par une base dans un mélange eau/alcool, - l'acide est traité par un agent de chloration en milieu solvant io organique, puis le produit en résultant par une amine AR de formule (V), R8 à R12 étant tels que définis à l'une des revendications 1 ou 4, en milieu eau/solvant cétonique pour conduire à une amide de formule (IC).
  15. 15. Procédé selon la revendication 14, dans lequel le composé de formule (IC) est transformé en dérivé de benzamide de formule (ID) par réaction avec CuCN en présence d'un catalyseur à base de métal de transition.
  16. 16. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R3 représente CI, procédé dans lequel: - le chlorure d'acide de formule (XI) est soumis à l'action d'une amine AR de formule (V), R8 à R12 étant tels que définis à l'une des revendications 1 ou 4, en milieu eau/solvant cétonique pour conduire à une amide de formule (XII), - l'amide est soumise à l'action d'une amine HNR1R2, R1 et R2 étant tels que définis à la revendication 1 ou 2, pour conduire au dérivé de benzamide de formule (IE).
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