JP5042987B2 - トリフルオロメチルベンズアミド誘導体およびその治療上の使用 - Google Patents

トリフルオロメチルベンズアミド誘導体およびその治療上の使用 Download PDF

Info

Publication number
JP5042987B2
JP5042987B2 JP2008501173A JP2008501173A JP5042987B2 JP 5042987 B2 JP5042987 B2 JP 5042987B2 JP 2008501173 A JP2008501173 A JP 2008501173A JP 2008501173 A JP2008501173 A JP 2008501173A JP 5042987 B2 JP5042987 B2 JP 5042987B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
group
trifluoromethylbenzamide
dichlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008501173A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008537933A (ja
Inventor
ブルノ ル、
イザベル ベラール、
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of JP2008537933A publication Critical patent/JP2008537933A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5042987B2 publication Critical patent/JP5042987B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Description

本発明は、トリフルオロメチルベンズアミド誘導体、これら誘導体の調製方法、これら誘導体を含有する医薬組成物または薬物に関し、さらに治療または予防の方法、ならびに心血管疾患、および特にアテローム性動脈硬化症、異常脂質血症およびＩＩ型糖尿病の予防および治療のための、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）の抑制因子としてのこれら誘導体の使用に関する。
アテローム性動脈硬化症および一般に心血管疾患は、先進諸国における主な死因の１つである。喫煙、座位中心の生活様式およびバランスの悪い食事などの危険因子を最小化することに向けられた努力、さらに医薬組成物を使用した異常脂質血症の治療上の処置にもかかわらず、心筋梗塞および他の心血管疾患による死亡は、引き続き非常に高いままである。
心血管疾患のリスクが、血漿中の低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）濃度に大きく依存することが実証されている。
高濃度のＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドが心血管疾患の発症の一因となるのに対し、高濃度の高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）はこれらのリスクを減少する。したがって、異常脂質血症は、心血管疾患に対する唯一の危険特性を有するというより、むしろ１種または２種以上の脂質障害を含む可能性がある。
トリグリセリド、ＬＤＬおよびＨＤＬの濃度に対して作用する多くの因子の中で、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク）は重要な役割を果たす。ＣＥＴＰは、血漿のＨＤＬと、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）およびトリグリセリドを含む超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）との間のコレステロールエステルおよびトリグリセリドの転送および交換を触媒する。脂質プロフィールが高リスクの心血管疾患を呈する個人では、リポタンパク質に含まれるこれらの様々な脂質の濃度に対するＣＥＴＰの作用は増加し、アテローム発生前と考えられる。
したがって、ＣＥＴＰの活性を、ＣＥＴＰの発現の直接阻害または制御調節のいずれかによって調節することは、可能な治療上の処置手段と考えることができる（例えば、Ｋｕｓｈｗａｈａら、Ｊ.Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ,３４,(１９９３),１２８５−１２９７参照）。
このことが、多大な研究努力がＣＥＴＰ阻害剤に向けられ、ペプチド型および非ペプチド型の阻害剤が生まれている理由である。後者の中で、数例ではあるが、テトラヒドロキノリン型のＣＥＴＰ阻害剤（ＥＰ−Ａ−０８１８４４８）または２−アリールピリジン型のＣＥＴＰ阻害剤（ＥＰ−Ａ−０７９６８４６）、あるいはＥＰ−Ａ−０８１８１９７に記載のＣＥＴＰ阻害剤を挙げる。
文献でこれら様々な阻害剤が見られるにもかかわらず、より長い作用時間、生体媒体でのより良好な吸収およびより良好な溶解性を有し、副作用のリスクがより少ない、利用可能で新規な、より有効で、より特異的なＣＥＴＰ阻害剤を得ることは依然として主な関心事である。
本出願人は、トリフルオロメチルベンズアミド構造の化合物によって、全体的または部分的に、これらの目的を達成することを提案する。いくつかのトリフルオロメチルベンズアミドについて記載されているが、文献のデータにおいて、そのような誘導体がＣＥＴＰに対して有効性を持ち、そのため心血管疾患の治療に有効な可能性があることを示唆したものはない。
Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,１２,ｐｐ.２９９−３０３,(１９６９)：抗コクシジウム剤としてのα,α,α−トリフルオロトルアミド
ＦＲ ２ ３２９ ２６６：Ｎｏｕｖｅａｕｘ ａｍｉｎｏ−ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ,ｌｅｕｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｅｔ ｌｅｕｒ ｕｔｉｌｉｓａｔｉｏｎ ｅｎ ｔａｎｔ ｑｕｅ ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｓ［新規なアミノベンズアミド、その調製方法、及びその薬剤としての使用］
Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ３７,Ｈ,６,ｐｐ.４１３−４１５(１９８２)：置換ベンズアミドおよび駆虫剤および抗菌剤としてのベンズイミダゾールの合成
ＥＰ ９４７ ５００：スルホンアミドおよびカルボキシアミド誘導体、ならびにその活性成分と同じものを含む薬剤
ＦＲ ２ ８３８ ７３９：ｇｌｙｔ１および／またはｇｌｙｔ２の特異的阻害剤としてのＮ−［フェニル（ピペジリ−２−イル）］ベンズアミド
Ｗ０９２０６９６４：ダニ駆除剤および殺虫剤としてのピリミジノイルベンズアミド及び類似物の調製。
驚くべきことに、本出願人は、これらの目的を達成することが可能な新規トリフルオロメチルベンズアミド誘導体を同定している。
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）のベンズアミド誘導体
Figure 0005042987
［式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なってもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基であり、あるいは２個のＲ1およびＲ2基は、これらを担持する窒素原子と一緒になって式（ＩＩ）の飽和複素環基
Figure 0005042987
（式中、ＹおよびＺは、同一または異なってもよく、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３炭化水素系鎖であって、同一または異なってもよい、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルから選択される、１個または複数のＲ４基で置換されていてもよく、
Ｘは、炭素、酸素もしくはイオウ原子、または＞ＣＲ ６ Ｒ ７ 基であり、ここでＲ ６ およびＲ ７ は、同一または異なってもよく、ＯＨ、−ＣＯＯＡｌｋ基（ＡｌｋはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルを意味する）、−ＣＨ ２ ＯＨ基、置換または非置換の（Ｃ ６ 〜Ｃ １８ ）アリール基、置換または非置換の（Ｃ ６ 〜Ｃ １８ ）アロイル基、Ｎ−Ｒ ５ 基（Ｒ ５ は（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル基である）である）、あるいは、
前記２個のＲ１およびＲ２基は、これらを担持する窒素原子と一緒になってテトラヒドロイソキノリル基を形成する、
Ｒ３は、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣｌまたはＢｒであり、
ＡＲは、式（ＩＩＩ）の置換または非置換の（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール基
Figure 0005042987
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同一または異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、分枝鎖または非分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、置換または非置換アリール基、ＣＮ基およびトリフルオロメチル基から選択され、あるいは、
Ｒ8とＲ9またはＲ9とＲ10またはＲ10とＲ11またはＲ11とＲ12は一緒になって、−(ＣＨ2)P鎖(ｐ＝１〜５)を形成する）である］、
その光学および幾何異性体、酸化物形態、溶剤和物および互変異性形態、ならびに酸または塩基のその薬学的に許容される付加塩に関する。
式（Ｉ）の化合物の塩を形成するために使用することができる酸は、鉱酸または有機酸である。得られる塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、二水素リン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩およびパラ−トルエンスルホン酸塩である。
本発明は、特に薬学的に許容される塩を包含するが、またキラル酸によって得られる塩などの、式（Ｉ）の化合物の適切な分離または結晶化を可能にする塩も包含する。
使用することができるキラル酸の例には、(＋)−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、(−)−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、(−)−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、(＋)−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸、(Ｒ)−(＋)−リンゴ酸、(Ｓ)−(−)−リンゴ酸、(＋)−カンファン酸、(−)−カンファン酸、Ｒ(−)−１,１'−ビナフタレン−２,２'−ジイルリン酸水素、(Ｓ)−(＋)−１,１'−ビナフタレン−２,２'−ジイルリン酸水素、(＋)−ショウノウ酸、(−)−ショウノウ酸、(Ｓ)−(＋)−２−フェニルプロピオン酸、(Ｒ)−(−)−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−(−)−マンデル酸、Ｌ−(＋)−マンデル酸、Ｄ−酒石酸およびＬ−酒石酸、またはその２種またはそれ以上の混合物がある。
また、本発明は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物の光学異性体、特に立体異性体およびジアステレオ異性体を包含し、さらにラセミ混合物を含む、すべての割合の光学異性体の混合物も包含する。
また、一般にシスおよびトランス異性体として知られている、幾何異性体も、純粋形で、またはすべての割合の混合物として本発明の分野に含む。
また、置換基の性質によって、式（Ｉ）の化合物は、単独またはすべての割合の２種以上の混合物として、本発明にも含む、様々な互変異性形態であってもよい。
また、上記の式（Ｉ）の化合物は、これらの化合物のプロドラッグを含有する。
「プロドラッグ」という用語は、一旦、患者に投与すると、生体内で式（Ｉ）の化合物へ化学的および／または生物学的に変換する化合物を意味する。
本明細書の下記の記載において、「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素系鎖を意味する。
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、メチルブチル、エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、メチルペンチル、ジメチルブチル、エチルブチルおよびメチルエチルプロピルである。
「（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基」という用語は、３〜１０個の炭素原子を含む単環式、二環式または多環式の炭化水素系基を意味する。Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基の例は、特に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基およびシクロデシル基である。
さらに、本発明の文脈において、「（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基」という用語は、６〜１８個の炭素原子を含む単環式、二環式または多環式の芳香族基を意味する。挙げることができるアリール基には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基およびフェナントリル基がある。
さらに、本発明の文脈において、「（Ｃ6〜Ｃ18）アロイル基」という用語は、（Ｃ6〜Ｃ18）アリールが上記と同じ定義を有する、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール−Ｃ(＝Ｏ)−型の基を意味する。挙げることができる（Ｃ6〜Ｃ18）アロイル基には、ベンゾイル基、ナフトイル基、アントロイル基およびフェナントロイル基がある。
飽和または不飽和の５から８員の単環式複素環は、それぞれ飽和または不飽和の芳香族複素環の誘導体である。
より具体的には、モルホリン、ピペリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、ピロリジン、イソキサゾリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロキノリンおよびピラゾリジン、より具体的には以下を挙げることができる。
Figure 0005042987
本明細書で定義される様々なアリール基およびアリールラジカルは、場合により１種または２種以上の以下のＧ基によって置換される：
トリフルオロメチル；スチリル；ハロゲン原子；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基；および場合により以下で定義される１種または２種以上のＴ基によって置換され；アリールが上記の定義のように、場合により１種または２種以上のＴ基によって置換されるアリール基を表すアリール−ＣＯ−基；ニトロ；シアノ；(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル；(Ｃ1〜Ｃ10)アルキルカルボニル；(Ｃ1〜Ｃ10)アルコキシカルボニル−Ａ−(式中、Ａは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレン、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニレンまたは結合を表す）；(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル；トリフルオロメトキシ；ジ(Ｃ1〜Ｃ10)アルキルアミノ；(Ｃ1〜Ｃ10)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル；(Ｃ1〜Ｃ10)アルコキシ；場合により１種または２種以上のＴ基によって置換される(Ｃ6〜Ｃ18)アリール；(Ｃ6〜Ｃ18)アリール(Ｃ1〜Ｃ10)アルコキシ(ＣＯ)n−(式中、ｎは０または１であり、アリールは場合により１種または２種以上のＴ基によって置換される）；(Ｃ6〜Ｃ18)−アリールオキシ(ＣＯ)n−(式中、ｎは０または１であり、アリールは場合により１種または２種以上のＴ基によって置換される)；(Ｃ6〜Ｃ18)アリールチオ(式中、アリールは場合により１種または２種以上のＴ基によって置換される）；(Ｃ6〜Ｃ18)アリールオキシ(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル(ＣＯ)n−(式中、ｎは０または１であり、アリールは場合により１種または２種以上のＴ基によって置換される）；Ｏ、ＮおよびＳから選択され、場合により１種または２種以上のＴ基によって置換される、１個または複数のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５から８員の単環式複素環；場合により１種または２種以上のＴ基によって置換される(Ｃ6〜Ｃ18)アリールカルボニル；(Ｃ6〜Ｃ18)アリールカルボニル−Ｂ−(ＣＯ)n−(式中、ｎは０または１であり、Ｂは、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレンまたは(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニレンを表し、アリールは、場合により１種または２種以上のＴ基によって置換される）；(Ｃ6〜Ｃ18)アリール−Ｃ−(ＣＯ)n−(式中、ｎは０または１であり、Ｃは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキレンまたは(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニレンを表し、アリールは場合により１種または２種以上のＴ基によって置換される）；上記で定義されるように、飽和または不飽和複素環に融合され、場合により１種または２種以上のＴ基によって置換される、(Ｃ6〜Ｃ18)アリール；(Ｃ2〜Ｃ10)アルキニル；Ｔはハロゲン原子；(Ｃ6〜Ｃ18)アリール；(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル；(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ；(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ6〜Ｃ18)アリール；ニトロ；カルボキシル；(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボキシルから選択され；ならびにＴは、飽和または不飽和複素環を置換する場合、オキソを表すことがあり；または代わりにＴは、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル；あるいは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルカルボニル((Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)n−(式中、ｎは０または１である)を表す。
２個の隣接する炭素原子が置換される場合、Ｔは、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジイル鎖またはＣ1〜Ｃ6アルキレンジオキシ鎖を表すことができる。
「ハロゲン原子」という用語は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子を意味する。
「アルキレンジイル鎖」という用語は、水素原子の引き抜きによって、上記で定義されたアルキル基から誘導された直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素系型の二価の基を意味する。好ましいアルキレンジイル鎖の例は、−(ＣＨ2)k−鎖（式中、ｋは２、３、４、５および６から選択される整数である）、ならびに＞Ｃ(ＣＨ3)2鎖および−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−鎖である。アルキレンジオキシ鎖は、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−（式中、Ａｌｋは直鎖または分枝鎖アルキレンを表す）を意味し、アルキレンは、上記の定義のように、アルキレンジイルに対するものと理解される。好ましい−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−の意味は、例えば−Ｏ−Ｃ(ＣＨ3)2−Ｏおよび−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である。
「アルケニレン」という用語は、１つまたは複数のエチレン不飽和、好ましくは１〜３つのエチレン不飽和を含む不飽和のアルキレン鎖を定義する。アルキレン鎖の例は−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。
「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の不飽和のアセチレン型を含む脂肪族炭化水素系基を意味する。好ましい例はＨＣ≡Ｃ−である。
本発明の第１の好ましい化合物のサブグループは、式（Ｉ）
（式中、Ｒ1およびＲ2は、窒素と共に以下の群を形成し、
Figure 0005042987
その他の置換基は、上記定義の通りである）の化合物からなる。
本発明の第２の好ましい化合物のサブグループは、式（Ｉ）
（式中、Ｒ3はＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣｌまたはＢｒであり、
その他の置換基は、上記定義の通りである）の化合物からなる。
本発明の第３の好ましい化合物のサブグループは、式（Ｉ）
［式中、ＡＲは式（ＩＩＩ）：
Figure 0005042987
（式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12は、水素を表し、
Ｒ10およびＲ11は塩素を表す）の基であり、
その他の置換基は、上記定義の通りである］の化合物からなる。
一実施形態によれば、本発明の化合物はこれら３種のサブグループの特徴を合わせた化合物である。
より具体的には、好ましい化合物は以下から選択される式（Ｉ）の化合物である。
・Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−３−ニトロ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
・３−アミノ−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
・３−ブロモ−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
・３−シアノ−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
・２−アゼパン−１−イル−３−クロロ−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
・３−クロロ−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルピペリド−１−イル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
・３−クロロ−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリド−１−イル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
・メチル−１−［２−クロロ−６−（（（３,４−ジクロロフェニル）アミノ）カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキシレート；
・３−クロロ−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシメチルピペリド−１−イル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
・３−クロロ−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−２−（３,５−ジメチルピペリド−１−イル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
・３−クロロ−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−２−（オクタヒドロイソキノール−２(１Ｈ)イル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド。
また、本発明は、１種または２種以上の薬学的に許容されるビヒクルまたは賦剤と合わせて、上記の定義のように、薬学的に有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物（有効成分）を含有する医薬組成物または薬物に関する。
第１の実施形態によれば、これらの組成物は、固体形態であって、任意の通常の単位形態または分散形態を取ることができる。「単位形態」とういう用語は、錠剤、ゲルカプセルなどの構造を意味する。「分散形態」という用語は、任意の粉状、顆粒状または同様な形態を意味する。これらの例えば、錠剤、ゲルカプセル、粉末または顆粒などの様々な固体形態は、即時放出型または制御もしくは遅延放出型とすることができる。固体形態でのこれらの組成物または薬物は、一般に経口用を意図するものであって、場合により液体のビヒクルまたは賦剤で希釈または溶解された後の経口用である。しかし、特に粉状または顆粒状では、これらの組成物または薬物を、非経口経路、好ましくは液体の賦剤またはビヒクルで溶解または分散後、注射溶液の形態での静脈内経路など他の経路を通した投与、あるいは例えば局部または局所に適用するための溶液、クリーム、ポマード、ゲルなどの適した薬剤形態で、溶解または分散後、局部または局所の経路を通した投与を意図することができる。また、皮膚への塗布のため、好ましくは皮膚を通して活性成分を投与するために、好ましくは粘着性の、器具またはその他の製品へそのような組成物または薬物を混合することも想定できる（例えば、経皮パッチ）。
また、本発明による医薬組成物または薬物は、第２の実施形態に従って、直接、経口投与用の溶液の形態、特に非経口および好ましくは静脈内注射用の溶液、または代わりに、これらの組成物において活性成分を溶解または分散させることができる、溶液、クリーム、ポマード、ゲルなどの形態、あるいは代わりに任意の局所または局部塗布用の製品または器具の形態であってもよい。
一実施形態によれば、例えば経口投与用の固体形態組成物を、有効成分に増量剤、ならびに場合により結合剤、崩壊剤、潤滑剤、色素および／または風味増強剤を加え、その混合物を錠剤、コート錠、顆粒、粉末またはカプセルに成形することによって調製する。
増量剤の例には、ラクトース、コーンスターチ、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、結晶セルロースおよび二酸化ケイ素がある。結合剤の例には、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンがある。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油がある。色素は、薬剤用に許可されている任意の色素でよい。風味増強剤の例には、ココアパウダー、ハーブ状のミント、芳香性粉末、油状のミント、ボルネオールおよびシナモン粉末がある。言うまでもなく、錠剤または顆粒は、糖、ゼラチンなどで適切にコーティングすることができる。
一実施形態によれば、有効成分を含有する注射用形態を、必要に応じて、前記有効成分をｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁化剤、可溶化剤、安定剤、等張化剤および／または保存剤と混合して、標準の方法に従って、その混合物を非経口、例えば静脈内、皮下または筋肉内注射用の形態に変えることによって調製する。必要に応じて、得られた注射用形態を標準の方法を用いて冷凍乾燥させてもよい。懸濁化剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、粉末状トラガカントゴム、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよびポリエトキシレート化ソルビタンモノラウレートがある。可溶化剤の例には、ポリオキシエチレンで硬化されたヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシレート化ソルビタンモノラウレートおよびヒマシ油脂肪酸エチルエステルがある。さらに、安定剤は、亜硫酸ナトリウム、ナトリウムメタサルファイトおよびエーテルを含み、保存剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾールおよびクロロクレゾールを含む。
また、本発明は、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症および／またはＩＩ型糖尿病、ならびに肥満および微小血管合併症（例えば、腎症および神経障害）などの関連の疾患の予防または治療のための薬物の調製における、本発明の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。その使用は、特にＣＥＴＰに対する抑制作用によるこれら疾患の治療または予防に向けられる。
また、本発明は、本発明による医薬組成物または薬物の有効量を、それを必要とする患者に投与する、これら疾患を治療または予防するための方法に関する。そのような方法の実施のために、医薬組成物または薬物を、特に本明細書から浮かび出る、経口経路、非経口経路、または局所もしくは局部経路などの任意の適した経路を通して投与することができる。
より一般的に、本発明は、患者のＣＥＴＰの抑制を誘発するために、ＣＥＴＰの活性が原因の、または関連するあらゆる疾患、状態または容態を治療または予防するための方法に関する。本法は、上記の疾患などの関連する疾患の予防および治療に関するこの抑制の正の効果から利益を得ることを可能にする。
予防または治療を目的とした、本発明の化合物の有効投与量および薬量学は、例えば患者の体格、所望の治療目的、治療を受ける病態の性質、使用される特定の医薬組成物、ならびに治療医師の観察および結論などの多くの要因によって決まる。
例えば経口投与の場合、例えば錠剤またはゲルカプセルにおいて、可能な式（Ｉ）の化合物の適した用量(有効成分)は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日（１日における体重(ｋｇ)あたりの量）の有効成分、好ましくは約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、およびより好ましくは約２〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
代表的な体重の１０ｋｇおよび１００ｋｇが、使用可能なおよび上記の毎日の経口投与量の範囲を示すために考慮される場合、式（Ｉ）の化合物の適した用量は、約１〜１０ｍｇと１，０００〜１０，０００ｍｇ／日、好ましくは約５〜５０ｍｇと５００〜５，０００ｍｇ／日、より好ましくは約１０．０〜１００．０ｍｇと１００．０〜１，０００．０ｍｇ／日、およびより好ましくは約２０．０〜２００．０ｍｇと約５０．０〜５００．０ｍｇ／日の有効成分となる。
これらの用量範囲は、投与患者に対する１日あたりの有効成分の総量を表す。１日あたりの投与回数は、異化およびクリアランスの割合に反映した、活性物質の半減期、ならびに患者の血漿または他の体液に達する治療効果のために求められる前記活性物質の最低および最適濃度などの、薬物動態学的および薬理学的因子に応じて、広い割合の範囲内で異なる場合がある。
また、他の因子も、毎日の投与回数、および１回の摂取で投与すべき活性物質量に関する決定の際に考慮されることがある。これらの他の因子のうち、治療される患者の個々の反応は小さなことではない。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製に関する様々なプロセスに関し、これらについて、明確に、また詳細に、図１、図２および図３で掲示した合成のスキーム１(方法Ａ)、２(方法Ｂ)および３(方法Ｃ)（これらの様々な可変の置換基は、式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである）で示す。
方法Ａ：これは、より具体的には、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ3がＮＨ2またはＮＯ2基を表す）に特に適する。
一般に、
−図１に表される式（ＩＶ）の２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル酸を、有機溶剤媒体中で塩素化剤によって処理し、次に、得られた生成物を、水／ケトン溶剤媒体中で、式（Ｖ）のアミンＡＲ（式中、Ｒ8からＲ12は上記定義の通りである）の作用にかけ、式（ＶＩ）のアミドを得る、
−このアミドを、アミンＨＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は上記定義の通りである）の作用にかけ、式（ＩＡ）のベンズアミド誘導体を得る、
−場合により、式（ＩＡ）の化合物を、水素下で接触還元を通して式（ＩＢ）のベンズアミド誘導体に変換する。
このプロセスは、２−クロロ−５−チフルオロメチルベンゾイン酸から出発してもよく、イオウ媒体中で硝酸によって処理して、式（ＩＶ）の酸を得る(Ｗｅｌｃｈ Ｄ.Ｅら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ. ,(１９６９),１２,ｐｐ.２９９−３０３)。この反応は、高温、特に４０と８０℃の間の例えば約６０℃で、十分な時間、例えば１５分と１時間の間実施する。得られた式（ＩＶ）の酸を、例えば冷却および場合により再結晶による析出によって、固体形態で回収することができる。
次に、式（ＩＶ）の酸を、１時間から数時間、例えば約１時間から約３時間（例えば２時間）の範囲となりうる十分な時間、還流させながら、トルエンまたはキシレンなどの芳香族溶剤中でＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2または(ＣＯＣｌ)2などの塩素化剤によって処理する。
したがって、（場合により反応媒体の蒸発後）得られた酸塩化物を、１時間から数時間、例えば約１５時間から約２４時間（例えば１８時間）の範囲となりうる十分な時間、式（Ｖ）のアミンによって処理する。反応温度は、一般に１５℃と１００℃の間、例えば１５℃と６０℃の間、さらに好ましくは１５℃と３０℃（例えば２５℃）の間の室温の範囲である。本反応は、水およびケトン溶剤、例えばアセトンを含み、好ましくは水／ケトン溶剤の割合が０．５と３の間、さらに好ましくは０．５と１．５の間で含む混合液中で実施する。好ましくは、ケトン溶剤中のアミン（Ｖ）溶液を（好ましくは低温、例えば０℃で）、水／ケトン溶剤媒体の（ＩＶ）溶液に徐々に加え（例えば１滴ずつ）、それから混合液を所望の温度でインキュベートする。インキュベーション後、（ＶＩ）の固体を例えば水を加えることによって調製することができる。このようにして式（ＶＩ）の化合物が得られる。
次に、式（ＶＩ）の化合物を式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンで処理する。好ましくは、本反応を、エチルエーテル、ジ−ｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタンなどのタイプ、あるいは代わりにジオキサンまたはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのタイプの、テトラヒドロフランおよびジオキサンが好まれる直鎖または環状エーテルなどの非プロトン溶剤中で実施する。前記反応の反応温度は、一般に２０℃と１５０℃の間、例えば２０℃と１２０℃の間、さらに好ましくは２０℃と１００℃の間の範囲である。このようにして式（ＩＡ）の化合物が得られる。好ましくは、アミンを溶剤中の（ＩＶ）の溶液に加える。インキュベーション後、得られたベンズアミド誘導体（ＩＡ）を回収し、次に場合により、後述のように、変換させることができる。回収は、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥および濃縮させ、エチルエーテルおよびエタンに溶解させ、そして固体を回収および乾燥することによって実施することができる。
例えば、ラネーニッケルまたはパラジウムなどの適した触媒の存在下で、接触還元によって、式（ＩＢ）のベンズアミド誘導体を得る。より具体的には、本触媒を、ＴＨＦなど、非プロトン溶剤中の式（ＩＡ）の化合物の溶液に加え、水素化を、好ましくは室温（１５〜３０℃、例えば２５℃）で、適したＨ2分圧の、特に３０と６０バールの間、例えば４５バールで実施する。反応終了後、本触媒を除去し、化合物（ＩＢ）を回収することができる。
このプロセス（方法Ａ）は、実施例１および２でより具体的に述べる。
方法Ｂ：スキーム２（図２）に記載のこの変異体は、より具体的には式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ3はＢｒまたはＣＮ基を表す）に適する。
一般に、
−図２に示される式（ＩＸ）のアミノエステルをザンドマイヤー反応にかけ、対応するブロモエステルを得る、
−このブロモエステルを水／アルコール混合液中で塩基で処理することによって、式（ＸＡ）の酸に変換する、
−この酸を有機溶剤媒体中塩素化剤で処理し、次に得られた生成物を水／ケトン溶剤媒体中で式（Ｖ）のアミンＡＲ（式中、Ｒ8からＲ12は上記定義の通りである）で処理し、式（ＩＣ）のアミドを得る、
−場合により、式（ＩＣ）の化合物を、遷移金属系触媒の存在下でＣｕＣＮを用いた反応によって、式（ＩＤ）のベンズアミド誘導体に変換する。
このプロセスは、図の方法Ａ（ステップ１）のように調製した、式（ＩＶ）の酸塩化物から出発してもよく、次に、約１０℃から５０℃の温度、例えば、室温で、エタノールで処理する。したがって、蒸発によって回収することが可能で、次に、場合により、例えばろ過によって精製することができる、式（ＩＶＡ）のエチルエステルを得る（実施例３のステップａ）を参照）。
次に、式（ＩＶＡ）の化合物を、式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンで処理する。好ましくは、本反応を、エチルエーテル、ジ−ｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタンなどのタイプ、あるいは代わりにジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのタイプの、テトラヒドロフランおよびジオキサンが好まれる直鎖または環状エーテルなどの非プロトン溶剤中で実施する。インキュベーションは、１２から２４時間、例えば１８時間、好ましくは１５℃と３０℃の間の、例えば２５℃の室温で持続させてもよい。特に、このステップを非プロトン溶剤中の（ＩＶＡ）溶液にアミンを加えることによって実施してもよい。インキュベーション後、化合物（ＶＩＩＩ）を、例えば水を加え、エチルエーテルで本化合物を抽出し、引き続いて、水で洗浄し乾燥させ、場合により有機相を濃縮することによって回収できる。このようにして式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の接触還元によって式（ＩＸ）のアミノ化合物を得る。この還元は、ラネーニッケルまたはパラジウム、例えばＰｄ／Ｃ(炭に担持されたパラジウム)などの触媒の存在下で、特に、この触媒、およびシクロヘキセンなどの溶剤を、エタノールなどのアルコール中の化合物（ＶＩＩＩ）に加えて、還流させながら１から数時間（例えば１０時間）、例えば５時間撹拌することによって実施することができる。次に、触媒を、例えばろ過によって除去し、場合により固体を、例えばクロマトグラフィー（例えばシリカ上の）によって精製することができる。
次に、このように得られた化合物（ＩＸ）を、例えばザンドマイヤー反応およびより具体的には、Ｄｏｙｌｅ Ｍ.Ｐ．，Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ.４２，Ｎｏ １４,ｐｐ.２４２６−２４３１(１９７７)に従って、極性溶剤、例えばアセトニトリル中で、ｔ−ブチル亜硝酸塩およびＣｕＢｒ2で処理する。これを、極性溶剤中の化合物（ＩＸ）の溶液をｔ−ブチル亜硝酸塩およびＣｕＢｒ2の溶液に加えることによって実施してもよい。反応温度は、１５℃と３０℃の間、例えば２０℃と２５℃の間の室温で維持することが好ましい。本反応は、撹拌しながら、数十分、例えば１時間実施する。次に、化合物（Ｘ）を回収、濃縮および／または精製する。例えば、媒体をＥｔＯＡｃに注いでもよく、有機相を、水、次に飽和ＮＨＣＯ3溶液そして鹹水で洗浄する。引き続いて、例えばＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、次いでクロマトグラフィー（例えばシリカ上）によって精製する。
式（Ｘ）の化合物を、アルコール／水混合液（メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールなどのＣ1〜Ｃ4アルコール、エタノールが好まれる）、例えばエタノール／水混合液中で、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基で処理することによって得る。前記反応を、高温で、好ましくは水／アルコール混合液の還流点で、好ましくは撹拌しながら実施することで、式（ＸＡ）の化合物を得る。本化合物の回収を、沈殿によって、例えば蒸発、水への溶解、酸性化、洗浄および沈殿物の乾燥によって実施してもよい。
化合物（ＸＡ）を、方法Ａの式（ＶＩ）の化合物の生成について記載されたものと同一のプロセスに従って式（ＩＣ）の生成物に変換する。式（ＩＣ）のベンズアミド誘導体を回収し、次いでさらに場合により後述のように変換することができる。
次に、式（ＩＣ）の化合物を、Ｎｉ（０）および／またはＰｄ（０）複合体、例えばＮｉ(ＰＰｈ3)4、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4およびＰｄ(ＰＰｈ)2Ｃｌ2、より具体的にはＰｄ(ＰＰｈ3)4などの遷移金属系触媒の存在下で、ＣｕＣＮで処理する(Ｓａｋａｌｉｂａｒａ Ｙ.ら、Ｂｕｌｌ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｊｐｎ．，１９８８，Ｖｏｌ.６１，ｐｐ.１９８５−１９９０およびＥＰ−Ａ−１２４６８１３）。シアン化銅／式（ＩＣ）化合物の割合は、０．５と５の間、より具体的には０．５と３の間、さらに好ましくは１と３の間でよく、触媒は、好ましくは式（ＩＣ）の化合物に対して０．５〜１０重量％、好ましくは２〜６重量％およびより具体的には約４〜５重量％に対応する量で使用する。このようにして式（ＩＤ）のベンズアミド誘導体が得られる。より具体的には本反応を以下のように実施することができる。ＣｕＣＮおよび本複合体を、ＤＭＦなどの溶剤中の化合物（ＩＣ）の溶液に加える。混合液を、窒素雰囲気下で、数時間、例えば３時間還流する。引き続き、冷却、水への添加および例えば酢酸エチルなどで抽出、さらに有機相の洗浄および乾燥のステップ、ならびに場合により、例えばクロマトグラフィー（例えばシリカ上）による精製を行うことができる。
このプロセス（方法Ｂ）は、実施例３および４でより具体的に述べる。
方法Ｃ：これは、より具体的には式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ3は塩素を表す）に適する。
一般に：
−図３に示される式（ＸＩ）の酸塩化物を、水／ケトン溶剤媒体中で、式（Ｖ）のアミンＡＲ（式中、Ｒ8からＲ12は上記定義の通りである）の作用にかけ、式（ＸＩＩ）のアミドを得る。
−このアミドを、アミンＨＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は上記定義の通りである）の作用にかけ、式（ＩＥ）のベンズアミド誘導体を得る。
この変異体によって、３−クロロ−２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)塩化ベンゾイル（式（ＸＩ））を、１から数時間、例えば約２時間から約１２時間の範囲の間、式（Ｖ）のアミンで処理する。反応温度は、一般に０℃と５０℃の間、例えば０℃と２０℃の間、さらに好ましくは５℃と１５℃の間の範囲である。本反応は、水およびケトン溶剤、例えばアセトンを含む混合液中で、水／ケトン溶剤の割合が０．５と３の間、さらに好ましくは０．５と１．５の間で実施する。より具体的には、このプロセスを以下のように実施することができる。ケトン溶剤中の（ＸＩ）の溶液を、徐々に、好ましくは１滴ずつ、水／ケトン溶剤の混合液、この溶液が好ましくは両方の場合で同一である、例えば、アセトンであるアミンの溶液へ加える。撹拌しながら、選択した温度でインキュベートした後、水の特に冷水を加えてもよく、次に形成した白色の沈殿物を回収し、さらに実施例に記載のように処理することができる。このようにして式（ＸＩＩＩ）の化合物が得られる。
次に、式（ＸＩＩ）の化合物をＨＮＲ1Ｒ2のアミンで処理する。好ましくは、本反応を、エチルエーテル、ジ−ｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタンなどのタイプ、あるいは代わりにジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのタイプの、テトラヒドロフランおよびジオキサンが好まれる直鎖または環状エーテルなどの非プロトン溶剤中で実施する。前記反応の反応温度は、一般に２０℃と１５０℃の間、例えば５０℃と１２０℃の間、さらに好ましくは７０℃と１００℃の間の範囲である。例えば、非プロトン溶剤中の式（ＸＩＩ）の化合物およびアミンの混合液を、選択した温度で数時間（２時間と２０時間の間、例えば約６時間）撹拌する。次に、混合液を蒸発させ、固体をジクロロメタン／水などの溶剤／水に溶解させ、続いて有機相を乾燥させ、場合により、例えばクロマトグラフィー（例えばシリカ上）によって精製することができる。このようにして式（ＩＥ）の化合物が得られる。
このプロセス（方法Ｃ）は、実施例５から１１でより具体的に述べる。
上記のプロセスにおいて、作業条件は、調製することが望まれる式（Ｉ）の化合物に存在する様々な置換基に応じて、かなり異なる可能性があることを理解すべきである。そのような変化および適応は、例えば科学的観点、特許文献、ケミカルアブストラクト、インターネットを含むコンピュータのデータベースなどから当業者が容易に入手できる。同様に、出発物質は、市販のものか、または当業者が、例えば上記の様々な出版物およびデータベースから容易に発見することができる、合成を通して入手できるものかのいずれかである。
式（Ｉ）の化合物の可能な光学異性体は、一方では、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物から、当業者に公知である異性体の分離および／または精製の標準技術を通して得ることができる。また、光学異性体は、光学活性な出発化合物の立体選択的合成を通して直接得ることができる。
後述の実施例は、いかなる形であれ本発明を制限することなく本発明を例示する。これらの実施例およびプロトン核磁気共鳴データ（３００ＭＨｚ ＮＭＲ）において、以下の略語を使用している。文字のｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｏは八重線、ｍは複雑な多重線、ｂは広幅線。特に明記しない限り、化学シフトδはｐｐｍで表す。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。
実施例
１）方法Ａ（スキーム１、図１）：
実施例１
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−３−ニトロ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド
ステップａ）：２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸
室温で、２０％オレウム（６ｍｌ）を含む発煙硫酸中で２−クロロ−５−トリフルオロメチル安息香酸（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解後、反応媒体の温度を６０℃未満に維持するために、発煙硝酸（１．７ｍｌ）を１滴ずつ３０分間かけて加える。冷却後、氷を加え、沈殿物を分離し、水で洗浄し、乾燥させる。水からの再結晶化後、２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸に相当する２．１５ｇの固体を得る(ｍ.ｐ.＝１７３℃）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：８．４１(ｄ,１Ｈ)、８．７１(ｄ,１Ｈ)、１４．３０(ｓ,１Ｈ)。
ステップｂ）：２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド
２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸（１．３５ｇ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液に、１．２ｍｌのＳＯＣｌ2を添加する。２時間還流した後、反応の終了を赤外線（１７８８ｃｍ-1の新しいバンド）によるモニタリングによって確認する。反応媒体を蒸発乾固し、得られた黄色の油、２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを、さらに精製することなく以下のステップで使用する。
ステップｃ）：Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンズアミド
３，４−ジクロロアニリン（２．６ｇ、２当量）の１／１のアセトン／水混合液（３０ｍｌ）溶液に、０℃で１滴ずつ、２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（２．３ｇ、１当量）のアセトン（１０ｍｌ）溶液を加える。室温で１８時間後、水２０ｍｌを加える。得られた固体を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させる。３．１ｇのＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンズアミドを得る（ｍ.ｐ.＝２０２℃）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：７．４７(ｍ,２Ｈ)、７．６７(ｓ,１Ｈ)、７．９０(ｄ,１Ｈ)、８．１４(ｄ,１Ｈ)、８．１９(ｄ,１Ｈ)。
ステップｄ）：Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−３−ニトロ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンズアミド（０．７６ｇ、１当量）のジオキサン（１２ｍｌ）溶液に、ピペリジン（０．４ｍｌ、２．２当量）を加える。２５℃で１８時間撹拌した後、水１０ｍｌを加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥および濃縮する。得られた橙色の油を、エチルエーテル２ｍｌおよびヘキサン１２０ｍｌに溶解させる。０℃で３日後、固体を吸引ろ過し、乾燥させる。５４０ｍｇのＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−３−ニトロ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミドを得る(ｍ.ｐ.＝１４４℃）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：１．７(ｍ,６Ｈ)、３．２(ｍ,４Ｈ)、７．４(ｍ,２Ｈ)、７．９(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ)、８．０(ｓ,１Ｈ)、８．５(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ)、１０．５(ｓ,１Ｈ)。
実施例２
３−アミノ−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド
実施例１のＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−３−ニトロ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド（４．１５ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に、窒素下でラネーニッケル（２ｇ）を加える。反応媒体を４５バールの圧力下で室温で水素化する。反応終了後（水素の安定した吸着）、触媒を除去し媒体を濃縮する。３．１５ｇの３−アミノ−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミドを、白色の固体として得る
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：１．８(ｍ,６Ｈ)、３．２(ｍ,４Ｈ)、３．７(ｍ,１Ｈ)、４．７(広幅 ｓ,１Ｈ)、７．０(ｓ,１Ｈ)、７．４(ｍ,３Ｈ)、８．０(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ)、９．６(ｓ,１Ｈ)。
ＩＩ）方法Ｂ（スキーム２、図２）：
実施例３：３−ブロモ−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド
ステップａ）：２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸エチル
実施例１のステップｂ）で得た２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（５．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌する。蒸発乾固した後、ペースト状の固体をシリカでろ過（溶出剤：ジクロメタン）して精製する。４．２ｇの２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸エチルを、淡黄色の油の形で得る
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：１．４４(ｔ,３Ｈ)、４．４４(ｑ,２Ｈ)、８．０８(ｄ,１Ｈ)、８．１９(ｄ,１Ｈ)。
ステップｂ）：３−ニトロ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸エチル
２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸エチル（４．２ｇ、１当量）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液に、ピペリジン（３．９ｍｌ、２．１当量）を加える。室温で１８時間撹拌した後、媒体を水（５０ｍｌ）に注ぎ、生成物をエチルエーテルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。４．９ｇの３−ニトロ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸エチルを、無色の油の形で得る
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：１．４１(ｔ,３Ｈ)、１．６２(ｍ,６Ｈ)、３．０５(ｍ,４Ｈ)、４．４１(ｑ,２Ｈ)、７．８４(ｄ,１Ｈ)、７．８８(ｄ,１Ｈ)。
ステップｃ）：３−アミノ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸エチル
エタノール（５０ｍｌ）の３−ニトロ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸エチル（４．９ｇ、１当量）溶液に、シクロヘキセン（１０．５ｍｌ、７．５当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を加え、混合液を５時間還流させながら撹拌する。触媒をろ過により除去し、濃縮して乾燥させた後、ペースト状の固体をシリカのクロマトグラフィー（溶出剤：４／１のペンタン／エーテル）によって精製する。２．１５ｇの３−アミノ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸エチルを、赤みを帯びた油の形で得る
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：１．４３(ｔ,３Ｈ)、１．６４(ｓ,２Ｈ)、２．７４(ｍ,６Ｈ)、４．３０(ｓ,４Ｈ)、４．３８(ｑ,２Ｈ)、７．０２(ｄ,１Ｈ)、７．１２(ｄ,１Ｈ)。
ステップｄ）：３−ブロモ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸エチル
亜硝酸ブチル（１．７ｍｌ、１．９当量）およびＣｕＢｒ2（３．２５ｇ、２．１５当量）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液に、２０℃と２５℃の間の温度で維持しながら、３−アミノ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸エチル（２．１５ｇ、１当量）のアセトニトリル（１４ｍｌ）溶液を加える。この温度で１時間撹拌した後、媒体をＥｔＯＡｃに注ぎ、有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ3および次いで鹹水で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した後、ペースト状の固体をシリカのクロマトグラフィー（溶出剤：９／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製する。８３０ｍｇの３−ブロモ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸エチルを、ベージュ色の油の形で得る
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：１．４０(ｔ,３Ｈ)、１．６７(ｍ,６Ｈ)、３．０７(ｓ,４Ｈ)、４．３８(ｑ,２Ｈ)、７．６８(ｄ,１Ｈ)、７．８８(ｄ,１Ｈ)。
ステップｅ）：３−ブロモ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸
３−ブロモ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸エチル（８３０ｍｇ、１当量）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（６１０ｍｇ、５当量）を加える。２時間、還流させながら撹拌した後、反応媒体を蒸発乾固し、水（２０ｍｌ）に溶解させ、１ＮのＨＣｌで酸性化する。沈殿物を、吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させる。６００ｍｇの３−ブロモ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸を、白色の固体の形で得る
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．５８(ｍ,３Ｈ)、１．６４(ｍ,３Ｈ)、３．０８(ｍ,４Ｈ)、７．８４(ｄ,１Ｈ)、８．０９(ｄ,１Ｈ)、１４．０７(ｓ,１Ｈ)。
ステップｆ）：３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド
３−ブロモ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸（６８０ｍｇ、１当量）のトルエン（１５ｍｌ）溶液に、ＳＯＣｌ2（０．５５ｍｌ）を加える。２時間還流した後、反応媒体を蒸発乾固し、得られた油をアセトン（５ｍｌ）に溶解させる。１５℃と２０℃の間の温度で維持しながら、この溶液を１滴ずつ３,４−ジクロロアニリン（６２５ｍｇ、２当量）の水（７ｍｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）溶液に加える。室温で１時間撹拌した後、沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させる。８２０ｍｇの３−ブロモ−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミドを、白色の固体の形で得る
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：１．８(ｍ,６Ｈ)３．４(ｍ,４Ｈ)７．５(ｍ,２Ｈ)７．９(ｄ,Ｊ＝１．５Ｈｚ,１Ｈ)８．０(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ)８．５(ｄ,Ｊ＝１．５Ｈｚ,１Ｈ)１２．４(ｓ,１Ｈ)。
実施例４
３−シアノ−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド
実施例３の３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド（６２０ｍｇ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍｌ、窒素で１時間脱気する）溶液に、ＣｕＣＮ（２００ｍｇ、１．８当量）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（５８ｍｇ、０．０４当量）を加える。窒素雰囲気下で３時間還流した後、反応媒体を冷却し、水２０ｍｌに注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出する。水で洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた油をシリカのクロマトグラフィー（溶出剤：９／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製する。３１０ｍｇの３−シアノ−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミドを得る（白色の固体、ｍ.ｐ.＝１７５℃）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：１．８(ｍ,６Ｈ)３．４(ｍ,４Ｈ)７．５(ｍ,２Ｈ)８．０(ｍ,２Ｈ)８．７(ｄ,Ｊ＝１．９Ｈｚ,１Ｈ)１１．７(ｓ,１Ｈ)。
ＩＩＩ）方法Ｃ（スキーム３、図３）：
ステップａ）：Ｎ−アリール−３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアミドの調製のための一般的な手順
アリールアミン（２０ｍｍｏｌ、２当量）の２／１のアセトン／水混合液（６０ｍｌ）溶液に、１滴ずつ５℃で、３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（２．６８ｇ、１当量）のアセトン（４０ｍｌ）溶液を加える。５℃で３時間撹拌した後、冷水１２０ｍｌを加える。Ｎ−アリール−３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアミドの白色の沈殿物を、吸引ろ過し、水ですすぎ、次にヘプタンですすぎ、真空下で乾燥させる。
ステップｂ）：Ｎ−アリール−３−クロロ−２−（シクロアルキルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンズアミドの調製のための一般的な手順
ジオキサン（２８ｍｌ）に溶解させたＮ−アリール−３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアミド（１．７ｍｍｏｌ、１当量）および式（ＩＩ）のシクロアルキルアミン（３．４ｍｍｏｌ、２当量）の混合液を、９０℃で６時間撹拌する。蒸発乾固し、ジクロロメタン／水の混合液に溶解させた後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濃縮した後、Ｎ−アリール−３−クロロ−２−(シクロアルキルアミノ)−５−トリフルオロメチルベンズアミドを、シリカのクロマトグラフィー（溶出剤：３／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製する。
以下の実施例５から１１の化合物は、アリールアミンとして３，４−ジクロロアニリンおよび示したシクロアルキルアミンを使用して、上記の一般的な手順に従って調製した。
実施例５
２−アゼパン−１−イル−３−クロロ−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−５−トリフルオロメチルベンズアミド
シクロアルキルアミン：アゼパン
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：１．８(ｍ,４Ｈ)、１．９(ｍ,４Ｈ)、３．４(ｍ,４Ｈ)、７．５(ｍ,２Ｈ)、７．８(ｄ,Ｊ＝１．９Ｈｚ,１Ｈ)、７．９(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ)、８．６(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ)、１２．７(ｓ,１Ｈ)。
実施例６
３−クロロ−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(４−メチルピペリド−１−イル)−５−トリフルオロ−メチルベンズアミド
シクロアルキルアミン：４−メチルピペリジン
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：１．１(ｄ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,３Ｈ)、１．６(ｍ,５Ｈ)、３．１(ｍ,２Ｈ)、３．７(ｍ,２Ｈ)、７．４(ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,１Ｈ)、７．６(ｄｄ,Ｊ＝８．７ ２．６Ｈｚ,１Ｈ)、７．７(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ)、８．０(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ)、８．６(ｓ,１Ｈ)、１３．１(ｍ,１Ｈ)。
実施例７
３−クロロ−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリド−１−イル)−５−トリフルオロメチルベンズアミド
シクロアルキルアミン：４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：１．７(ｍ,１Ｈ)、２．０(ｍ,２Ｈ)、２．３(ｍ,２Ｈ)、３．１(ｍ,２Ｈ)、４．３(ｍ,２Ｈ)、７．３(ｍ,１Ｈ)、７．４(ｍ,３Ｈ)、７．５(ｍ,２Ｈ)、７．６(ｄｄ,Ｊ＝８．７ ２．３Ｈｚ,１Ｈ)、７．８(ｄ,Ｊ＝１．９Ｈｚ,１Ｈ)、７．８(ｄ,Ｊ＝１．９Ｈｚ,１Ｈ)、８．５(ｍ,１Ｈ)、１３．１(ｍ,１Ｈ）。
実施例８
１−［２−クロロ−６−(((３,４−ジクロロフェニル)アミノ)カルボニル)−４−(トリフルオロメチル)フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル
シクロアルキルアミン：４−（トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン
本実施例のステップｂ）に対して、６当量の４−ピペリジンカルボン酸メチルを１８時間反応させた
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：２．０(ｍ,４Ｈ)、２．６(ｍ,１Ｈ)、３．２(ｍ,２Ｈ)、３．７(ｍ,２Ｈ)、３．８(ｓ,３Ｈ)、７．４(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,１Ｈ)、７．６(ｍ,１Ｈ)、７．７(ｄ,Ｊ＝１．９Ｈｚ,１Ｈ)、８．１(ｄ,Ｊ＝１．９Ｈｚ,１Ｈ)、８．５(ｍ,１Ｈ)、１２．７(ｍ,１Ｈ)。
実施例９
３−クロロ−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(４−ヒドロキシメチルピペリド−１−イル)−５−トリフルオロメチルベンズアミド
シクロアルキルアミン：４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：１．７(ｍ,３Ｈ)、１．９(ｍ,２Ｈ)、３．２(ｍ,２Ｈ)、３．７(ｄ,Ｊ＝４．９Ｈｚ,２Ｈ)、３．７８(ｍ,２Ｈ)、７．４(ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,１Ｈ)、７．７(ｍ,２Ｈ)、８．０(ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ,１Ｈ)、８．６(ｍ,１Ｈ)、１３．０(ｓ,１Ｈ)。
実施例１０
３−クロロ−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(３,５−ジメチルピペリド−１−イル)−５−トリフルオロメチルベンズアミド
シクロアルキルアミン：３，５−ジメチルピペリジン
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：０．９(ｍ,１Ｈ)、１．０(ｄ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,６Ｈ)、１．９(ｍ,３Ｈ)、３．０(ｍ,２Ｈ)、３．３(ｔ,Ｊ＝１１．１Ｈｚ,２Ｈ)、７．４(ｍ,２Ｈ)、７．７(ｍ,１Ｈ)、８．０(ｄ,Ｊ＝１．５Ｈｚ,１Ｈ)、８．６(ｓ,１Ｈ)、１２．８(ｍ,１Ｈ)。
実施例１１
３−クロロ−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−オクタヒドロイソキノール−２−(１Ｈ)イル)−５−トリフルオロメチルベンズアミド
シクロアルキルアミン：デカヒドロイソキノリン
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：１．４(ｍ,７Ｈ)、１．９(ｍ,５Ｈ)、２．９(ｍ,２Ｈ)、３．６(ｍ,２Ｈ)、７．５(ｍ,２Ｈ)、７．７(ｍ,１Ｈ)、８．０(ｍ,１Ｈ)、８．６(ｍ,１Ｈ)、１３．３(ｓ,１Ｈ)。
結果
ｉｎ ｖｉｔｒｏのスクリーニングテスト
ＣＥＴＰ(コレステリルエステル転送タンパク質)の活性に対する阻害作用の測定
ＣＥＴＰ活性の測定を、ＨＤＬからビオチン化ＬＤＬへの3Ｈ−コレステロールエステルの転送を測定することによって実施する。
転送は、阻害剤の有りと無しとで、ドナー(ＨＤＬ)、アクセプター(ＬＤＬ)およびＣＥＴＰの存在下で、２４時間のインキュベーション後に測定する。反応を停止させ、転送をＳＰＡストレプトアビジンビーズ(Ａｍｅｒｓｈａｍ)を加えることによって測定する。
シンチレーションの増加は、ＣＥＴＰを通したＬＤＬへの3Ｈ−コレステロールエステルの移動に比例する。
試験を実施するために、１０μｌの3Ｈ−コレステロールエステルＨＤＬ、１０μｌのビオチン化ＬＤＬ、および１０μｌのＨＥＰＥＳ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１５ｍＭ ＮａＣｌ／０．１％ＢＳＡ／０．０５％ＮａＮ3、ｐＨ７．４）を、９６ウェルマイクロプレート(Ｃｏｓｔａｒ)にて、１０μｌのＣＥＴＰ（１ｍｇ／ｍｌ）および試験生成物（ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの原液１μｌ）、または１μｌのＤＭＳＯ単独と混合する。
スクリーニングは、０．１％の溶剤においてウェルあたり１０μＭの最終濃度で実施する。
次に、プレートをフィルムで被い、振盪し、３７℃の高湿度雰囲気下で２４時間インキュベートする。
２００μｌのＳＰＡストレプトアビジンビーズ溶液(Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＴＲＫＱ７００５)を加え、１時間後、シンチレーション計数器(Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ)により、読取り時間０．５分で、放射能を読み取る。
この阻害の結果を対照試験（ＣＥＴＰ＋溶剤）と比較して表す。
ＩＣ５０値を測定し、μＭで表す。
実施例１から１１のすべてにおいて、阻害は１０μＭで５０％を超える。
Figure 0005042987
添付の請求項によって定義される本発明が、上記に示す特定の実施形態に限定されず、むしろ本発明の範囲または精神から逸脱せず、すべての変異体を包含することは明確に理解されるはずである。
式（Ｉ）の化合物の合成のスキーム１（方法Ａ）を示すものである。 式（Ｉ）の化合物の合成のスキーム２（方法Ｂ）を示すものである。 式（Ｉ）の化合物の合成のスキーム３（方法Ｃ）を示すものである。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 0005042987
    ［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なってもよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基であり、あるいは、
    前記２個のＲ１およびＲ２基は、これらを担持する窒素原子と一緒になって式（ＩＩ）の飽和複素環基
    Figure 0005042987
    （式中、ＹおよびＺは、同一または異なってもよく、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３炭化水素系鎖であって、同一または異なってもよい、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルから選択される、１個または複数のＲ４基で置換されていてもよく、
    Ｘは、炭素、酸素もしくはイオウ原子、または＞ＣＲ ６ Ｒ ７ 基であり、ここでＲ ６ およびＲ ７ は、同一または異なってもよく、ＯＨ、−ＣＯＯＡｌｋ基（ＡｌｋはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルを意味する）、−ＣＨ ２ ＯＨ基、置換または非置換の（Ｃ ６ 〜Ｃ １８ ）アリール基、置換または非置換の（Ｃ ６ 〜Ｃ １８ ）アロイル基、Ｎ−Ｒ ５ 基（Ｒ ５ は（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル基である）である）、あるいは、
    前記２個のＲ１およびＲ２基は、これらを担持する窒素原子と一緒になってテトラヒドロイソキノリル基を形成する、
    Ｒ３は、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣｌまたはＢｒであり、
    ＡＲは、式（ＩＩＩ）の置換または非置換の（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール基
    Figure 0005042987
    （式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、分枝鎖または非分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、置換または非置換のアリール基、ＣＮ基およびトリフルオロメチル基から選択され、あるいは、
    Ｒ８とＲ９またはＲ９とＲ１０またはＲ１０とＲ１１またはＲ１１とＲ１２は一緒になって、−（ＣＨ２）Ｐ鎖（ｐ＝１〜５）を形成する）である］、
    該化合物の光学および幾何異性体、酸化物形態、溶剤和物および互変異性形態、ならびに酸または塩基とのその薬学的に許容される付加塩。
  2. Ｒ１およびＲ２が窒素と一緒になって以下を形成する、請求項１に記載の化合物。
    Figure 0005042987
  3. Ｒ３が、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣｌまたはＢｒを表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＡＲが、式（ＩＩＩ）の基
    Figure 0005042987
    （式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２は水素を表し、
    Ｒ１０およびＲ１１は塩素を表す）
    を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１およびＲ２が窒素と一緒になって以下を形成し、
    Figure 0005042987
    Ｒ３が、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣｌまたはＢｒを表し、
    ＡＲは式（ＩＩＩ）の基
    Figure 0005042987
    （式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２は水素を表し、
    Ｒ１０およびＲ１１は塩素を表す）
    を表す、請求項１に記載の化合物。
  6. ・Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロ−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
    ・３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
    ・３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
    ・３−シアノ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピペリド−１−イル−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
    ・２−アゼパン−１−イル−３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
    ・３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルピペリド−１−イル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
    ・３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリド−１−イル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
    ・メチル−１−［２−クロロ−６−（（（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキシレート；
    ・３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシメチルピペリド−１−イル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
    ・３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３，５−ジメチルピペリド−１−イル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
    ・３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（オクタヒドロイソキノール−２（１Ｈ）イル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. 薬学的に有効な量の請求項１から６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤を含有する医薬組成物。
  8. 異常脂質血症の予防または治療のための請求項７に記載の医薬組成物。
  9. アテローム性動脈硬化症の予防または治療のための請求項７に記載の医薬組成物。
  10. ＩＩ型糖尿病の予防または治療のための請求項７に記載の医薬組成物。
  11. 異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、肥満症または微小血管合併症の予防または治療用薬物の調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  12. Ｒ３が、ＮＨ２またはＮＯ２を表し、
    式（ＩＶ）
    Figure 0005042987
    の２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル酸を、有機溶剤媒体中で塩素化剤によって処理し、次に、水／ケトン溶剤媒体中で、得られた生成物を式（Ｖ）
    Figure 0005042987
    （Ｒ８〜Ｒ１２は請求項１および４のいずれかで定義の通りである）のアミンＡＲの作用にかけて、式（ＶＩ）
    Figure 0005042987
    のアミドを得て、
    前記アミドを、アミンＨＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＢｒは請求項１または２で定義の通りである）の作用にかけ、式（ＩＡ）
    Figure 0005042987
    のベンズアミド誘導体を得る、
    請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  13. 前記式（ＩＡ）の化合物を、水素下の接触還元により式（ＩＢ）
    Figure 0005042987
    のベンズアミド誘導体に変換する、請求項１２に記載の方法。
  14. Ｒ３がＢｒまたはＣＮを表し、
    式（ＩＸ）
    Figure 0005042987
    のアミノエステルを、ＣｕＢｒ２の存在下でザンドマイヤー反応にかけ、相当するブロモエステルを得て、
    該ブロモエステルを、水／アルコール混合液中の塩基で処理することによって、式（ＸＡ）
    Figure 0005042987
    の酸に変換し、
    前記酸を、有機溶剤媒体中、塩素化剤で処理し、次に得られた生成物を、水／ケトン溶剤媒体中で式（Ｖ）
    Figure 0005042987
    のアミンＡＲ（Ｒ８からＲ１２は、請求項１および４のいずれかで定義の通りである）で処理し、式（ＩＣ）
    Figure 0005042987
    のアミドを得る、
    請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  15. 前記式（ＩＣ）の化合物を、遷移金属系触媒の存在下でのＣｕＣＮとの反応によって、式（ＩＤ）
    Figure 0005042987
    のベンズアミド誘導体に変換する、請求項１４に記載の方法。
  16. Ｒ３が、Ｃｌを表し、
    式（ＸＩ）
    Figure 0005042987
    の酸塩化物を、水／ケトン溶剤媒体中で、式（Ｖ）
    Figure 0005042987
    （Ｒ８からＲ１２は請求項１および４のいずれかで定義の通りである）のアミンＡＲの作用にかけ、式（ＸＩＩ）
    Figure 0005042987
    のアミドを得て、
    前記アミドを、アミンＨＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は請求項１または２で定義の通りである）の作用にかけ、式（ＩＥ）
    Figure 0005042987
    のベンズアミド誘導体を得る、
    請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
JP2008501173A 2005-03-14 2006-02-16 トリフルオロメチルベンズアミド誘導体およびその治療上の使用 Expired - Fee Related JP5042987B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0502479A FR2883000B1 (fr) 2005-03-14 2005-03-14 Derives de trifluoromethylbenzamide et leurs utilisations en therapeutique
FR0502479 2005-03-14
PCT/EP2006/001374 WO2006097169A1 (en) 2005-03-14 2006-02-16 Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008537933A JP2008537933A (ja) 2008-10-02
JP5042987B2 true JP5042987B2 (ja) 2012-10-03

Family

ID=34981603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008501173A Expired - Fee Related JP5042987B2 (ja) 2005-03-14 2006-02-16 トリフルオロメチルベンズアミド誘導体およびその治療上の使用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7947675B2 (ja)
EP (1) EP1858867B1 (ja)
JP (1) JP5042987B2 (ja)
AR (1) AR053340A1 (ja)
AT (1) ATE420081T1 (ja)
AU (1) AU2006224853B2 (ja)
CA (1) CA2600904C (ja)
DE (1) DE602006004713D1 (ja)
ES (1) ES2317496T3 (ja)
FR (1) FR2883000B1 (ja)
WO (1) WO2006097169A1 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970330B1 (en) * 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
US6207671B1 (en) 1996-07-08 2001-03-27 Bayer Aktiengesellschaft Cycloalkano-pyridines
JP2006502247A (ja) 2002-07-12 2006-01-19 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 複素環で置換されたベンゾイル尿素、その製造方法および医薬としてのその使用
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion

Also Published As

Publication number Publication date
ATE420081T1 (de) 2009-01-15
US7947675B2 (en) 2011-05-24
AU2006224853B2 (en) 2011-08-18
FR2883000B1 (fr) 2007-06-01
DE602006004713D1 (de) 2009-02-26
CA2600904A1 (en) 2006-09-21
ES2317496T3 (es) 2009-04-16
CA2600904C (en) 2013-12-10
AR053340A1 (es) 2007-05-02
EP1858867B1 (en) 2009-01-07
AU2006224853A1 (en) 2006-09-21
US20080119459A1 (en) 2008-05-22
WO2006097169A1 (en) 2006-09-21
JP2008537933A (ja) 2008-10-02
FR2883000A1 (fr) 2006-09-15
EP1858867A1 (en) 2007-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5042987B2 (ja) トリフルオロメチルベンズアミド誘導体およびその治療上の使用
CA2168432C (en) Piperazine compounds used in therapy
JP3205343B2 (ja) ジアリールジアミン誘導体およびそれらのデルタオピオイド（アント）−アゴニストとしての使用
JP3993651B2 (ja) シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体
JPH06239822A (ja) 新規なｎ−ベンゾイルアミノ酸誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を製造する方法
CN112566909B (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途
JP2661699B2 (ja) ピペリジンオピオイド拮抗剤
KR20030059084A (ko) 카르복사미드 화합물 및 이것의 사람 11ｃｂｙ 수용체의길항제로서의 용도
JP6203841B2 (ja) カルバメート／尿素誘導体
SK280261B6 (sk) Chrománový derivát, spôsoby jeho výroby a farmaceu
JP3068458B2 (ja) クロモン誘導体
US20120101129A1 (en) Methylphenidate Derivatives and Uses of Them
JP2011500782A (ja) ブラジキニンｂ１拮抗剤としての新規非ペプチド誘導体
NO172691B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4-(n-(fenyl)amido)piperidinderivater
JPH06247850A (ja) １２−リポキシゲナーゼ阻害剤
BG63336B1 (bg) Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им
JPH07506104A (ja) カルシウムチャネル拮抗物質として有用なｎ−アリールオキシ（チオ）アルキルーアザシクロアルカン
US4758563A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
US4885299A (en) 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acids antihypoxic and nootropic effects having
JP2002521363A (ja) 置換フェニルアミジン、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
KR101651994B1 (ko) 아릴옥시 아제티딘 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물
RU2465273C2 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2020255983A1 (ja) ミトコンドリア膜透過性遷移孔（ｍＰＴＰ）の開口阻害剤、ｍＰＴＰ開口阻害活性を有する新規化合物及びそれらの用途
US3903165A (en) Ethynylaryl amines and processes for their preparation
US6242466B1 (en) Substituted phenylamidines

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090212

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120306

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120604

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120626

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120711

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150720

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees