NO172691B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4-(n-(fenyl)amido)piperidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4-(n-(fenyl)amido)piperidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO172691B
NO172691B NO884842A NO884842A NO172691B NO 172691 B NO172691 B NO 172691B NO 884842 A NO884842 A NO 884842A NO 884842 A NO884842 A NO 884842A NO 172691 B NO172691 B NO 172691B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
compounds
formula
acid
preparation
Prior art date
Application number
NO884842A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884842D0 (no
NO884842L (no
NO172691C (no
Inventor
Linas V Kudzma
H Kenneth Spencer
Sherry A Severnak
Original Assignee
Boc Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boc Inc filed Critical Boc Inc
Publication of NO884842D0 publication Critical patent/NO884842D0/no
Publication of NO884842L publication Critical patent/NO884842L/no
Publication of NO172691B publication Critical patent/NO172691B/no
Publication of NO172691C publication Critical patent/NO172691C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-fenyl-4-[N-(fenyl)amido] piperidin og derivater derav. Denne nye klassen av forbindelser som fremstilles er spesielt funnet å ha ønskelige analgesiske og anestetiske egenskaper.
Et antall patenter beskriver visse N-fenyl-N-(4-piperidi ny1)amider som har analgesisk aktivitet. F.eks. er visse slike forbindelser beskrevet i US-patent nr. 3 164 600 og 3 998 834. P. Janssen beskriver i US-patent nr. 3 164 600 slike forbindelser hvori 4-posisjonen av piperidinringen er substituert med en lavere alkyl. Det sistnevnte patentet beskriver ikke forbindelser hvor 4-piperidinposisjonen er besatt med et aryl- eller fenylringsystem.
Ifølge rapporten til S. McElvain et al., JACS, bind 80 (5. august 1958) s. 3915-3923, fører en endring i 4-posisjonen for visse substituerte piperidiner generelt til mindre eller ingen analgesisk aktivitet. F.eks. beskriver McElvain et al. at når man går fra metyl til butyl gir det ingen tilsynelat-ende effekt på graden av analgesi, og at 4-fenyl-substituenten ikke gir noen markert effekt.
I EP-publikasjon nr. 160422 beskrives forbindelser som i noen grad er beslektet med forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse. Forskjellen mellom disse to gruppene av forbindelser er imidlertid tosidige. For det første har forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen en alkylgruppe ved R<3>, mens de tidligere kjente forbindelsene har en etersubstituent, en tienylgruppe eller en furanyl-gruppe. Viktigere er det faktum at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen har en aromatisk ringsubstituent ved posisjon 4 av piperidinringen, hvilket ingen av forbindelsene ifølge teknikkens stand innen denne serien har. Med "serie" menes de analgesiske forbindelsene innbefattende fentanyl og derivatene derav, som beskrevet i de patentene som er nevnt ovenfor.
4-fenyl-substituenten på forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen gir dem en distinkt konfigurasjon sammenlignet med tidligere kjente forbindelser. Denne betydelige strukturforskjellen i seg selv er tilstrekkelig til klart å adskille forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse fra teknikkens stand. Det finnes intet innen tidligere kjent teknikk som antyder at slik substitusjon gir forbindelser som har fordelaktige egenskapr.
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har potente analgesiske og anestetiske egenskaper. Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse tillater, når de administreres til pattedyr, rask bedring innbefattende rask gjenvinning av muskelkoordinasjon.
Respiratorisk depresjon under anvendelse er vanligvis lav eller fraværende sammenlignet med vanlig kjente intravenøse anestetiske midler, så som fentanyl. Hjertehastlghetssreduk-sjon og reduksjon av arterietrykket er også mindre. Foreliggende forbindelser er derfor sikrere, spesielt når en pasient har en hjertesvekkelse.
Det er nå funnet at meget ønskelige bedøvelsesagonist-egenskaper tilveiebringes av forbindelsene av formelen:
hvori R<1> er en fenylgruppe; R<2> er en fenylgruppe, usubstituert eller inneholdende minst en halogensubstituent; R<3 >er en laverealkylgruppe; L er en (4,5-dihydro-4-laverealkyl-5-okso-lH-tetrazol-l-yl) laverealkyl, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Den foretrukne R<2> gruppen er 2-fluorfenyl.
Forbindelsene med formel I kan eksistere i form av den frie basen eller de terapeutisk eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene ved behandling med en egnet syre, så som en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovel-syre, salpetersyre, fosforsyrer og lignende; eller en organisk syre så som eddiksyre, trifluoreddiksyre, propion-syre, hydroksyeddiksyre, metoksyeddiksyre, benzosyre, sitronsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, ravsyre, vinsyre og lignende syrer. Foretrukne syreaddisjonssalter er klorid og oksalat eller citrat. Disse syreaddisjonssaltene kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. ved behandling med den egnede syren.
Forbindelser med formel I som har minst et asymmetrisk karbonatom kan eksistere i optisk aktive isomere former. F.eks. er, i forbindelser hvori L er en 1-fenyl-2-propyl-gruppe, karbonatomet som er nabostilt til piperidinyl-nitrogenet et asymmetrisk karbonatom, og slike forbindelser kan derfor eksistere i optisk aktive isomere (enantiomere) former. Slike isomere former kan isoleres fra de racemiske blandingene ved teknikker som er velkjente for fagmannen.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at en forbindelse av formelen. omsettes med en forbindelse av formelen
hvori X er en rest som er reaktiv med den respektive
hydrogenresten for dannelse av HX, slik at forbindelsene av formel (I) dannes,
og eventuelt overføres oppnådde forbindelser på kjent måte til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Forbindelsene kan, når de er fremstilt som den frie basen, kombineres med en farmasøytisk akseptabel bærer slik at det tilveiebringes et farmasøytisk preparat. Egnede bærere for de frie basene innbefatter propylenglykol-alkohol-vann, isotonisk vann, sterilt vann for injeksjon, TJSP, "emulphor"-alkohol-vann, "cremophor-EL" eller andre bærere som er kjente for fagmannen.
Forbindelsene med formel I kan, når de er fremstilt som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, også kombineres med en farmasøytisk akseptabel bærer slik at det tilveiebringes et farmasøytisk preparat. Egnede bærere for syreaddisjonssalter kan innbefatte en isotonisk vandig oppløsning, eller sterilt vann for injeksjon, TJSP, alene eller i kombinasjon med andre oppløseliggjørende midler så som etanol, propylenglykol eller andre konvensjonelle oppløseliggjørende midler som er kjente for fagmannen. Naturligvis vil bæreren variere avhengig av administrerings-måten som er ønsket for det farmasøytiske preparatet, som konvensjonelt innen teknikken. En foretrukket bærer er en isotonisk vandig oppløsning inneholdende fra 0,0001 mg/ml til 0,5 mg/ml av minst en av forbindelsene med formel I avhengig av farmakologien for de individuelle forbindelsene som anvendes i preparatet.
Forbindelsene med formel I kan nærmere bestemt fremstilles med utgangspunkt i de kjente piperidonene, som vist nedenfor:
F.eks. kan forbindelsen 4-(2-fenyletyl)-piperidon fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet av A.H. Becket, A.F. Casey og G. Kirk, J. Med. Pharm. Chem., bind 1, 37 (1959). Forbindelsen 4-benzyl-l-piperidon kan fremstilles på analog måte ved fremgangsmåtene beskrevet av CR. Genellin og R.G. Spickch, J. Med. Pharm. Chem., bind 8, 619 (1965) eller P.M. Caraba-teas og L. Grumbach, J. Med. Pharm. Chem. bind 5, 913 (1962). Forbindelser med andre L grupper kan fremstilles som beskrevet i US-patent 4 584 303.
I et eksempel på en fremgangsmåte kan L-piperidon omsettes med fenylamin og den resulterende Schiff-basen kan videre omsettes med, f.eks., fenyllltium slik at man får 4-fenyl-amino-piperidin eller den tilsvarende substituerte fenyl dersom det substituerte fenylaminet benyttes. Det følgende reaksjonsskjemaet illustrerer en slik fremgangsmåte:
Den sistnevnte forbindelsen kan omsettes med det egnede syrehalogenidet, f.eks. R<3> (C0C1) eller anhydridet (R<3>C0)20 for å innføre den aktuelle R<3->C0-gruppen på aminonitrogenet som følger.
L kan opprinnelig være fenylmetyl, og når L ikke er fenylmetyl i det endelige produktet, er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I å senere avspalte benzylgruppen og erstatte den med den ønskede L gruppen. F.eks. kan forbindelsene med formel I fremstilles med utgangspunkt i l-(2-fenylmetyl)-4-piperidon ved følgende reaksj onsskj ema:
En alternativ fremgangsmåte for å erstatte L gruppen innbefatter anvendelse av alfa-klor-etylkloroformat for å oppnå debenzylering etterfulgt av metanolyse.
Den aktuelle L gruppen kan deretter innføres ved å omsette sistnevnte forbindelse med et egnet reaktivt molekyl LX, hvor
X f.eks. er halogen, så som klor, brom eller jod, f.eks. som illustrert nedenfor:
Omsetningen av LX kan gjennomføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. N,N-dimetylformamid (DMF) eller acetonitril i nærvær av en egnet base så som alkalimetall-karbonat.
Forbindelsene med formel I kan også fremstilles via et nitril-mellomprodukt ved følgende reaksjonsskjerna:
De gjenværende trinnene kan foregå som vist ovenfor.
De følgende eksemplene skal demonstrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
l-benzyl-4-piperidon (61,50 g, 325 mmol, Aldrich 9956+) og 2-fluoranilin (37,80 g, 340 mmol, Aldrich 9956) hie blandet i 300 ml toluen og p-toluensulfonsyre monohydrat (1 g, Aldrich 9956) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp over natten under argon med separasjon av vann i en Dean-Stark-felle. Etter 18 timer med oppvarming til tilbakeløp var den teoretiske mengden vann (5,8 ml) samlet og ble tømt fra fellen. Ca. 150 ml toluen ble destillert fra reaksjonsblandingen og reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur under argon. Den resulterende viskøse mørk-orange oppløsningen av den følgende rå Schiff-basen ble oppnådd.
Eksempel 2
Den rå Schiff-base/toluenoppløsningen fra eksempel 1 (325 mmol) ble tilsatt som en langsom strøm via en kanyle med stor åpning til en kald (0°C) oppløsning av 2,0 M fenyllitium i cykloheksan/etyleter 7:3 8325 ml, 650 mmol, Aldrich) under argon. Tilsatsen var avsluttet i løpet av 20 minutter og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0"C i ytterligere 0,5 timer. Reaksjonen ble stoppet ved langsom dråpvis tilsats av 300 ml vann (eksotermisk) under omrøring og avkjøling. Dobbeltlagsoppløsningen ble deretter omrørt i 0,5 timer for å oppløse faste stoffer, og det organiske laget ble separert fra. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med 125 ml porsjoner av toluen. De tre organiske lagene ble kombinert, tørket (Na2S04) og konsentrert slik at man fikk det ønskede diaminet (Rf 0,6 EtOAc/Hex) som en mørk brun olje. Oljen ble påført på en kolonne med diameter 10,2 cm pakket med 900 g "Silica 60" (230-400 mesh) og kolonnen ble eluert med 1:10 EtOAc/Hex slik at man fikk det følgende diaminet som en gul olje som størknet ved henstand i flere dager (60,33 g, 51,556).
1-benzyl-4-fenyl-4-[N-(2-fluorfenyl)]piperidin smeltepunkt: 101-102',C.
NMR: 7,80-5,90 (kompleks, 14H), 4,50 (br s, 1H),
3,50(s,2H),
3,00-1,90 (kompleks, 8H).
Diaminet kan krystalliseres som følger. Det faste diaminet (219,37 g) ble suspendert i 600 ml omrørt heksan og heksanet ble oppvarmet til koking. Den klare blekgule oppløsningen ble langsomt avkjølt til romtemperatur over natten slik at man fikk samlinger av lange nåler sammen med store faste krystaller ved bunnen av kolben. De krystallinske faste stoffene ble filtrert, vasket med kald heksan og tørket i vakuumovn (1 time, 50° C) slik at man fikk bleke gule krystaller av rent diamin. Utbyttet var 147,87 g (67,456).
Eksempel 3
40,95 g (113,6 mmol) av diaminet fra eksempel 2 ble oppløst i 500 ml kloroform. Denne oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur og 100 ml (1,15 mol) propionylklorid ble raskt og dråpvis tilsatt. Ca. 3 minutter etter tilsatsen av syrekloridet ble reaksjonsblandingen uklar og endret seg gradvis til tykk hvit pasta. Omrøring ble opprettholdt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til forsiktig tilbakeløp. Etter oppvarming til tilbakeløp over natten var reaksjonsblandingen mindre viskøs og kunne lettere omrøres. Oppvarming under tilbakeløp ble fortsatt i to uker, det ble fjernet små porsjoner med få dagers mellomrom for overvåkning ved hjelp av TLC for å registrere forsvinningen av utgangs-diaminet. Etter 15 dager ved tilbakeløp ble reaksjonsblandingen klar, og den nå gyldengule oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp yttterligere en dag slik at det kunne registreres i det vesentlige intet gjenværende utgangsdiamin. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og langsomt og dråpvis (eksotermt) tilsatt til en kald omrørt oppløsning av 1056 NaOH (totalt 2,5 mol NaOH). Dobbeltlagsoppløsningen ble kraftig omrørt i flere timer, etterfulgt av separasjon av det organiske laget som deretter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert slik at man fikk det følgende amidet som et ravgult glass (50,58 g, inneholder oppfanget oppløsningsmiddel, utbytte > 9556).
l-benzyl-4-fenyl-4-091N-(2-fluorfenyl)propionamido] piperidin. NMR: 7,90-7,00 (m,14H), 3,30 (s,2H), 3,25-1,50 (kompleks, 10H), 0,80 (t,3H).
Eksempel 4
Amidet fra eksempel 3 (29,7 g, 71,3 mmol) ble oppløst i 400 ml 1,2-dikloretan og avkjølt i isbad under argon. 1-kloretyl kloroformat (12 g, 83,9 mmol) ble dråpvis tilsatt til den kalde oppløsningen, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0oC i 15 minutter etterfulgt av oppvarming til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp. Etter to timer ved tilbakeløp ble tilbakeløpskjøleren byttet ut med en destillasjonsdel og ca. 3/4 av oppløsningsmidlet ble avdestillert. Den gjenværende reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml metanol og oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer etterfulgt av avkjøling og omrøring over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum og resten ble opptatt i 0,5N HC1 (1000 ml). Den vandige oppløsningen ble vasket to ganger med 300 ml porsjoner etyleter. Det vandige laget ble gjort basisk med 25% NaOH og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble separert og konsentrert slik at man fikk følgende nor-forbindelse (18,62 g, 805é).
Eksempel 5
Nor-forbindelsen oppnådd i eksempel 4 (24,5 g, 75,41 mmol) ble oppløst i 250 ml acetonitril. Til denne oppløsningen ble det tilsatt K2CO3 (24 g) etterfulgt av et brommetyltetrazole-inon, nærmere bestemt l-(2-brometyl)-4-etyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on (17,77 g, 80,38 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp. Etter to dager ved tilbakeløp ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og resten ble kromatogra-fert på en kolonne av 350 g "Silica 60" (230-400 mesh) ved eluering med 2:1 EtOAc/Hex. Fraksjoner ble overvåket ved hjelp av TLC. Fraksjoner inneholdende den ønskede forbindelsen (Rf 0,2 2:1 EtOAc/Hex) ble kombinert og konsentrert slik at man fikk 25,8 g av følgende forbindelse (73,6$) som en lys brun olje. Denne oljen kan krystalliseres fra varm t-butylmetyleter, om ønsket, på følgende måte.
Forbindelsen (53,04 g, 113,68 mmol) ble oppløst i 1500 ml etyleter med 300 ml THF tilsatt for å forbedre oppløselig-heten. Denne oppløsningen ble omrørt under argon, og nyfremstilt HC1 eterat (1 g HC1/50 ml) ble dråpvis tilsatt meget langsomt for å unngå noe lokalt overskudd av HC1 i oppløsningen. pH for oppløsningen ble overvåket med pH-papir, og tilsatsen av HCl-eterat ble stoppet når oppløs-ningen akkurat ble sur. Det hvite faste stoffet ble filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum ved romtemperatur over natten. Det voluminøse hvite pulveret ble deretter suspendert i 450 ml t-butylmetyleter og oppvarmet til koking. Metanol (50 ml) ble tilsatt til den varme oppløsningen for å oppløse de faste stoffene. Den nå klare oppløsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur etterfulgt av nedkjøling i tre dager. Det resulterende krystallinske faste stoffet ble samlet, vasket med etyleter og tørket i vakuumovn (over natten ved 80°C) slik at man fikk 49,76 g hvitt fast stoff, smeltepunkt 199-201°C. l-[2-(4-etyl-4 , 5-dihydro-5-okso . -lH-tetrazol-l-yl )etyl]-4-fenyl-4-[N-(2-fluorfenyl)propionamido]piperidin.
#CHN analyse av oksalatsalt, smeltepunkt = 200°C
NMR: 7,90-7,00(m,9H), 4,30-3,80(m,4H), 3,50-1,70 (kompleks,12H), l,35(t,3H), l,85(t,3H).
Eksempler 6- 12
Ytterligere eksempler på forbindelser med formel I som ble fremstilt ved fremgangsmåter analoge de som er beskrevet innbefatter følgende:
Eksempler 13- 26
Et antall forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble undersøkt vedrørende deres analgesiske egenskaper og reversjonsegenskaper. Nærmere bestemt ble syreaddisjonsoksalatsaltene av forbindelsene som ble undersøkt oppløst i sterilt vann for injeksjon, TJSP, slik at det ble dannet en oppløsning hvis konsentrasjon varierte fra 0,00001 mg/ml til 5 mg/ml. Oppløsningen ble administrert intravenøst i en musehalevene.
ED5Q verdiene ble oppnådd ved "mouse hot plate analgesia test" (58°C) beskrevet i Domer, Floyd R., "Animal Experiments in Pharmacological Analyses", Charles C. Thomas, Springfield, 1971, s. 283 ff. Forbindelsene angitt i tabell 1 nedenfor ble undersøkt ved denne fremgangsmåten og ble funnet å ha de analgesiske aktivitetene som er angitt i tabellen.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av formelen: hvori R<1> er en fenylgruppe; R<2> er en fenylgruppe, usubstituert eller inneholdende minst en halogensubstituent; R<3 >er en laverealkylgruppe; L er en (4,5-dihydro-4-laverealkyl-5-okso-lH-tetrazol-l-yl) laverealkyl, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at at en forbindelse av formelen omsettes med en forbindelse av formelen hvori X er en rest som er reaktiv med den respektive hydrogenresten for dannelse av HX, slik at forbindelsene av formel (I) dannes, og eventuelt overføres oppnådde forbindelser på kjent måte til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(4-etyl -4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-l-yl)etyl]-4-fenyl-4-[N-(2-fluorfenyl)-propionamid]-piperidin, karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer anvendes.
NO884842A 1987-11-02 1988-10-31 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4-(n-(fenyl)amido)piperidinderivater NO172691C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/115,284 US4791121A (en) 1987-11-02 1987-11-02 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO884842D0 NO884842D0 (no) 1988-10-31
NO884842L NO884842L (no) 1989-05-03
NO172691B true NO172691B (no) 1993-05-18
NO172691C NO172691C (no) 1993-08-25

Family

ID=22360366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO884842A NO172691C (no) 1987-11-02 1988-10-31 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4-(n-(fenyl)amido)piperidinderivater

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4791121A (no)
EP (1) EP0315405B1 (no)
JP (2) JPH02152963A (no)
KR (1) KR970008313B1 (no)
CN (1) CN1020723C (no)
AU (1) AU611728B2 (no)
CA (1) CA1334416C (no)
DE (1) DE3854938T2 (no)
DK (1) DK172787B1 (no)
ES (1) ES2081810T3 (no)
FI (1) FI885035A (no)
GR (1) GR3019342T3 (no)
IL (1) IL88140A0 (no)
MX (1) MX9203140A (no)
NO (1) NO172691C (no)
NZ (1) NZ226634A (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871749A (en) * 1987-12-31 1989-10-03 Boc, Inc. 4-heteropentacyclic-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharamaceutical compositions and method employing such compounds
US4868194A (en) * 1988-09-23 1989-09-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Imidazole antiarrhythmics
KR900016129A (ko) * 1989-04-20 1990-11-12 테리 아아르 커세트 4-알콕시알킬-4-아미노페닐피페리딘 및 그들의 유도체의 제조 방법
US4939161A (en) * 1989-05-12 1990-07-03 Boc, Inc. Analgesic N-aryl-N-[1-substituted-3,5-dimethyl-4-piperidinyl]amides
FR2678267B1 (fr) * 1991-06-25 1994-02-04 Elf Sanofi Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2725986B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
EP1966140A1 (en) * 2005-11-17 2008-09-10 Mallinckrodt, Inc. Process for synthesizing remifentanil

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3161637A (en) * 1961-10-10 1964-12-15 Res Lab Dr C Janssen N V 1-(gamma-aroyl-propyl)-4-(nu-arylcarbonyl amino) piperidines and related compounds
NL284196A (no) * 1961-10-10
US3998834A (en) * 1975-03-14 1976-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates
US4196210A (en) * 1975-09-23 1980-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne

Also Published As

Publication number Publication date
ES2081810T3 (es) 1996-03-16
IL88140A0 (en) 1989-06-30
KR890008094A (ko) 1989-07-08
CN1020723C (zh) 1993-05-19
FI885035A0 (fi) 1988-11-01
NO884842D0 (no) 1988-10-31
NO884842L (no) 1989-05-03
CN1041585A (zh) 1990-04-25
KR970008313B1 (ko) 1997-05-23
DK607988D0 (da) 1988-11-01
FI885035A (fi) 1989-05-03
JPH0215061A (ja) 1990-01-18
JPH02152963A (ja) 1990-06-12
AU611728B2 (en) 1991-06-20
JPH0552834B2 (no) 1993-08-06
NO172691C (no) 1993-08-25
DE3854938T2 (de) 1996-05-30
GR3019342T3 (en) 1996-06-30
DE3854938D1 (de) 1996-03-07
MX9203140A (es) 1992-07-01
EP0315405A1 (en) 1989-05-10
US4791121A (en) 1988-12-13
NZ226634A (en) 1990-07-26
DK172787B1 (da) 1999-07-19
CA1334416C (en) 1995-02-14
AU2455888A (en) 1989-05-04
EP0315405B1 (en) 1996-01-24
DK607988A (da) 1989-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7205319B2 (en) N-[phenyl (piperidin-2-yl) methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
US4791112A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US6790854B2 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
US4977159A (en) 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole derivatives, and their application in treating depressive state, anxiety state or hypertension
EP1858867B1 (en) Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof
NO851393L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(4-piperidinyl)amider.
AU2004281215A1 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
KR20040103973A (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
JP2008501749A (ja) ドーパミン及びセロトニン神経伝達のモジュレーターとしての新規なジ置換フェニルピペリジン
EP0537201B1 (en) 1-[4-(imidazol-1-yl)benzoyl]piperidine derivatives as antiarrhythmic agents
NO172691B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4-(n-(fenyl)amido)piperidinderivater
US4912109A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5013742A (en) 4-phenyl-4-N-(phenyl) amido piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
EP0879234A1 (de) 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine als das zentralnervensystem beeinflussende mittel
US5550136A (en) Methanoanthrancenyl piperidyl antipsychotics
US4957929A (en) 4-phenyl-4-[N-(phenyl)amido]piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds
US4921864A (en) 4-Phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4900738A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
JPH037280A (ja) 新規ベンゾチオピラニルアミン
US4954506A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4801615A (en) 4-heterohexacyclic-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US20200087264A1 (en) Novel selective ligand for dopamine d3 receptor, preparation method therefor, and pharmaceutical application thereof
MXPA06004271A (en) Derivatives of n-[heteroaryl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
JPH11189593A (ja) ２−（ピペリジルアルキルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体又はその塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees