CN1065459A - 哌啶衍生物及其制备方法和治疗应用 - Google Patents

哌啶衍生物及其制备方法和治疗应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1065459A
CN1065459A CN92102327A CN92102327A CN1065459A CN 1065459 A CN1065459 A CN 1065459A CN 92102327 A CN92102327 A CN 92102327A CN 92102327 A CN92102327 A CN 92102327A CN 1065459 A CN1065459 A CN 1065459A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
pyridin
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN92102327A
Other languages
English (en)
Inventor
S·杰汉姆
G·德福塞
T·珀塞尔
J·舍马克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SYNTHETIC LABORATORY CORP
Synthelabo SA
Original Assignee
SYNTHETIC LABORATORY CORP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SYNTHETIC LABORATORY CORP filed Critical SYNTHETIC LABORATORY CORP
Publication of CN1065459A publication Critical patent/CN1065459A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

对应于通式(I)的化合物及其与药物上可接受 的酸形成的加成盐，
Figure 92102327.8_AB_1
式中
R1或者代表氢原子，或直链或支链(C1-6)烷基， 或环(C3-8)烷基，
X或者代表氧原子，或硫原子，或通式N-R3基 团，式中R3为氢原子，直链或支链(C1-8)烷基， 环(C3-6)烷基，环(C3-6)烷基甲基，(C1-4)烷氧 基(C1-4)烷基，苯基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，
Z代表氢或氟原子。

Description

本发明涉及哌啶衍生物、其合成方法和医疗中的应用。
本发明的化合物符合于附图中的通式（Ⅰ），式中
R1代表或者氢原子，或者直链或支链（C1-6）烷基，或者环（C3-8）烷基，
X代表氧原子，或硫原子，或者代表通式N-R3基团，式中R3为氢原子，直链或支链（C1-8）烷基，环（C3-6）烷基，环（C3-6）烷甲基，（C1-4）烷氧基（C1-4）烷基，苯基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，
Z代表氢或氟原子。
按照本发明，优选的化合物为通式（Ⅰ）化合物，式中
R1代表氢原子，或直链或支链（C1-6）烷基，
X代表通式N-R3基团，式中R3是直链或支链（C1-8）烷基，
Z代表氢原子。
最后选定的化合物如通式（Ⅰ）所示，式中
R1代表氢原子，或甲基，
X代表（1-甲基乙基）亚胺基，
Z代表氢原子。
这些化合物可以是游离碱或与医疗中可接受的酸的加成盐的形式出现。通式（Ⅰ）所对应的内消旋体化合物也属本发明的一部分。
按照本发明中附图所示的方法，可合成通式（Ⅰ）化合物。
在溶剂（如水）中，在浓氢氧化钠存在下，使通式（Ⅸ）（式中R1的定义如前）的吡啶衍生物与盐酸羟胺反应。得到通式（Ⅷ）的化合物，在其中引入了一个起始基团，由羟基开始，使其在溶剂（如吡啶）中与例如甲苯磺酰氯作用以制取通式（Ⅶ）的化合物。该化合物在碱（如乙醇钾的无水乙醇溶液）的存在下生成一不稳定的环状中间体。用例如浓盐酸水溶液水解此中间体，得到通式（Ⅵ）的化合物。用硫氰酸钾与此化合物作用形成带巯基的咪唑环〔化合物（Ⅴ）〕。用氧化性溶液例如硝酸水溶液消除巯基，就得到通式（Ⅳ）的化合物。吡啶环用催化加氢法加氢后制得通式（Ⅲ）的哌啶衍生物，最后再与通式（Ⅱ）的含氯衍生物反应。
起始化合物在文献中有叙述，也可按其中叙述方法或本技术领域熟知的方法制备这些化合物。
通式（Ⅸ）中R1为氢的化合物市场有售。R1不是氢的其它化合物可由4-氰基吡啶与相应的有机镁试剂R1-CH2-Mg-Hal（Hal为Br或Cl）反应，然后酸解来制取。
X为氧的通式（Ⅱ）的含氯衍生物在文献J.Med.Chem.，1988，31，1719-28中有叙述。式中X为N-苯基的化合物可通过由N-苯基苯-1，2-二胺先与脲反应形成1-苯基苯并咪唑酮，再与磷酰氯反应来制得。
X为NR3基（R3定义如前）的通式（Ⅱ）的化合物可用类似于文献J.Med.Chem.，1986，29，1178-83和欧洲专利0039190中所叙述的方法来制取。
4-（5-甲基-1H-咪唑-4-基）吡啶在文献J.Med.Chem.，1986，29，2154-63中有叙述。
1-（吡啶-4-基）乙酮-肟和1-（吡啶-4-基）乙酮-O-〔（4-甲基苯基）磺酰〕肟在文献Org.Synth.，1985，64，19-26中有叙述。
4-（1H-咪唑-4-基）哌啶在文献Arch.Pharmaz.，（Weinheim.Ger.）1973，306（12），934-42和欧洲专利申请书0197840中有叙述。
下述实施例1到2说明了通式（Ⅱ）的几种化合物的制备方法。
下述实施例3和4详细说明本发明化合物的制备方法。
微量分析和红外及核磁共振谱图证实了所得化合物的结构。
实施例1
2-氯-5-氟-1（1-甲基乙基）-1H-苯并咪唑。
1.1.4-氟-N-（1-甲基乙基）-2-硝基苯胺。
在圆底烧瓶中加入25克（0.157摩尔）2，5-二氟硝基苯和40.3毫升（0.47摩尔）1-甲基乙胺。反应是放热的。混合物静置一夜。随后加入500毫升水，形成的沉淀脱水，用水洗涤，在五氧化二磷存在下真空干燥，得到31克化合物。
熔点：48-50℃。
1.2.5-氟-1-（1-甲基乙基）-1H-苯并咪唑-2（3H）-酮。
在Parr装置中加入31克（0.156摩尔）上述化合物在200毫升甲醇中的溶液和催化量的Raney镍。在50℃和0.35MPa的压力下氢化1.5小时。然后滤去镍。无色溶液接触空气后变成浅棕色。经过浓缩，加入12.4克（0.207摩尔）脲，在180℃下保持3小时。得到固体糊状物，溶于少许热水中。形成的沉淀脱去溶剂，再在乙醇中重结晶。得到17克化合物。
熔点：156℃。
1.3.2-氯-5-氟-1-（1-甲基乙基）-1H-苯并咪唑。
在16克（0.082摩尔）上述化合物中加入140毫升磷酰氯。加热混合物回流3小时。接着蒸去溶剂，加入水用氢氧化钠碱化。混合物用乙醚萃取，干燥，然后在硅胶柱上纯化用体积比为20/80的醋酸乙酯和己烷混合物洗脱。回收到12克纯化合物。
熔点：60℃。
实施例2
2-氯-1-（1-甲基乙基）-1H-苯并咪唑。
在圆底烧瓶中加入13.5克（0.0885摩尔）2-氯-1H-苯并咪唑，9.2毫升1-溴-1-甲基乙烷，230克碳酸钾和200毫升二甲亚砜。温度维持在60℃强烈搅拌4小时。用乙醚萃取数次。合并有机相并浓缩。在硅胶柱上纯化糊状残余物。用体积比为20∶80的醋酸乙酯和己烷混合物洗脱。真空浓缩纯化合物组分。把残余物溶于20毫升热己烷中。用冰浴冷却，脱去结晶溶剂，然后用少许己烷洗涤，真空干燥。得到12克化合物。
熔点：62℃。
实施例3
2-〔4-（5-甲基-1H-咪唑-4-基）哌啶-1-基〕-1-（1-甲基乙基）-1H-苯并咪唑。
3.1.1-（吡啶-4-基）丙-1-酮肟
在冰浴冷却下将79克（1.13摩尔）盐酸羟胺溶于1升水中，向该溶液加入113毫升（1.13摩尔）10N氢氧化钠，然后在5分钟内加入107克（0.79摩尔）1-（吡啶-4-基）丙-1-酮，其制备是按照专利WO  85/02402中叙述的方法由4-氰基吡啶开始进行的。
向该溶液中加入300毫升甲醇，升温回流2小时。溶液冷却后出现沉淀。除去沉淀物中的溶剂，在五氧化二磷下真空干燥，得到96克化合物。
熔点：152℃。
3.2.1-（吡啶-4-基）丙-1-酮-O-〔（4-甲基苯基）磺酰〕肟。
在溶有142克（0.75摩尔）甲苯磺酰氯的500毫升吡啶溶液中，加入96克（0.65摩尔）上述化合物。搅拌24小时，然后把溶液浇在冰冻水上。形成的沉淀脱去溶剂后，用水洗涤，干燥，再在300毫升异丙醇中重结晶。得到120克化合物。
熔点：90℃。
3.3.2-氨基-1-（吡啶-4-基）丙-1-酮（2∶1）盐酸盐
在氩气保护下，向2升的反应器中加入溶有28克（0.32摩尔）乙醇钾的250毫升无水乙醇溶液。用冰浴冷却该溶液后，向其中加入79克（0.26摩尔）上述化合物溶于400毫升乙醇的微温溶液。在室温下搅拌3小时，再加入1升乙醚，滤去甲苯磺酸钾沉淀。在氩气保护下将有机滤液缓慢倾入400毫升（0.8摩尔）2N盐酸中。倾析，用100毫升2N盐酸洗涤有机相。然后收集水相，在温度低于或等于40℃下真空浓缩。浓缩物置于体积比为50∶50的乙醇/甲苯混合物中。得到悬浮液在真空下蒸发以除去痕量水份。留余结晶物置于50毫升热乙醇中。冷却溶液，过滤，用乙醇洗涤，再在五氧化二磷存在下真空干燥，得到49克化合物。
熔点：210℃。
3.4.4-（2-巯基-5-甲基-1H-咪唑-4-基）吡啶。
在溶有49.7克（0.22摩尔）上述化合物的210毫升水的溶液中，加入25.6克（0.26摩尔）硫氰酸钾，然后用油浴加热至100℃反应1小时。接着将溶液冷却至30℃，过滤沉淀物，用水洗涤，干燥，随后不用搅拌将其加入碳酸氢钠溶液中。沉淀物脱水，用水洗涤，干燥，得到33克化合物。
熔点：＞290℃。
3.5.4-（5-甲基-1H-咪唑-4-基）吡啶。
在一个6升的反应器中，在255毫升硝酸（d＝1.41）和1.4升水存在下，加入33克（0.172摩尔）上述化合物。搅拌下加热至85℃，氧化反应剧烈进行，放出的硫蒸汽用稀氢氧化钠液井来吸收。反应温度升高到92℃，接着调到100℃反应1小时。用冷浴冷却溶液，用碳酸氢钠碱化。过滤，用300毫升乙醇洗涤三次无机盐，然后蒸发乙醇滤液。固体残余物在水中重结晶。脱水，用最少量水洗涤，真空干燥，得到22克化合物。
熔点：185℃。
3.6.4-（5-甲基-1H-咪唑-4-基）哌啶（2∶1）盐酸盐
在Parr装置中通入22克（0.138摩尔）上述化合物、80毫升浓盐酸、500毫升水和3克5%铑一炭。在35℃和0.35MPa压力下搅拌混合物。4小时后，氢化完成，滤去催化剂，真空蒸发滤液。将残余物置于乙醇和甲苯混合物中。得到悬浮液经真空蒸发以除去痕量水份。固体残余物溶于50毫升热乙醇中。冷却该溶液，使沉淀物脱水，用乙醇洗涤，在五氧化二磷存在下真空干燥，得到26克化合物。
熔点：320℃。
3.7.2-〔4-（5-甲基-1H-咪唑-4-基）哌啶-1-基〕-1-（1-甲基乙基）-1H-苯并咪唑。
在21.5克（0.0904摩尔）上述化合物在100毫升甲醇中的悬浮液内，在氩气保护下加入5.3N甲醇钠34毫升（0.18摩尔）。搅拌15分钟，然后真空浓缩至三分之二，再加入200毫升二氯甲烷，滤去氯化钠。真空浓缩溶液，回收结晶碱。随后加入400毫升3-甲基丁-1-醇和8.8克（0.0452摩尔）2-氯-1-（1-甲基乙基）-1H-苯并咪唑的溶液。
用油浴加热至120℃保持24小时，滤去过量（6克）的盐酸哌啶（1∶1）沉淀。滤液蒸发至干，留余物在硅胶柱上纯化，用体积比为90∶10的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱。收集纯净组分，蒸去溶剂。固体用丙酮洗涤，真空干燥。得到9.5克化合物。
熔点：258℃。
实施例4
2-〔4-（1H-咪唑-4-基）哌啶-1-基〕-1-（1-甲基乙基）-1H-苯并咪唑
4.1.1-（吡啶-4-基）乙酮肟。
使温度维持在-5℃左右，在圆底烧瓶中将139克（2摩尔）盐酸羟胺溶于280毫升水的溶液加入200毫升（2摩尔）10N碱液和180毫升水的溶液中。快速加入200克（1.65摩尔）1-（吡啶-4-基）乙酮，在0℃继续搅拌2小时。过滤形成的沉淀物，用冰冻水洗涤数次。在4升热水中进行重结晶，溶液冷却过夜。结晶脱水，用水洗涤，在五氧化二磷存在下用烘箱干燥，得到148克化合物。
熔点：153℃。
4.2.1-（吡啶-4-基）乙酮-O-〔（4-甲基苯基）磺酰〕肟。
将148克（1.09摩尔）上述化合物加入261克（1.37摩尔）甲苯磺酰氯溶于550毫升、冷却到0℃的溶液中。使反应混合物回升到室温，搅拌48小时。随后将溶液倾入3升冰冻水中。生成的沉淀物脱水，用水洗涤，然后在五氧化二磷存在下真空干燥。在600毫升异丙醇中进行重结晶，脱水，用己烷洗涤，真空干燥。得到275克化合物。
熔点：80℃。
4.3.2-氨基-1-（吡啶-4-基）乙酮（2∶1）盐酸盐
在装有500毫升无水乙醇的6升反应器中，在氩气保护下、于0℃，加入100克（1.19摩尔）粉状乙醇钾。接着加入295克（1.017摩尔）上述化合物在1.5升无水乙醇中的微温溶液，并使反应温度不超过0℃。然后再回到室温再搅拌1小时。随后加入4升无水乙醚，滤去甲苯磺酸钾沉淀。将有机滤液在氩气保护下缓慢加到350毫升（2.1摩尔）6N盐酸和800毫升水的溶液中。倾析，用200毫升2N盐酸重新洗涤有机相，收集水相，在温度低于或等于40℃下真空浓缩。将结晶残余物置于200毫升热乙醇中。冷却，过滤沉淀物，用乙醇洗涤，再真空干燥。得到200克化合物。
熔点：230℃。
4.4.4-（2-巯基-1H-咪唑-4-基）吡啶。
把200克（0.956摩尔）上述化合物、92.8克（0.956摩尔）硫氰酸钾和800毫升水的混合物用油浴加热至110℃反应1.5小时。让混合物冷却至40℃，过滤形成的沉淀，用水洗涤。随后将其一点一点地加入80克（0.95摩尔）碳酸氢钠溶于500毫升水的溶液中。过滤沉淀物，用水洗涤，真空干燥。得到66.5克化合物。
熔点：＞290℃。
4.5.4-（1H-咪唑-4-基）吡啶。
在一个10升反应器中，加入66克（0.372摩尔）上述化合物在550毫升硝酸（d＝1.41）和3.2升水中的溶液。均匀搅拌下加热至90℃，反应剧烈进行，放出的硫蒸汽用稀氢氧化钠液井吸收。反应温度升至95℃，接着调到100℃维持1小时。然后冷却至-7℃，形成沉淀，脱水，用少许冰冻水洗涤。湿沉淀物置于130毫升热水中，接着一点一点地加入72克粉状碳酸氢钠，引起结晶。用冰浴冷却，使晶体脱水，真空干燥;再用热二氯甲烷和甲醇混合液（体积比为90∶10）处理数次以除去无机盐。浓缩滤液得到42.4克纯化合物。
熔点：185℃。
4.6.4-（1H-咪唑-4-基）哌啶（2∶1）盐酸盐
在Parr装置中在5%铑一炭存在下，将42克（0.289摩尔）上述化合物加入156毫升浓盐酸和900毫升水溶液中。在35℃，0.35MPa压力下进行氢化。搅拌4小时后，还原结束。滤去催化剂，蒸发滤液。残余物置于体积比为50∶50的乙醇和甲苯混合液中，得到的悬浮液在真空下蒸发以除去痕量水份。固体残余物置于100毫升热乙醇中，冷却，脱水，用乙醇洗涤，再在五氧化二磷存在下真空干燥，得到61克化合物。
熔点：290℃。
4.7.2-〔4-（1H-咪唑-4-基）哌啶-1-基〕-1-（1-甲基乙基）-1H-苯并咪唑。
将47.3毫升（0.25摩尔）甲醇钠加入27.6克（0.123摩尔）上述化合物溶液中。搅拌15分钟，真空浓缩至2/3体积。加入200毫升二氯甲烷。滤去形成的氯化钠沉淀，真空浓缩滤液。结晶残余物在120℃下与12克（0.061摩尔）2-氯-1-（1-甲基乙基）-1H-苯并咪唑溶于60毫升3-甲基丁-1-醇的溶液反应36小时。滤去过量（8克）的哌啶单盐酸盐沉淀。滤液蒸发至干。得到的产物在硅胶柱上纯化，用体积比范围在95∶5到90∶10的二氯甲烷与甲醇的混合液洗脱。收集纯产物组分，蒸去溶剂。用乙醚洗涤得到的固体，经真空干燥。得到14.3克化合物。
熔点：183℃。
下表列出了本发明的一些化合物的化学结构与物理性质。
                            表
Figure 921023278_IMG12
注：表中“X”栏内
cC6H11表示环己基，
4-C5H4N表示吡啶-4-基，
3-C5H4N表示吡啶-3-基，
cC3H5表示环丙基;
表中“F（℃）”栏内
（d）表示分解;
表中“盐”栏内
（X∶Y）表示X摩尔酸比Y摩尔碱，
无任何标注表示化合物为碱型，
chlor.代表盐酸盐，fum.代表富马酸盐，
mal.代表马来酸盐，oxa.代表草酸盐。
本发明的化合物经药理学试验表明它们的价值在于它们是具有治疗活性的物质。
根据Milburn和Peroutka（J.Neurochem.，52，1787-1792，1989）所叙述的一种类方法检测了它们对〔3H〕喹哌嗪与存在于鼠大脑皮层的5-HT3型5-羟基色胺受体结合的阻断效应。
在所有的测试中使用的是体重为150到200克的Sprague-Dawley雄鼠。提取大脑皮层，用PolytronTM研磨器在20体积（重量/体积）的25mM Hepes缓冲液或含有氯化钠（180mM）、氯化钙（2.5mM）、氯化钾（5mM）和氯化镁（1.2mM）的25mM Hepes缓冲液（pH＝7.4）中进行均化。在45000×g下把悬浮液离心分离10分钟后，把沉淀物重新悬浮于起始体积的缓冲液中，该液中可含有0.05%的Triton X-100TM，并在37℃下首次培养30分钟。然后如前所述进行两次离心分离，把最终沉淀物重新分散于pH＝7.4的11.7体积的25mM Hepes缓冲液中。
在25℃，加入与不加入受试化合物的情况下，将加有150微升皮膜悬浮液与放射性配位体（0.8nM）的最终体积为1毫升的混合液培养30分钟来测定〔3H〕喹哌嗪（51.6-69.8居里/毫摩尔，New England Nuclear，Boston，Ma，USA）的结合率。培养是在0.1μM氟苯哌苯醚和1μM酮鹅肌肽的存在下进行的。非特异性结合率是在1μM ondansetron存在下测定的。培养结束后，用5毫升冰冻50mM Tris-HCl缓冲液（在0℃pH＝7.4）稀释待测混合物。在用0.05%聚乙烯亚胺预处理过的Whatman GF/BTM过滤器上过滤收集皮膜，接着用5毫升体积的冰冻50mM Tris-HCl缓冲液洗涤三次。
滤膜上滞留的放射活性用液体闪光光度仪测定，有效率为50到60%。
结果用阻断50%〔3H〕喹哌嗪的结合所需受试化合物的浓度（CI50）来表示，用作图或数学方法确定。在试验中本发明活性最大的化合物用CI50来表征低于1nM（10-9M）。
还测定了本发明化合物对Bezold-Jarisch反射即静脉注射5-羟基色胺引起强烈的心动徐缓作用的影响。这种反射参与对迷走神经特殊受体5-HT3的刺激，造成去极化而分泌出乙酰胆碱一天然迷走神经递质。
用尿烷（1到25克/公斤，腹膜内给药）麻醉Sprague-Dawley雄鼠，用置于颈动脉的导管测试血压，用压力脉冲来带动心动数计。将套管插入两股静脉以便静脉内注入样品。
在注射受试化合物前和在注射之后，画出注入30微克/公斤剂量的5-羟基色胺后引起心动徐缓的剂量/响应曲线。
本试验中活性最大的本发明化合物以10微克/公斤的剂量静脉给药时至少能抑制50%由5-羟基色胺引起的心动徐缓。
另一项是按照Scarpignato（J.Pharmacol.，（Paris）14（2），261-268，1983）的方法进行的鼠胃排空体内试验。
动物是空腹24小时的180到200克的CD雄鼠。受试化合物是在进食非消化性流食（甲基纤维素和酚红）前15或30分钟经腹膜内注入或口饲的。进食10分钟后将动物处死，用分光光度计测定留在胃里的酚红量，对照组大鼠在进食后立即处死。
本试验中活性最大的本发明化合物以1毫克/公斤的剂量腹膜内或口饲给药后增强胃排空作用。
按照Costall等（Neuropharmacology  25（8），959-961，1986）叙述的方法还研究了本发明化合物对白鼬（雄性，1到1.4公斤）呕吐的影响。
在卤烷麻醉下，经静脉内（颈静脉）输入受试化合物液或生理盐水，紧接着静脉内注入顺氯氨铂（10分钟内毫克/公斤）。
随后观察3小时，记录呕吐反应次数，呕吐与痉挛总次数以及首次反应出现的滞后时间。
活性最大的本发明化合物以低于5毫克/公斤的剂量经静脉给药后表现出止吐效果。
最后，按照Craig和Clarke，在J.Pharm.Exp.Ther.，252（3），1378-1386，（1990）叙述的方法研究了本发明化合物对豚鼠回肠中的5-HT非典型受体（5-HT4）的影响。
击昏体重为300到400克的雄性三色Jegard豚鼠并放血。由回肠-盲肠结合部处快速取出3厘米左右的一节回肠样品，用10毫升温Krebs缓冲液（组成mM∶NaCl＝118;CaCl2＝2.6;KCl＝4.9;NaH2PO4＝1;MgSO4＝1.2;NaHCO3＝25;葡萄糖＝11.7）洗涤。回肠套于2毫升移液管上，用浸有Krebs缓冲液的牙科棉仔细分离纵向肌肉。回肠试样接在等比换能器上，施以0.5克的基础张力，保持在37℃、通有氧气二氧化碳混合气的Krebs浴液中。静置30分钟后用接于Grass S88TM刺激仪上的F2H型H.Sachs场电极施加电刺激（0.2赫兹;1.5毫秒;极大电压＜45伏），直至收缩（“抽动”）稳定。随后向浴中加3×10-7M苯氧基苯甲胺，使收缩幅度降低到50%左右（＜30分钟）。试样接着以5分钟的间隔洗六次。在第四次洗涤前，加入5-羟基色胺（3×10-7M）。在第六次洗涤后如有必要则通过降低电压来把收缩幅度减小到极大幅度的50%。通过以1分钟的间隔累加受试化合物建立浓度-响应曲线。所测得的响应是把收缩幅度恢复到由极大电压刺激并用苯氧基苯甲胺处理后所达到的水平的能力。
本发明的化合物表现为前述受体的激动剂，部分激动剂和拮抗剂，其中一些化合物的浓度低于10nM时即有活性。
生物学试验结果表明本发明的化合物是5-羟基色胺受体的配位体。如上所述，它们尤其是与5-HT3和5-HT4型受体有相互作用。它们因而可以被用来治疗和预防涉及5-HT受体的疾病，如像由抗肿瘤治疗或施行麻醉引起的恶心和呕吐;中枢神经系统疾病如精神分裂症、躁狂症、焦虑症和抑郁症;识辨力障碍如老年性痴呆和Alzheimer氏初老期痴呆病;运动困难，风湿痛，偏头痛和头痛;酒精或毒品的成瘾与断瘾病症;胃肠功能疾患如消化不良、消化性溃疡、胃酸、胃肠气胀;心血管系统疾病及呼吸道疾病。
为此可将它们与适宜的赋形剂混合，制成适于口服或胃肠外给药的任何剂型，如片剂、糖衣剂、胶丸剂、胶囊剂、口服或注射用悬浮液或溶液等等，其推荐给药剂量为0.005到5毫克/公斤，每天1到4次。
Figure 921023278_IMG13

Claims (7)

1、制备通式Ⅰ所示哌啶衍生物及其药学上可接受的酸加成盐的方法
Figure 921023278_IMG2
式中
R1代表氢原子，直链或支链(C1-6)烷基或环化(C3-8)烷基，
X代表氧原子，硫原子或式N-R3基团，式中R是氢原子或直链或支链(C1-8)烷基，环(C3-6)烷基，环化(C3-6)烷基甲基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，苯基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基甲或吡啶-3-基甲基，Z代表氢或氟原子，该方法的特征在于：使通式(Ⅳ)化合物与盐酸羟胺反应，得到通式(Ⅸ)化合物
Figure 921023278_IMG3
Figure 921023278_IMG4
通式(Ⅷ)化合物与对甲苯磺酰氯反应，得到通式(Ⅶ)化合物
Figure 921023278_IMG5
在通式(Ⅶ)化合物中先加入乙醇钾溶液，然后加入浓盐酸，得到通式(Ⅵ)化合物
Figure 921023278_IMG6
在通式(Ⅵ)化合物中加入硫氰酸钾，得到通式(Ⅴ)化合物
Figure 921023278_IMG7
在通式(Ⅴ)化合物中加入氧化液，得到通式(Ⅳ)
Figure 921023278_IMG8
将通式(Ⅳ)化合物催化氢化，得到通式(Ⅲ)化合物
通式(Ⅲ)化合物与通式(Ⅱ)化合物反应，
Figure 921023278_IMG10
产生通式(Ⅰ)哌啶衍生物，并且，按照需要，用公知的方法将通式(Ⅰ)哌啶衍生物转化成酸加成盐，符号R1，X和Z如前文所限定。
2、按照权利要求1的方法，其特征在于：R1代表氢原子或甲基或环己基，X代表氧原子，硫原子或通式N-R3基团，式中，R3代表氢原子，或直链或支链（C1-8）烷基，环丙基，环（C3-6）烷基甲基，甲氧基乙基，苯基，吡啶-4-基甲基或吡啶-3-基甲基，Z代表氢或氟原子。
3、按照权利要求1的方法，其特征在于：R1代表氢原子或直链或支链（C1-6）烷基，X代表通式N-R3基团，式中R3是直链或支链（C1-8）烷基，Z代表氢原子。
4、按照前述权利要求中任一项的方法，其特征在于：制备了2-[4-（5-甲基-1H-咪唑-4-基）哌啶-1-基]-1-（1-甲基乙基）-1H-苯并咪唑或该化合物与可药用酸生成的酸加成盐。
5、按照权利要求1，2或3的方法，其特征在于：制备了2-[4-（1H-咪唑-4-基）哌啶-1-基]-1-（1-甲基乙基）-1H-苯并咪唑或该化合物与可药用酸生成的酸加成盐。
6、按照前述权利要求中任一项的方法，其中所述酸加成盐是盐酸盐，富马酸盐，马来酸盐或草酸盐。
7、按照前述权利要求中任一项的方法，其特征在于：该方法进一步包括配制药用组合物，该组合物包括适宜的赋形剂和一种作为活性成分的通式（Ⅰ）哌啶衍生物或其可药用盐。
CN92102327A 1991-04-03 1992-04-02 哌啶衍生物及其制备方法和治疗应用 Pending CN1065459A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9104009 1991-04-03
FR9104009A FR2674855B1 (fr) 1991-04-03 1991-04-03 Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1065459A true CN1065459A (zh) 1992-10-21

Family

ID=9411394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN92102327A Pending CN1065459A (zh) 1991-04-03 1992-04-02 哌啶衍生物及其制备方法和治疗应用

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5280030A (zh)
EP (1) EP0507650B1 (zh)
JP (1) JPH0788378B2 (zh)
KR (1) KR920019778A (zh)
CN (1) CN1065459A (zh)
AT (1) ATE138375T1 (zh)
AU (1) AU646332B2 (zh)
CA (1) CA2064924A1 (zh)
CS (1) CS100192A3 (zh)
DE (1) DE69210875T2 (zh)
FI (1) FI921459A (zh)
FR (1) FR2674855B1 (zh)
HU (1) HUT62573A (zh)
IE (1) IE921048A1 (zh)
IL (1) IL101472A0 (zh)
MX (1) MX9201507A (zh)
NO (1) NO921281L (zh)
NZ (1) NZ242214A (zh)
PL (1) PL294088A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103442766A (zh) * 2011-03-23 2013-12-11 拉夸里亚创药株式会社 作为促动力药的5-ht4受体激动剂

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993014745A1 (en) * 1992-01-23 1993-08-05 Smithkline Beecham Plc Use of 5-ht4 receptor antagonists as medicaments for treating migraine
US5380858A (en) * 1992-04-01 1995-01-10 The University Of Toledo Process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of histamine receptor antagonists
FR2696176B1 (fr) * 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2710915B1 (fr) * 1993-10-04 1995-11-24 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
FR2731707B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2731708B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2765221B1 (fr) * 1997-06-25 1999-07-30 Synthelabo Derives de 4-[(1h-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl]anilide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2765580B1 (fr) * 1997-07-01 1999-08-06 Synthelabo Derives de (1h-imidazol-4-yl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2772377B1 (fr) * 1997-12-12 2000-01-07 Synthelabo Derives de 1-(1-h-imidazol-2-yl)pyrrolidines et 1-(1-h-imidazol-2-ylpiperidines), leur preparation et leur application en therapeutique
GB9918425D0 (en) * 1999-08-04 1999-10-06 Novartis Ag Organic compounds
US6887870B1 (en) * 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
CN1623984A (zh) * 1999-12-27 2005-06-08 日本烟草产业株式会社 稠环化合物及其药物用途
AU2002346216B2 (en) * 1999-12-27 2005-12-08 Japan Tobacco Inc. Fused cyclic compounds and medicinal use thereof
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
AR035543A1 (es) * 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
AU2004261667A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against Flaviviridae
US20060211698A1 (en) * 2005-01-14 2006-09-21 Genelabs, Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives for treating viruses
JP4970290B2 (ja) * 2005-02-25 2012-07-04 ファイザー株式会社 ベンズイソキサゾール誘導体
EP2579873A4 (en) * 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
CN104662002A (zh) * 2012-07-27 2015-05-27 比亚尔-珀特拉和Ca股份公司 取代脲类化合物的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
FR2579596B1 (fr) * 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4879301A (en) * 1987-04-28 1989-11-07 Hoei Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic and antiinflammatory benzothiazolinone derivatives
FR2658823B1 (fr) * 1990-02-27 1992-04-30 Adir Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent .

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103442766A (zh) * 2011-03-23 2013-12-11 拉夸里亚创药株式会社 作为促动力药的5-ht4受体激动剂
CN108159048A (zh) * 2011-03-23 2018-06-15 拉夸里亚创药株式会社 作为促动力药的5-ht4受体激动剂

Also Published As

Publication number Publication date
DE69210875D1 (de) 1996-06-27
IL101472A0 (en) 1992-12-30
ATE138375T1 (de) 1996-06-15
FR2674855B1 (fr) 1994-01-14
MX9201507A (es) 1992-10-01
PL294088A1 (zh) 1993-02-08
IE921048A1 (en) 1992-10-07
FI921459A0 (fi) 1992-04-02
KR920019778A (ko) 1992-11-20
NZ242214A (en) 1993-05-26
FI921459A (fi) 1992-10-04
NO921281L (no) 1992-10-05
JPH05112563A (ja) 1993-05-07
NO921281D0 (no) 1992-04-02
HU9201116D0 (en) 1992-06-29
EP0507650A1 (fr) 1992-10-07
DE69210875T2 (de) 1996-12-05
CS100192A3 (en) 1992-10-14
HUT62573A (en) 1993-05-28
EP0507650B1 (fr) 1996-05-22
JPH0788378B2 (ja) 1995-09-27
FR2674855A1 (fr) 1992-10-09
US5280030A (en) 1994-01-18
CA2064924A1 (en) 1992-10-04
AU1398992A (en) 1992-10-08
AU646332B2 (en) 1994-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1065459A (zh) 哌啶衍生物及其制备方法和治疗应用
CN1087340A (zh) 哌啶衍生物及其制备和在治疗学上的应用
CN1026322C (zh) 苯并哑唑衍生物的制备方法
CN1022566C (zh) 制备新的取代的1-哌啶亚烷基-吡啶并嘧啶酮或噻唑并嘧啶酮的方法
JP4584534B2 (ja) 胃食道逆流性疾患の治療のための材料
CN101056862A (zh) 作为选择性雄激素受体调节剂（sarms）的新的咪唑烷－2－酮衍生物
CN1114604C (zh) 双环芳基甲酰胺及其治疗应用
JP5576277B2 (ja) グルタミン酸作動性シナプス反応を増大するための二環式アミド
CN1671639A (zh) 新型联苯大麻素和类似联苯的大麻素
CN88101642A (zh) 哌嗪基-杂环化合物
CN1044910C (zh) 吲哚衍生物
CN1653063A (zh) (s)－4－氨基－5－氯－2－甲氧基－n－[1－[1－(2－四氢呋喃羰基)－4－哌啶甲基]－4－哌啶基]苯甲酰胺及其制备方法、含有该化合物的药物组合物及其中间体
CN1037332A (zh) 哌啶类化合物和它们的制备及用途
JP2959987B2 (ja) 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
CN1795176A (zh) 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氮杂双环衍生物
CN1094406A (zh) 用于治疗人体识别障碍的3，3′-二取代的-1，3-二氢-2H-吡咯[2，3-b]杂环-2-酮
WO2020059790A1 (ja) Ｄｐアンタゴニスト
CN1028756C (zh) 新的吡啶基和嘧啶基衍生物的制备方法
CN1237179A (zh) 1,2,3,4－四氢－苯并呋喃并[3,2,－c]吡啶衍生物类
CN87106996A (zh) 喹啉基化合物，它们的制备方法和以其作为有效药物组分的抗癌剂
CN1063177C (zh) 治疗偏头痛的吲哚烷基－吡啶基和嘧啶基哌嗪的1,2,5－噻二唑衍生物
CN1020723C (zh) 4-苯基-4-[n-(苯基)酰氨基[哌啶衍生物的制备方法
CN1043574C (zh) 具有中枢神经系统活性的杂环胺
CN1307563A (zh) N－苯基－n′－苯丙基哌嗪衍生物及其制备方法
CN1067068C (zh) 用作速激肽受体拮抗剂的杂环取代的哌嗪酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication