CN1020723C - 4-苯基-4-[n-(苯基)酰氨基[哌啶衍生物的制备方法 - Google Patents

4-苯基-4-[n-(苯基)酰氨基[哌啶衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明揭示一类新颖的化合物的制备方法，这类化合物显示了改善了的止痛及麻醉性质。该化合物的化学式为：
其中R2为未被取代的或经取代的苯基，R3为低级烷基、低级环烷基或低级烷氧基低级烷基，而L为选自一大组基团中的一种。

Description

本发明涉及4-苯基-4-〔N-（苯基）酰氨基〕哌啶和衍生物及施用该化合物的方法及（药物）组成物。具体地说，这类新颖的化合物具有所需的止痛及麻醉性质。
有许多专利曾经揭示某些N-苯基-N-（4-哌啶）酰胺类化合物具有止痛的性质。例如，美国专利第3，164，600号及3，998，834号就曾对这类化合物作过揭示。P.Janssen曾经在美国专利第3，164，600号上公开了一些化合物，其哌啶环的4号位被低级烷基所取代。然而，在上述的后一个专利中未曾对哌啶4号位被芳香基或苯环系统占据的化合物进行公开。
根据S.Mc    ELvain等人于《JACS》第80卷（1958年8月5日）上所作的报道，某些取代哌啶的4号位上的变化普遍地导致止痛活性的降低或甚而丧失。例如，Mc    ELvain等人曾经指出自甲基至丁基取代都不对止痛程度产生明显的影响，而4-苯基取代物也不产生任何显著的作用。
本发明的化合物具有潜在的止痛及麻醉性质。本发明的较优化的化合物，当施用于哺乳类动物时，能产生快速苏醒，包括肌肉协调性的及早回复。
本发明的化合物当与已公知的静脉用麻醉剂，诸如枸橼酸芬太尼（fentangl）相比较，在使用中对呼吸的抑制比较低甚至不产生呼吸抑制。同样，心率及动脉压的下降也较少。因而，本发明的化合物是安全的，尤其当病人患冠心病时。
现已发现以下化学式的化合物具有十分可贵的麻醉促效性质。
Figure 881075329_IMG4
（Ⅰ）
其旋光异构体及/或其药物学上可接受的酸加成盐。在以上的化学式（Ⅰ）中，R1为苯基;R2为未被取代或被一个或更多的卤素取代的苯基;R3为低级烷基，或低级的环烷基或低级的烷氧低级烷基;而L为许多种基团中的一种，包括噻吩基低级烷基、在4位可用一个低级烷基取代的噻唑基低级烷基，（4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基）低级烷基，其中4位可用一个低级烷基取代，1H-吡唑基低级烷基、2-（1，2-二氢-2-氧代-3H-苯并噁唑、吡啶基低级烷基、在2位被一个低级烷基取代的5-硝基-1H-咪唑-1-基低级烷基，在4位被一个卤原子取代的1H-吡唑基低级烷基，低级链烯基、低级烷基低级环烷基及苯基低级烷基。
本发明所述范围内的一类较优选的化合物的化学式如下所示：
Figure 881075329_IMG5
其旋光异构形式及/或其药物上可接受的酸加成盐，化学式中：R3为低级烷基，低级环烷基或低级烷氧基低级烷基，两者均为2至6个碳原子;而L为苯基低级烷基，在4位被甲基取代的噻唑基低级烷基，4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基，后者4位被乙基取代，或噻吩 基低级烷基。
如上所述，本发明化合物具有以下化学式：
Figure 881075329_IMG6
其中R1为苯基而R2为不被取代或被一个或更多的卤原子取代的苯基;R3为低级烷基，低级环烷基或低级烷氧基低级烷基;而L为许多类基团中的一个，包括噻吩低级烷基，在4位被一个低级烷基取代的噻唑低级烷基，在4位可被低级烷基取代的（4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基）低级烷基，1H-吡唑基低级烷基，2-（1，2-二氢-2-氧代-3H-苯并噁唑）低基烷基，吡啶基低级烷基，在2-位被一个低级烷基取代的5-硝基1-H-咪唑-1-基低级烷基，在4位被一个卤原子取代的1H-吡唑基低级烷基，低级链烯基，低级环烷基低级烷基及苯基低级烷基。该化合物可为药物学可接受的酸加成盐形式，旋光异构体，及/或其顺/反异构体。
优选的R2基团为2-氟苯基。
在以上的化学式Ⅰ中R3基团为一个低级烷基或一个低级烷氧基低级烷。合适的R3基的例子包括：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-丙氧基甲基、2-丙氧基甲基、1-丁氧基甲基、1-戊氧基甲基、1-己氧基甲基、庚氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基-1-乙基、1-丁氧基-1-乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。优选的R1基为甲基、乙基、甲氧基或或乙氧基。
上述的化学式Ⅰ中，合适的L基包括3-丙烯基、环丙基甲基、2-苯基乙基、1-苯基-2-丙基，及2-苯基-1-丙基，在4位被乙基 取代的2-（4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基）乙基，及在4位被甲基取代的噻唑基低级烷基，2-（2-噻吩基）乙基，2-（3-噻吩基）乙基，2-（1H-吡唑基-1-基）乙基，2-（1，2-二氢-2-氧代-3H-苯并噁唑-3-基）乙基，2-（4-甲基-噻唑基-5-基）乙基，2-（2-吡啶）乙基，2-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）乙基及2-（4-碘-1H-吡唑基-1-基）乙基。
所述的低级烷基或低级烷氧基或低级烷基环烷基，是指有支链的、无支链的或含脂族环的基团，含有1至7个碳原子，最好含有1至4个碳原子。低级链烯基是指有支链的、或无支链的不饱和的含有1至7个碳原子最好为含有1至4个碳原子的基团。
本发明的化合物可以游离碱的形式存在，或为形成医疗学或药物学上可接受的酸加成盐而用合适的酸，诸如无机酸进行处理，例如，可采用盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸之类;或可采用有机酸，诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、甲氧基乙酸、苯甲酸、柠檬酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸之类。优选的酸加成盐为氯化物及草酸盐或柠檬酸盐。这些酸加成盐可用惯常的方法制备，例如用合适的酸加以处理。
至少具有一个不对称碳原子的本发明化合物可以旋光异构体形式存在。例如，L为1-苯基-2-丙基的化合物中接近哌啶氮的碳为不对称碳原子，因而这些化合物可以旋光异构体（对映体）形式存在。这类旋光异构体形式可用本技术领域的人所熟知的技术，从外消旋混合物中加以分离。
作为游离碱而制成的本发明的化合物可与药物学可接受的载体并合而制成药物学组成物。游离碱基的合适载体包括丙二醇-乙醇-水、等渗水、灭菌水以用于注射，USP，乳化剂（emulphorm）-乙醇-水，（cremophor-ELm）或其它本技术领域人员熟知的载体。
用作药物学上可接受的酸加成盐的本发明的化合物也可与药物学上可接受的载体并用而提供药物学组成物。酸加成盐的合适载体包括等渗水溶液，或注射用灭菌水，USP，可单独使用或与其它溶剂合用，诸如乙醇、丙烯甘醇、或其它本技术领域人员熟知的常用溶剂合用。当然，载体是随药物学配方的施用形式的不同而变化的。较优选的载体为一种等渗水溶液，至少含有本发明化合物中的一种，根据配方中采用的各个化合物的药理学性质不同，含量自0.0001mg/ml至0.5mg/ml。
本发明的化合物可以提供所需的有效治疗效果的数量施用于哺乳类，例如动物或人类。化合物可于前述的载体中进行静脉、肌肉或皮下施用。作为本领域惯常的技术，该化合物同样也可与施用模式相适应的合适的药物学可接受载体并用，以口服、舌下、直肠或经皮肤的方式加以施用。
如上所述，采用有效数量的本发明化合物获得所需的治疗效果。因化合物活性及欲获得的治疗效果的深度不同，各个化合物的施用剂量水平也就不同了。实际施用的剂量用公认的指标加以估定，诸如病人的体重或个别患者的特异性体质。因此，对于各个患者（男性）采用的单位剂量可低至0.00005mg/ml，医师可通过滴定以得到所需的效果。
本发明化合物可以如下所示用已知的哌啶酮作为起始加以制备。
Figure 881075329_IMG7
例如，该化合物4-（2-苯乙基）-哌啶酮可以根据A.H.Becket，A.F.Casey及G.Kirk在《J.Med.Pharm.Chem.》Vol.1，37（1959）公布的方法进行制备。化合物4-苯甲基 -1-哌啶酮可以用C.R.Ganellin及R.G.Spickch等人于《J.Med.Chem》Vol.8，619（1965年）中或P.M.Carabateas及L.Grumbach等人于《J.Med.Pharm.Chem.》于Vol.5，913（1962年）中所叙述的方法，用类似地方式进行制备。具有其它的L基团的化合物可以按美国专利第4，584，303号揭示的方式进行制备，在此用作参考。
在本发明方法的一个例子中，L-哌啶酮可与苯胺反应而获得席夫碱，可进一步反应，例如与苯基锂反应得到4-苯基-氨基-哌啶，或如果用采用取代的取代的苯胺，则为相应的取代苯基。以下的反应式示意的方法为：
Figure 881075329_IMG8
后一种化合物可以与合适的酰卤反应，例如，R3（COCl）或酸酐（R3 CO）2O以将合适的R3-CO-基团引入氨基氮上，如下所述：
Figure 881075329_IMG9
Figure 881075329_IMG10
L在开始时可以为苯甲基，如L在最终产物中不为基甲基时，则制备本发明化合物时要采用一个方法相继地将苯甲基断裂，并用所需的L基加入取代。例如，当自1-（2-苯甲基）-4-哌啶酮起始制备本发明化合物时，按下列的反应进行：
Figure 881075329_IMG11
取代L基团的另一个方法包括采用α-氯-乙基氯甲酸酯，在进行甲醇分解之后完成去苯甲基化。
因而，合适的L基团可以通过将后一种化合物与合适的活性分子LX反应而引入，其中X为（例如）：卤原子，诸如氯、溴或碘，例如 如下所示：
Figure 881075329_IMG12
LX的反应用可以在惰性的有机溶剂中进行，诸如在合适的碱诸如碱金属碳酸盐存在的情况下，在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）或乙腈中进行。
本发明化合物也可通过腈中间体按下列反应式进行制备：
Figure 881075329_IMG13
其余步骤按上述进行。
以下的各实施例目的在于对本发明进行说明，而不对本发明的化合物或组成物进行限制。
实施例1
加入在300ml甲苯及p-甲苯磺酸单水化合物（1g，Aldrich99%）中 的1-苯甲基-4-哌啶酮（61.50g，325mmol，Aldrich    99%+）及2-氟苯胺（37.80g，340mmol，Aldrich    99%）。该反应在氩气下回流过夜，并用Dean-Stark分离器分离水。回流18小时之后，将理论数量的水（5.8ml）从分离器中排出。大约有150ml甲苯从反应混合液中蒸馏出，在氩气氛下将反应物冷却至室温。得到下列的粗制的席夫碱的粘稠的暗橙色溶液。
实施例2
将实施例1的席夫碱/甲苯溶液（325mmol）在氩气氛下以缓慢的液流，通过大孔套管加入冷的（0℃）由2.0M苯基锂溶解于环己烷/乙醚7∶3（325ml，650mmol，Aldrich）形成的溶液。在搅拌冷却下，通过将300ml水（放热的）缓缓滴入以使反应液骤冷。然后，将此双层溶液搅拌0.5小时，使固体溶解并分离有机层。含水层用125ml份的甲苯抽提两次。合并三个有机层，干燥（Na2SO4），浓缩而得到所需的二胺（Rf0.6 EtoAc/Hex），为暗棕色油状物。将该油状物加至4″直径的用900g硅胶60（230-400目）填充的柱上，并用1∶10EtoAc/Hex洗脱该柱，得到下列的二胺，为黄色油状物，置若干天后固化（60.33g，51.5%）。
1-苯甲基-4-苯基-4-[N-（2-氟苯基）]哌啶
mp：101-102℃
%CHN
计算值    %C（79.74）    %H（7.25）    %N（7.75）
测试值    79.75    6.98    7.82
NMR：7.80-5.90（complex，14    H），4.50（br    s，1H），
3.50（s，2H），3.00-1.90（complex，8H）
该二胺可如下进行结晶。将固态二胺（219.37g）悬浮于600ml搅拌中的己烷，并将己烷加热至沸。将该清澈的浅黄溶液缓慢冷却至室温，过夜，在烧瓶底部得到具有大的固态结晶长长的针状体簇。过滤结晶固体，用冷的己烷洗涤，在真空炉中干燥（1小时，50℃），得到浅黄色结晶态纯二胺。回收得到147.87g（67.4%）。
实施例3
将实施例2的二胺40.95g（113.6mmol）溶解于500ml氯仿中。在室温下搅拌该溶液，将100ml（1.15mol）丙酰氯迅速滴入。大约在加入酰氯之后三分钟，该反应混合物变浊，并逐渐变成粘稠的白色膏体。保持搅拌，并在缓慢的回流下加热反应混合物。回流过夜后，反应混合物粘稠度下降而较易搅拌。连续回流两周，每过数日，取出一小部分用TLC监检起始二胺是否消失。回流十五天，反应混和液转为清澄，随后将金黄色溶液再回流一天，直至事实上无起始的二胺残留为止。将反应混合液冷却至室温，然后，缓慢地滴加入冷的搅拌中的10%Na OH溶液（总量为2.5molNa OH）中（放热）。剧烈地搅拌该双层溶液若干小时之后分离有机层，并用Na2SO4干燥，过滤后浓缩以获得下列的胺，状若琥珀玻璃（50.58g，含收集溶剂，产率＞95%）。
1-苯甲基-4-苯基-4-[N-氟苯基）丙酰氨基]哌啶
NMR：7.90-7.00（m，14    H），3.30（s，2    H），
3.25-1.50（complex，10H），0.80（t，3    H）
Figure 881075329_IMG16
实施例4
将实施例3的胺（29.7g，71.3mmol）溶解于400ml    1，2-二氯乙烷中，并在氩气氛下在冰浴中冷却。将1-氯乙基氯甲酸酯（12g，83.9mmol）滴加入冷溶液中，将反应混合液在0℃下搅拌15分钟，随后升温至室温。然后回流加热该反应物。回流2小时之后，将回流冷凝器换成蒸馏头，将大约3/4的溶剂蒸馏除去。用200ml甲醇稀释残留的反应混合液，然后回流加热5小时，接着冷却并于室温下搅拌过夜。随后真空浓缩该反应液，将残留物加入0.5NHCl（1000ml）中。随后用300ml份的乙醚洗涤该水溶液两次。用25%Na    OH使含水层碱化，并用氯仿萃取。将氯仿层分离并浓缩，得到以下的nor＝化合物（18.62g，80%）。
Figure 881075329_IMG17
实施例5
将由实施例4得到的nor-化合物（24.5g，75.41mmol）溶于250ml乙腈中。在该溶液中加入K2CO3（24g），接着加入溴乙基四唑酮（tetrazoleinone），特别是1-（2-溴乙基）-4-乙基-1，4-二氢-5H-四唑-5-酮（17.77g，80.38mmol）。然后，将该反应混合液加热回流。回流二天之后，冷却反应液并进行过滤。滤液在真空下进行浓缩，残留物在填充了350g硅胶60（230-400目）的柱上进行层析，并用2∶1EtoAc/Hex进行洗脱。用TLC对收集物组份进行监测。将含所需化合物的组份（Rf0.2 2∶1 EtoAc/Hex）合并，并浓缩而得到25.8g下列化合物（73.6%），为浅棕色油状物。如有必要可按下述的方式，使该油状物自热的七-丁基甲基醚中进行结晶。
将化合物（53.04g，113.68mmol）溶于1500ml乙醚中，加入300mlTHF以促溶。在氩气氛下搅拌该溶液，然后极为缓慢地将新鲜配制的盐酸醚合物（1gHCl/50ml）滴加入该溶液，避免产生任何局部的盐酸过量。用pH试纸监测该溶液的pH值，当溶液刚转为酸性时停止加入盐酸醚合物。过滤该白色固体，用乙醚洗涤后在室温下真空干燥过夜。随后将该松散的白色粉末悬浮于450mlt-丁甲基醚中，并加热至沸。在热溶液中加入甲醇（50ml）以使该固体溶解。然后将转为清澈的溶液冷却至室温，接着冷冻三天。收集所获之晶状固体，用乙醚洗涤，真空炉（80℃下过夜）干燥，得到49.76g白色固体，熔点为199-201℃。
1-[2-（4-乙基-4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基）乙基]-4-苯基-4-[N-（2-氟苯基）丙酰氨基]哌啶
%    CHN    草酸盐分析    mp＝200℃
计算值%    C（58.26）%H（5.97）%N（15.10）
测试值    58.24    5.91    15.03
NMR：7.90-7.00（m，9H），4.30-3.80（m，4H），3.50-1.70
（complex，12H），1.35（t，3H），1.85（t，3H）
Figure 881075329_IMG18
实施例6-12
本发明范围之内的其它一些化合物的例子，用所述的类似方法进行制备，包括如下的例子：
化合物
6.1-（2-苯乙基）-4-苯基-4-[N-（2-氟苯基）环丙羧基酰胺]哌啶鎓草酸盐;熔点：209-210℃
7.1-[2-（4-乙基-4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基）乙基]-4-苯基-4-[N-（2-氟苯基）环丙羧基酰胺]哌啶鎓草酸盐;熔点：190-191℃
8.1-[2-（1    H-吡唑-1-基）乙基]-4-苯基-4-[N-（2-氟苯基）环丙羧基酰胺]哌啶鎓草酸盐;熔点：214-215℃
9.1-[2-（4-乙基-4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基）乙基]-4-苯基4-[N-（2-氯苯基）丙羧基酰胺基]哌啶鎓草酸盐;熔点：186-187℃
10.1-烯丙基-4-苯基-4-（N-苯甲氧基乙酰氨基）哌啶鎓草酸盐;熔点：191℃
11.1-（环丙基）甲基-4-苯基-4-（N-苯甲氧乙酰氨基）哌啶鎓草酸盐;熔点：201-202℃
12.1-[2-（4-乙基-4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基]-4-苯基-4-（N-苯甲氧乙酰氨基）哌啶鎓草酸盐;熔点：185-187℃
实施例13-26
对符合本发明的一系列化合物的止痛及可逆性质进行了测试。特别地，将根据本发明测试的这些化合物的酸加成草酸盐溶解于灭菌水中用于注射，USP，以形成浓度在0.00001mg/ml至5mg/ml之间变动的溶液。对小鼠tail vain进行该溶液的静脉注射施用。用Domer，Floyd R.，的《药理学分析用动物实验》（Charles C.Thomas）（Springfield）（1971）中的第283页中叙述的“小鼠热板止痛试验”（58℃）测出ED50值。下面表1中所列的各化合物经该方法进行测试，测出的止痛活性列于表1中。
表
化合物    熔点：℃    止痛活性
（ED50）
mg/kg
小鼠体重
13.1-（2-苯乙基）-4-苯基-4-[N-（2-    207-8℃    0.0145
氟苯基）丙酰氨基]哌啶鎓草酸盐
14.1-[2-（2-噻吩基）乙基]-4-苯基-4-[N-    199-201    0.0066
（2-氟苯基）丙酰氨基]哌啶鎓草酸盐
15.1-[2-（4-乙基-4，5-二氢-5-氧代-1H-    197-197.5    0.082
四唑-1-基]-4-苯基-4-（N-（2-氟苯基）
丙酰氨基]哌啶鎓盐酸盐
16.1-[2-（1H-吡唑-1-基）乙基]-4-苯基    200-201    0.026
-4-[N-（2-氟苯基）丙酰氨基]哌啶鎓草
酸盐
17.1-[2-（1，2-二氢-2-氧代-3H-苯并噁唑    216-218    0.435
-3-基）乙基]-4-苯基-4-[N-（2-氟苯基）
丙酰氨基]哌啶鎓草酸盐
18.1-[2-（4-甲基-噻唑-5-基）乙基]-4-苯    227-228    0.0074
基-4-[N-（2-氟苯基）丙酰氨基]哌啶鎓
草酸盐
19.1-（2-苯乙基）-4-苯基-4-[N-（苯基）丙    223-224    0.011
酰氨基]哌啶鎓草酸盐
20.1-[2-（2-噻吩基）乙基]-4-苯基-4-[N-    204.5-206    0.014
（苯基）丙酰氨基]哌啶鎓草酸盐
21.1-[2-（3-噻吩基）乙基]-4-苯基-4-[N-    224-224    0.0014
（苯基）丙酰氨基]哌啶鎓草酸盐
22.1-[2-（1H-吡唑-1-基）乙基]-4-苯基    193-195    0.043
-4-[N-（苯基）丙酰氨基]哌啶鎓草酸盐
23.1-[2-（4-乙基-4，5-二氢-5-氧代-1H-    183-185    0.275
四唑-1-基）乙基]-4-苯基-4-[N-（苯基）
丙酰氨基]哌啶鎓草酸盐
24.1-[2-（2-吡啶基）乙基]-4-苯基-4-[N-    174-175    0.026
（苯基）丙酰氨基]哌啶鎓草酸盐
25.1-[2-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-    225℃    0.175
基）乙基]-4-苯基-4-[N-（2-氟苯基）
丙酰氨基]哌啶鎓草酸盐
26.1-[2-（4-碘-1H-吡唑-1-基）乙基    219-220    0.023
-4-苯基-4-[N-（2-氟苯基）丙酰氨基]
哌啶鎓草酸盐
毫无疑问，以上所举各实施例仅用于举例，本技术领域人员可根据本发明的实质在本发明的范围之内作出许多变动和改进。所有这些改进抑或改变均落于由下附的权利要求书所要求的本发明的保护范围内。

Claims (16)

1、一种制备由以下结构式代表的化合物及其药物学上可接受的加成盐的方法，
Figure 881075329_IMG2
其中，R1为苯基；R2为未被取代或被一个或多个的卤素取代的苯基；R3为低级烷基，低级环烷基或低级烷氧基低级烷基，而L为噻吩基低级烷基，4位可用一个低级烷基取代的噻唑基低级烷基，4位可用一个低级烷基取代的(4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基)低级烷基，1H-吡唑基低级烷基，2-(1，2-二氢-2-氧化-3H-苯并噁唑基)低级烷基，吡啶基低级烷基，2位被一个低级烷基取代的5-硝基-1H-咪唑-1-基低级烷基，4位被一个卤原子取代的1H-吡唑基低级烷基，低级链烯基，低级环烷基低级烷基及苯基低级烷基，
其特征在于，
(1)通过以下结构式代表的化合物
Figure 881075329_IMG3
与结构式LX代表的化合物反应，其中X为卤素；R1、R2、R3和L如上所述；
(2)如果需要，进一步将其转化为药物学上可接受的加成盐。
2、如权利要求1所述之方法，其特征为：该方法制得的化合物中R2为2-氟苯基。
3、如权利要求1所述之方法，其特征为：该方法制得的化合物包括1-（2-苯乙基）-4-苯基-4-〔N-（2-氟-苯基）丙酰氨基〕哌啶或其药物学上可接受的加成盐。
4、如权利要求1所述之方法，其特征为：该方法制得的化合物包括1-〔2-（2-噻吩基）乙基〕-4-苯基-4-〔N-（2-氟苯基）丙酰氨基〕哌啶或其药物学上可接受的加成盐。
5、如权利要求1所述之方法，其特征为：该方法制得的化合物包括1-〔2-（4-乙基-4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基）乙基〕-4-苯基-4-（N-（2-氟苯基）丙酰氨基〕哌啶或其药物学上可接受的加成盐。
6、如权利要求1所述之方法，其特征为：该方法制得的化合物包括1-〔2-（1H-吡唑-1-基）乙基〕-4-苯基-4-〔N-（2-氟苯基）丙酰氨基〕哌啶或其药物上可接受的加成盐。
7、如权利要求1所述之方法，其特征为：该方法制得的化合物包括1-〔2-（1，2-二氢-2-氧代-3H-苯并噁唑-3-基）乙基〕-4-苯基-4-〔N-（2-氟苯基）丙酰氨基〕哌啶或其药物学上可接受的加成盐。
8、如权利要求1所述之方法，其特征为：该方法制得的化合物包括1-〔2-（4-甲基-噻唑-5-基）乙基〕-4-苯基-4-〔N-（2-氟苯基）丙酰氨基〕哌啶或其药物学上可接受的加成盐。
9、如权利要求1所述之方法，其特征为：该方法制得的化合物包括1-（2-苯乙基）-4-苯基-4-〔N-（苯基）丙酰氨基〕哌啶或其药物学上可接受的加成盐。
10、如权利要求1所述之方法，其特征为：该方法制得的化合物包括1-〔2-（2-噻吩基）乙基〕-4-苯基-4-〔N-（苯基）丙酰氨基〕哌啶或其药物学上可接受的加成盐。
11、如权利要求1所述之方法，其特征为：该方法制得的化合物包括1-〔2-（3-噻吩基）乙基〕-4-苯基-4-〔N-（苯基）丙酰氨基〕哌啶或其药物学上可接受的加成盐。
12、如权利要求1所述之方法，其特征为：该方法制得的化合物包括1-〔2-（1H-吡唑-1-基）乙基〕-4-苯基-4-〔N-（苯基）丙酰氨基〕哌啶或其药物学上可接受的加成盐。
13、如权利要求1所述之方法，其特征为：该方法制得的化合物包括1-〔2-（4-乙基-4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基）乙基〕-4-苯基-4-〔N-（苯基）丙酰氨基〕哌啶或其药物学上可接受的加成盐。
14、如权利要求1所述之方法，其特征为：该方法制得的化合物包括1-〔2-（2-吡啶）乙基〕-4-苯基-4-〔N-（苯基）丙酰氨基〕哌啶或其药物学上可接受的加成盐。
15、如权利要求1所述之方法，其特征为：该方法制得的化合物包括1-〔2-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）乙基〕-4-苯基-4-〔N-（2-氟苯基）丙酰氨基〕哌啶或其药物学上可接受的加成盐。
16、如权利要求1所述之方法，其特征为：该方法制得的化合物包括1-〔2-（4-碘-1H-吡唑-1-基）乙基〕-4-苯基-4-〔N-（2-氟苯基）-丙酰氨基〕哌啶或其药物学上可接受的加成盐。
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