FR2873368A1 - Derives de guanidine et leurs utilisations en therapeutique - Google Patents

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Abstract

Composés de formule (I) :dans laquelle les radicaux R et R1 à R10 sont tels que définis dans la description,leurs procédés de préparation,leur utilisation dans le traitement des maladies cardiovasculaires, etles compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Description

(1)
s La présente invention se rapporte à des dérivés de guanidine, aux procédés de préparation de ces dérivés, aux compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés, ainsi qu'à l'utilisation de ces dérivés en tant que répresseurs de la CETP, pour la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires, et en particulier de l'athérosclérose et du diabète de Io type II.
L'athérosclérose, et les maladies cardiovasculaires en général, sont une des principales causes de mortalité dans les pays développés. Malgré les efforts visant à minimiser les facteurs de risque, tels que le tabagisme, la sédentarité et le déséquilibre alimentaire, ainsi que les traitements thérapeutiques des dyslipidémies au moyen de compositions pharmaceutiques, la mortalité due aux infarctus du myocarde et aux autres maladies cardiovasculaires reste très élevée.
Il a été démontré que les risques de maladies cardiovasculaires sont 20 fortement dépendants des taux de lipoprotéines de faible densité (LDL) dans le plasma sanguin.
Alors que des taux élevés de triglycérides et de LDL du cholestérol contribuent positivement aux risques de développement de maladies cardiovasculaires, des taux élevés de lipoprotéines de haute densité (HDL) du cholestérol diminuent les risques de développement de ces maladies. Ainsi, la dyslipidémie ne présente pas un seul profil de risque pour les maladies cardiovasculaires, mais peut englober un ou plusieurs dysfonctionnements lipidiques.
Parmi les nombreux facteurs agissant sur les taux de triglycérides, LDL et HDL, la CETP (cholesteryl ester transfer protein) joue un rôle important. La CETP catalyse le transfert et l'échange des triglycérides et des esters de cholestérol entre les HDL du plasma et les lipoprotéines de basse densité (LDL) et de très basse densité (VLDL) qui contiennent des triglycérides. Si l'action de la CETP sur les teneurs en ces différents lipides contenus dans les lipoprotéines est augmentée, elle est ainsi considérée s comme pro-athérogène, en particulier chez les personnes où le profil lipidique représente un risque important de maladies cardiovasculaires.
Ainsi, la modulation de l'activité de la CETP, soit par inhibition directe ou par régulation contrôlée de l'expression de CETP, peut être considérée ro comme un moyen possible de traitement thérapeutique (voir par exemple Kushwaha et coll., J. Lipid Research, 34, (1993), 1285-1297).
C'est pourquoi de nombreuses recherches se sont orientées vers des inhibiteurs de CETP, et ont donné lieu à des inhibiteurs de type peptidiques et non peptidiques. Parmi ces derniers, on peut citer les inhibiteurs de CETP de type tétrahydroquinoline (décrits dans la demande de brevet EP-A-O 818 448) ou ceux de type 2-arylpyridine (EP-A-O 796 846) ou encore ceux décrits dans la demande de brevet EP-A-O 818 197, pour ne mentionner que certains d'entre eux.
Malgré l'existence dans la littérature de tous ces inhibiteurs, il reste néanmoins le besoin de recourir à de nouveaux inhibiteurs de CETP plus efficaces, possédant une plus longue durée d'action, plus spécifiques, présentant une meilleure absorption et une meilleure solubilité et présentant moins de risques d'effets secondaires.
La présente invention se propose d'atteindre ces objectifs, en totalité ou en partie, au moyen de nouveaux composés à structure guanidine.
Plus précisément, l'invention a pour objet des dérivés de guanidine de formule (I) : (I) dans laquelle: É R1 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical (C1-C6)alkyle, ou bien s les deux radicaux R1 forment ensemble et avec l'atome de carbone qui les porte un radical (C3-C10)cycloalkyle; É R2 est choisi parmi un radical (C1-C10)alkyle, un radical (C2-C10) alkényle, un radical (C6-C18)aryl-(C1-C10)alkyle, un radical (C1-C6)alkyl- O-(C1-C10)alkyle et un radical (C3-C10)cycloalkyl-(C1-C10)alkyle; io É R3 et R4, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène, un radical (C1-Cio)alkyle, un radical (C2-C10) alkényle, un radical (C6-C18)aryl-(C1-C10)alkyle, un radical (C1-C6)alkyl- 0-(C1-C10)alkyle et un radical (C3-C10)cycloalkyl-(C1-C10)alkyle, ou bien R3 et R4 forment ensemble et avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 3 à 9 chaînons; É R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène, un radical (C1-C10)alkyle, un radical (C1-C10) alkényle et un radical (C1-C6)alkyl-O; et É R9 et R10, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène et un radical (C1-C6)alkyle, ou bien R9 et R10 forment ensemble et avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 3 à 7 chaînons; leurs isomères optiques, géométriques, formes oxydes, et formes 25 tautomères, ainsi que leurs sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
Les acides utilisables pour la formation de sels de composés de formule (I) sont des acides minéraux ou organiques. Les sels résultants sont par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, hydrogénosulfates, dihydrogéno-phosphates, citrates, maléates, fumarates, trifluoroacétates, s 2-naphtalènesulfonate et para-toluènesulfonate.
Les bases utilisables pour la formation de sels de composés de formule (I) sont des bases organiques ou minérales. Les sels résultants sont par exemple les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalino-terreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium) ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des aminoalcools (tels que le 3-aminobutanol et le 2-aminoéthanol).
L'invention couvre notamment les sels acceptables du point de vue pharmaceutique, mais également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que les sels obtenus avec des amines chirales, ou des acides chiraux.
À titre d'amine chirale, on peut utiliser par exemple la quinine, la brucine, la (S)-1-(benzyloxyméthyl)propylamine (III), la (-)-éphédrine, la (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tétraméthyl-5-phényl-1,3-oxazolidine, la (R)-1phényl-2- p-tolyléthylamine, le (S)-phénylglycinol, la (-)-N-méthyléphédrine, le (+)-(2S,3R)-4-diméthylamino-3-méthyl-1,2-diphényl-2-butanol, le (S)-phénylglycinol, la (S)-a-méthylbenzylamine ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres elles.
À titre d'acide chiral, on peut utiliser par exemple l'acide (+)-D-di-Obenzoyltartrique, l'acide (-)-L-di-O-benzoyltartrique, l'acide (-)-di-O, O'-p-toluyl- L-tartrique, l'acide (+)-di-0,0'-p-toluyl- o-tartrique, l'acide (R)-(+)- malique, l'acide (S)-(-)-malique, l'acide (+)-camphanique, l'acide (-)- camphanique, l'acide R(-)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (S)-(+)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (+)-camphorique, l'acide (-)-camphorique, l'acide (S)-(+)-2phénylpropionique, l'acide (R)-(-)-2-phénylpropionique, l'acide D-(-)mandélique, l'acide L-(+)-mandélique, l'acide D-tartrique, l'acide Ltartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres eux.
De façon préférentielle, l'acide chiral est choisi parmi l'acide (-)-di-O, O'-p-toluyl-L-tartrique, l'acide (+)-di-O,O'-p-toluyl-D-tartrique, l'acide (R)-(-)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (S)-(+)-1,1'- binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide D-tartrique, l'acide L-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres eux.
L'invention englobe également les isomères optiques, en particulier stéréoisomères et diastéréoisomères le cas échéant, des composés de formule (I), ainsi que les mélanges des isomères optiques dans des proportions quelconques, y compris les mélanges racémiques.
Les isomères géométriques, communément dénommés cis et trans, ou encore E et Z, sont également compris dans le champ de la présente invention, sous formes pures, ou en mélanges en toutes proportions.
Les composés de formule (1), selon la nature des substituants, peuvent également se présenter sous diverses formes tautomères qui sont également comprises dans la présente invention, seules ou en mélanges de deux ou plusieurs d'entre elles, en toutes proportions.
À titre d'exemple, lorsque R3 représente l'hydrogène, le composé de 25 formule (I) peut se présenter sous la forme tautomère (IT) suivante: (1) (1T) La forme tautomère (IT) doit être comprise comme faisant partie intégrante des composés de formule (I).
Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également les 5 prodrogues de ces composés.
Par "pro-drogues", on entend des composés qui, une fois administrés chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement par l'organisme vivant, en composés de formule (I).
w Dans la suite du présent exposé, par radical (Ci-Cio)alkyle, on entend une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes G définis ci-après.
Des exemples de radicaux (Ci-Cio)alkyle sont méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, méthylbutyle, éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, méthylpentyle, diméthylbutyle, éthylbutyle, méthyléthylpropyle, heptyle, méthylhexyle, propylbutyle, diméthylpentyle, octyle, méthylheptyle, diméthylhexyle, nonyle, décyle, méthylnonyle, diméthyloctyle et dodécyle.
Par radical (Ci-C6)alkyle, on entend une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes définis ci-après.
Des exemples de radicaux (C1-C6)alkyle sont méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, méthylbutyle, éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, méthylpentyle, diméthylbutyle, éthylbutyle, et méthyléthylpropyle.
Le terme radical (Ci-C6)alkoxy doit être compris comme un radical 30 (CiC6)alkyle relié à un atome d'oxygène bivalent.
Le terme radical (C3-Cio)cycloalkyle désigne une radical hydrocarboné mono-, bi- ou polycyclique comportant de 3 à 10 atomes de carbone. Des exemples de radicaux cycloalkyle en C3-Clo sont notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, s cycloheptyle, cyclooctyle ou cyclodécyle.
On entend par radical (C2-Cio)alkényle un groupe hydrocarboné aliphatique présentant une ou plusieurs insaturations de type vinylique. Des exemples de radicaux alkényle sont vinyle, prop-2-ényle, but-2-ényle, but-3- ro ényle, pent-2-ényle, pent-3-ényle, pent-4-ényle, 3-méthylbut-2-ényle, hex-5-ényle, 4-éthylhex-3-ényle, et autres.
Toujours dans le cadre de la présente invention, par radical (C6-C18) aryle on entend un radical aromatique carbocyclique mono-, bi- ou polyclique, présentant de 6 à 18 atomes de carbone. À titre de radical aryle, on peut mentionner les radicaux phényle, naphtyle, anthryle ou phénanthryle.
Les hétérocycliques sont des groupes monocycliques, bicycliques ou polycycliques comprenant un ou plusieurs hétéroatomes généralement choisis parmi O, S et N, éventuellement à l'état oxydé (cas de S et de N).
De préférence, au moins l'un des monocycles constituant l'hétérocycle comprend de 1 à 4 hétéroatomes endocycliques, mieux encore de 1 à 3 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, N et S. Selon l'invention, le noyau polycyclique hétérocyclique est constitué d'un ou plusieurs monocycles présentant chacun de 5 à 8 sommets.
Les groupes hétérocycliques sont saturés, partiellement insaturés, totalement saturés ou aromatiques.
Des exemples de groupes hétérocycliques aromatiques monocycliques de 5 à 8 sommets sont les groupes hétéroaromatiques dérivés de la pyridine, du furane, du thiophène, du pyrrole, de l'imidazole, du thiazole, de l'isoxazole, de l'isothiazole, du furazane, de la pyridazine, de la pyrimidine, de la pyrazine, des thiazines, de l'oxazole, du pyrazole, de l'oxadiazole, du triazole et du thiadiazole.
Comme radical hétéroaryle préféré, on peut citer les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, triazalyle, thiadiazolyle, oxazolyle, thiazolyle et 5 thiényle.
Des exemples d'hétéroaryles bicycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 8 sommets sont choisis parmi indolizine, indole, isoindole, benzofurane, benzothiophène, indazole, benzimidazole, benzothiazole, benzofurazane, benzothiofurazane, purine, quinoléine, ro isoquinoléine, cinnoline, phtalazine, quinazoline, quinoxaline, naphtyridines, pyrazolotriazine (tel que pyrazolo-1,3,4-triazine), pyrazolopyrimidine et ptéridine.
Comme radical hétéroaryle préféré, on peut citer les radicaux quinolyle, pyridyle, benzothiazolyle et triazolyle.
is Des hétéroaryles tricycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 8 sommets sont par exemple choisis parmi l'acridine, la phénazine ou le carbazole.
Les groupes hétérocycliques partiellement ou totalement saturés, ou les groupes hétérocycliques insaturés sont les groupes hétérocycliques ne portant aucune insaturation, ou comprenant une ou plusieurs insaturations qui dérivent des groupes hétérocycliques aromatiques définis ci-dessus, respectivement.
Des hétérocycles saturés ou insaturés, monocycliques de 5 à 8 sommets sont les dérivés saturés, respectivement insaturés des 25 hétérocycles aromatiques.
Plus particulièrement, on peut citer les morpholine, pipéridine, thiazolidine, oxazolidine, tétrahydrothiényle, tétrahydrofuranyle, pyrrolidine, isoxazolidine, imidazolidine ou pyrazolidine.
Les divers groupes et radicaux aryle et hétérocycliques définis dans 30 le présent exposé sont éventuellement substitués par un ou plusieurs des radicaux G suivants: trifluorométhyle; styryle; atome d'halogène; radical hétérocyclique aromatique monocyclique bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S; et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T tels que définis ci-dessous; un groupe s Hét-CO- dans lequel Hét représente un radical hétérocyclique aromatique tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; nitro; cyano; (C1-C1o)alkyle; (Ci-C10)alkyl-carbonyle; (C1-C10)alcoxycarbonyl-A- où A représente (C1-C6) alkylène, (C2-C6)alcénylène ou une liaison; (C3-C10)cycloalkyle; trifluorométhoxy; di(C1-C10)alkylamino; ro (C1-C10)alcoxy-(C1-C10)alkyle; (C1-C1o)alcoxy; (C6-C18)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryl-(C1-C10)alcoxy-(CO)noù n est 0 ou 1, et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6C18)aryloxy-(CO) - où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)arylthio où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryloxy(C1-C10)alkyl-(CO)n où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; un hétérocycle, saturé ou insaturé, monocyclique de 5 à 8 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryl-carbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryl-carbonyl-B-(CO)n- où n est 0 ou 1; B représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryl-C(CO)n- où n est 0 ou 1, C représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6C18)aryle condensé à un hétérocycle saturé ou insaturé tel que défini cidessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C2-C10) alkynyle; T est choisi parmi un atome d'halogène; (C6-C18)aryle; (C1-C6) alkyle; (C1-C6)alcoxy; (C1-C6)alcoxy-(C6-C18)aryle; nitro; carboxy; (C1-C6)alkoxycarboxy; et T peut représenter axa dans le cas où il substitue un hétérocycle saturé ou insaturé ; ou bien T représente (C1-C6) alkoxy- - 10- carbonyl-(C1-C6)alkyle; ou (Ci-C6)alkylcarbonyl-((Ci-C6)alkyle)n- où n est 0 ou 1.
Lorsque deux atomes de carbone vicinaux sont substitués, T peut représenter une chaîne alkylènediyle en C1-C6 ou une chaîne alkylène dioxy s en Cl-C6; Par atome d'halogène, on entend un atome de chlore, de brome, diode ou de fluor.
On entend par "chaîne alkylènediyle" un radical bivalent de type hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié dérivé des groupes alkyle définis w ci-dessus par arrachement d'un d'atome d'hydrogène. Des exemples préférés de chaînes alkylènediyle sont les chaînes (CH2)k- où k représente un entier choisi parmi 2, 3, 4, 5 et 6 et les chaînes >C(CH3)2 et -CH2-C(CH3)2-CH2-. Les chaînes alkylènedioxy désignent des chaînes -OAlk-O- où Alk représente alkylène ramifié ou linéaire, étant entendu is qu'alkylène est tel que défini ci-dessus pour alkylènediyle. Des significations préférées de O-Alk-O- sont par exemple O-C(CH3)2-O ou OCH2-CH2-O-.
On définit par aikénylène une chaîne alkylène insaturée présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, de préférence une à trois insaturations éthyléniques. Des exemples de chaîne alkylène sont CH=CHou CH=CH-CH=CH-.
On entend par alkynyle un groupe hydrocarboné aliphatique présentant une ou plusieurs insaturations de type acétylénique. Un exemple préféré est HC-C-.
On préfère les composés de formule (1), dans lesquels les radicaux alkyle, éventuellement présents, sont non substitués ou mono-substitués, et de ce cas, de préférence encore, w-mono-substitués.
Un premier sous-groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés pour lesquels R8 représente l'hydrogène, les autres 30 substituants étant tels que définis précédemment.
Un deuxième sous-groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés pour lesquels R7 représente l'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment.
Un troisième sous-groupe préféré des composés de l'invention est 5 constitué des composés pour lesquels R6 représente l'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment.
Un quatrième sous-groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés pour lesquels R5 représente l'hydrogène, les autres substituants étant tels que définis précédemment.
ro Un cinquième sous-groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés pour lesquels R1 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle, de préférence (C1-C3)alkyle, de préférence encore méthyle, les autres substituants étant tels que définis précédemment.
Un sixième sous-groupe, encore plus préféré, des composés de ls l'invention est constitué des composés pour lesquels R2 est choisi parmi un radical (C1-C10)alkyle non substitué, un radical (C1-C1o)alkyle wmonosubstitué, un radical (C2-C10)alkényle, un radical (C6-C18)aryl-(C1C10)alkyle, de préférence phényl-(C1-C10)alkyle, de préférence encore benzyle, plus préférentiellement non substitué ou mono-substitué sur le noyau aromatique, un radical (C1-C6)alkyl-O-(C1-C10)alkyle et un radical (C3-C10)cycloalkyl-(C1-C10)alkyle, de préférence (C3-C6)cycloalkyl-(C1C10)alkyle, les autres substituants étant tels que définis précédemment.
Un septième sous-groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés pour lesquels R9 et R10 sont identiques et représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle, de préférence le radical méthyle, les autres substituants étant tels que définis précédemment.
Un huitième sous-groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés pour lesquels R3 et R4 représentent chacun un radical (C1-C6) alkyle, ou bien R3 représente l'atome d'hydrogène et R4 représente un radical (C1-C10)alkyle ou bien R3 et R4 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, les autres substituants ayant les définitions indiquées précédemment.
On préfère en outre les composés de formule (I) possédant une ou s plusieurs des caractéristiques suivantes, prises isolément ou en combinaison: É R1 représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle; É R2 est choisi parmi un radical (C1-C10)alkyle non substitué, un radical (C1-C10)alkyle w-mono-substitué, un radical (C2-C10)alkényle, un so radical phényl-(C1-C10)alkyle, de préférence benzyle, plus préférentiellement non substitué ou mono-substitué sur le noyau aromatique, un radical (C1-C6)alkyl-O-(C1-C10)alkyle et un radical (C3-C6) cycloalkyl-(C1-C10)alkyle; É R3 et R4 représentent chacun un radical (C1-C6)alkyle, ou bien R3 zs représente l'atome d'hydrogène et R4 représente un radical (C1- C10)alkyle ou bien R3 et R4 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons; É R5 représente l'hydrogène; É R6 représente l'hydrogène; É R7 représente l'hydrogène; É R8 représente l'hydrogène; É R9 et R10, identiques, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle.
Selon un mode de réalisation tout particulièrement préféré de la présente invention, les composés de formule (1) sont ceux pour lesquels: É R1 représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle; É R2 est choisi parmi un radical (C1-C10)alkyle non substitué, un radical (C1-C10)alkyle w-mono-substitué, un radical (C2-C10)alkényle, un radical phényl-(C1-C10)alkyle, de préférence benzyle, plus préférentiellement non substitué ou mono-substitué sur le noyau aromatique, un radical (C1-C6)alkyl-O-(C1-C10)alkyle et un radical (C3-C6) cycloalkyl-(C1-C10)alkyle; É R3 et R4 représentent chacun un radical (C1-C6)allcyle, ou bien R3 représente l'atome d'hydrogène et R4 représente un radical (C1- s C10)alkyle ou bien R3 et R4 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons; É R5, R6, R7 et R8 représentent chacun l'atome d'hydrogène; et É R9 et R10, identiques, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle.
Parmi les éventuels substituants (radicaux G) des différents radicaux R1 à R10 des composés de formule (I), on préfère les radicaux ou groupes suivants: trifluorométhyle; atome d'halogène; amino; nitro; cyano; radical (C1-C10)alkyle; radical (C2-C6)alkynyle; radical (C1-C1o)alkyl-carbonyle; radical (C3-CiD)cycloalkyle; radical trifluorométhoxy; radical di(C1C10)alkylamino; radical (C1-C10)alkoxy-(C1-C10)alkyle; radical (C1-C10) alkoxy; radical (C6-C18)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; radical (C6-C18)aryloxy-(CO)n- où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; radical (C6-C18)arylthio où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; hétérocycle, saturé ou insaturé, monocyclique de 5 à 8 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; et radical (C2C10)alkynyle.
Plus particulièrement, on préfère les composés de formule (I) choisis parmi: É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N'-(4- benzyl-30 oxyphényl)-N"-(3-méthylbutyl)-guanidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-2-méthyl-N'-[4-(2méthylbenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-N'-(3-méthylbutyl)-N"-(4pentyloxyphényl)guanidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(2-méthoxyéthoxy)phényl]-3-méthylpipéridine-l-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Ami nopropyl)-N'-[4-(2-méthoxyéthoxy)phényl]-4-méthylpipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N'-(3-Aminopropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"- [4- zo (2-méthoxyéthoxy)phényl]-guanidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-4-méthyl-N'-[4-(3méthylbutoxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-2-méthyl-N'-[4-(3méthylbutoxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-2-éthyl-N'-[4-(3méthylbutoxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N'-(3-Aminopropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"[4-(3-méthylbutoxy)phényl]-guanidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-3-méthyl-N'-(4-propoxyphényl)pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-4-méthyl-N'-(4propoxyphényl)pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-2-méthyl-N'-(4propoxyphényl)pipéridine-l-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-2-éthyl-N'-(4- propoxyphényl)pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N'-(3-Aminopropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"(4-propoxyphényl)-guanidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(4-tert- butylbenzyloxy)phényl]-2-méthylpipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(4-tertbutylbenzyloxy)phényl]-2-éthylpipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'-[4-(4,4,4trifluorobutoxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-2-éthyl-N'-(4pentyloxyphényl)pipéridine-1-carboxamidine; et É le bis-(trifluoroacétate) de N'-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N-éthyl-Nisopropyl-N"-[4-(2-méthylbenzyloxy)phényl]guanidine.
L'invention concerne en outre les compositions pharmaceutiques comprenant une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus en association avec un ou plusieurs véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel.
Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule.
Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut 16 être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre. Bien sûr, le comprimé ou s le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue. Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant
que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en ro suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique.
s Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé.
Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin.
En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le phydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phénol, le crésol et le chlorocrésol.
La présente invention a en outre pour objet une utilisation d'un composé de formule (I) de l'invention pour la préparation d'un médicament 30 destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose, le diabète de type Il et les maladies associées.
Les doses et posologies efficaces d'administration des composés de l'invention, destinés à la prévention ou au traitement d'une maladie, trouble ou état causé par ou associé à la modulation de l'activité de la CETP, s dépend d'un grand nombre de facteurs, et par exemple de la nature de l'inhibiteur, de la taille du patient, du but du traitement recherché, de la nature de la pathologie à traiter, de la composition pharmaceutique spécifique utilisée et des observations et des conclusions du médecin traitant.
zo Par exemple, dans le cas d'une administration par voie orale, par exemple un comprimé ou une gélule, une posologie possible convenable des composés de formule (I) se situe entre environ 0,1 mg/kg et environ 100 mg/kg de poids corporel par jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg et environ 50 mg/kg de poids corporel par jour, plus préférentiellement entre environ 1 mg/kg et environ 10 mg/kg de poids corporel par jour et de préférence encore entre environ 2 mg/kg et environ 5 mg/kg de poids corporel par jour de matière active.
Si l'on considère des poids corporels représentatifs de 10 kg et 100 kg afin d'illustrer la gamme de posologie journalière par voie orale qui peut être utilisée et comme décrit ci-dessus, des posologies convenables des composés de formule (1), seront comprises entre environ 1-10 mg et 100010 000 mg par jour, de préférence entre environ 5-50 mg et 500-5000 mg par jour, de préférence encore entre environ 10,0-100,0 mg et 100,0-1000, 0 mg par jour, et plus préférentiellement entre environ 20,0-200,0 mg et environ 50,0-500,0 mg par jour, de matière active comprenant un composé préféré.
Ces gammes de posologie représentent des quantités totales de matière active par jour pour un patient donné. Le nombre d'administration par jour auquel une dose est administrée peut varier dans de grandes proportions en fonction des facteurs pharmacocinétique et pharmacologique, tels que la demi-vie de la matière active, qui reflète son taux de catabolisme et de clairance, ainsi que les niveaux minima et optima dans le plasma 18 sanguin ou d'autres fluides corporels de ladite matière active atteints chez le patient et qui sont requis pour une efficacité thérapeutique.
De nombreux autres facteurs doivent également être considérés pour décider du nombre d'administrations journalières et de la quantité de matière active qui doit être administrée en une fois. Parmi ces autres facteurs, et non des moindres, on trouve la réponse individuelle du patient à traiter.
La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation général des composés de formule (I) selon le schéma de synthèse 1 présenté à la Figure 1, dans lequel les divers substituants variables sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I).
Selon ce procédé, l'arylthiocyanate (V) est soumis à l'action d'une amine HNR3R4, en milieu solvant polaire protique, tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, pour conduire après chauffage, par exemple à reflux du solvant, à la thio-urée correspondante. Cette thio-urée est ensuite placée en milieu réducteur, par exemple en milieu MnO4, avec l'amine de formule (Ill), pour conduire au composé de formule (I) qui est isolé et purifié le cas échéant.
Ce procédé (voie de synthèse 1) est particulièrement bien adapté à la synthèse des composés de formule (I) pour lesquels R5, R6, R7 et R8 représentent chacun l'atome d'hydrogène.
Selon une variante, les composés de formule (I) selon la présente invention peuvent également être préparés selon un procédé mettant en oeuvre une synthèse sur support, notamment sur résine.
Ce procédé est illustré par le schéma 2, présenté à la figure 2, 30 schéma dans lequel: É le composé de formule (II), où : - représente un greffage sur résine, par exemple de type Bromo Wang; - X est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle et un radical (C1-C6)alkoxy; est mis au contact d'un excès de la diamine de formule (III), dans un solvant apolaire aprotique, par exemple le dichlorométhane, généralement à température ambiante, pour conduire au composé de formule (IV) ; É le composé de formule (IV) est ensuite mis en réaction, dans des conditions similaires à celles décrites ci-dessus, avec un composé de formule (V), pour conduire à la thio-urée de formule (VI) ; É ladite thio-urée (VI) étant transformée, sous l'action d'une amine de formule (VII), généralement à température ambiante, en milieu polaire aprotique, par exemple le DMF, et en présence de sels mercuriques, par exemple HgCl2, pour conduire à la guanidine de formule (VIII) ; É la guanidine (VIII) est ensuite décrochée de la résine, selon toute technique connue en soi, et par exemple, à l'aide d'acide trifluoroacétique, dichlorométhane et tri-isopropylsilane, pour conduire aux composés de formule (IA), cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R9 et R10 représentent chacun l'atome d'hydrogène; e composés de formule (IA), dont l'amine terminale peut éventuellement être sélectivement mono- ou di-alkylée selon des techniques classiques d'alkylation d'amine, bien connues de l'homme du métier.
Dans les procédés décrits ci-dessus, il doit être compris que les conditions opératoires peuvent varier substantiellement en fonction des différents substituants présents dans les composés de formule (I) que l'on souhaite préparer. De telles variations et adaptations sont aisément accessibles à l'homme du métier, par exemple à partir des revues scientifiques, de la littérature brevet, des Chemical Abstracts, et des bases de données informatiques, y compris l'internet. De même, les produits de départ sont soit disponibles dans le commerce, soit accessibles par des synthèses que l'homme du métier pourra facilement trouver, par exemple, dans les divers ouvrages et bases de données décrites ci-dessus.
À titre d'exemple de variante du procédé décrit supra, les composés de formule générale (I), pour lesquels R5, R6, R7 et R8 représentent chacun l'atome d'hydrogène, peuvent avantageusement être préparés selon le zo schéma de synthèse 3, présenté Figure 3.
Les éventuels isomères optiques des composés de formule (I) peuvent être obtenus soit par des techniques classiques de séparation et/ou purification d'isomères connues de l'homme du métier, à partir du mélange racémique du composé de formule (I). Les isomères optiques peuvent être également obtenus directement par synthèse stéréosélective d'un composé de départ optiquement actif.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans la limiter en aucune façon. Dans ces exemples et les données de résonance magnétique nucléaire (RMN 300 MHz) du proton, les abréviations suivantes ont été utilisées: s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, o pour octuplet et m pour massif complexe, b pour large. Les déplacements chimiques b sont exprimés en ppm, sauf indications contraires. TFA signifie acide trifluoroacétique.
EXEMPLES
Exemple 1: N-(4-benzyloxyphényl)-N'-(3-diméthylamino-2,2- diméthyl30 propyl)-N"-(3-méthylbutyl)guanidine (Schéma de synthèse 1) Étape a) : N-(4-benzyloxyphényl)-N'-(3-méthylbutyl)thio-urée Une suspension de 4-benzyloxyphénylisothiocyanate (2 g) dans de l'éthanol (10 mL) est portée au reflux jusqu'à dissolution totale. On ajoute alors de la 3-méthylbutylamine (0,72 g; 1 éq.) en une portion. Le milieu réactionnel est maintenu 3 heures au reflux. Après refroidissement, on reprend à l'eau, puis on essore et sèche le précipité blanc. Après purification par chromatographie sur silice (éluant: dichlorométhane), on obtient 2 g de N-(4-benzyloxyphényl)-N'-(3-méthylbutyl)thio-urée.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ô : 0,83 ppm (6 H, d, J = 6,6 Hz) ; 1,34 ppm (2 H, m) ; 1,50 ppm (1 H, m) ; 3,54 ppm (2 H, m) ; 5,00 ppm (2 H, s) ; 5,70 ppm (1 H, bs) ; 6,94 ppm (2 H, d, J = 9,0 Hz) ; 7,06 ppm (2 H, d, J = 9,0 Hz) ; 7,33 ppm (5 H, m) ; 7,48 ppm (1 H, bs).
Étape b) : N-(4-benzyloxyphényl)-N'-(3-diméthylamino-2,2-diméthylpropyl)N"-(3-méthylbutyl)guanidine À une solution de N-(4-benzyloxyphényl)-N'-(3-méthylbutyl)thio-urée (0, 200 g) et de 3-diméthylamino-2,2-diméthylpropylamine (0,156 g; 2 éq.) dans le tétrahydrofurane (THF; 2,2 mL), on ajoute, à 5 C et par petites fractions, du permanganate de benzyltriéthylammonium (0,281 g; 1,5 éq.). Le milieu réactionnel est agité 3 jours à température ambiante. Après filtration et concentration, le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant: méthanol + 0,1% d'acide acétique). Le produit, en solution dans le dichlorométhane, est lavé avec de la soude 1 N. Après séchage et concentration, on obtient 0,067 g de N-(4-benzyloxyphényl)-N'(3-diméthylamino-2,2-diméthylpropyl)-N"-(3-méthylbutyl)guanidine.
MS: 425,4 (M + H+) RMN 1H (300 MHz, CDC(3) ô : 0,84 ppm (12 H, m) ; 1,33 ppm (4 H, m) ; 1,52 ppm (4 H, bm) ; 2,18 ppm (6 H, m) ; 3,03 ppm (3 H, bm) ; 4,95 ppm (2 H, s) ; 6,75 ppm (2 H, d, J = 9,0 Hz) ; 6,82 ppm (2 H, d, J = 9,0 Hz) ; 7,33 ppm (5 H, m).
s Exemples A: Procédure générale de préparation des composés N'-(3aminopropyl)-N"-(benzyloxyphényl)-N,N-dialkylguanidine (Schéma de synthèse 2) Étape a) : Procédure générale de préparation des résines propane-Io 1,3- diamine La résine chlorure de 2-chlorotrityle (25 g, 1 éq.) est ajoutée, en 4 portions espacées d'une heure, à une solution de propane-1,3-diamine (147 g, 50 éq) dans le dichlorométhane (1 L). Après une heure supplémentaire d'agitation à température ambiante, du méthanol est ajouté (500 mL) et l'agitation est maintenue pendant 20 minutes. La résine est filtrée puis lavée avec du méthanol (3 x 350 mL), un mélange TEA/DMF (triéthanolamineldiméthylformamide) 1/4 (3 x 350 mL), du méthanol (MeOH; 3 x 350 mL) et du dichlorométhane (3 x 350 mL). La résine est ensuite séchée sous vide.
Étape b) : Procédure générale de préparation des résines N-(3-aminopropyl) -N'-(benzyloxyphényl)thio-urée Une solution 0,24 M de benzyloxyphénylisothiocyanate dans le dichlorométhane (4,5 mL; 6 éq.) est ajoutée à un réacteur contenant la résine propane-1,3-diamine (180 {mol; 1 éq.). La suspension est agitée pendant 4 heures à température ambiante. La résine est ensuite lavée avec du dichlorométhane (3 x 5 mL) et de la Nméthylpyrrolidone (NMP; 3 x 5 mL). La résine conservée en suspension dans la NMP (1 mL) est ensuite mise en oeuvre dans la réaction suivante.
Étape c) : Procédure générale de préparation des résines N'-(3aminopropyl)-N"-(benzyloxyphényl)-N,N-dialkylguanidine s La suspension de résine N-(3-aminopropyl)-N'-(benzyloxyphényl)-thio-urée dans le diméthylformamide (DMF; 1 mL) est traitée par une solution 0,72 M d'amine dans le DMF (1 mL; 6 éq.) et par une solution 0,72 M de chlorure mercurique dans le DMF (1 mL; 6 éq.). La réaction est agitée 8 heures à 25 C. La résine est ensuite lavée avec une solution de thiocarbamate dans un mélange de solvants THF/eau (2 x 5 mL), avec du DMF (3 x 5 mL), du méthanol (3 x 5 mL), et du dichlorométhane (3 x 5 mL). La résine conservée en suspension dans le dichlorométhane (1 mL) est ensuite mise en ouvre dans la réaction suivante.
Étape d) : Procédure générale de préparation des composés N'-(3aminopropyl)-N"-(benzyloxyphényl)-N, N-dialkylguanidine La suspension de résine N'-(3-aminopropyl)-N"-(benzyloxyphényl)-N,N-dialkylguanidine dans le dichlorométhane (1 mL) est traitée par une solution 40% d'acide trifluoroacétique (TFA) et 10% de tri-isopropylsilyle dans le dichlorométhane (1 mL). La réaction est agitée pendant 1 heure à température ambiante puis est ensuite filtrée et le filtrat est concentré dans une centrifugeuse sous vide pour donner le composé N'-(3-aminopropyl) -N"-(benzyloxyphényl)-N,N-dialkylguanidine sous forme de di-sel de TFA.
Les composés exemples 2-16 suivants ont été obtenus selon la procédure décrite ci-dessus.
Exemple 2:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-N'-(3-benzyloxyphényl)-N"-(3-méthylbutyl)guanidine Sel: TFA x 2 5 Masse: ES+ 397,5
Exemple 3:
N-(3-Amino-2,2-di méthylpropyl)-N'-(4-benzyloxyphényl)-3hydroxyméthylpipéridine-1-carboxamidine Sel:TFAx2 Masse: ES+ 425.5
Exemple 4:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-N'-(4-benzyloxyphényl)pyrrolidine-1-15 carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 381.5
Exemple 5:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N'-(4-benzyloxyphényl)-N"-(3-méthylbutyl)guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 397.5
Exemple 6:
N-(3-Aminopropyl)-N'-(3-benzyloxyphényl)pyrrolidine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 353.4
Exemple 7:
N-(3-Aminopropyl)-N'-(4-benzyloxyphényl)-N"-phénéthylguanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 403.5
Exemple 8:
N-(3-Aminopropyl)-N'-(3-benzyloxyphényl)-N"-(3-méthylbutyl)guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 369.3 Exemple 9: N-(3-Aminopropyl)-N'-(3benzyloxyphényl)-3-hydroxyméthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 397.3 Exemple 10: N-(3-Aminopropyl)-N'-(4-benzyloxyphényl) pyrrolidine-1-carboxamid ine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 353.3 Exemple 11: N(3-Aminopropyl)-N'-(4-benzyloxyphényl)-3-hydroxyméthylpipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 397.3 Exemple 12: N-(3-Aminopropyl)N'-(4-benzyloxyphényl)-N"-(3-méthylbutyl)guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 369.3 15 20
Exemple 13:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-N'-(3-benzyloxyphényl)-3hydroxyméthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 5 Masse: ES+ 425.4
Exemple 14:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N'-(3-benzyloxyphényl)pyrrolid ine-1carboxamid ine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 381.4 Exemple 15: N-(3-Aminopropyl) -N'-(4-benzyloxyphényl)-2-méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel:TFAx2 Masse: ES+ 381.4 Exemple 16: N-(3-Aminopropyl)-N'-(3-benzyloxyphényl)-2méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 381.4 Exemples B: Procédure générale de préparation des composés N'-(3-aminopropyl)-N"(benzyloxyphényl)-N,N-dialkylguanidine (Schéma de synthèse 3) Étape a) : Procédure générale de préparation des résines N-(3-aminopropyl) -N'-(4-hydroxyphényl)-thio-urée Une solution 0,24 M d'isothiocyanate d'hydroxyphénol dans le 30 dichlorométhane (4,5 mL; 6 éq.) est ajoutée à un réacteur contenant la résine diaminoalkyle (180 pmol; 1 éq.). La suspension est agitée pendant 4 heures à température ambiante. La résine est ensuite lavée avec du dichlorométhane (3 x 5 mL) et de la NMP (3 x 5 mL). La résine conservée en suspension dans la NMP (1 mL) est ensuite mise en oeuvre dans la réaction suivante.
Étape b) : Procédure générale de préparation des résines N-(3-aminopropyl) -N'-(4-alkoxyphényl)-S-alkylisothio-urée La suspension de résine N-(3-aminopropyl)-N'-(4-hydroxyphényl)- thio-urée dans la NMP (1 mL) est traitée par une solution 0,48 M de base phosphazène tBuPl dans la NMP (1,5 mL; 4 éq.) et par une solution 0,72 M d'halogénure d'alkyle dans la NMP (1,5 mL; 6 éq.). La réaction est agitée 2 heures à 50 C. La résine est ensuite lavée avec du méthanol (3 x 5 mL), du THF (3 x 5 mL), du dichlorométhane (3 x 5 mL) ainsi que du DMF (3 x 5 mL). La résine conservée en suspension dans le DMF (1 mL) est ensuite mise en oeuvre dans la réaction suivante.
Étape c) : Procédure générale de préparation des résines N'-(3aminopropyl)-N"-(4-alkoxyphényl)-N,N-dialkylguanidine La suspension de résine N-(3-aminopropyl)-N'-(4-alkoxyphényl)-S-alkylisothio-urée dans le DMF (1 mL) est traitée par une solution 0,39 M d'amine dans le DMF (1,4 mL; 3 éq.) et par une solution 0,36 M de chlorure mercurique dans le DMF (1,5 mL; 3 éq.). La réaction est agitée 16 heures à 50 C. La résine est ensuite lavée avec une solution de thiocarbamate dans un mélange de solvants THF/eau (2 x 5 mL), avec du DMF (3 x 5 mL), du méthanol (3 x 5 mL), et du dichlorométhane (3 x 5 mL). La résine conservée en suspension dans le dichlorométhane (1 mL) est ensuite mise en oeuvre dans la réaction suivante.
Étape d) : Procédure générale de préparation des composés N'-(3aminopropyl)-N"-(4-alkoxyphényl)-N,N-dialkylguanidine La suspension de résine N'-(3-aminopropyl)-N"-(4-alkoxyphényl)- s N,N-dialkylguanidine dans le dichlorométhane (1 mL) est traitée par une solution 20% de TFA dans le dichlorométhane (1 mL). La réaction est agitée pendant 1 heure à température ambiante. La réaction est ensuite filtrée et le filtrat est concentré dans une centrifugeuse sous vide pour donner le composé N'-(3-aminopropyl)-N"-(4-alkoxyphényl)-N,N- dialkylguanidine sous io forme de di-sel de TFA.
Les composés exemples 17-198 suivants ont été obtenus selon la procédure décrite ci-dessus.
Exemple 17:
N-(3-Aminopropyl)-2-méthyl-N'-[4-(4-trifluorométhylbenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 449.4
Exemple 18:
N-(3-Ami nopropyl)-2-méthyl-N'-[4-(2-méthylbenzyloxy)phényl]pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 25 Masse: ES+ 395.5
Exemple 19:
N-(3-Am inopropyl)-2-méthyl-N'-(4-pentyloxyphényl)pipérid ine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 5 Masse: ES+ 361.4
Exemple 20:
N-(3-Aminopropyl)-N'-(3-réthylbutyl)-N"-(4-pentyloxyphényl)guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 349.4
Exemple 21:
N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(2-méthylbenzyloxy)phényl]-N"-(3-méthylbutyl)guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 383.3
Exemple 22:
N-(3-Aminopropyl)-N'-(3-méthylbutyl)-N"-[4-(4-trifluorométhylbenzyloxy)20 phényl]guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 437.4
Exemple 23:
N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'-[4-(4-méthylbenzyloxy)phényl]pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 471.3 so
Exemple 24:
N-(3-Aminopropyl)-3-méthyl-N'-[4-(4-méthylbenzyloxy)phényl]pipérid ine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 395.3
Exemple 25:
N-(3-Aminopropyl)-4-méthyl-N'-[4-(4-méthylbenzyloxy)phényl]pipérid ine-1carboxamidine Sel:TFAx2 Masse: ES+ 395.4 Exemple 26: N-(3-Aminopropyl)-2méthyl-N'-[4-(4-méthylbenzyloxy)phényl]pipéridine-1-15 carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 395.4
Exemple 27:
N-(3-Aminopropyl)-2-éthyl-N'-[4-(4-méthylbenzyloxy)phényl]pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 409.4 Exemple 28: N'-(3-Aminopropyl) -N-éthyl-N-isopropyl-N"-[4-(4-méthylbenzyloxy)phényl]-guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 383.4
Exemple 29:
N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'-[4-(2-méthoxyéthoxy)phényl]pipérid ine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 5 Masse: ES+ 425.4
Exemple 30:
N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(2-méthoxyéthoxy)phényl]-3-méthylpipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 349.3
Exemple 31:
N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(2-méthoxyéthoxy)phényl]-4-méthylpipéridine-1 carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 349.3
Exemple 32:
N'-(3-Aminopropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"-[4-(2-méthoxyéthoxy)phényl]guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 337.3 Exemple 33: N-(3-Aminopropyl)-2méthyl-N'-[4-(3-méthylbut-2-ényloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 359.4
Exemple 34:
N'-(3-Aminopropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"-[4-(3-méthyl-but-2-ényloxy)phényl]guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 347.4
Exemple 35:
N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'-[4-(3-méthylbutoxy)phényl]pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 437.4
Exemple 36:
N-(3-Aminopropyl)-4-méthyl-N'-[4-(3-méthylbutoxy)phényl]pipéridine-1-15 carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 361.4
Exemple 37:
N-(3-Aminopropyl)-2-méthyl-N'-[4-(3-méthylbutoxy)phényl]pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 361.4
Exemple 38:
N-(3-Aminopropyl)-2-éthyl-N'-[4-(3-méthylbutoxy)phényl]pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 375.4
Exemple 39:
N'-(3-Aminopropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"-[4-(3-méthylbutoxy)phényl]guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 349.4
Exemple 40:
N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'-(4-décyloxyphényl)pipérid ine-1carboxamidine Zo Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 507.5
Exemple 41:
N-(3-Aminopropyl)-N'-(4-décyloxyphényl)-3-méthylpipéridine-1 carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 431.4
Exemple 42:
N-(3-Aminopropyl)-N'-(4-décyloxyphényl)-4-méthylpipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 431.5
Exemple 43:
N-(3-Aminopropyl)-N'-(4-décyloxyphényl)-2-méthylpipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 431.4 Exemple 44: N-(3-Aminopropyl)N'-(4-décyloxyphényl)-2-éthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 445.5
Exemple 45:
N'-(3-Aminopropyl)-N"-(4-décyloxyphényl)-N-éthyl-N-isopropylguanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 419.5 Exemple 46: N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'(4-propoxyphényl)pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 409.4
Exemple 47:
N-(3-Aminopropyl)-3-méthyl-N'-(4-propoxyphényl)pipéridine-1 carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 333.3 Exemple 48: N-(3-Aminopropyl)4-méthyl-N'-(4-propoxyphényl)pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 333.3 Exemple 49: N-(3-Aminopropyl)-2-méthyl-N'-(4propoxyphényl)pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 333.3 Exemple 50: N-(3-Aminopropyl)-2-éthyl-N'-(4-propoxyphényl)pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 347.4
Exemple 51:
N'-(3-Aminopropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"-(4-propoxyphényl)-guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 321.4 Exemple 52: N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'-[4-(5-méthylhexyloxy)phényl] pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 465.4 Exemple 53: N-(3-Aminopropyl)-3-méthyl-N'-[4-(5-méthylhexyloxy)phényl]pi périd ine-1carboxamidine Sel:TFAx2 Masse: ES+ 389.4 Exemple 54: N-(3-Aminopropyl)-4-méthyl-N'-[4-(5-méthylhexyloxy)phényl] pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 389.4 20
Exemple 55:
N-(3-Aminopropyl)-2-méthyl-N'-[4-(5-méthylhexyloxy)phényl]pipérid ine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 5 Masse: ES+ 389.4
Exemple 56:
N-(3-Aminopropyl)-2-éthyl-N'-[4-(5-méthylhexyloxy)phényl]pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 403.4 Exemple 57: N'-(3-Aminopropyl) -N-éthyl-N-isopropyl-N"-[4-(5-méthylhexyloxy)phényl]-15 guanidine Sel: TFA x 2 Massé : ES+ 377.4
Exemple 58:
N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(4-tert-butylbenzyloxy)phényl]-3-méthylpipéridine1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 437.4 Exemple 59: N-(3Aminopropyl)-N'-[4-(4-tert-butylbenzyloxy)phényl]-4-méthylpipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 437.4 Exemple 60: N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(4-tert-butylbenzyloxy)phényl]-2méthylpipéridine-1- carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 437.4 Exemple 61: N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(4-tert-butylbenzyloxy)phényl]-2éthylpipéridine-1 - carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 451.4 Exemple 62: N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'-[4-(4-cyanobenzyloxy)phényl] pipéridine-1- carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 482.3
Exemple 63:
N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(4-cyanobenzyloxy)phényl]-3-méthylpipéridine-1 carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 406.3 Exemple 64: N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(4-cyanobenzyloxy)phényl]-4- méthylpipéridine-lcarboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 406.3 Exemple 65: N-(3-Aminopropyl)N'-[4-(4-cyanobenzyloxy)phényl]-2-méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 5 Masse: ES+ 406.3 Exemple 66: N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(4cyanobenzyloxy)phényl]-2-éthylpipérid ine-1-carboxamidine 1Q Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 420.4 Exemple 67: N'-(3-Aminopropyl)-N"-[4-(4-cyanobenzyloxy)phényl]-N-éthyl-N- isopropylguanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 394.3
Exemple 68:
N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'-[4-(2-cyanobenzyloxy)phényl]pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 482.3 Exemple 69: N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(2-cyanobenzyloxy)phényl]-3- méthylpipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 406.3 Exemple 70: N-(3-Aminopropyl)N'-[4-(2-cyanobenzyloxy)phényl]-4-méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 5 Masse: ES+ 406.3 Exemple 71: N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(2cyanobenzyloxy)phényl]-2-méthylpipéridine-1-carboxamidine j0 Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 406.3
Exemple 72:
N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(2-cyanobenzyloxy) phényl]-2-éthylpipéridine-1-15 carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 420.3
Exemple 73:
N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(2-cyclohexyléthoxy)phényl]-3-méthylpipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 401.4
Exemple 74:
N-(3-Ami nopropyl)-N'-[4-(2-cyclohexyléthoxy)phényl]-4-méthylpipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 401.4 Exemple 75: N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(2-cyclohexyléthoxy)phényl]-2- méthylpipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 5 Masse: ES+ 401.4 Exemple 76: N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(2-cyclohexyléthoxy)phényl]-2- éthylpipérid ine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 415.4 Exemple 77: N'-(3-Aminopropyl)-N"-[4-(2-cyclohexyléthoxy)phényl]-N-éthyl- N-isopropylguanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 389.4
Exemple 78:
N-(3-Ami nopropyl)-4-benzyl-N'-[4-(3-cyanopropoxy)phényl]pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 434.3 Exemple 79: N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(3-cyanopropoxy)phényl]-3- méthylpipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 358.3
Exemple 80:
N-(3-Ami nopropyl)-N'-[4-(3-cyanopropoxy)phényl]-4-méthylpipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 358.2
Exemple 81:
N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(3-cyanopropoxy)phényl]-2-méthylpipéridine-1carboxamidine io Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 358.2
Exemple 82:
N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(3-cyanopropoxy)phényl]-2-éthylpipérid i ne-1-15 carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 372.3
Exemple 83:
N'-(3-Aminopropyl)-N"-[4-(3-cyanopropoxy)phényl]-N-éthyl-Nisopropylguanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 346.3
Exemple 84:
N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'-[4-(2-méthylbenzyloxy)phényl]pipérid ine-1carboxamidine Sel: TFAx2 Masse: ES+ 471.4 Exemple 85: N-(3-Aminopropyl)-3méthyl-N'-[4-(2-méthylbenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 s Masse: ES+ 395.4 Exemple 86: N-(3-Aminopropyl)-4-méthyl-N'-[4(2-méthylbenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel:TFAx2 Masse: ES+ 395.3
Exemple 87:
N-(3-Aminopropyl)-2-éthyl-N'-[4-(2-méthylbenzyloxy)phényl]pipéridine-1-is carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 409.4
Exemple 88:
N'-(3-Aminopropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"-[4-(2-méthylbenzyloxy)phényl]guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 383.4
Exemple 89:
N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'-[4-(3-trifluorométhoxybenzyloxy)phényl]-pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 541.3
Exemple 90:
N-(3-Aminopropyl)-3-méthyl-N'-[4-(3-trifluorométhoxybenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 465.3
Exemple 91:
N-(3-Aminopropyl)-4-méthyl-N'-[4-(3-trifluorométhoxybenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine i0 Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 465.3
Exemple 92:
N-(3-Aminopropyl)-2-méthyl-N'-[4-(3-trifluorométhoxybenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 465.3
Exemple 93:
N-(3-Aminopropyl)-2-éthyl-N'-[4-(3-trifluorométhoxybenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 479.3
Exemple 94:
N'-(3-Aminopropyl)-N-éthyl-N-iso propyl-N"-[4-(3-trifl uorométhoxybenzyloxy)-phényl]guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 453.3 Exemple 95: N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy) phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 5 Masse: ES+ 477.3
Exemple 96:
N-(3-Aminopropyl)-3-méthyl-N'-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phényl]pipéridi ne-1-carboxamidine so Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 401.3 Exemple 97: N-(3Aminopropyl)-4-méthyl-N'-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phényl]pipéridine-1-15 carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 401.3
Exemple 98:
N-(3-Aminopropyl)-2-méthyl-N'-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phényl]pipéridine1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 401.3 Exemple 99: N-(3Aminopropyl)-2-éthyl-N'-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phényl]pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 415.3 45 Exemple 100: N'-(3Aminopropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phényl]guanidine Sel: TFA x 2 s Masse: ES+ 389.3
Exemple 101:
N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'-(4-pentyloxyphényl)pipéridine-1 carboxamidine io Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 437.4
Exemple 102:
N-(3-Aminopropyl)-3-méthyl-N'-(4-pentyloxyphényl)pipéridine-1- 1s carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 361.4
Exemple 103:
N-(3-Aminopropyl)-4-méthyl-N'-(4-pentyloxyphényl)pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 361.4
Exemple 104:
N-(3-Aminopropyl)-2-éthyl-N'-(4-pentyloxyphényl)pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 375.4
Exemple 105:
N'-(3-Aminopropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"-(4-pentyloxyphényl)guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 349.4
Exemple 106:
N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'-[4-(4-méthanesulfonylbenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 535.3
Exemple 107:
N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(4-méthanesulfonylbenzyloxy)phényl]-3méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 459.3
Exemple 108:
N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(4-méthanesu lfonylbenzyioxy)phényl]-4-méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 459.3
Exemple 109:
* N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(4-méthanesulfonylbenzyloxy)phényl]-2méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 459.3 15
Exemple 110:
N-(3-Aminopropyl)-2-éthyl-N'-[4-(4-méthanesulfonylbenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamid ine Sel: TFA x 2 5 Masse: ES+ 473.3 Exemple 111: N'-(3-Aminopropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"-[4-(4-méthanesulfonylbenzyloxy)phényl]guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 447.3
Exemple 112:
N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'-[4-(4-trifluorométhoxybenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 541.3
Exemple 113:
N-(3-Aminopropyl)-3-méthyl-N'-[4-(4-trifluorométhoxybenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 465.3
Exemple 114:
N-(3-Aminopropyl)-4-méthyl-N'-[4-(4-trifluorométhoxybenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 465.3
Exemple 115:
N-(3-Aminopropyl)-2-méthyl-N'-[4-(4-trifluorométhoxybenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 5 Masse: ES+ 465.3
Exemple 116:
N-(3-Aminopropyl)-2-éthyl-N'-[4-(4-trifluorométhoxybenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 479.3
Exemple 117:
N'-(3-Aminopropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"-[4-(4-trifl uoro méthoxybenzyloxy)-15 phényl]guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 453.3
Exemple 118:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-4-benzyl-N'-[4-(4-méthylbenzyloxy)-phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 499.3
Exemple 119:
N-(3-Ami no-2, 2-d i méthyl pro pyl)-3-méthyl-N'-[4-(4-méthyl benzyioxy)ph ényl]-pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 423.3
Exemple 120:
N-(3-Ami no-2,2-di méthylpropyl)-4-méthyl-N'-[4-(4-méthylbenzyloxy)phényl]-pipérid ine-1-carboxamid ine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 423.3
Exemple 121:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-2-méthyl-N'-[4-(4-méthylbenzyloxy)-phényl] -pipéridine-1-carboxamidine so Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 423.3
Exemple 122:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-2-éthyl-N'-[4-(4-méthylbenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 437,3
Exemple 123:
N'-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"-[4-(4méthylbenzyloxy)phényl]guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 411.3
Exemple 124:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-N'-[4-(2-méthoxy-éthoxy)phényl]-3méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 377.3
Exemple 125:
N-(3-Amino-2,2-di méthyl pro pyl)-N'-[4-(2-méthoxy-éthoxy)phényl]-4méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 5 Masse: ES+ 377.3 Exemple 126: N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyi)-N'-[4-(2-méthoxy-éthoxy)phényl]-2méthylpipéridine-1-carboxamidine zo Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 377.3
Exemple 127:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-2-méthyl-N'-[4-(3-méthyl-but-2-ényloxy)15 phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 387.3
Exemple 128:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-3-méthyl-N'-[4-(3-méthylbutoxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 389.4
Exemple 129:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-4-méthyl-N'-[4-(3-méthylbutoxy)phényl]pipérid ine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 389.4
Exemple 130:
N-(3-Amino-2,2-di méthylpropyl)-2-méthyl-N'-[4-(3-méthylbutoxy)phényl]pipérid ine-1-carboxamid ine Sel: TFA x 2 s Masse: ES+ 389.4
Exemple 131:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-2-éthyl-N'-[4-(3-méthylbutoxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine lo Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 403.4
Exemple 132:
N'-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-N-éthyi-N-isopropyl-N"-[4-(3-méthyl butoxy)- phényi]guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 377.4
Exemple 133:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N'-(4-décyloxyphényl)-3-méthyl-pipéridine1- carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 459.4 Exemple 134: N-(3-Amino-2,2diméthylpropyl)-N'-(4-décyloxyphényl)-4-méthyl-pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 459.5 Exemple 135: N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)N'-(4-décyloxyphényl)-2-méthyl-pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 5 Masse: ES+ 459.5 Exemple 136: N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N'-(4décyloxyphényl)-2-éthyl-pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 473.5 Exemple 137: N'-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N"-(4-décyloxyphényl)N-éthyl-N-isopropyl-15 guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 447.5
Exemple 138:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-4-benzyl-N'-(4-propoxyphényl)pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 437.4
Exemple 139:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-3-méthyl-N'-(4-propoxyphényl)pipérid ine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 361.4 Exemple 140: N-(3-Amino-2,2diméthylpropyl)-4-méthyl-N'-(4-propoxyphényl)pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 s Masse: ES+ 361.4 Exemple 141: N-(3-Amino-2,2diméthylpropyl)-2-méthyl-N'-(4-propoxyphényl)pipéridine-1-carboxamidine ro Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 361.4 Exemple 142: N-(3-Amino-2,2diméthylpropyl)-2-éthyl-N'-(4-propoxyphényl)pipéridine-1-15 carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 375.4
Exemple 143:
N'-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"-(4-propoxyphényl)guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 349.4
Exemple 144:
N-(3-Amino-2, 2-d iméthylpropyl)-4-benzyl-N'-[4-(5-méthylhexyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+493.5 Exemple 145: N-(3Amino-2,2-diméthylpropyl)-3-méthyl-N'-[4-(5-méthylhexyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 5 Masse: ES+ 417.4 Exemple 146: N(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-4-méthyl-N'-[4-(5-méthylhexyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine so Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 417.4 Exemple 147: N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-2-méthyl-N'-[4-(5-méthylhexyloxy)phényl]15 pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 417.4
Exemple 148:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-2-éthyl-N'-[4-(5-méthylhexyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 431.4
Exemple 149:
N'-(3-Amino-2, 2-diméthylpropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"-[4-(5méthylhexyloxy)phényl]guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 405.4
Exemple 150:
N-(3-Amino-2,2-di méthylpropyl)-N'-[4-(4-tert-butylbenzyloxy)phényl]-3méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 465.4
Exemple 151:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N'-[4-(4-tert-butylbenzyloxy)phényl]-4méthylpipéridine-1-carboxamidine Y0 Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 465.4
Exemple 152:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-N'-[4-(4-tert-butylbenzyloxy)phényl]-2méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 465.4
Exemple 153:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N'-[4-(4-tert-butylbenzyloxy)phényl]-2éthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 479.4
Exemple 154:
N'-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-N"-[4-(4-tert butylbenzyloxy)phényl]-Néthyl-N-isopropylguanid ine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 453.4 56 Exemple 155: N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-4-benzyl-N'-[4-(4-cyanobenzyloxy) phényl]-pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 510.4 Exemple 156: N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N'-[4-(4-cyanobenzyloxy)phényl]-3méthylpipéridine-1-carboxamidine io Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 434.4
Exemple 157:
N-(3-Amino-2, 2-diméthylpropyl)-N'-[4-(4-cyano benzyloxy)phényl]-4-méthyipipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 434.4
Exemple 158:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N'-[4-(4-cyanobenzyloxy)phényl]-2méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 434.4 Exemple 159: N'-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N"-[4-(4-cyanobenzyloxy)phényl]-Néthyl-N-isopropylguanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 422.4 Exemple 160: N(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N'-[4-(2-cyanobenzyloxy)phényl]-3méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 434.4 Exemple 161: N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N'-[4-(2-cyanobenzyloxy)phényl]-2méthylpipéridine-1-carboxamidine io Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 434.4
Exemple 162:
N'-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-N"-[4-(2-cyanobenzyloxy)phényl]-N-éthylN- isopropylguanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 422.4
Exemple 163:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-4-benzyl-N'-[4-(2-cyclohexyléthoxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 505.4
Exemple 164:
N-(3-Amino-2, 2-diméthylpropyl)-N'-[4-(2-cyclo hexyléthoxy)phényl]-3méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 429.4 58 -Exemple 165: N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N'-[4-(2-cyclohexyléthoxy) phényl]-4-méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 s Masse: ES+ 429. 4 Exemple 166: N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N'-[4-(2-cyclohexyléthoxy) phényl]-2-méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel:TFAx2 Masse: ES+ 429.4
Exemple 167:
N-(3-Am ino-2, 2-diméthylpropyl)-N'-[4-(2-cyclo h exyléthoxy)phényl]-2éthyl-1s pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 443.5
Exemple 168:
N'-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N"-[4-(2-cyclohexyléthoxy)phényl]-N-éthylN-isopropylguanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 417.4
Exemple 169:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-4-benzyl-N'-[4-(3-cyanopropoxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel:TFAx2 Masse: ES+ 462.4
Exemple 170:
N-(3-Ami no-2, 2-diméthylpropyl)-N'-[4-(3-cyanopropoxy)phényl]-3méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 386.4
Exemple 171:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-N'-[4-(3-cyanopropoxy)phényl]-4méthylpipéridine-1-carboxamidine io Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 386.4
Exemple 172:
N-(3-Amino-2,2-di méthylpropyl)-N'-[4-(3-cyanop ropoxy)phényl]-2-éthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 400.4
Exemple 173:
N-(3-Amino-2,2-di méthylpropyl)-4-benzyl-N'-[4-(2-méthylbenzyloxy)phényl]pipérid ine-1-carboxamid ine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 499.4
Exemple 174:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-3-méthyl-N'-[4-(2-méthylbenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 423.4 Exemple 175: N(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-2-méthyl-N'-[4-(2-méthylbenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 s Masse: ES+ 423.4
Exemple 176:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-2-éthyl-N'-[4-(2-méthyl benzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 437.4
Exemple 177:
N'-(3-Amino-2,2-d iméthyl propyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"-[4-(2méthylbenzyl-15 oxy)phényl]guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 411.4
Exemple 178:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-4-benzyl-N'-[4-(3trifluorométhoxybenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamid ine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 569.3 Exemple 179: N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-3-méthyl-N'[4-(3-trifluorométhoxybenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 493.3
Exemple 180:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-2-méthyl-N'-[4-(3-trifl uorométhoxybenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 s Masse: ES+ 493.3
Exemple 181:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-2-éthyl-N'-[4-(3-trifluo rométhoxybenzyloxy)-phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 507.3
Exemple 182:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-4-benzyl-N'-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy) phényl]-15 pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 505.4
Exemple 183:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-4-méthyl-N'-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phényi]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 429.3
Exemple 184:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-2-éthyl-N'-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy) phényl]-pipéridine-1-carboxamid ine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 443.4 Exemple 185: N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-4-benzyl-N'-(4-pentyloxyphényl) pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 s Masse: ES+ 465.4 Exemple 186: N(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-2-méthyl-N'-(4-pentyloxyphényl)pipéridine-1carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 399.4 Exemple 187: N-(3-Amino-2,2diméthylpropyl)-2-éthyl-N'-(4-pentyloxyphényl)pipéridine-1-15 carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 403.4
Exemple 188:
N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-4-benzyl-N'-[4-(4-méthanesulfonylbenzyloxy) phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 563.4
Exemple 189:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-N'-[4-(4-méthanesulfonylbenzyloxy)phényl]3-méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 487.3 Exemple 190: N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N'-[4-(4-méthanesulfonylbenzyloxy) phényl]-4-méthylpipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 487.3
Exemple 191:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-N'-[4-(4-méthanesulfonylbenzyloxy)phényl]2-méthylpipérid ine-1-carboxamid ine io Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 487.3
Exemple 192:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-2-éthyl-N'-[4-(4-méthanesulfonylbenzyloxy) - phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 501.3
Exemple 193:
N'-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"-[4-(4méthanesulfonylbenzyloxy)phényl]guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 475.3
Exemple 194:
N-(3-Ami no-2,2-d i méthylpro pyl)-4-benzyl-N'-[4-(4-trifl uo ro méthoxybenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 569.4
Exemple 195:
N-(3-Ami no-2, 2-diméthyl propyl)-4-méthyl-N'-[4-(4trifluorométhoxybenzyloxy)phényl]pipérid ine-1 -carboxamidine Sel: TFA x 2 5 Masse: ES+ 493.3
Exemple 196:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-2-méthyl-N'-[4-(4trifluorométhoxybenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine Yo Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 493.3
Exemple 197:
N-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-2-éthyl-N'-[4-(4trifluorométhoxybenzyloxy)-15 phényl]pipéridine-1-carboxamidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 507.4
Exemple 198:
N'-(3-Amino-2,2-d iméthylpropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"-[4-(4trifluorométhoxybenzyloxy)phényl]guanidine Sel: TFA x 2 Masse: ES+ 481.3 RÉSULTATS L'activité des composés de la présente invention est mise en évidence in vitro dans les tests suivants: La lignée cellulaire stablement transfectée (luciférase sous le contrôle du promoteur humain de la CETP) est maintenue dans le milieu de croissance (DMEM/Hepes, F12, Glutamax, FBS et geneticin) incubée à 37 C, 95% d'humidité et 5% CO2 jusqu'à confluence. Les cellules sont ensuite rincées avec du PBS et détachées par le mélange Trypsin/EDTA. Le milieu est changé tous les 2 à 3 jours.
Les cellules remises en suspension sont diluées et comptées avant leur répartition dans les puits des microplaques (96).
Environ 20000 cellules par puits sont distribuées et incubées 1 nuit à 37 C avec 5% de CO2.
Les composés de la présente invention sont dilués à la concentration finale de 15 pM et distribués dans les plaques contenant les cellules. Les plaques sont incubées 1 nuit à 37 C avec 5% CO2.
Le milieu recouvrant les cellules est aspiré et 100 pL de Steady Glo luciférase (DMEM sans rouge de phénol/Steady Glo, VN) sont additionnés 15 aux cellules.
Les plaques sont scellées par un film et laissées à température ambiante dans l'obscurité pendant environ 20 minutes.
Les plaques sont ensuite lues par le luminomètre (1 sec/puits).
L'inhibition de l'expression de la CETP par les produits est exprimée en % du contrôle: CTRL moyenne des CPS du produit x 100 moyenne des CPS du contrôle À titre d'exemple, l'activité exprimée en pourcentage du contrôle pour les composés exemples 5, 31, 61 et 95 est de 46%, 30%, 33% et 16% respectivement.
Sur un autre lot de plaque non traité par le Steady Glo, l'état des cultures est vérifié au microscope. Le milieu de culture est éliminé et 100 pL de milieu contenant le rouge neutre est additionné pendant 3 heures à 37 C.
s Le milieu est ensuite éliminé et remplacé pendant une minute par 100 pL de formol-calcium (formaldéhyde à 37% 10 mL + chlorure de calcium 2H2O 10 g qsp IL).
La plaque est vidée et 100 pL du mélange acide acétique éthanol (acide acétique glacial 10 mL + éthanol absolu 500 mL qsp IL) sont ajoutés so dans chaque puits pendant 15 minutes sous agitation.
Les plaques sont ensuite lues à 540 nm. Plus la coloration est intense et plus la toxicité cellulaire sera importante.
Aucune toxicité cellulaire n'est détectée pour les composés exemples 15 5, 31, 61 et 95.

Claims (19)

  1. -67 REVENDICATIONS s 1. Composé de formule (I) :
    Rj:: N Rs R1 R H dans laquelle: É R1 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical (C1-C6)alkyle, ou bien so les deux radicaux R1 forment ensemble et avec l'atome de carbone qui les porte un radical (C3-C10)cycloalkyle; É R2 est choisi parmi un radical (C1-C10)alkyle, un radical (C2-C10) alkényle, un radical (C6-C18)aryl-(C1-C10)alkyle, un radical (C1-C6)alkyl- O-(C1-C10)alkyle et un radical (03-C10)cycloalkyl-(C1-C10)alkyle; 1s É R3 et R4, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène, un radical (C1-C10)alkyle, un radical (C2-C10) alkényle, un radical (C6-C18)aryl-(C1-C10)alkyle, un radical (C1-C6)alkyl- O-(C1-C10)alkyle et un radical (C3-C1o)cycloalkyl-(C1-C10)alkyle, ou bien R3 et R4 forment ensemble et avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 3 à 9 chaînons; É R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène, un radical (C1-C10)alkyle, un radical (C1-C1D) alkényle et un radical (C1-C6)alkyl-O; et É R9 et R10, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène et un radical (C1-C6)alkyle, ou bien (I) R9 et R10 forment ensemble et avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 3 à 7 chaînons; ses isomères optiques, géométriques, formes oxydes, et formes tautomères, ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue 5 pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  2. 2. Composé selon la revendication, 1 dans lequel les radicaux alkyle, éventuellement présents, sont non substitués ou mono-substitués, et de ce cas, de préférence encore, w-mono-substitués; so ses isomères optiques, géométriques, formes oxydes, et formes tautomères, ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  3. 3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, pour lequel R8 représente l'hydrogène; ses isomères optiques, géométriques, formes oxydes, et formes tautomères, ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  4. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour lequel R7 représente l'hydrogène; ses isomères optiques, géométriques, formes oxydes, et formes tautomères, ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour lequel R6 représente l'hydrogène; ses isomères optiques, géométriques, formes oxydes, et formes tautomères, ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue 30 pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  6. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour lequel R5 représente l'hydrogène; ses isomères optiques, géométriques, formes oxydes, et formes tautomères, ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue 5 pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  7. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour lequel R1 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle, de préférence (C1-C3)alkyle, de préférence encore méthyle; ses isomères optiques, géométriques, formes oxydes, et formes tautomères, ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  8. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour lequel R2 est choisi parmi un radical (C1-C10)alkyle non substitué, un radical (C1-C10)alkyle w-mono-substitué, un radical (C2- C10)alkényle, un radical (C6-C18)aryl-(C1-C10)alkyle, de préférence phényl-(C1-C10)alkyle, de préférence encore benzyle, plus préférentiellement non substitué ou mono-substitué sur le noyau aromatique, un radical (C1C6)alkyl-O-(C1-C10)alkyle et un radical (C3-C10)cycloalkyl-(C1-C10)alkyle, de préférence (C3-C6)cycloalkyl-(C1-C10)alkyle; ses isomères optiques, géométriques, formes oxydes, et formes tautomères, ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  9. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour lequel R9 et R10 sont identiques et représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle, de préférence le radical méthyle; ses isomères optiques, géométriques, formes oxydes, et formes tautomères, ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
    s
  10. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour lequel R3 et R4 représentent chacun un radical (CIC6)alkyle, ou bien R3 représente l'atome d'hydrogène et R4 représente un radical (CI-C1o)alkyle ou bien R3 et R4 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons; io ses isomères optiques, géométriques, formes oxydes, et formes tautomères, ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  11. 11. Composé selon la revendication 1, possédant une ou plusieurs 15 des caractéristiques suivantes, prises isolément ou en combinaison: É RI représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle; É R2 est choisi parmi un radical (CI-Cio)alkyle non substitué, un radical (CI-C1o)alkyle w-mono-substitué, un radical (C2-C1o)alkényle, un radical phényl-(CI-C1o)alkyle, de préférence benzyle, plus préférentiellement non substitué ou mono-substitué sur le noyau aromatique, un radical (CI-C6)alkyl-O-(CI-C1o)alkyle et un radical (C3-C6) cycloalkyl-(CI-C1o)alkyle; É R3 et R4 représentent chacun un radical (CI-C6)alkyle, ou bien R3 représente l'atome d'hydrogène et R4 représente un radical (CI- C1o)alkyle ou bien R3 et R4 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons; É R5 représente l'hydrogène; É R6 représente l'hydrogène; É R7 représente l'hydrogène; É R8 représente l'hydrogène; É R9 et R10, identiques, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle; ses isomères optiques, géométriques, formes oxydes, et formes tautomères, ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue 5 pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  12. 12. Composé selon la revendication 1, pour lequel: É R1 représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle; É R2 est choisi parmi un radical (C1-C10)alkyle non substitué, un radical io (C1-C10)alkyle w-mono-substitué, un radical (C2-C10)alkényle, un radical phényl-(C1-C10)alkyle, de préférence benzyle, plus préférentiellement non substitué ou mono-substitué sur le noyau aromatique, un radical (C1-C6)alkyl-O-(C1-C10)alkyle et un radical (C3-C6) cycloalkyl-(C1-C10)alkyle; É R3 et R4 représentent chacun un radical (C1-C6)alkyle, ou bien R3 représente l'atome d'hydrogène et R4 représente un radical (C1-C10)alkyle ou bien R3 et R4 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons; É R , R6, R7 et R3 représentent chacun l'atome d'hydrogène; et 20 É R9 et R10, identiques, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle; ses isomères optiques, géométriques, formes oxydes, et formes tautomères, ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  13. 13. Composé selon la revendication 1, choisi parmi: É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N'-(4benzyloxyphényl)-N"-(3-méthylbutyl)-guanidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-2-méthyl-N'-[4-(2-méthylbenzyloxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-N'-(3-méthylbutyl)-N"-(4- pentyloxyphényl)guanidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(2-méthoxyéthoxy)phényl]-3-méthylpipéridine-1-carboxamidine; s É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(2-méthoxyéthoxy) phényl]-4-méthylpipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N'-(3-Aminopropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"- [4(2-méthoxyéthoxy)phényl]-guanidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-4-méthyl-N'-[4-(3-méthyl- Yo butoxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-2-méthyl-N'-[4-(3-méthylbutoxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-2-éthyl-N'-[4-(3-méthylbutoxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N'-(3-Aminopropyl)-N-éthyi-N-isopropyl-N"- [4(3-méthylbutoxy)phényl]-guanidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-3-méthyl-N'-(4-propoxyphényl)pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-4-méthyl-N'-(4-propoxyphényl)pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-2-méthyl-N'-(4propoxyphényl)pipéridine-l-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-2-éthyl-N'-(4- propoxyphényl)pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N'-(3-Aminopropyl)-N-éthyl-N-isopropyl-N"(4-propoxyphényl)-guanidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(4-tertbutylbenzyloxy)phényl]-2-méthylpipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-N'-[4-(4-tert- butylbenzyloxy)phényl]-2-éthylpipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-4-benzyl-N'-[4-(4,4,4trifluorobutoxy)phényl]pipéridine-1-carboxamidine; É le bis-(trifluoroacétate) de N-(3-Aminopropyl)-2-éthyl-N'-(4pentyloxyphényl)pipéridine-1-carboxamidine; et É le bis-(trifluoroacétate) de N'-(3-Amino-2,2-diméthylpropyl)-N-éthyl-Nisopropyl-N"-[4-(2-méthylbenzyloxy)phényl]guanidine, ses isomères optiques, géométriques, formes oxydes, et formes tautomères, ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  14. 14. Procédé de préparation des composés de formule générale (I), selon le schéma de synthèse 3:
    OH
    CH2Cl2, 25 C, 4 h (6 eq.)
    OH
    Bru R2 (6 eq.) tBuPl (4 éq.), NMP 50 C, 2 h R3_ H (VII) HgCl2 (3 éq.), DMF 50 C, 16 h Ra R3 CH2Cl2, 1 h N 10% TFA H2N RN N RI H 2.TFA Alkylation (1') dans lequel l'arylthiocyanate (V) est soumis à l'action d'une amine HNR3R4, R3 et R4 étant tels que définis dans la revendication 1,en milieu solvant polaire protique, pour conduire après chauffage, à la thio-urée correspondante, laquelle thio-urée est ensuite placée en milieu réducteur avec l'amine de formule (III) pour conduire aux composés de formule (I), qui est isolé et purifié le cas échéant.
  15. 15. Procédé selon la revendication 14 pour la préparation des 10 composés de formule générale (I), pour lesquels R5, R6, R7 et R8 représentent chacun l'atome d'hydrogène.
  16. 16. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, selon le schéma de synthèse 2: H2N---')(-'''NH2 R' R' (50 éq) CH2Cl2, 5 h, 25 C NH2 CH2Cl2, 4 h à 25 C H (VII) R3-N,R4 HgCl2, 8 h à 25 C, DMF 20% TFA, CH2Cl2 5% Triisopropyl silane 1 h à 25 C R2 2.TFA 8 R5 s 4R R-.,N.R Rz p' Alkylation (I) R9 NN N R10/ R1 RI H dans lequel: É le composé de formule (Il), où : - Ir représente un greffage sur résine, par exemple de type Bromo Wang; - X est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)alkyle et un radical (Ci-C6)alkoxy; est mis au contact d'un excès de la diamine de formule (III), dans un solvant apolaire aprotique, par exemple le dichiorométhane, io généralement à température ambiante, pour conduire au composé de formule (IV) ; É le composé de formule (IV) est ensuite mis en réaction, dans des conditions similaires à celles décrites ci-dessus, avec un composé de formule (V), pour conduire à la thio-urée de formule (VI) ; É ladite thio-urée (VI) étant transformée, sous l'action d'une amine de s formule (VII), généralement à température ambiante, en milieu polaire aprotique, par exemple le DMF, et en présence de sels mercuriques, par exemple HgCl2, pour conduire à la guanidine de formule (VIII) ; É la guanidine (VIII) est ensuite décrochée de la résine, selon toute technique connue en soi, et par exemple, à l'aide d'acide trifluoroacétique, dichlorométhane et tri-isopropylsilane, pour conduire aux composés de formule (IA), cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R9 et R10 représentent chacun l'atome d'hydrogène; É composés de formule (IA), dont l'amine terminale peut éventuellement être sélectivement mono- ou di-alkylée.
  17. 17. Procédé selon la revendication 16, pour la préparation des composés de formule générale (I), pour lesquels R4, R5, R6, R7 et R8 représentent chacun l'atome d'hydrogène, R3 représente un radical alkyle et R2 représente le radical benzyle, selon le schéma de synthèse 1.
  18. 18. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, ou obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 17, en association avec un ou plusieurs véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.
  19. 19. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 ou obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 17, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le diabète de type Il.
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