KR20070043804A - 구아니딘 유도체 및 이의 치료적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure 112007007659446-PCT00007
(단, 상기 식에서,
라디칼 R 및 R1 내지 R10은 상세한 설명에 정의되어 있다), 이의 제조 방법, 심혈관 질환의 치료를 위한 이의 용도, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

구아니딘 유도체 및 이의 치료적 용도{GUANIDINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC USES THEREOF}
본 발명은 구아니딘 유도체, 이러한 유도체의 제조 방법, 이러한 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 심혈관 질환, 및 특히 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis) 및 II형 당뇨병의 예방 및 치료를 위한 CETP 리프레서(repressor)로서의 이러한 유도체의 용도에 관한 것이다.
아테롬성 동맥경화증, 및 일반적으로 심혈관 질환은 선진국에서의 주된 사망 원인 중 하나이다. 흡연, 좌식 생활양식 및 균형 잡히지 않은(unbalanced) 음식과 같은 위험 인자들을 최소화하고자 하는 노력, 및 또한 약제학적 조성물을 사용한 이상지질혈증(dyslipidaemia)에 대한 치료적 처치에도 불구하고, 심근 경색 및 다른 심혈관 질환으로 인한 사망률은 매우 높다.
심혈관 질환의 위험은 혈장 내 저밀도 지단백질(LDL) 수준에 의존하는 것으로 증명되었다.
높은 수준의 트리글리세라이드 및 LDL 콜레스테롤은 심혈관 질환 발병의 위험에 유리하게 작용하는 반면, 높은 수준의 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤은 이들 질환 발병의 위험을 감소시킨다. 따라서, 이상지질혈증은 심혈관 질환에 대한 하나의 위험 프로파일(profile)을 가질 뿐 아니라, 하나 이상의 지질 기능장애(dysfunction)를 포함할 수 있다.
트리글리세라이드의 수준에 작용하는 많은 인자들 가운데, LDL 및 HDL, CETP(콜레스테릴 에스테르 운반(transfer) 단백질)는 중요한 역할을 한다. CETP는, 플라즈마의 HDL, 및 트리글리세라이드를 포함하는 저밀도 지단백질(LDL) 및 매우 저밀도인 지단백질(VLDL) 사이에서 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 에스테르의 운반 및 교환을 촉진한다(catalyse). 지단백질 내에 포함되어 있는 이들 다양한 지질들의 수준에 대한 CETP의 작용이 증가되면, 이는 특히 지질 프로파일이 심혈관 질환의 높은 위험을 나타내는 개체들의 경우에 전-죽종형성성(pro-atherogenic)인 것으로 생각된다.
따라서, 직접적으로 저해하거나 CETP 발현의 조절을 제어함으로써 CETP의 활성을 조절하는 것이 치료적 처치의 가능한 수단으로 간주될 수 있다(예를 들어, Kushwaha et al., J. Lipid Research, 34, (1993), 1285-1297 참조).
따라서, 상당한 연구가 CETP 저해제에 대해 이루어졌으며, 펩티드 및 비-펩티드 형태의 저해제에 대해 이루어졌다. 비-펩티드 형태의 저해제 가운데 몇개만을 언급하여 테트라하이드로퀴놀린 형태의 CETP 저해제(특허 출원 EP-A-0 818 448호에 기재됨) 또는 2-아릴피리딘 형태의 CETP 저해제(EP-A-0 796 846), 또는 선택적으로 특허 출원 EP-A-0 818 197호에 기재된 CETP 저해제를 들 수 있다.
모든 이들 저해제들이 문헌에 나타남에도 불구하고, 보다 효과적이고, 작용 기간이 더 길고, 더 특이적이고, 더 우수한 흡수 및 더 우수한 가용성을 보이며, 부작용의 위험이 거의 없는 신규한 CETP 저해제의 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 구아니딘 구조의 신규한 화합물에 의해 이러한 목적을 전부 또는 일부 달성하기 위해 제안된다.
보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 구아니딘 유도체:
Figure 112007007659446-PCT00001
(단, 상기 식에서,
·R1은 수소 원자 및 (C1-C6)알킬 라디칼로부터 선택되거나, 선택적으로
두 개의 라디칼 R1은 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C10)사이클로알킬 라디칼을 형성하고;
·R2는 (C1-C10)알킬 라디칼, (C2-C10)알케닐 라디칼, (C6-C18)아릴(C1-C10)알킬 라디칼, (C1-C6)알킬-O-(C1-C10)알킬 라디칼 및 (C3-C10)사이클로알킬(C1-C10)알킬 라디칼로부터 선택되고;
·R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, (C1-C10)알킬 라디칼, (C2-C10)알케닐 라디칼, (C6-C18)아릴(C1-C10)알킬 라디칼, (C1-C6)알킬-O-(C1-C10)알킬 라디칼 및 (C3-C10)사이클로알킬(C1-C10)알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 선택적으로
R3 및 R4는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 3- 내지 9-원(membered) 헤테로사이클을 형성하고;
·R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, (C1-C10)알킬 라디칼, (C1-C10)알케닐 라디칼 및 (C1-C6)알킬-O- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고;
·R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 및 (C1-C6)알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 선택적으로
R9 및 R10은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성한다),
이의 광학 및 기하학적 이성질체, 산화물 형태 및 토토머(tautomeric) 형태, 및 또한 산 또는 염기와 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 염의 형성에 사용될 수 있는 산은 무기 또는 유기산이 다. 얻어지는 염은 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 술페이트, 하이드로전 술페이트, 다하이드로전 포스페이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 트리플루오로아세테이트, 2-나프탈렌술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트이다.
화학식 I의 화합물의 염의 형성에 사용될 수 있는 염기는 유기 또는 무기 염기이다. 얻어지는 염은 예를 들어 금속 및 특히 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 금속(나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄 등)과 형성된 염, 또는 염기, 예를 들어 암모니아, 또는 이차 또는 3차 아민(디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 등)과 형성된 염, 또는 염기성 아미노산과 형성된 염, 또는 오사민(메글루민 등)과 형성된 염 또는 아미노 알콜(3-아미노부탄올 및 2-아미노에탄올 등)과 형성된 염이다.
본 발명은 특히 약제학적으로 허용가능한 염이되, 키랄 아민 또는 키랄 산과 함께 얻어지는 염과 같은, 화학식 I의 화합물을 적합하게 분리 또는 결정화할 수 있는 염을 포함한다.
사용될 수 있는 키랄 아민의 예에는 퀴닌(quinine), 브루신(brucine), (S)-1-(벤질옥시메틸)프로필아민(III), (-)-에페드린((-)-ephedrine), (4S,5R)(+)-1,2,2,3,4-테트라메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘, (R)-1-페닐-2-p-톨릴에틸아민, (S)-페닐글리신올, (-)-N-메틸에페드린, (+)(2S,3R)-4-디메틸아미노-3-메틸-1,2-디페닐-2-부탄올, (S)-페닐글리신올 및 (S)-α-메틸벤질아민, 또는 이의 둘 이상의 혼합물이 포함된다.
사용될 수 있는 키랄 산의 예에는 (+)-D-디-O-벤조일타르타르산, (-)-L-디- O-벤조일타르타르산, (-)-디-O,O'-p-톨루일-L-타르타르산, (+)-디-O,O'-p-톨루일-D-타르타르산, (R)(+)-말산, (S)(-)-말산, (+)-캄판산((+)-camphanic acid), (-)-캄판산, R(-)-1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디일 하이드로전 포스페이트 산, (S)(+)-1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디일 하이드로전 포스페이트 산, (+)-캄포르산, (-)-캄포르산, (S)(+)-2-페닐프로피온산, (R)(-)-2-페닐프로피온산, D-(-)-만델산, L-(+)-만델산, D-타르타르산 및 L-타르타르산, 또는 이의 둘 이상의 혼합물이 포함된다.
키랄 산은 (-)-디-O,O'-p-톨릴-L-타르타르산, (+)-디-O,O'-p-톨릴-D-타르타르산, (R)(-)-1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디일 하이드로전 포스페이트 산, (S)(+)-1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디일 하이드로전 포스페이트 산, D-타르타르산 및 L-타르타르산, 또는 이의 둘 이상의 혼합물로부터 바람직하게는 선택된다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 광학 이성질체, 적합한 경우에 특히 입체이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 또한 임의의 비율의 광학 이성질체의 혼합물을 포함하며, 라세믹 혼합물을 포함한다.
일반적으로 시스(cis) 및 트랜스(trans), 또는 선택적으로 E 및 Z라 하는 기하학적 이성질체도 순수한 형태이거나 임의의 비율의 혼합물로서 본 발명의 범위 내에 포함된다.
치환체의 성질에 따라, 화학식 I의 화합물은 단독으로나 임의의 비율의 이들의 둘 이상의 혼합물로서 본 발명에 또한 포함되는 다양한 토토머 형태가 될 수도 있다.
예로서, R3가 수소이면, 화학식 I의 화합물은 다음의 토토머 형태(IT):
Figure 112007007659446-PCT00002
가 될 수 있다.
토토머 형태(IT)는 화학식 I의 화합물의 필수부(integral part)를 이루는 것으로서 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 또한 이러한 화합물의 프러드러그(prodrug)를 포함한다.
"프러드러그"라는 용어는, 일단 환자에게 투여되면, 생체에 의해 화학식 I의 화합물로 화학적으로 및/또는 생물학적으로 전환되는 화합물을 의미한다.
이하 상세한 설명에서, "(C1-C10)알킬 라디칼"이라는 용어는 이하 정의된 하나 이상의 기(G)로 선택적으로 치환된, 탄소수 1 내지 10인 선형 또는 분지형 탄화수소-계 사슬을 의미한다.
(C1-C10)알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 메틸부틸, 에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 메틸펜틸, 디메틸부틸, 에틸부틸, 메틸에틸프로필, 헵틸, 메틸헥실, 프로필부틸, 디메틸펜틸, 옥틸, 메틸헵틸, 디메틸헥실, 노닐, 데실, 메틸노닐, 디메 틸옥틸 및 도데실이다.
"(C1-C6)알킬 라디칼"이라는 용어는 하기된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 탄소수 1 내지 6인 선형 또는 분지형 수소-계 사슬을 의미한다.
(C1-C6)알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 메틸부틸, 에틸-프로필, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 메틸펜틸, 디메틸부틸, 에틸부틸, 및 메틸에틸프로필이다.
"(C1-C6)알콕시 라디칼"이라는 용어는 이가 산소 원자에 결합된 (C1-C6)알킬 라디칼인 것으로 이해되어야 한다.
"(C3-C10)사이클로알킬 라디칼"이라는 용어는 탄소수 3 내지 10인 모노-, 바이- 또는 폴리- 사이클릭 탄화수소-계 라디칼이다. C3-C10 사이클로알킬 라디칼의 예는 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 사이클로데실 라디칼이다.
"(C2-C10)알케닐 라디칼"이라는 용어는 비닐 형태의 하나 이상의 불포화(unsaturation)를 포함하는 지방족성 탄화수소-계 기를 의미한다. 알케닐 라디칼의 예는 비닐, 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 펜트-2-에닐, 펜트-3-에닐, 펜트-4-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, 헥스-5-에닐, 4-에틸헥스-3-에닐 등이다.
본 발명에서 "(C6-C18)아릴 라디칼"이라는 용어는 탄소수 6 내지 18인 모노(mono)-, 바이(bi)- 또는 폴리사이클릭 카르보사이클릭 방향족성 라디칼을 의미 한다. 언급될 수 있는 아릴 라디칼은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴 라디칼을 포함한다.
헤테로사이클릭 라디칼은, 선택적으로 산화 형태(oxidising form)인(S 및 N의 경우), O, S 및 N으로부터 일반적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 기이다.
바람직하게는, 헤테로사이클을 구성하는 모노사이클 중 하나 이상은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 엔도사이클릭(endocyclic) 헤테로 원자 및 더 우수하게는 1 내지 3개의 엔도사이클릭 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 따르면, 헤테로사이클릭 폴리사이클릭 핵은 각각 5- 내지 8-원인 하나 이상의 모노사이클로 구성된다.
헤테로사이클릭 기는 포화, 부분적으로 불포화, 전체적으로 포화되거나 방향족성이다.
5- 내지 8-원 모노사이클릭 방향족성 헤테로사이클릭 기의 예는 피리딘, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 퓨라잔, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 티아진, 옥사졸, 피라졸, 옥사디아졸, 트리아졸 및 티아디아졸 유래의 헤테로방향족성 기이다.
언급될 수 있는 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 피리딜, 피리미딘일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 옥사졸일, 티아졸일 및 티에닐 라디칼을 포함한다.
각각의 모노사이클이 5- 내지 8-원인 바이사이클릭 헤테로아릴의 예는 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조퓨라잔, 벤조티오퓨라잔, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나프티리딘, 피라졸로트리아진(피라졸로-1,3,4-트리아진 등), 피라졸로피리미딘 및 프테리딘(pteridine)이다.
언급될 수 있는 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 퀴놀릴, 피리딜, 벤조티아졸일 및 트리아졸릴 라디칼을 포함한다.
각각의 모노사이클이 5- 내지 8-원인 트리사이클릭 헤테로아릴은 예를 들어 아크리딘, 페나진 및 카르바졸로부터 선택된다.
일부 또는 전부 포화된 헤테로사이클릭 기, 또는 불포화된 헤테로사이클릭 기는 각각 어떤 불포화도 갖지 않거나 또는 상기 정의된 방향족성 헤테로사이클릭 기에서 유래하는 하나 이상의 불포화를 포함하는 헤테로사이클릭 기이다.
포화 또는 불포화된 모노사이클릭 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 방향족성 헤테로사이클의 포화되거나 또는 개별적으로 불포화된 유도체이다.
보다 특히, 모르폴린, 피페리딘, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘, 이속사졸리딘, 이미다졸리딘 또는 피라졸리딘을 들 수 있다.
본 상세한 설명에 정의된 다양한 아릴 및 헤테로사이클릭 기 및 라디칼은 다음 라디칼(G) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다:
트리플루오로메틸; 스티릴; 할로겐 원자; O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 이하 기재된 바와 같은 하나 이상의 라디칼(T)로 선택적으로 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족성 헤테로사 이클릭 라디칼; Het가 하나 이상의 라디칼(T)로 선택적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 방향족성 헤테로사이클릭 라디칼인 Het-CO- 기; 니트로; 시아노; (C1-C10)알킬; (C1-C10)알킬카르보닐; A가 (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알케닐렌 또는 결합인 (C1-C10)알콕시카르보닐-A; (C3-C10)사이클로알킬; 트리플루오로메톡시; 디(C1-C10)알킬아미노; (C1-C10)알콕시(C1-C10)알킬; (C1-C10)-알콕시; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 (C6-C18)아릴; n은 0 또는 1이고 아릴은 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 (C6-C18)아릴(C1-C10)알콕시-(CO)n-; n은 0 또는 1이고 아릴은 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 (C6-C18)아릴옥시(CO)n-; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 (C6-C18)아릴티오; n은 0 또는 1이고 아릴은 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 (C6-C18)아릴옥시-(C1-C10)알킬(CO)n-; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된, O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 5- 내지 8-원 헤테로사이클; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 (C6-C18)아릴카르보닐; n은 0 또는 1인 (C6-C18)아릴카르보닐-B-(CO)n-(B는 (C1-C6)알킬렌 또는 (C2-C6)알케닐렌이고 아릴은 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된다); n은 0 또는 1인 (C6-C18)아릴-C-(CO)n-(C는 (C1-C6)알킬렌 또는 (C2-C6)알케닐렌이고 아릴은 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치 환된다); 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 포화 또는 불포화된 헤테로사이클에 융합된 (fused) (C6-C18)아릴; (C2-C10)알키닐; T는 할로겐 원자로부터 선택된다; (C6-C18)아릴; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; (C1-C6)알콕시(C6-C18)아릴; 니트로; 카르복실; (C1-C6)알콕시카르보닐; 및 T는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클을 치환하는 경우에 옥소를 나타낼 수 있다; 또는 T는 (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬이다; 또는 (C1-C6)알킬카르보닐((C1-C6)알킬)n(n은 0 또는 1).
두개의 인접한 탄소 원자가 치환되는 경우, T는 C1-C6 알킬렌디일 사슬이거나 C1-C6 알킬렌디옥시 사슬을 나타낼 수 있다.
"할로겐 원자"라는 용어는 염소, 브롬, 요오드 또는 플루오르 원자를 의미한다.
"알킬렌디일 사슬"이라는 용어는 수소 원자를 제거(abstraction) 함으로써 상기 정의된 알킬 기에서 유래된 선형 또는 분지형 지방족성 탄화수소-계 형태의 이가 라디칼을 의미한다. 알킬렌디일 사슬의 바람직한 예는 사슬 -(CH2)k-(단, k는 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이고 사슬 >C(CH3)2 및 -CH2-C(CH3)2-CH2-이다)이다. 알킬렌디옥시 사슬은 사슬 -O-Alk-O-(단, Alk는 선형 또는 분지형 알킬렌)이고, 알킬렌은 알킬렌디일에 대해 상기 정의된 바와 같은 것으로 이해된다. -O-Alk- O-의 바람직한 의미는 예를 들어 -O-C(CH3)2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이다.
"알케닐렌"이라는 용어는 하나 이상의 에틸렌 불포화, 바람직하게는 1 내지 3의 에틸렌 불포화를 포함하는 불포화 알킬렌 사슬로서 정의된다. 알킬렌 사슬의 예는 -CH=CH- 또는 -CH=CH-CH=CH- 이다.
"알키닐"이라는 용어는 아세틸렌 형태의 하나 이상의 불포화를 포함하는 지방족성 탄화수소-계 기를 의미한다. 바람직한 예는 HC≡C-이다.
바람직한 화합물은, 선택적으로 존재하는 알킬 라디칼이 비치환되거나 일치환되고, 이러한 경우에, 더 바람직하게는 ω-일치환되는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 제 1 바람직한 아그룹(subgroup)은 R8이 수소이고 다른 치환체는 상기 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 제 2 바람직한 아그룹은 R7이 수소이고 다른 치환체는 상기 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 제 3 바람직한 아그룹은 R6이 수소이고 다른 치환체는 상기 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 제 4 바람직한 아그룹은 R5가 수소이고 다른 치환체는 상기 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 제 5 바람직한 아그룹은 R1이 수소이거나 (C1-C6)알킬 및 바람직하게는 (C1-C3)알킬 라디칼, 더 바람직하게는 메틸이고 다른 치환체는 상기 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 제 6의 보다 더 바람직한 아그룹은 R2가 비치환된 (C1-C10)알킬 라디칼, ω-일치환된 (C1-C10)알킬 라디칼, (C2-C10)알케닐 라디칼, (C6-C18)아릴(C1-C10)알킬 라디칼, 바람직하게는 페닐-(C1-C10)알킬, 더 바람직하게는 벤질(보다 우선적으로는 방향족 핵 상에 비치환되거나 일치환됨), (C1-C6)알킬-O-(C1-C10)알킬 라디칼 및 (C3-C10)사이클로알킬(C1-C10)알킬 라디칼, 바람직하게는 (C3-C6)-사이클로알킬(C1-C10)알킬이고 다른 치환체는 상기 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 제 7 바람직한 아그룹은 R9 및 R10이 동일하고 각각 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 라디칼이고, 다른 치환체는 상기 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 화합물의 제 8 바람직한 아그룹은 R3 및 R4가 각각 (C1-C6)알킬 라디칼이거나, R3이 수소 원자이고 R4는 (C1-C10)알킬 라디칼이거나, 선택적으로 R3및 R4는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 다른 치환체는 상기 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
또한 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음 특성 중 하나 이상을 개별적으로 또는 조합하여 갖는 화합물이다:
· R1은 수소 원자 또는 메틸 라디칼이고;
· R2는 비치환된 (C1-C10)알킬 라디칼, ω-일치환된 (C1-C10)알킬 라디칼, (C2-C10)알케닐 라디칼, 페닐-(C1-C10)알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질(보다 바람직하게는 방향족 핵 상에 비치환되거나 일치환됨), (C1-C6)알킬-O-(C1-C10)알킬 라디칼 및 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C10)알킬 라디칼이고;
· R3 및 R4는 각각 (C1-C6)알킬 라디칼이거나, 선택적으로 R3은 수소원자이고 R4는 (C1-C10)알킬 라디칼이거나, 선택적으로 R3 및 R4는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클를 형성하고;
· R5는 수소이고;
· R6는 수소이고;
· R7은 수소이고;
· R8은 수소이고;
· R9 및 R10은 동일하고, 각각 수소 원자 또는 메틸 라디칼이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시형태 하나에 따르면, 화학식 I의 화합물은:
· R1은 수소 원자 또는 메틸 라디칼이고;
· R2는 비치환된 (C1-C10)알킬 라디칼, ω-일치환된 (C1-C10)알킬 라디칼, (C2-C10)알케닐 라디칼, 페닐-(C1-C10)알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질(보다 바람직하게는 방향족 핵 상에 비치환되거나 일치환됨), (C1-C6)알킬-O-(C1-C10)알킬 라디칼 및 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C10)알킬 라디칼이고;
· R3 및 R4는 각각 (C1-C6)알킬 라디칼이거나, 선택적으로 R3은 수소원자이고 R4는 (C1-C10)알킬 라디칼이거나, 선택적으로 R3 및 R4는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클를 형성하고;
· R5, R6, R7 및 R8은 수소 원자이고;
· R9 및 R10은 동일하고, 각각 수소 원자 또는 메틸 라디칼인
인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 다양한 라디칼 R1 내지 R10의 가능한 치환체들(라디칼 G) 가운데, 다음 라디칼 또는 기가 바람직하다:
트리플루오로메틸; 할로겐 원자; 아미노; 니트로; 시아노; (C1-C10)알킬 라디칼; (C2-C6)알키닐 라디칼; (C1-C10)알킬카르보닐 라디칼; (C3-C10)사이클로알킬 라디칼; 트리플루오로메톡시 라디칼; 디(C1-C10)알킬아미노 라디칼; (C1-C10)알콕시(C1-C10)알킬 라디칼; (C1-C10)-알콕시 라디칼; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 (C6-C18)아릴 라디칼; n은 0 또는 1이고 아릴은 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 (C6-C18)아릴옥시-(CO)n- 라디칼; 아릴이 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 (C6-C18)아릴티오 라디칼; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된, O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 5- 내지 8-원 헤테로사이클; 및 (C2-C10)알키닐 라디칼.
보다 특히, 화학식 I의 바람직한 화합물은:
·N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N"-(3-메틸부틸)구아니딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-[4-(2-메틸벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N-(3-아미노프로필)-N'-(3-메틸부틸)-N"-(4-펜틸옥시페닐)구아니딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-3-메틸피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-4-메틸피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]구아니딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N'-[4-(3-메틸부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-[4-(3-메틸부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-[4-(3-메틸부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(3-메틸부톡시)페닐]구아니딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N-(3-아미노프로필)-3-메틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-(4-프로폭시페닐)구아니딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐]-2-메틸피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐]-2-에틸피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
·N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-(4-펜틸옥시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트); 및
·N'-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(2-메틸-벤질옥시)페닐]구아니딘 비스(트리플루오로아세테이트)로부터 선택된 화합물이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 약제학적 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클과 조합하여 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이들 조성물은, 즉시 방출되거나 조절 방출되는 정제, 겔 캅셀 또는 과립제의 형태로 경구, 주입가능한 액제 형태로 정맥내, 부착 경피 장치의 형태로 경피, 또는 액제, 크림제 또는 겔제 형태로 국부 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물은 활성 성분에 충전제 및, 적절한 경우, 바인더, 분해제(disintegrating agent), 윤활제, 착색제 또는 향미 증진제를 첨가하고, 상 기 혼합물을 정제, 제피정, 과립제, 산제 또는 캅셀제로 성형함으로써 제조된다.
충전제의 예로는, 락토오스, 옥수수 전분, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 결정질 셀룰로오스 및 이산화규소가 포함되고, 바인더의 예로는, 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 에테르), 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아카시아, 트라가칸트 고무, 젤라틴, 셀락, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 칼슘 시트레이트, 덱스트린 및 펙틴이 포함된다. 윤활제의 예로는, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 경화 식물유가 포함된다. 착색제는 약제에서 사용이 허용된 임의의 착색제가 될 수 있다. 향미 증진제의 예로는, 코코아 분말, 허브 형태의 박하, 방향족성 분말, 오일 형태의 박하, 보르네올 및 계피 분말이 포함된다. 명백히, 정제 또는 과립제는 당, 젤라틴 등으로 적합하게 코팅될 수 있다.
본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 주입가능한 형태는, 적절한 경우, 상기 화합물을 pH 조절제, 완충제, 현탁제, 가용화제(solubiliser), 안정화제, 등장제(isotonic agent) 및/또는 방부제와 혼합시키고, 상기 혼합물을 통상의 방법에 따라 정맥 내, 피하 또는 근육내 주입을 위한 형태로 전환시킴으로써 제조된다. 적절한 경우, 얻어진 주입가능한 형태를 통상의 방법으로 동결건조시킬 수 있다.
현탁제의 예로는, 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 아카시아, 제분된 트라가칸트 고무, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트가 포함된다.
가용화제의 예로는, 폴리옥시에틸렌으로 고체화된 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴아미드, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트 및 피마자유 지방산의 에틸 에스테르가 포함된다.
또한, 가능한 안정화제로는 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 및 에테르가 포함되며, 가능한 방부제로는 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산, 페닐, 크레졸 및 클로로크레졸이 포함된다.
본 발명은 또한, 이상지질혈증, 아테롬성동맥경화증, II형 당뇨병 및 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
CETP 활성의 조절에 기인하거나 이와 관련 있는 질환, 장애 또는 이상(condition)의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효 투여량 및 약량학(posology)은 다수의 요인들, 예를 들어 저해제의 성질, 환자의 사이즈, 원하는 치료의 목적, 치료되는 병변(pathology)의 성질, 사용되는 특정 약제학적 조성물 및 치료 의사의 결정에 좌우된다.
예를 들어, 경구 투여, 예를 들어 정제 또는 겔 캅셀의 경우, 화학식 I의 화합물의 가능한 적합한 용량은 일일 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 일일 체중 kg 당 약 0.5 mg 내지 50 mg, 더 바람직하게는 일일 체중 kg 당 약 1 mg 내지 약 10 mg, 및 더더욱 바람직하게는 일일 체중 kg 당 약 2 mg 내지 약 5 mg의 활성 물질이다.
사용가능하며 상기된 바와 같은 경구 일일 용량 범위를 설명하기 위해 10 kg 및 100 kg의 대표적인 체중을 고려하면, 화학식 I의 화합물의 적합한 용량은 일일 약 1-10 mg 내지 1,000-10,000 mg, 바람직하게는 일일 약 5-50 mg 내지 500-5,000 mg, 더 바람직하게는 일일 10.0-100.0 mg 내지 100.0 내지 1,000.0 mg, 및 훨씬 더 바람직하게는 일일 약 20.0-200.0 mg 내지 약 50.0-500.0 mg의, 바람직한 화합물을 포함하는 활성 물질이다.
이들 용량 범위는 주어진 환자에 대한 일일 활성 물질의 총량이다. 투여량이 투여되는 일일 투여 횟수는, 이의 이화작용(catabolism) 및 클리어런스(clearance)의 속도를 반영하는 활성 물질의 반감기, 및 또한 환자에게 도달되고 치료 효능에 요구되는, 혈장 내 또는 다른 체액 내 상기 활성 물질의 최소 및 최적 수준과 같은 약력학적(pharmacokinetic) 및 약리학적(pharmacological) 요인들에 따라 넓은 비율 내에서 변화될 수 있다.
단일 용량 섭취량(single dosage intake)으로 투여되어야 할 활성 물질의 양 및 일일 투여 횟수를 결정하는 경우, 많은 다른 인자들이 또한 고려되어야 한다. 이러한 다른 인자들 가운데, 치료될 환자의 개별 반응이 있으며, 다른 인자들 중 최소한의 것은 아니다.
본 발명은 또한 도 1의 반응식 1에 따른 화학식 I의 화합물의 일반적인 제조 방법에 관한 것이며, 다양한 변화가능한 치환체는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
이 방법에 따르면, 아릴 티오시아네이트(화학식 V)는 알콜, 예를 들어 에탄올과 같은 극성 양성자성(protic) 용매 매질 중에서 아민 HNR3R4의 작용을 받아, 가 열 후, 예를 들어 용매의 환류점(reflux point)에서 대응하는 티오우레아가 얻어진다. 이어서 이 티오우레아는 환원 매질, 예를 들어 MnO4 - 매질 중에 화학식 III의 아민과 함께 위치되어 화학식 I의 화합물이 얻어지고, 이는 적절한 경우에 분리 및 정제된다.
이 방법(합성 경로 1)은 화학식 I의 화합물(R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소 원자이다)의 합성에 특히 적합하다.
한 변형법에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 지지체 상, 특히 수지 상에서의 합성을 포함하는 방법에 따라 제조할 수도 있다.
이 방법은 도 2의 반응식 2로 설명하며, 이 식에서:
· 화학식 II의 화합물:
(단, -
Figure 112007007659446-PCT00003
은 예를 들어 Bromo Wang 타입의 수지 상의 그라프트(graft)이며;
- X는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 라디칼 및 (C1-C6)알콕시 라디칼로부터 선택된다)을 비극성 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 일반적으로 실온에서 과량의 화학식 III의 아민과 접촉하여 위치시켜, 화학식 IV의 화합물을 얻고;
· 이어서 화학식 IV의 화합물을 상기된 조건과 유사한 조건 하에서 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 티오우레아를 얻고;
· 상기 티오우레아(화학식 VI)를 일반적으로 실온에서, 극성 비양성자성 매질, 예를 들어 DMF 내에서 및 수은 염, 예를 들어 HgCl2의 존재 하에서 화학식 VII의 아민의 작용에 의해 전환시켜 화학식 VIII의 구아니딘을 얻고;
· 이어서 임의의 공지된 기술에 따라, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄 및 트리이소프로필실란을 사용하여, 구아니딘(VIII)을 수지로부터 떼내어(detach), R9 및 R10이 각각 수소 원자인 화학식 I의 화합물의 특별한 경우인 화학식 IA의 화합물을 얻고;
· 이들 화학식 IA의 화합물의 말단 아민을 임의로 당업자에게 주지된 표준 아민 알킬화 기술에 따라 선택적으로 모노- 또는 디알킬화시킬 수 있다.
상기 방법에서, 작업 조건은 제조하기에 바람직한 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 다양한 치환체에 따라 실질적으로 변화될 수 있다. 이러한 변형 및 적합화(adaptation)는 예를 들어 과학 논평(scientific review), 특허 문헌, 화학적 요약 및 인터넷을 포함하는 컴퓨터 데이터베이스로부터 당업자에게 쉽게 접근가능하다. 유사하게, 출발 물질은 시판되거나, 예를 들어 상기된 다양한 공개문헌 및 데이터베이스에서 당업자가 쉽게 찾을 수 있는 합성법을 통해 접근가능하다.
상기된 다양한 방법의 실시예로서, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 도 3의 반응식 3에 따라 유리하게 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 가능한 광학이성질체는 한편으로 화학식 I의 화합물의 라세믹 혼합물로부터, 당업자에게 공지된 이성질체를 분리 및/또는 정제하기 위한 표준 기술을 통해 얻을 수 있다. 광학 이성질체는 또한 광학적으로 활성인 출발 화합물의 입체선택적 합성을 통해 직접 얻을 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 어떤 식으로든 제한 없이 설명한다. 이들 실시예에서 및 양성자 핵 자기 공명 데이터(300 MHz NMR)에서, 다음 약자가 사용되었다: 싱글렛(singlet)은 s, 더블렛(doublet)은 d, 트리플렛(triplet)은 t, 쿼텟(quartet)은 q, 옥텟은 o, 복잡한 멀티플렛(multiplet)은 m 및 브로드(broad)는 b. 화학적 이동(shift)(δ)은 달리 지시가 없으면 ppm으로 표시된다. TFA는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
도 1은 화학식 I의 화합물의 반응식 1이고,
도 2은 화학식 I의 화합물의 반응식 2이고,
도 3은 화학식 I의 화합물의 반응식 3이다.
실시예 1 : N-(4- 벤질옥시페닐 )-N'-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필)-N"-(3-메 틸부 틸)구아니딘 ( 반응식 1)
단계 a) : N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(3-메틸부틸)티오우레아
에탄올(10㎖) 중의 4-벤질옥시페닐 이소티오시아네이트(2g)의 현탁액을 용해(dissolution)가 완료될 때까지 환류(reflux) 유지한다. 이어서 3-메틸부틸아민(0.72g; 1 당량(eq.))을 단일부(single portion)로 첨가한다. 반응 매질을 3시간 동안 환류한다. 냉각 후, 혼합물을 물 중에 용해시키고, 이어서 백색 침전을 흡인 여과하고 건조시킨다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄)로 정제한 후, 2g의 N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(3-메틸부틸)티오우레아를 얻는다.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ : 0.83 ppm (6 H, d, J = 6.6 Hz); 1.34 ppm (2 H, m); 1.50 ppm (1 H, m); 3.54 ppm (2 H, m); 5.00 ppm (2 H, s); 5.70 ppm (1 H, bs); 6.94 ppm (2 H, d, J = 9.0 Hz); 7.06 ppm (2 H, d, J = 9.0 Hz); 7.33 ppm (5 H, m); 7.48 ppm (1 H, bs).
단계 b) : N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필)-N"-(3-메틸부틸)구아니딘
벤질트리에틸암모늄 퍼망가네이트(benzyltriethylammonium permanganate) (0.281 g; 1.5 당량)를 5 ℃에서 테트라하이드로퓨란(THF; 2.2 ㎖) 중의 N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(3-메틸부틸)티오우레아(0.200 g) 및 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아민(0.156 g; 2 당량)의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 3일동안 실온에서 교반한다. 여과 및 농축 후, 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용리액: 메탄올 + 0.1 % 아세트산)로 정제한다. 디클로로메탄 중에 용해시킨 생성물을 1 N 수산화나트륨으로 세척한다. 건조 및 농축 후, 0.067 g의 N-(4-벤질옥시페닐)-N'-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필)-N"-(3-메틸부틸)구아니딘을 얻는다.
MS : 425.4 (M + H+)
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ : 0.84 ppm (12 H, m); 1.33 ppm (4 H, m); 1.52 ppm (4 H, bm); 2.18 ppm (6 H, m); 3.03 ppm (3 H, bm); 4.95 ppm (2 H, s); 6.75 ppm (2 H, d, J = 9.0 Hz); 6.82 ppm (2 H, d, J = 9.0 Hz); 7.33 ppm (5 H, m).
실시예 A : N'-(3-아미노프로필)-N"-( 벤질옥시페닐 )-N,N- 디알킬구아니딘 화합물의 일반적인 제조 방법( 반응식 2)
단계 a) : 1,3-프로판디아민 수지의 일반적인 제조 방법
2-클로로트리틸 클로라이드 수지(25 g, 1 당량)를 디클로로메탄(1 ℓ) 중의 1,3-프로판디아민(147g, 50 당량)의 용액에 한시간의 간격을 두고 네개의 일부분으로 첨가한다. 실온에서 1시간 더 교반한 후, 메탄올(500 ㎖)을 첨가하고 20분동안 교반을 계속한다. 수지를 여과해낸 후, 메탄올(3 × 350 ㎖), 1/4 TEA/DMF(트리에탄올아민/디메틸포름아미드) 혼합물, 메탄올(MeOH; 3 × 350 ㎖) 및 디클로로메탄(3 × 350 ㎖)으로 세척한다. 이어서 수지를 진공 하에 건조시킨다.
단계 b) : N-(3-아미노프로필)-N'-(벤질옥시페닐)티오우레아 수지의 일반적인 제조 방법
디클로로메탄(4.5 ㎖; 6 당량) 중의 벤질옥시페닐 이소티오시아네이트의 0.24 M 용액을 1,3-프로판디아민 수지(180 μmol; 1 당량)를 포함하는 반응기에 첨가한다. 현탁액을 4시간동안 실온에서 교반한다. 이어서 수지를 디클로로메탄(3 × 5 ㎖) 및 N-메틸피롤리돈(NMP; 3 × 5 ㎖)으로 세척한다. 수지를 NMP(1 ㎖) 중의 현탁액으로서 저장한 후 다음 반응에 사용한다.
단계 c) : N'-(3-아미노프로필)-N"-(벤질옥시페닐)-N,N-디알킬구아니딘 수지의 일반적인 제조 방법
디메틸포름아미드(DMF; 1 ㎖) 중의 N-(3-아미노프로필)-N'-(벤질옥시페닐)티오우레아 수지의 현탁액을 DMF(1 ㎖; 6 당량) 중의 아민 0.72 M 용액으로, 및 DMF(1 ㎖; 6 당량) 중의 염화수은 0.72 M 용액으로 처리한다. 반응물을 8시간동안 25 ℃에서 교반한다. 이어서 수지를 THF/물 용매의 혼합물 중의 티오카르바메이트용액(2 × 5 ㎖)으로, DMF(3 × 5 ㎖), 메탄올(3 × 5 ㎖) 및 디클로로메탄(3 × 5 ㎖)으로 세척한다. 이어서 디클로로메탄(1 ㎖) 중의 현탁액으로서 저장된 수지는 다음 반응에 사용된다.
단계 d) : N'-(3-아미노프로필)-N"-(벤질옥시페닐)-N,N-디알킬구아니딘 화합물의 일반적인 제조 방법
디클로로메탄(1 ㎖) 중의 N'-(3-아미노프로필)-N"-(벤질옥시페닐)-N,N-디알킬구아니딘 수지의 현탁액을 디클로로메탄(1 ㎖) 중의 40 % 트리플루오로아세트산(TFA) 및 10 % 트리이소프로필실란의 용액으로 처리한다. 반응물을 1시간동안 실온에서 교반한 후 여과하고, 여과물(filtrate)을 진공 하에서 원심분리기에서 농축하여 화합물 N'-(3-아미노프로필)-N"-(벤질옥시페닐)-N,N-디알킬구아니딘을 디(di)-TFA 염의 형태로 얻는다.
이하의 실시예 2-16의 화합물을 상기된 방법에 따라 얻었다.
실시예 2 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-(3-벤질옥시페닐)-N"-(3-메틸부틸)-구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 397.5
실시예 3 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-(4-벤질옥시페닐)-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 425.5
실시예 4 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-(4-벤질옥시페닐)피롤리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 381.5
실시예 5 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N"-(3-메틸부틸)-구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 397.5
실시예 6 :
N-(3-아미노프로필)-N'-(3-벤질옥시페닐)피롤리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 353.4
실시예 7 :
N-(3-아미노프로필)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N"-펜에틸구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 403.5
실시예 8 :
N-(3-아미노프로필)-N'-(3-벤질옥시페닐)-N"-(3-메틸부틸)구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 369.3
실시예 9 :
N-(3-아미노프로필)-N'-(3-벤질옥시페닐)-3-하이드록시메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 397.3
실시예 10 :
N-(3-아미노프로필)-N'-(4-벤질옥시페닐)피롤리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 353.3
실시예 11 :
N-(3-아미노프로필)-N'-(4-벤질옥시페닐)-3-하이드록시메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 397.3
실시예 12 :
N-(3-아미노프로필)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N"-(3-메틸부틸)구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 369.3
실시예 13 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-(3-벤질옥시페닐)-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 425.4
실시예 14 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-Nl-(3-벤질옥시페닐)피롤리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 381.4
실시예 15 :
N-(3-아미노프로필)-N'-(4-벤질옥시페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 381.4
실시예 16 :
N-(3-아미노프로필)-N'-(3-벤질옥시페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 381.4
실시예 B : N'-(3-아미노프로필)-N"-( 벤질옥시페닐 )-N,N- 디알킬구아니딘 화합물의 일반적인 제조 방법( 반응식 3)
단계 a) : N-(3-아미노프로필)-N'-(4-하이드록시페닐)티오우레아 수지의 일반적인 제조 방법
디클로로메탄(4.5 ㎖; 6 당량) 중의 하이드록시페닐 이소티오시아네이트 0.24 M 용액을 디아미노알킬 수지 (180 μmol; 1 당량)를 포함하는 반응기에 첨가한다. 현탁액을 4시간동안 실온에서 교반한다. 이어서, 수지를 디클로로메탄(3 × 5 ㎖) 및 NMP(3 × 5 ㎖)로 세척한다. 이어서 NMP(1 ㎖) 중의 현탁액으로서 저장된 수지를 다음의 반응에 사용한다.
단계 b) : N-(3-아미노프로필)-N'-(4-알콕시페닐)-S-알킬이소티오우레아 수지의 일반적인 제조 방법
NMP(1 ㎖) 중의 N-(3-아미노프로필)-N'-(4-하이드록시페닐)티오우레아 수지의 현탁액을 NMP(1.5 ㎖; 4 당량) 중의 포스파젠 베이스(phosphazene base) tBuP1 의 0.48 M 용액으로 및 NMP(1.5 ㎖; 6 당량) 중의 알킬 할라이드의 0.72 M 용액으로 처리한다. 반응을 2시간동안 50 ℃에서 교반한다. 이어서 수지를 메탄올(3 × 5 ㎖), THF(3 × 5 ㎖), 디클로로메탄(3 × 5 ㎖) 및 DMFP(3 × 5 ㎖)로 세척한다. 이어서 DMF(1 ㎖) 중의 현탁액으로서 저장된 수지를 다음의 반응에 사용한다.
단계 c) : N'-(3-아미노프로필)-N"-(4-알콕시페닐)-N,N-디알킬구아니딘 수지의 일반적인 제조 방법
DMF(1 ㎖) 중의 N-(3-아미노프로필)-N'-(4-알콕시페닐)-S-알킬이소티오우레아 수지의 현탁액을 DMF(1.4 ㎖ ; 3 당량) 중의 아민 0.39 M 용액으로 및 DMF(1.5 ㎖ ; 3 당량) 중의 염화수은 0.36 M 용액으로 처리한다. 반응물을 16시간동안 50 ℃에서 교반한다. 이어서 수지를 THF/물 용매의 혼합물 중의 티오카르바메이트 용액(2 × 5 ㎖)으로, DMF(3 × 5 ㎖), 메탄올(3 × 5 ㎖) 및 디클로로메탄(3 × 5 ㎖)으로 세척한다. 이어서 디클로로메탄(1 ㎖) 중의 현탁액으로서 저장된 수지는 다음 반응에 사용된다.
단계 d) : N'-(3-아미노프로필)-N"-(4-알콕시페닐)-N,N-디알킬구아니딘 화합물의 일반적인 제조 방법
디클로로메탄(1 ㎖) 중의 N'-(3-아미노프로필)-N"-(4-알콕시페닐)-N,N-디알킬구아니딘 수지의 현탁액을 디클로로메탄(1 ㎖) 중의 TFA 20 % 용액으로 처리한다. 반응물을 1시간동안 실온에서 교반한다. 이어서 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 원심분리기에서 농축하여 N'-(3-아미노프로필)-N"-(4-알콕시페닐)-N,N-디알킬구아니딘을 디-TFA 염의 형태로 얻는다.
이하의 실시예 17-198의 화합물을 상기된 방법에 따라 얻었다.
실시예 17 :
N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-[4-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 449.4
실시예 18 :
N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-[4-(2-메틸벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 395.5
실시예 19 :
N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-(4-펜틸옥시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 361.4
실시예 20 :
N-(3-아미노프로필)-N'-(3-메틸부틸)-N"-(4-펜틸옥시페닐)구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 349.4
실시예 21 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(2-메틸벤질옥시)페닐]-N"-(3-메틸부틸)구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 383.3
실시예 22 :
N-(3-아미노프로필)-N'-(3-메틸부틸)-N"-[4-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-페닐]구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 437.4
실시예 23 :
N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-[4-(4-메틸벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 471.3
실시예 24 :
N-(3-아미노프로필)-3-메틸-N'-[4-(4-메틸벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 395.3
실시예 25 :
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N'-[4-(4-메틸벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복 사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 395.4
실시예 26 :
N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-[4-(4-메틸벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 395.4
실시예 27 :
N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-[4-(4-메틸벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 409.4
실시예 28 :
N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(4-메틸벤질옥시)페닐]- 구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 383.4
실시예 29 :
N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페리딘-1-카르복 사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 425.4
실시예 30 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-3-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 349.3
실시예 31 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-4-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 349.3
실시예 32 :
N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 337.3
실시예 33 :
N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-[4-(3-메틸부트-2-에닐옥시)페닐]피페리딘- 1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 359.4
실시예 34 :
N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(3-메틸부트-2-에닐옥시)페닐]- 구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 347.4
실시예 35 :
N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-[4-(3-메틸부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 437.4
실시예 36 :
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N'-[4-(3-메틸부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 361.4
실시예 37 :
N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-[4-(3-메틸부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사 미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 361.4
실시예 38 :
N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-[4-(3-메틸부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 375.4
실시예 39 :
N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(3-메틸부톡시)페닐]구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 349.4
실시예 40 :
N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-(4-데실옥시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 507.5
실시예 41 :
N-(3-아미노프로필)-N'-(4-데실옥시페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 431.4
실시예 42 :
N-(3-아미노프로필)-N'-(4-데실옥시페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 431.5
실시예 43 :
N-(3-아미노프로필)-N'-(4-데실옥시페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 431.4
실시예 44 :
N-(3-아미노프로필)-N'-(4-데실옥시페닐)-2-에틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 445.5
실시예 45 :
N'-(3-아미노프로필)-N"-(4-데실옥시페닐)-N-에틸-N-이소프로필구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 419.5
실시예 46 :
N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 409.4
실시예 47 :
N-(3-아미노프로필)-3-메틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 333.3
실시예 48 :
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 333.3
실시예 49 :
N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 333.3
실시예 50 :
N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 347.4
실시예 51 :
N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-(4-프로폭시페닐)구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 321.4
실시예 52 :
N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-[4-(5-메틸헥실옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 465.4
실시예 53 :
N-(3-아미노프로필)-3-메틸-N'-[4-(5-메틸헥실옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 389.4
실시예 54 :
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N'-[4-(5-메틸헥실옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 389.4
실시예 55 :
N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-[4-(5-메틸헥실옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 389.4
실시예 56 :
N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-[4-(5-메틸헥실옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 403.4
실시예 57 :
N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(5-메틸헥실옥시)페닐]구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 377.4
실시예 58 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐]-3-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 437.4
실시예 59 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐]-4-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: E8+ 437.4
실시예 60 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐]-2-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 437.4
실시예 61 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐]-2-에틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 451.4
실시예 62 :
N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-[4-(4-시아노벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 482.3
실시예 63 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(4-시아노벤질옥시)페닐]-3-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 406.3
실시예 64 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(4-시아노벤질옥시)페닐]-4-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 406.3
실시예 65 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(4-시아노벤질옥시)페닐]-2-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 406.3
실시예 66 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(4-시아노벤질옥시)페닐]-2-에틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 420.4
실시예 67 :
N'-(3-아미노프로필)-N"-[4-(4-시아노벤질옥시)페닐]-N-에틸-N-이소프로필- 구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 394.3
실시예 68 :
N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-[4-(2-시아노벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 482.3
실시예 69 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(2-시아노벤질옥시)페닐]-3-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 406.3
실시예 70 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(2-시아노벤질옥시)페닐]-4-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 406.3
실시예 71 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(2-시아노벤질옥시)페닐]-2-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 406.3
실시예 72 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(2-시아노벤질옥시)페닐]-2-에틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 420.3
실시예 73 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]-3-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 401.4
실시예 74 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]-4-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 401.4
실시예 75 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]-2-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 401.4
실시예 76 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]-2-에틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 415.4
실시예 77 :
N'-(3-아미노프로필)-N"-[4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]-N-에틸-N-이소프로필-구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 389.4
실시예 78 :
N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-[4-(3-시아노프로폭시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 434.3
실시예 79 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(3-시아노프로폭시)페닐]-3-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 358.3
실시예 80 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(3-시아노프로폭시)페닐]-4-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 358.2
실시예 81 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(3-시아노프로폭시)페닐]-2-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 358.2
실시예 82 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(3-시아노프로폭시)페닐]-2-에틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 372.3
실시예 83 :
N'-(3-아미노프로필)-N"-[4-(3-시아노프로폭시)페닐]-N-에틸-N-이소프로필-구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 346.3
실시예 84 :
N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-[4-(2-메틸벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 471.4
실시예 85 :
N-(3-아미노프로필)-3-메틸-N'-[4-(2-메틸벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 395.4
실시예 86 :
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N'-[4-(2-메틸벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 395.3
실시예 87 :
N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-[4-(2-메틸벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 409.4
실시예 88 :
N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(2-메틸벤질옥시)페닐]-구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 383.4
실시예 89 :
N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-[4-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2 5
질량: ES+ 541.3
실시예 90 :
N-(3-아미노프로필)-3-메틸-N'-[4-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 465.3
실시예 91 :
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N'-[4-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]-5 피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 465.3
실시예 92 :
N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-[4-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 465.3
실시예 93 :
N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-[4-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 479.3
실시예 94 :
N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)-페닐]구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 453.3
실시예 95 :
N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 477.3
실시예 96 :
N-(3-아미노프로필)-3-메틸-N'-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 401.3
실시예 97 :
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N'-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 401.3
실시예 98 :
N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 401.3
실시예 99 :
N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 415.3
실시예 100 :
N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 389.3
실시예 101 :
N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-(4-펜틸옥시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 437.4
실시예 102 :
N-(3-아미노프로필)-3-메틸-N'-(4-펜틸옥시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 361.4
실시예 103 :
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N'-(4-펜틸옥시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 361.4
실시예 104 :
N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-(4-펜틸옥시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 375.4
실시예 105 :
N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-(4-펜틸옥시페닐)구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 349.4
실시예 106 :
N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-[4-(4-메탄술포닐벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 535.3
실시예 107 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(4-메탄술포닐벤질옥시)페닐]-3-메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 459.3
실시예 108 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(4-메탄술포닐벤질옥시)페닐]-4-메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 459.3
실시예 109 :
N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(4-메탄술포닐벤질옥시)페닐]-2-메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 459.3
실시예 110 :
N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-[4-(4-메탄술포닐벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 473.3
실시예 111 :
N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(4-메탄술포닐벤질옥시)-페닐]구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 447.3
실시예 112 :
N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 541.3
실시예 113 :
N-(3-아미노프로필)-3-메틸-N'-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 465.3
실시예 114 :
N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N'-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 465.3
실시예 115 :
N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 465.3
실시예 116 :
N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 479.3
실시예 117 :
N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)-페닐]구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 453.3
실시예 118 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-벤질-N'-[4-(4-메틸벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 499.3
실시예 119 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-3-메틸-N'-[4-(4-메틸벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 423.3
실시예 120 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-메틸-N'-[4-(4-메틸벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 423.3
실시예 121 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-N'-[4-(4-메틸벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 423.3
실시예 122 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-에틸-N'-[4-(4-메틸벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 437,3
실시예 123 :
N'-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(4-메틸벤질- 옥시)페닐]구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 411.3
실시예 124 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-3-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 377.3
실시예 125 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-4-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 377.3
실시예 126 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 377.3
실시예 127 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-N'-[4-(3-메틸부트-2-에닐옥시)-페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 387.3
실시예 128 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-3-메틸-N'-[4-(3-메틸부톡시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 389.4
실시예 129 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-메틸-N'-[4-(3-메틸부톡시)페닐]-피페리딘-1 -카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 389.4
실시예 130 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-N'-[4-(3-메틸부톡시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 389.4
실시예 131 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-에틸-N'-[4-(3-메틸부톡시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 403.4
실시예 132 :
N'-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(3-메틸부톡시)-페닐]구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 377.4
실시예 133 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-(4-데실옥시페닐)-3-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 459.4
실시예 134 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-(4-데실옥시페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 459.5
실시예 135 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-(4-데실옥시페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 459.5
실시예 136 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-(4-데실옥시페닐)-2-에틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 473.5
실시예 137 :
N'-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N"-(4-데실옥시페닐)-N-에틸-N-이소프로필- 구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 447.5
실시예 138 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-벤질-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 437.4
실시예 139 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-3-메틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 361.4
실시예 140 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-메틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 361.4
실시예 141 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 361.4
실시예 142 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-에틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 375.4
실시예 143 :
N'-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-(4-프로폭시페닐)- 구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 349.4
실시예 144 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-벤질-N'-[4-(5-메틸헥실옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+493.5
실시예 145 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-3-메틸-N'-[4-(5-메틸헥실옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 417.4
실시예 146 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-메틸-N'-[4-(5-메틸헥실옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 417.4
실시예 147 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-N'-[4-(5-메틸헥실옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 417.4
실시예 148 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-에틸-N'-[4-(5-메틸헥실옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 431.4
실시예 149 :
N'-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(5-메틸헥실- 옥시)페닐]구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 405.4
실시예 150 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐]-3-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 465.4
실시예 151 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐]-4-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 465.4
실시예 152 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐]-2-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 465.4
실시예 153 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐]-2-에틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 479.4
실시예 154 :
N'-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N"-[4-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐]-N-에틸- N-이소프로필구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 453.4
실시예 155 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-벤질-N'-[4-(4-시아노벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 510.4
실시예 156 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(4-시아노벤질옥시)페닐]-3-메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 434.4
실시예 157 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(4-시아노벤질옥시)페닐]-4-메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 434.4
실시예 158 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(4-시아노벤질옥시)페닐]-2-메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 434.4
실시예 159 :
N'-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N"-[4-(4-시아노벤질옥시)페닐]-N-에틸-N-이소프로필구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 422.4
실시예 160 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(2-시아노벤질옥시)페닐]-3-메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 434.4
실시예 161 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(2-시아노벤질옥시)페닐]-2-메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 434.4
실시예 162 :
N'-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N"-[4-(2-시아노벤질옥시)페닐]-N-에틸-N- 이소프로필구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 422.4
실시예 163 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-벤질-N'-[4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 505.4
실시예 164 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]-3-메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 429.4
실시예 165 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]-4-메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 429.4
실시예 166 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]-2-메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 429.4
실시예 167 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]-2-에틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 443.5
실시예 168 :
N'-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N"-[4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]-N-에틸- N-이소프로필구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 417.4
실시예 169 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-벤질-N'-[4-(3-시아노프로폭시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 462.4
실시예 170 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(3-시아노프로폭시)페닐]-3-메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 386.4
실시예 171 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(3-시아노프로폭시)페닐]-4-메틸-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 386.4
실시예 172 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(3-시아노프로폭시)페닐]-2-에틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 400.4
실시예 173 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-벤질-N'-[4-(2-메틸벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 499.4
실시예 174 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-3-메틸-N'-[4-(2-메틸벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 423.4
실시예 175 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-N'-[4-(2-메틸벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 423.4
실시예 176 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-에틸-N'-[4-(2-메틸벤질옥시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 437.4
실시예 177 :
N'-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(2-메틸벤질- 옥시)페닐]구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 411.4
실시예 178 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-벤질-N'-[4-(3-트리플루오로메톡시벤질- 옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 569.3
실시예 179 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-3-메틸-N'-[4-(3-트리플루오로메톡시벤질- 옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 493.3
실시예 180 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-N'-[4-(3-트리플루오로메톡시벤질- 옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 493.3
실시예 181 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-에틸-N'-[4-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)-페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 507.3
실시예 182 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-벤질-N'-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 505.4
실시예 183 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-메틸-N'-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 429.3
실시예 184 :
N-{3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-에틸-N'-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 443.4
실시예 185 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-벤질-N'-(4-펜틸옥시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 465.4
실시예 186 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-N'-(4-펜틸옥시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 399.4
실시예 187 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-에틸-N'-(4-펜틸옥시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 403.4
실시예 188 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-벤질-N'-[4-(4-메탄술포닐벤질-옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 563.4
실시예 189 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(4-메탄술포닐벤질옥시)페닐]-3-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 487.3
실시예 190 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(4-메탄술포닐벤질옥시)페닐]-4-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 487.3
실시예 191 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-[4-(4-메탄술포닐벤질옥시)페닐]-2-메틸피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 487.3
실시예 192 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-에틸-N'-[4-(4-메탄술포닐벤질옥시)-페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 501.3
실시예 193 :
N'-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(4-메탄술포닐벤질옥시)페닐]구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 475.3
실시예 194 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-벤질-N'-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질- 옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 569.4
실시예 195 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-4-메틸-N'-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질- 옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 493.3
실시예 196 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-메틸-N'-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질- 옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 493.3
실시예 197 :
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-에틸-N'-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)-페닐]피페리딘-1-카르복사미딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 507.4
실시예 198 :
N'-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(4-트리플루오로- 메톡시벤질옥시)페닐]구아니딘
염: TFA x 2
질량: ES+ 481.3
결론
본 발명의 화합물의 활성을 다음 시험에서 시험관 내(in vitro) 증명한다:
안정하게 트랜스펙션된 세포주(인간 CETP 프로모터 조절 하의 루시페라제)를 37 ℃, 95 % 습도 및 5 % CO2에서 배양된 성장 배지(DMEM/Hepes, F12, 글루타맥스(Glutamax), FBS 및 제네티신(geneticin)) 내에서 융합점(point of confluence)까지 유지한다. 이어서 세포를 PBS로 세정하고 트립신/EDTA 혼합물로 떼어낸다(detach). 배지를 매 2 내지 3일마다 바꾼다.
재현탁된 세포를 희석하고 계수(count)한 후 마이크로플레이트(96) 웰 내에 분배한다.
웰 당 약 20,000 세포를 분배하고 37 ℃에서 5 % CO2로 밤새 배양한다.
본 발명의 화합물을 15 μM의 최종 농도로 희석하고, 세포들을 포함하는 플레이트들 내에 분배한다.
플레이트를 37 ℃에서 5 % CO2로 밤새 배양한다.
세포를 덮은 배지를 제거하고, 100 ㎕의 스테디 글로 루시페라제(Steady Glo luciferase)(페놀 레드/스테디 글로(red/Steady Glo)가 없는 DMEM, V/V)를 세포에 첨가한다.
플레이트를 필름으로 밀봉하고 약 20분동안 실온에서 어두운 곳에 둔다.
이어서 플레이트를 루미노미터(luminometer)를 사용하여 읽는다(1 sec/웰).
생성물에 의한 CETP 발현의 저해는 대조구의 %(control %)로서 나타낸다
% CTRL =
Figure 112007007659446-PCT00004
예로서, 실시예 5, 31, 61 및 95의 화합물에 대한 대조구의 %는 각각 46 %, 30 %, 33 % 및 16 %이다.
스테디 글로로 처리되지 않은 플레이트들의 또다른 배치(batch) 상에서, 배양물의 상태를 현미경으로 조사한다. 배양 배지를 제거하고, 중성 레드를 포함하는 100 ㎕의 배지를 3시간동안 37 ℃에서 첨가한다.
이어서 배지를 제거하고 1분동안 100 ㎕의 포름알데히드-칼슘(10 ㎖의 37% 포름알데히드 + 염화칼슘 10 g을 1 L까지 희석)으로 대체한다.
플레이트를 비우고, 100 ㎕의 아세트산-에탄올 혼합물(10 ㎖의 빙초산 + 500 ㎖의 순수한 에탄올을 1 L까지 희석)을 각 웰에 15분동안 교반하면서 첨가한다.
이어서 540 nm에서 플레이트들을 읽는다. 착색이 더 심할수록 세포 독성이 더 크다.
화합물 5, 31, 61 및 95의 화합물에 대해 어떠한 세포 독성도 검출되지 않는다.
본 발명에 의하면, 구아니딘 구조의 신규한 화합물에 의해 보다 효과적이고, 작용 기간이 더 길고, 더 특이적이고, 더 우수한 흡수 및 더 우수한 가용성을 보이며, 부작용의 위험이 거의 없는 신규한 CETP 저해제를 얻을 수 있다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112007007659446-PCT00005
    (단, 상기 식에서,
    ·R1은 수소 원자 및 (C1-C6)알킬 라디칼로부터 선택되거나, 선택적으로
    두 개의 라디칼 R1은 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C10)사이클로알킬 라디칼을 형성하고;
    ·R2는 (C1-C10)알킬 라디칼, (C2-C10)알케닐 라디칼, (C6-C18)아릴(C1-C10)알킬 라디칼, (C1-C6)알킬-O-(C1-C10)알킬 라디칼 및 (C3-C10)사이클로알킬(C1-C10)알킬 라디칼로부터 선택되고;
    ·R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, (C1-C10)알킬 라디칼, (C2-C10)알케닐 라디칼, (C6-C18)아릴(C1-C10)알킬 라디칼, (C1-C6)알킬-O-(C1-C10)알킬 라디칼 및 (C3-C10)사이클로알킬(C1-C10)알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 선택적으로
    R3 및 R4는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 3- 내지 9-원(membered) 헤테로사이클을 형성하고;
    ·R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, (C1-C10)알킬 라디칼, (C1-C10)알케닐 라디칼 및 (C1-C6)알킬-O- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고;
    ·R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 및 (C1-C6)알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 선택적으로
    R9 및 R10은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성한다),
    이의 광학 및 기하학적 이성질체, 산화물 형태 및 토토머(tautomeric) 형태, 및 또한 산 또는 염기와 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염.
  2. 제 1항에 있어서,
    존재 가능한 상기 알킬 라디칼은 비치환 또는 일치환되고, 이러한 경우에 더 바람직하게는 ω-일치환되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물;
    이의 광학 및 기하학적 이성질체, 산화물 형태 및 토토머 형태, 및 또한 산 또는 염기와 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R8은 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물;
    이의 광학 및 기하학적 이성질체, 산화물 형태 및 토토머 형태, 및 또한 산 또는 염기와 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7은 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물;
    이의 광학 및 기하학적 이성질체, 산화물 형태 및 토토머 형태, 및 또한 산 또는 염기와 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6은 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물;
    이의 광학 및 기하학적 이성질체, 산화물 형태 및 토토머 형태, 및 또한 산 또는 염기와 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5는 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물;
    이의 광학 및 기하학적 이성질체, 산화물 형태 및 토토머 형태, 및 또한 산 또는 염기와 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 라디칼, 바람직하게는 (C1-C3)알킬 및 더 바람직하게는 메틸인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물;
    이의 광학 및 기하학적 이성질체, 산화물 형태 및 토토머 형태, 및 또한 산 또는 염기와 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2은 비치환된 (C1-C10)알킬 라디칼, ω-일치환된 (C1-C10)알킬 라디칼, (C2-C10)알케닐 라디칼, (C6-C18)아릴(C1-C10)알킬 라디칼, 바람직하게는 페닐-(C1-C10)알킬, 더 바람직하게는 벤질(보다 우선적으로는 방향족 핵 상에 비치환되거나 일치환됨), (C1-C6)알킬-O-(C1-C10)알킬 라디칼 및 (C3-C10)사이클로알킬(C1-C10)알킬 라디칼, 바람직하게는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C10)알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물;
    이의 광학 및 기하학적 이성질체, 산화물 형태 및 토토머 형태, 및 또한 산 또는 염기와 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R9 및 R10은 동일하고 각각 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 라디칼인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물;
    이의 광학 및 기하학적 이성질체, 산화물 형태 및 토토머 형태, 및 또한 산 또는 염기와 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4는 각각 (C1-C6)알킬 라디칼이거나, 선택적으로 R3이 수소 원자이고 R4는 (C1-C10)알킬 라디칼이거나, 선택적으로 R3및 R4는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물;
    이의 광학 및 기하학적 이성질체, 산화물 형태 및 토토머 형태, 및 또한 산 또는 염기와 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염.
  11. 제 1항에 있어서,
    · R1은 수소 원자 또는 메틸 라디칼이고;
    · R2는 비치환된 (C1-C10)알킬 라디칼, ω-일치환된 (C1-C10)알킬 라디칼, (C2-C10)알케닐 라디칼, 페닐-(C1-C10)알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질(보다 바람직하게는 방향족 핵 상에 비치환되거나 일치환됨), (C1-C6)알킬-O-(C1-C10)알킬 라디칼 및 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C10)알킬 라디칼이고;
    · R3 및 R4는 각각 (C1-C6)알킬 라디칼이거나, 선택적으로 R3은 수소원자이고 R4는 (C1-C10)알킬 라디칼이거나, 선택적으로 R3 및 R4는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클를 형성하고;
    · R5는 수소이고;
    · R6는 수소이고;
    · R7은 수소이고;
    · R8은 수소이고;
    · R9 및 R10은 동일하고, 각각 수소 원자 또는 메틸 라디칼인 특성 중 하나 이상을 개별적으로 또는 조합하여 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물;
    이의 광학 및 기하학적 이성질체, 산화물 형태 및 토토머 형태, 및 또한 산 또는 염기와 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염.
  12. 제 1항에 있어서,
    · R1은 수소 원자 또는 메틸 라디칼이고;
    · R2는 비치환된 (C1-C10)알킬 라디칼, ω-일치환된 (C1-C10)알킬 라디칼, (C2-C10)알케닐 라디칼, 페닐-(C1-C10)알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질(보다 바람직하게는 방향족 핵 상에 비치환되거나 일치환됨), (C1-C6)알킬-O-(C1-C10)알킬 라디칼 및 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C10)알킬 라디칼이고;
    · R3 및 R4는 각각 (C1-C6)알킬 라디칼이거나, 선택적으로 R3은 수소원자이고 R4는 (C1-C10)알킬 라디칼이거나, 선택적으로 R3 및 R4는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클를 형성하고;
    · R5, R6, R7 및 R8은 수소 원자이고;
    · R9 및 R10은 동일하고, 각각 수소 원자 또는 메틸 라디칼인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물;
    이의 광학 및 기하학적 이성질체, 산화물 형태 및 토토머 형태, 및 또한 산 또는 염기와 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염.
  13. 제 1항에 있어서,
    ·N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N'-(4-벤질옥시페닐)-N"-(3-메틸부틸)구아니딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-[4-(2-메틸벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N-(3-아미노프로필)-N'-(3-메틸부틸)-N"-(4-펜틸옥시페닐)구아니딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-3-메틸피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-4-메틸피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]구아니딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N'-[4-(3-메틸부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-[4-(3-메틸부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-[4-(3-메틸부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(3-메틸부톡시)페닐]구아니딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N-(3-아미노프로필)-3-메틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N-(3-아미노프로필)-4-메틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N-(3-아미노프로필)-2-메틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-(4-프로폭시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N'-(3-아미노프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-(4-프로폭시페닐)구아니딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐]-2-메틸피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N-(3-아미노프로필)-N'-[4-(4-3차-부틸벤질옥시)페닐]-2-에틸피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N-(3-아미노프로필)-4-벤질-N'-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트);
    ·N-(3-아미노프로필)-2-에틸-N'-(4-펜틸옥시페닐)피페리딘-1-카르복사미딘 비스(트리플루오로아세테이트); 및
    ·N'-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N-에틸-N-이소프로필-N"-[4-(2-메틸-벤질옥시)페닐]구아니딘 비스(트리플루오로아세테이트)로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물;
    이의 광학 및 기하학적 이성질체, 산화물 형태 및 토토머 형태, 및 또한 산 또는 염기와 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염.
  14. 아릴 티오시아네이트(화학식 V)가 극성 양성자성(protic) 매질 중에서 아민 HNR3R4 (R3 및 R4는 제 1항에 정의된 바와 같다)의 작용을 받아, 가열 후 대응하는 티오우레아가 얻어지고, 이어서 티오우레아가 환원 매질 내에 화학식 III의 아민과 함께 위치되어 화학식 I의 화합물이 얻어지고, 적절한 경우 상기 화학식 I의 화합물이 분리 및 정제되는 것을 특징으로 하는, 반응식 3에 따른, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  15. 제 14항에 있어서,
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  16. · 화학식 II의 화합물:
    (단, -
    Figure 112007007659446-PCT00006
    은 예를 들어 Bromo Wang 타입의 수지 상의 그라프트(graft)이 며;
    - X는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 라디칼 및 (C1-C6)알콕시 라디칼로부터 선택된다)을 비극성 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 일반적으로 실온에서 과량의 화학식 III의 아민과 접촉하여 위치시켜, 화학식 IV의 화합물을 얻고;
    · 이어서 화학식 IV의 화합물을 상기된 조건과 유사한 조건 하에서 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 티오우레아를 얻고;
    · 상기 티오우레아(화학식 VI)를 일반적으로 실온에서, 극성 비양성자성 매질, 예를 들어 DMF 내에서 및 수은 염, 예를 들어 HgCl2의 존재 하에서 화학식 VII의 아민의 작용에 의해 전환시켜 화학식 VIII의 구아니딘을 얻고;
    · 이어서 임의의 공지된 기술에 따라, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄 및 트리이소프로필실란을 사용하여, 구아니딘(VIII)을 수지로부터 떼내어(detach), R9 및 R10이 각각 수소 원자인 화학식 I의 화합물의 특별한 경우인 화학식 IA의 화합물을 얻고;
    · 이들 화학식 IA의 화합물의 말단 아민을 임의로 선택적으로 모노- 또는 디알킬화시킬 수 있는 것을 특징으로 하는, 반응식 2에 따른, 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  17. 제 16항에 있어서,
    반응식 1에 따른, R4, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소 원자이고, R3이 알킬 라디칼이고, R2가 벤질 라디칼인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  18. 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 따르거나, 제 14항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 따른 방법을 통해 얻어진 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 약제학적 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클과 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증 및 II 형 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 따르거나, 제 14항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 따른 방법을 통해 얻어진 화학식 I의 화합물의 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
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UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
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EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP6397407B2 (ja) 2012-07-19 2018-09-26 ドレクセル ユニバーシティ 細胞タンパク質ホメオスタシスを調節するためのシグマ受容体リガンド
US9745274B2 (en) 2013-07-03 2017-08-29 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Compound, organic cation transporter 3 detection agent, and organic cation transporter 3 activity inhibitor
US11117870B2 (en) 2017-11-01 2021-09-14 Drexel University Compounds, compositions, and methods for treating diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19610932A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
ITRM20020625A1 (it) * 2002-12-17 2004-06-18 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di guanidine variamente sostituite, loro uso come medicamenti ad attivita' antidiabetica e/o antiobesita'.
DE602004026289D1 (de) * 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer

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