JPH0788378B2 - ピペリジン誘導体、その製造法およびその治療的適用 - Google Patents
ピペリジン誘導体、その製造法およびその治療的適用Info
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- JPH0788378B2 JPH0788378B2 JP4080690A JP8069092A JPH0788378B2 JP H0788378 B2 JPH0788378 B2 JP H0788378B2 JP 4080690 A JP4080690 A JP 4080690A JP 8069092 A JP8069092 A JP 8069092A JP H0788378 B2 JPH0788378 B2 JP H0788378B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はピペリジン誘導体、その
製造法およびその治療的適用に関する。
製造法およびその治療的適用に関する。
【0002】本発明化合物は、後記付属表の工程中、化
合物(I)に対応する。[式中、R1は水素原子または直鎖
もしくは分枝状(C1〜6)アルキル基またはシクロ(C3〜
8)アルキル基のいずれか、Xは酸素原子、または硫黄原
子または式:N−R3で示される基(基中、R3は水素原
子、直鎖もしくは分枝状(C1〜8)アルキル基、シクロ
(C3〜6)アルキル、シクロ(C3〜6)アルキルメチル、
(C1〜4)アルコキシ(C1〜4)アルキル、フェニル、ピリ
ジン−4−イルまたはピリジン−3−イル基)のいずれ
か、Zは水素またはフッ素原子を表わす]
合物(I)に対応する。[式中、R1は水素原子または直鎖
もしくは分枝状(C1〜6)アルキル基またはシクロ(C3〜
8)アルキル基のいずれか、Xは酸素原子、または硫黄原
子または式:N−R3で示される基(基中、R3は水素原
子、直鎖もしくは分枝状(C1〜8)アルキル基、シクロ
(C3〜6)アルキル、シクロ(C3〜6)アルキルメチル、
(C1〜4)アルコキシ(C1〜4)アルキル、フェニル、ピリ
ジン−4−イルまたはピリジン−3−イル基)のいずれ
か、Zは水素またはフッ素原子を表わす]
【0003】本発明の好ましい化合物は、R1が水素原
子または直鎖もしくは分枝状(C1〜6)アルキル基のいず
れか、Xが式:N−R3で示される基(基中、R3は直鎖も
しくは分枝状(C1〜8)アルキル基)、Zが水素原子であ
る化合物(I)である。
子または直鎖もしくは分枝状(C1〜6)アルキル基のいず
れか、Xが式:N−R3で示される基(基中、R3は直鎖も
しくは分枝状(C1〜8)アルキル基)、Zが水素原子であ
る化合物(I)である。
【0004】最終的に、本発明の好ましい化合物は、R
1が水素原子またはメチル基のいずれか、Xが(1−メチ
ルエチル)イミノ基、Zが水素原子である式(I)に対応
する化合物である。
1が水素原子またはメチル基のいずれか、Xが(1−メチ
ルエチル)イミノ基、Zが水素原子である式(I)に対応
する化合物である。
【0005】これらの化合物は遊離塩基として、または
薬学的に許容される酸付加塩類として存在することがで
きる。これらの化合物の式は(I)で示されるメソメリー
型を表わし、これらは本発明の一部を形成する。
薬学的に許容される酸付加塩類として存在することがで
きる。これらの化合物の式は(I)で示されるメソメリー
型を表わし、これらは本発明の一部を形成する。
【0006】本発明により、後記付属の工程表示で説明
する方法で化合物(I)を製造することができる。
する方法で化合物(I)を製造することができる。
【0007】ピリジン誘導体(IX)[式中、R1は前記と
同意義]とヒドロキシルアミン塩酸塩を、水のような溶
媒中、濃水酸化ナトリウムの存在下に反応させる。得ら
れた化合物(VIII)を、たとえばピリジンのような溶
媒中、塩化トシルの作用により、ヒドロキシル基にトシ
ル基を導入することにより、化合物(VII)を得る。こ
の化合物を無水エタノール中、たとえばカリウムエトキ
シドのような塩基の存在下に反応させて不安定な環式中
間体を得る。この中間体を、たとえば水性濃塩酸で加水
分解して化合物(VI)を得る。この化合物にチオシアン
酸カリウムを作用させてメルカプト基を有するイミダゾ
ール環を形成させ、この化合物(V)をたとえば水性硝酸
溶液のような酸化剤溶液と作用させてメルカプト基を脱
離させる。得られた化合物(IV)を接触水素化によりそ
のピリジン環を水素化する。得られたピペリジン誘導体
を、最終的に塩素含有誘導体(II)と反応させる。
同意義]とヒドロキシルアミン塩酸塩を、水のような溶
媒中、濃水酸化ナトリウムの存在下に反応させる。得ら
れた化合物(VIII)を、たとえばピリジンのような溶
媒中、塩化トシルの作用により、ヒドロキシル基にトシ
ル基を導入することにより、化合物(VII)を得る。こ
の化合物を無水エタノール中、たとえばカリウムエトキ
シドのような塩基の存在下に反応させて不安定な環式中
間体を得る。この中間体を、たとえば水性濃塩酸で加水
分解して化合物(VI)を得る。この化合物にチオシアン
酸カリウムを作用させてメルカプト基を有するイミダゾ
ール環を形成させ、この化合物(V)をたとえば水性硝酸
溶液のような酸化剤溶液と作用させてメルカプト基を脱
離させる。得られた化合物(IV)を接触水素化によりそ
のピリジン環を水素化する。得られたピペリジン誘導体
を、最終的に塩素含有誘導体(II)と反応させる。
【0008】出発物質は文献に記載されているか、また
は文献に記載された方法もしくはこの技術分野の技術者
に知られた方法により製造することができる。R1が水
素原子である化合物(IX)は商業的に入手することがで
きる。R1が水素原子以外の基である化合物(IX)は、
4−シアノピリジンと対応する有機マグネシウム化合
物:R1−CH2−Mg−Hal[式中、Halはブロモまたは
クロロである]を作用させ、次いで酸加水分解すること
により、4−シアノピリジンから製せられる。Xが酸素
原子である塩素含有誘導体(II)は、ジャーナル・オブ
・メデイシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)(1
988年)31巻1719〜28頁に記載されている。
XがN−フェニル基である化合物(II)は、N−フェニ
ルベンゼン−1,2−ジアミンを最初に尿素と反応させ
て1−フェニルベンゾイミダゾロンを生成し、次いで塩
化ホスホリルと反応させることにより、N−フェニルベ
ンゼン−1,2−ジアミンから得ることができる。
は文献に記載された方法もしくはこの技術分野の技術者
に知られた方法により製造することができる。R1が水
素原子である化合物(IX)は商業的に入手することがで
きる。R1が水素原子以外の基である化合物(IX)は、
4−シアノピリジンと対応する有機マグネシウム化合
物:R1−CH2−Mg−Hal[式中、Halはブロモまたは
クロロである]を作用させ、次いで酸加水分解すること
により、4−シアノピリジンから製せられる。Xが酸素
原子である塩素含有誘導体(II)は、ジャーナル・オブ
・メデイシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)(1
988年)31巻1719〜28頁に記載されている。
XがN−フェニル基である化合物(II)は、N−フェニ
ルベンゼン−1,2−ジアミンを最初に尿素と反応させ
て1−フェニルベンゾイミダゾロンを生成し、次いで塩
化ホスホリルと反応させることにより、N−フェニルベ
ンゼン−1,2−ジアミンから得ることができる。
【0009】XがNR3基[基中、R3は前記と同意義]で
ある化合物(II)は、ジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリー(J.Med.Chem.)1986年29巻
1178〜83頁および欧州特許第0,039,190号
記載と同様の方法により製せられた。
ある化合物(II)は、ジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリー(J.Med.Chem.)1986年29巻
1178〜83頁および欧州特許第0,039,190号
記載と同様の方法により製せられた。
【0010】4−(5−メチル−1H−イミダゾール−
4−イル)ピリジンは、ジャーナル・オブ・メデイシナ
ル・ケミストリー(J.Med.Chem.)1986年29
巻2154〜63頁に記載されている。
4−イル)ピリジンは、ジャーナル・オブ・メデイシナ
ル・ケミストリー(J.Med.Chem.)1986年29
巻2154〜63頁に記載されている。
【0011】1−(ピリジン−4−イル)エタノン−オキ
シムおよび1−(ピリジン−4−イル)エタノン−O−
[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシムは、オーガ
ニック・シンセシーズ(Org.Synth.)1985年64
巻19〜26頁に記載されている。
シムおよび1−(ピリジン−4−イル)エタノン−O−
[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシムは、オーガ
ニック・シンセシーズ(Org.Synth.)1985年64
巻19〜26頁に記載されている。
【0012】4−(1H−イミダゾール−4−イル)ピペ
リジンは、アルヒーフエ・デス・フアルマジー(Arch.
Pharmaz.(Weinheim.Ger.))1973年306(1
2)巻934〜42頁および欧州特許出願第0.197,
840号に記載されている。
リジンは、アルヒーフエ・デス・フアルマジー(Arch.
Pharmaz.(Weinheim.Ger.))1973年306(1
2)巻934〜42頁および欧州特許出願第0.197,
840号に記載されている。
【0013】以下に記載の実施例1〜2により、それぞ
れの化合物(II)の製造法を説明する。実施例3および
4により本発明の化合物の製造法を詳述する。得られた
化合物の構造を、微量分析、IRおよびNMRスペクト
ルにより確認した。
れの化合物(II)の製造法を説明する。実施例3および
4により本発明の化合物の製造法を詳述する。得られた
化合物の構造を、微量分析、IRおよびNMRスペクト
ルにより確認した。
【0014】実施例1 2−クロロ−5−フルオロ−1−(1−メチルエチル)−
1H−ベンゾイミダゾールの製造 1.1. 4−フルオロ−N−(1−メチルエチル)−2−ニトロベ
ンゼンアミンの製造 2,5−ジフルオロニトロベンゼン25g(0.157モ
ル)と1−メチルエチルアミン40.3ml(0.47モル)
を、丸底フラスコに導入する。この反応は発熱反応であ
る。混合物を一夜放置する。次に水500mlを加え、生
成した沈澱から水を除き、水洗して五酸化リン上減圧下
に乾燥する。化合物31gを得る。融点:48〜50℃。
1H−ベンゾイミダゾールの製造 1.1. 4−フルオロ−N−(1−メチルエチル)−2−ニトロベ
ンゼンアミンの製造 2,5−ジフルオロニトロベンゼン25g(0.157モ
ル)と1−メチルエチルアミン40.3ml(0.47モル)
を、丸底フラスコに導入する。この反応は発熱反応であ
る。混合物を一夜放置する。次に水500mlを加え、生
成した沈澱から水を除き、水洗して五酸化リン上減圧下
に乾燥する。化合物31gを得る。融点:48〜50℃。
【0015】1.2. 5−フルオロ−1−(1−メチルエチル)1H−ベンゾイ
ミダゾール−2(3H)−オンの製造 メタノール200mlに溶解した前記化合物31g(0.1
56モル)と触媒量のラネーニッケルをパル装置内に導
入する。0.35MPa圧下、50℃で1.5時間水素化
する。このニッケル触媒を濾去する。無色溶液は空気と
接触後褐色となる。これを濃縮し、尿素12.4g(0.2
07モル)を加える。混合物を3時間180℃に保持す
る。生成した固体マグマを少量の熱水に溶解する。生成
した沈澱から水を除き、エタノールから再結晶する。化
合物17gを得る。融点:156℃
ミダゾール−2(3H)−オンの製造 メタノール200mlに溶解した前記化合物31g(0.1
56モル)と触媒量のラネーニッケルをパル装置内に導
入する。0.35MPa圧下、50℃で1.5時間水素化
する。このニッケル触媒を濾去する。無色溶液は空気と
接触後褐色となる。これを濃縮し、尿素12.4g(0.2
07モル)を加える。混合物を3時間180℃に保持す
る。生成した固体マグマを少量の熱水に溶解する。生成
した沈澱から水を除き、エタノールから再結晶する。化
合物17gを得る。融点:156℃
【0016】1.3. 2−クロロ−5−フルオロ−1−(1−メチルエチル)−
1H−ベンゾイミダゾールの製造 前記化合物16g(0.082モル)に塩化ホスホリル14
0mlを加える。この混合物を3時間還流する。次に溶媒
を蒸発させ、水を加えてこの混合物に水酸化ナトリウム
を加えてアルカリ性にする。混合物をエーテルで抽出し
て乾燥し、シリカゲルカラム上、酢酸エチルとヘキサン
の混合物(20/80の容量比)で溶離して精製する。化
合物純品12gを回収する。融点:60℃。
1H−ベンゾイミダゾールの製造 前記化合物16g(0.082モル)に塩化ホスホリル14
0mlを加える。この混合物を3時間還流する。次に溶媒
を蒸発させ、水を加えてこの混合物に水酸化ナトリウム
を加えてアルカリ性にする。混合物をエーテルで抽出し
て乾燥し、シリカゲルカラム上、酢酸エチルとヘキサン
の混合物(20/80の容量比)で溶離して精製する。化
合物純品12gを回収する。融点:60℃。
【0017】実施例2 2−クロロ−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンゾイ
ミダゾールの製造 2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール13.5g(0.0
885モル)、1−ブロモ−1−メチルエチル9.2ml、
炭酸カリウム230gおよびジメチルスルホキシド20
0mlを丸底フラスコに導入する。混合物を60℃に保持
して4時間強く撹拌する。これをエーテルで数回抽出す
る。有機層を合して濃縮する。ペースト状の残留物をシ
リカゲルカラム上、酢酸エチルとヘキサンの混合物(2
0:80(v/v)の比)で溶離して精製する。純品分画を減
圧下に濃縮する。残留物をヘキサン20ml中に加熱して
溶解する。溶液を氷浴上で冷やし、生成した結晶から液
体を除き、次に少量のヘキサンで洗い、減圧下に乾燥す
る。化合物12gを得る。融点:62℃。
ミダゾールの製造 2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール13.5g(0.0
885モル)、1−ブロモ−1−メチルエチル9.2ml、
炭酸カリウム230gおよびジメチルスルホキシド20
0mlを丸底フラスコに導入する。混合物を60℃に保持
して4時間強く撹拌する。これをエーテルで数回抽出す
る。有機層を合して濃縮する。ペースト状の残留物をシ
リカゲルカラム上、酢酸エチルとヘキサンの混合物(2
0:80(v/v)の比)で溶離して精製する。純品分画を減
圧下に濃縮する。残留物をヘキサン20ml中に加熱して
溶解する。溶液を氷浴上で冷やし、生成した結晶から液
体を除き、次に少量のヘキサンで洗い、減圧下に乾燥す
る。化合物12gを得る。融点:62℃。
【0018】実施例3 2−[4−(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イ
ル)ピペリジン−1−イル]−1−(1−メチルエチル)−
1H−ベンゾイミダゾールの製造 3.1. 1−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム
の製造 ヒドロキシルアミン塩酸塩79g(1.13モル)の水1l
溶液(氷浴上で冷却)に、10N水酸化ナトリウム113
ml(1.13モル)を加え、次いで1−(ピリジン−4−イ
ル)プロパン−1−オン107g(0.79モル)(特許WO
85/02402に開示された方法により4−シアノピ
リジンから製せられる)を、5分間に渡って加える。こ
の溶液にメタノール300mlを加え、混合物を2時間還
流する。溶液を冷やして沈澱を形成させる。沈澱から液
体を除き、五酸化リン上、減圧下に乾燥し、化合物96
gを得る。融点:152℃。
ル)ピペリジン−1−イル]−1−(1−メチルエチル)−
1H−ベンゾイミダゾールの製造 3.1. 1−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム
の製造 ヒドロキシルアミン塩酸塩79g(1.13モル)の水1l
溶液(氷浴上で冷却)に、10N水酸化ナトリウム113
ml(1.13モル)を加え、次いで1−(ピリジン−4−イ
ル)プロパン−1−オン107g(0.79モル)(特許WO
85/02402に開示された方法により4−シアノピ
リジンから製せられる)を、5分間に渡って加える。こ
の溶液にメタノール300mlを加え、混合物を2時間還
流する。溶液を冷やして沈澱を形成させる。沈澱から液
体を除き、五酸化リン上、減圧下に乾燥し、化合物96
gを得る。融点:152℃。
【0019】3.2. 1−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−オン−O−
[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシムの製造 塩化トシル142g(0.75モル)のピリジン500ml溶
液に、前記化合物96g(0.65モル)を加える。混合物
を24時間撹拌した後、この溶液を氷冷水に注ぎ、生成
した沈澱の水を除き、水洗、乾燥し、イソプロピルアル
コール300mlから再結晶する。化合物120gを得
る。融点:90℃。
[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシムの製造 塩化トシル142g(0.75モル)のピリジン500ml溶
液に、前記化合物96g(0.65モル)を加える。混合物
を24時間撹拌した後、この溶液を氷冷水に注ぎ、生成
した沈澱の水を除き、水洗、乾燥し、イソプロピルアル
コール300mlから再結晶する。化合物120gを得
る。融点:90℃。
【0020】3.3. 2−アミノ−1−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−
オン塩酸塩(2:1)の製造 無水エタノール250ml中、カリウムエトキシド28g
(0.32モル)を、2l反応容器(アルゴン雰囲気)中に入
れる。この溶液を氷浴で冷やし、これに前記化合物79
g(0.26モル)のエタノール400ml微温溶液を加え
る。この混合物を室温で3時間撹拌した後、エーテル1
lを加え、カリウムトシラート沈澱を濾別する。残留有
機溶液を、アルゴン雰囲気下、2N塩酸400ml(0.8
モル)にゆっくり注ぐ。混合物を傾斜し、有機層を2N
塩酸100mlで洗う。水層を合して減圧下、40℃を越
えない温度で濃縮する。残留物をエタノール/トルエン
の混合物(50:50(v/v)の比)に吸収させる。得られ
た懸濁液を減圧下に蒸発して微量の水を除く。結晶性残
留物を熱エタノール50mlに溶解する。溶液を冷やして
濾過し、エタノールで洗い、次いで減圧下に五酸化リン
で乾燥し、化合物49gを得る。融点:210℃。
オン塩酸塩(2:1)の製造 無水エタノール250ml中、カリウムエトキシド28g
(0.32モル)を、2l反応容器(アルゴン雰囲気)中に入
れる。この溶液を氷浴で冷やし、これに前記化合物79
g(0.26モル)のエタノール400ml微温溶液を加え
る。この混合物を室温で3時間撹拌した後、エーテル1
lを加え、カリウムトシラート沈澱を濾別する。残留有
機溶液を、アルゴン雰囲気下、2N塩酸400ml(0.8
モル)にゆっくり注ぐ。混合物を傾斜し、有機層を2N
塩酸100mlで洗う。水層を合して減圧下、40℃を越
えない温度で濃縮する。残留物をエタノール/トルエン
の混合物(50:50(v/v)の比)に吸収させる。得られ
た懸濁液を減圧下に蒸発して微量の水を除く。結晶性残
留物を熱エタノール50mlに溶解する。溶液を冷やして
濾過し、エタノールで洗い、次いで減圧下に五酸化リン
で乾燥し、化合物49gを得る。融点:210℃。
【0021】3.4. 4−(2−メルカプト−5−メチル−1H−イミダゾー
ル−4−イル)ピリジンの製造 前記化合物49.7g(0.22モル)の水210ml溶液
に、チオシアン酸カリウム25.6g(0.26モル)を加
え、混合物を油浴上、100℃で1時間加熱する。溶液
を30℃に冷やし、沈澱を濾取、水洗、乾燥し、撹拌す
ることなく炭酸水素ナトリウム溶液に加える。沈澱の液
滴を除き、水洗、乾燥して化合物33gを得る。融点:>
290℃。
ル−4−イル)ピリジンの製造 前記化合物49.7g(0.22モル)の水210ml溶液
に、チオシアン酸カリウム25.6g(0.26モル)を加
え、混合物を油浴上、100℃で1時間加熱する。溶液
を30℃に冷やし、沈澱を濾取、水洗、乾燥し、撹拌す
ることなく炭酸水素ナトリウム溶液に加える。沈澱の液
滴を除き、水洗、乾燥して化合物33gを得る。融点:>
290℃。
【0022】3.5. 4−(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリ
ジンの製造 6l反応容器中、硝酸(d=1.41)255mlと水1.4l
の存在下、これに前記化合物33g(0.172モル)を入
れる。混合物を撹拌しながら85℃に加熱すると、激し
い酸化反応が起こり硫黄蒸気を放出するので、これを希
水酸化ナトリウムで捕集する。反応温度を92℃に昇温
した後、1時間100℃に保持する。この溶液を氷浴で
冷やし、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にする。溶液
を濾過し、この無機塩をエタノール300mlで3回洗
い、アルコール性濾液を蒸発させる。固体残留物を水か
ら再結晶する。結晶から水を除き、最少量の水で洗い、
減圧下に乾燥し、化合物22gを得る。融点:185℃。
ジンの製造 6l反応容器中、硝酸(d=1.41)255mlと水1.4l
の存在下、これに前記化合物33g(0.172モル)を入
れる。混合物を撹拌しながら85℃に加熱すると、激し
い酸化反応が起こり硫黄蒸気を放出するので、これを希
水酸化ナトリウムで捕集する。反応温度を92℃に昇温
した後、1時間100℃に保持する。この溶液を氷浴で
冷やし、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にする。溶液
を濾過し、この無機塩をエタノール300mlで3回洗
い、アルコール性濾液を蒸発させる。固体残留物を水か
ら再結晶する。結晶から水を除き、最少量の水で洗い、
減圧下に乾燥し、化合物22gを得る。融点:185℃。
【0023】3.6. 4−(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ピペ
リジン塩酸塩(2:1)の製造 前記化合物22g(0.138モル)、濃塩酸80ml、水5
00mlおよび5%ロジウム含有炭3gをパル装置に導入
する。混合物を0.35MPa圧下、35℃で撹拌する。
4時間後、水素化を停止し、触媒を濾別し、濾液を減圧
下に蒸発させる。残留物をエタノールとトルエンの混合
物に吸収させる。得られた懸濁液を減圧下に蒸発させて
微量の水を除く。固体残留物を熱エタノール50mlに溶
解する。溶液を冷やし、沈澱から液滴を除き、エタノー
ルで洗い、五酸化リン上、減圧下に乾燥し、化合物26
gを得る。融点320℃。
リジン塩酸塩(2:1)の製造 前記化合物22g(0.138モル)、濃塩酸80ml、水5
00mlおよび5%ロジウム含有炭3gをパル装置に導入
する。混合物を0.35MPa圧下、35℃で撹拌する。
4時間後、水素化を停止し、触媒を濾別し、濾液を減圧
下に蒸発させる。残留物をエタノールとトルエンの混合
物に吸収させる。得られた懸濁液を減圧下に蒸発させて
微量の水を除く。固体残留物を熱エタノール50mlに溶
解する。溶液を冷やし、沈澱から液滴を除き、エタノー
ルで洗い、五酸化リン上、減圧下に乾燥し、化合物26
gを得る。融点320℃。
【0024】3.7. 2−[4−(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イ
ル)ピペリジン−1−イル]−1−(1−メチルエチル)−
1H−ベンゾイミダゾールの製造 アルゴン雰囲気下、5.3Nナトリウムメトキシド34m
l(0.18モル)を、前記化合物21.5g(0.0904モ
ル)のメタノール100ml懸濁液に加える。混合物を1
5分間撹拌後、減圧下、その容量を2/3に濃縮する。
次にジクロロメタン200mlを加え、塩化ナトリウムを
濾去する。溶液を減圧下に濃縮し、結晶性塩基を回収す
る。次に3−メチルブタン−1−オール400mlと2−
クロロ−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンゾイミダ
ゾール8.8g(0.0452モル)の溶液を加える。
ル)ピペリジン−1−イル]−1−(1−メチルエチル)−
1H−ベンゾイミダゾールの製造 アルゴン雰囲気下、5.3Nナトリウムメトキシド34m
l(0.18モル)を、前記化合物21.5g(0.0904モ
ル)のメタノール100ml懸濁液に加える。混合物を1
5分間撹拌後、減圧下、その容量を2/3に濃縮する。
次にジクロロメタン200mlを加え、塩化ナトリウムを
濾去する。溶液を減圧下に濃縮し、結晶性塩基を回収す
る。次に3−メチルブタン−1−オール400mlと2−
クロロ−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンゾイミダ
ゾール8.8g(0.0452モル)の溶液を加える。
【0025】この混合物を油浴上、120℃で24時間
加熱する。過剰量(6g)のピペリジン塩酸塩(1:1)の沈
澱を濾別する。濾液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲル
カラム上、ジクロロメタンとメタノールの混合物(90:
10(v/v)の比)で溶離して精製する。純品分画を合し
て蒸発させる。固体をアセトンで洗い、減圧下に乾燥
し、化合物9.5gを得る。融点:258℃。
加熱する。過剰量(6g)のピペリジン塩酸塩(1:1)の沈
澱を濾別する。濾液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲル
カラム上、ジクロロメタンとメタノールの混合物(90:
10(v/v)の比)で溶離して精製する。純品分画を合し
て蒸発させる。固体をアセトンで洗い、減圧下に乾燥
し、化合物9.5gを得る。融点:258℃。
【0026】実施例4 2−[4−(1H−イミダゾール−4−イル)ピペリジン
−1−イル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンゾ
イミダゾールの製造 4.1. 1−(ピリジン−4−イル)エタノン−オキシムの製造 丸底フラスコ中、10N水酸化ナトリウム200ml(2
モル)の水180ml溶液を約−5℃に保持しながら、こ
れにヒドロキシルアミン塩酸塩139g(2モル)の水2
80ml溶液を加える。1−(ピリジン−4−イル)エタノ
ン200g(1.65モル)をすみやかに加え、0℃で2時
間撹拌を続ける。生成した沈澱を濾別して氷冷水で数回
洗う。これを熱水4lから再結晶し、溶液を一夜冷や
す。結晶から水滴を除き、水洗し、五酸化リン上、オー
ブン中で乾燥し、化合物148gを得る。融点:153
℃。
−1−イル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンゾ
イミダゾールの製造 4.1. 1−(ピリジン−4−イル)エタノン−オキシムの製造 丸底フラスコ中、10N水酸化ナトリウム200ml(2
モル)の水180ml溶液を約−5℃に保持しながら、こ
れにヒドロキシルアミン塩酸塩139g(2モル)の水2
80ml溶液を加える。1−(ピリジン−4−イル)エタノ
ン200g(1.65モル)をすみやかに加え、0℃で2時
間撹拌を続ける。生成した沈澱を濾別して氷冷水で数回
洗う。これを熱水4lから再結晶し、溶液を一夜冷や
す。結晶から水滴を除き、水洗し、五酸化リン上、オー
ブン中で乾燥し、化合物148gを得る。融点:153
℃。
【0027】4.2. 1−(ピリジン−4−イル)エタノン−O−[(4−メチル
フェニル)スルホニル]オキシムの製造 前記化合物148g(1.09ミリ)を、塩化トシル261
g(1.37モル)のピリジン550ml溶液(0℃に冷却)に
加える。混合物を室温に戻して平衡に保持し、48時間
撹拌する。この溶液を氷冷水3l上に注ぎ、生成した沈
澱の水分を除き、水洗後、五酸化リン上、減圧下に乾燥
する。これをイソプロピルアルコール600mlから再結
晶し、液滴を除き、ヘキサンで洗って減圧下に乾燥し、
化合物275gを得る。融点:80℃。
フェニル)スルホニル]オキシムの製造 前記化合物148g(1.09ミリ)を、塩化トシル261
g(1.37モル)のピリジン550ml溶液(0℃に冷却)に
加える。混合物を室温に戻して平衡に保持し、48時間
撹拌する。この溶液を氷冷水3l上に注ぎ、生成した沈
澱の水分を除き、水洗後、五酸化リン上、減圧下に乾燥
する。これをイソプロピルアルコール600mlから再結
晶し、液滴を除き、ヘキサンで洗って減圧下に乾燥し、
化合物275gを得る。融点:80℃。
【0028】4.3. 2−アミノ−1−(ピリジン−4−イル)エタノン塩酸塩
(2:1)の製造 アルゴン雰囲気下、カリウムエトキシド100g(1.1
9モル)を、0℃で無水エタノール500ml含有6l反応
容器に入れる。反応温度が0℃を越えないように前記化
合物295g(1.017モル)の無水エタノール1.5l微
温溶液を加える。この混合物を室温に戻して平衡に保持
し、再び1時間撹拌する。次いで無水エーテル4lを加
え、カリウムトシラート沈澱を濾別する。アルゴン雰囲
気下、有機濾液を、6N塩酸350ml(2.1モル)の水
800ml溶液に、ゆっくり添加する。混合物を傾斜し、
有機層を再び2N塩酸200mlで洗い、水層を合して減
圧下、40℃を越えない温度で濃縮する。結晶化残留物
を熱エタノール200mlに吸収させ、混合物を冷やして
濾過し、エタノールで洗浄後、沈澱を減圧下に乾燥し、
化合物200gを得る。融点230℃。
(2:1)の製造 アルゴン雰囲気下、カリウムエトキシド100g(1.1
9モル)を、0℃で無水エタノール500ml含有6l反応
容器に入れる。反応温度が0℃を越えないように前記化
合物295g(1.017モル)の無水エタノール1.5l微
温溶液を加える。この混合物を室温に戻して平衡に保持
し、再び1時間撹拌する。次いで無水エーテル4lを加
え、カリウムトシラート沈澱を濾別する。アルゴン雰囲
気下、有機濾液を、6N塩酸350ml(2.1モル)の水
800ml溶液に、ゆっくり添加する。混合物を傾斜し、
有機層を再び2N塩酸200mlで洗い、水層を合して減
圧下、40℃を越えない温度で濃縮する。結晶化残留物
を熱エタノール200mlに吸収させ、混合物を冷やして
濾過し、エタノールで洗浄後、沈澱を減圧下に乾燥し、
化合物200gを得る。融点230℃。
【0029】4.4. 4−(2−メルカプト−1H−イミダゾール−4−イル)
ピリジンの製造 前記化合物200g(0.956モル)、チオシアン酸カリ
ウム92.8g(0.956モル)および水800mlの混合
物を油浴上、110℃で1.5時間加熱する。混合物を
40℃前後に冷やし、生成した沈澱を濾過、水洗する。
次に水500ml中炭酸水素ナトリウム80g(0.95モ
ル)を少量づつ加える。沈澱を濾過、水洗し、減圧下に
乾燥する。化合物66.5gを得る。融点:>290℃。
ピリジンの製造 前記化合物200g(0.956モル)、チオシアン酸カリ
ウム92.8g(0.956モル)および水800mlの混合
物を油浴上、110℃で1.5時間加熱する。混合物を
40℃前後に冷やし、生成した沈澱を濾過、水洗する。
次に水500ml中炭酸水素ナトリウム80g(0.95モ
ル)を少量づつ加える。沈澱を濾過、水洗し、減圧下に
乾燥する。化合物66.5gを得る。融点:>290℃。
【0030】4.5. 4−(1H−イミダゾール−4−イル)ピリジンの製造 硝酸(d=1.41)550mlと水3.2lの溶液中、前記化
合物66g(0.372モル)を、10l反応容器に導入す
る。混合物を完全に撹拌しながら90℃に加熱すると、
激しく反応して硫黄蒸気を放出するのでこれを希水酸化
ナトリウムで捕集する。反応温度を95℃に昇温し、次
いで100℃で1時間保持する。混合物を−7℃に冷や
し、濾液を形成させる。水分を除き、少量の氷冷水で洗
う。湿潤沈澱を熱水130mlに吸収させ、炭酸水素ナト
リウム粉末72gを少量づつ加えることにより結晶化す
る。混合物を氷浴で冷やし、結晶の液滴を除き、減圧下
に乾燥し、これをジクロロメタンとメタノール(90:1
0(v/v))の熱溶液に数回吸収させて無機塩類を除く。
濾液を濃縮し、純品化合物42.4gを得る。融点:18
5℃。
合物66g(0.372モル)を、10l反応容器に導入す
る。混合物を完全に撹拌しながら90℃に加熱すると、
激しく反応して硫黄蒸気を放出するのでこれを希水酸化
ナトリウムで捕集する。反応温度を95℃に昇温し、次
いで100℃で1時間保持する。混合物を−7℃に冷や
し、濾液を形成させる。水分を除き、少量の氷冷水で洗
う。湿潤沈澱を熱水130mlに吸収させ、炭酸水素ナト
リウム粉末72gを少量づつ加えることにより結晶化す
る。混合物を氷浴で冷やし、結晶の液滴を除き、減圧下
に乾燥し、これをジクロロメタンとメタノール(90:1
0(v/v))の熱溶液に数回吸収させて無機塩類を除く。
濾液を濃縮し、純品化合物42.4gを得る。融点:18
5℃。
【0031】4.6. 4−(1H−イミダゾール−4−イル)ピペリジン塩酸塩
(2:1)の製造 前記化合物42g(0.289モル)を濃塩酸156mlと水
900mlに溶解し、これを5%ロジウム/炭の存在下、
パル装置内に導入する。これを0.35MPa圧の下に3
5℃で水素化する。4時間撹拌後、還元を停止する。触
媒を濾別し、濾液を蒸発させる。残留物をエタノールと
トルエン(50:50(v/v))の混合物に吸収させる。こ
の懸濁液を減圧下に蒸発させて微量の水を除く。次にこ
の固体残留物を熱エタノール100mlに吸収させる。混
合物を冷やし、液体を除いてエタノールで洗い、五酸化
リン上、減圧下に乾燥し、化合物61gを得る。融点:2
90℃。
(2:1)の製造 前記化合物42g(0.289モル)を濃塩酸156mlと水
900mlに溶解し、これを5%ロジウム/炭の存在下、
パル装置内に導入する。これを0.35MPa圧の下に3
5℃で水素化する。4時間撹拌後、還元を停止する。触
媒を濾別し、濾液を蒸発させる。残留物をエタノールと
トルエン(50:50(v/v))の混合物に吸収させる。こ
の懸濁液を減圧下に蒸発させて微量の水を除く。次にこ
の固体残留物を熱エタノール100mlに吸収させる。混
合物を冷やし、液体を除いてエタノールで洗い、五酸化
リン上、減圧下に乾燥し、化合物61gを得る。融点:2
90℃。
【0032】4.7. 2−[4−(1H−イミダゾール−4−イル)ピペリジン
−1−イル]−1−(1−メチルエチル)−H−ベンゾイ
ミダゾールの製造 ナトリウムメトキシド47.3ml(0.25モル)を前記化
合物27.6g(0.123モル)の溶液に加える。混合物
を15分間撹拌し、減圧下、2/3の容量に濃縮し、ジ
クロロメタン200mlを加える。生成した塩化ナトリウ
ム沈澱を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。この結晶化
残留物と2−クロロ−1−(1−メチルエチル)−1H−
ベンゾイミダゾール12g(0.061モル)を、3−メチ
ルブタン−1−オール60ml中、120℃で36時間反
応させる。過剰量(8g)のピペリジン・一塩酸塩の沈澱
を濾去する。濾液を蒸発乾固する。得られた残留物をシ
リカゲルカラム上、ジクロロメタンとメタノール((9
5:5)〜(90:10)(v/v)の比)の混合物で溶離して精
製する。純品分画を合して蒸発させる。固体をエーテル
で洗い、減圧下に乾燥し、化合物14.3gを得る。融
点:183℃。
−1−イル]−1−(1−メチルエチル)−H−ベンゾイ
ミダゾールの製造 ナトリウムメトキシド47.3ml(0.25モル)を前記化
合物27.6g(0.123モル)の溶液に加える。混合物
を15分間撹拌し、減圧下、2/3の容量に濃縮し、ジ
クロロメタン200mlを加える。生成した塩化ナトリウ
ム沈澱を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。この結晶化
残留物と2−クロロ−1−(1−メチルエチル)−1H−
ベンゾイミダゾール12g(0.061モル)を、3−メチ
ルブタン−1−オール60ml中、120℃で36時間反
応させる。過剰量(8g)のピペリジン・一塩酸塩の沈澱
を濾去する。濾液を蒸発乾固する。得られた残留物をシ
リカゲルカラム上、ジクロロメタンとメタノール((9
5:5)〜(90:10)(v/v)の比)の混合物で溶離して精
製する。純品分画を合して蒸発させる。固体をエーテル
で洗い、減圧下に乾燥し、化合物14.3gを得る。融
点:183℃。
【0033】次頁の表1および表2は本発明のある種の
化合物の化学構造および物性を説明するものである。
化合物の化学構造および物性を説明するものである。
【表1】
【表2】
【0034】註:表1および表2の欄“X"中、cC6H11
はシクヘキシル、4−C5H4Nはピリジン−4−イル、
3−C5H4Nはピリジン−3−イル、cC3H5はシクロ
プロピルを表わす。表1および表2の欄“m.p.(℃)"
中、(d)は分解を表わす。表1および表2の欄“塩"中、
(x:y)は塩基yモル当り酸xモルを表わす。注解のない項
は当該化合物が塩基型であることを意味する。h.chlor.
は塩酸塩、fum.はフマル酸塩、mal.はマレイン酸塩、ox
a.はシュウ酸塩を表わす。
はシクヘキシル、4−C5H4Nはピリジン−4−イル、
3−C5H4Nはピリジン−3−イル、cC3H5はシクロ
プロピルを表わす。表1および表2の欄“m.p.(℃)"
中、(d)は分解を表わす。表1および表2の欄“塩"中、
(x:y)は塩基yモル当り酸xモルを表わす。注解のない項
は当該化合物が塩基型であることを意味する。h.chlor.
は塩酸塩、fum.はフマル酸塩、mal.はマレイン酸塩、ox
a.はシュウ酸塩を表わす。
【0035】本発明化合物は、薬理試験の主題であっ
て、この試験により治療的活性物質としての有用性が示
された。
て、この試験により治療的活性物質としての有用性が示
された。
【0036】上記のように、[3H]キパジン(quipazine)
の5−HT3−型セロトニン受容体(ラット大脳皮質中に
存在)への結合に及ぼす化合物の抑制効果に関し、ミル
バーン(Milburn)およびペルートカ(Peroutka)により
記載された方法[ジャーナル・オブ・ニューロケミスト
リー(J.Neuorchem.)52巻1787〜1792頁(1
989年)]により、本発明化合物を試験した。すべての
試験で150〜200gスプレーグ−ダウレイ(Sprague
−Dawley)雄ラットを使用した。これらの大脳皮質を摘
出し、ポリトロン(PolytronTM)粉砕機を用い、塩化ナ
トリウム(180mM)、塩化カルシウム(2.5mM)、塩
化カリウム(5mM)および塩化マグネシウム(1.2mM)
を含む25mMヘペス(Hepes)緩衝液または25mMヘル
ペス(Herpes)緩衝液(pH=7.4)20容量(重量/容
量)中で均質にする。この懸濁液を45,000×gで1
0分間遠心分離後、ペレットを、任意に0.05%のト
ライトン(Triton)X−100TMを含む初めの容量の緩
衝液中に再懸濁し、37℃で30分間最初の熟成を行な
う。次に前記のような遠心分離を更に2回行ない、最終
ペレットを25mMヘペス緩衝液(pH=7.4)11.7容
に吸収させる。試験化合物の不存在または存在下、
[3H]キパジン(quipazine)放射配位子(0.8nM)と共に
膜懸濁液150μl(最終容量1ml)を、25℃で30分
間熟成することにより、[3H]キパジン結合を測定する
(51.6〜69.8Ci/ミリモル、New England N
uclear,Boston,Ma,USA)。パロキセチン(paroxetin
e0.1μMおよびケタンセリン(ketanserin)1μMの存
在下に熟成を行なう。オンダンセトロン(ondansetron)
1μMの存在下に非特異的結合を測定する。熟成後、試
験混合物を50mM氷冷トリス−塩酸緩衝液(pH=7.
4、0℃)5mlで希釈する。あらかじめ0.05%ポリエ
チレンイミンで処理したホワットマン(Whatman)GF/
BTMフイルター上で濾過することにより膜を回収し、こ
れを50mM氷冷トリス−塩酸緩衝液5mlの3容量で洗
う。
の5−HT3−型セロトニン受容体(ラット大脳皮質中に
存在)への結合に及ぼす化合物の抑制効果に関し、ミル
バーン(Milburn)およびペルートカ(Peroutka)により
記載された方法[ジャーナル・オブ・ニューロケミスト
リー(J.Neuorchem.)52巻1787〜1792頁(1
989年)]により、本発明化合物を試験した。すべての
試験で150〜200gスプレーグ−ダウレイ(Sprague
−Dawley)雄ラットを使用した。これらの大脳皮質を摘
出し、ポリトロン(PolytronTM)粉砕機を用い、塩化ナ
トリウム(180mM)、塩化カルシウム(2.5mM)、塩
化カリウム(5mM)および塩化マグネシウム(1.2mM)
を含む25mMヘペス(Hepes)緩衝液または25mMヘル
ペス(Herpes)緩衝液(pH=7.4)20容量(重量/容
量)中で均質にする。この懸濁液を45,000×gで1
0分間遠心分離後、ペレットを、任意に0.05%のト
ライトン(Triton)X−100TMを含む初めの容量の緩
衝液中に再懸濁し、37℃で30分間最初の熟成を行な
う。次に前記のような遠心分離を更に2回行ない、最終
ペレットを25mMヘペス緩衝液(pH=7.4)11.7容
に吸収させる。試験化合物の不存在または存在下、
[3H]キパジン(quipazine)放射配位子(0.8nM)と共に
膜懸濁液150μl(最終容量1ml)を、25℃で30分
間熟成することにより、[3H]キパジン結合を測定する
(51.6〜69.8Ci/ミリモル、New England N
uclear,Boston,Ma,USA)。パロキセチン(paroxetin
e0.1μMおよびケタンセリン(ketanserin)1μMの存
在下に熟成を行なう。オンダンセトロン(ondansetron)
1μMの存在下に非特異的結合を測定する。熟成後、試
験混合物を50mM氷冷トリス−塩酸緩衝液(pH=7.
4、0℃)5mlで希釈する。あらかじめ0.05%ポリエ
チレンイミンで処理したホワットマン(Whatman)GF/
BTMフイルター上で濾過することにより膜を回収し、こ
れを50mM氷冷トリス−塩酸緩衝液5mlの3容量で洗
う。
【0037】フイルター上に残留する放射能を液体シン
チレーション分光法により50〜60%の効率で測定す
る。
チレーション分光法により50〜60%の効率で測定す
る。
【0038】結果を、[3H]キパジン結合を50%抑制
する試験化合物濃度(IC50)として表わし、グラフ式お
よび数値式で決定する。この試験で最も活性である本発
明化合物の特性は、1nM(10-9M)以下のIC50値に
より表わされる。
する試験化合物濃度(IC50)として表わし、グラフ式お
よび数値式で決定する。この試験で最も活性である本発
明化合物の特性は、1nM(10-9M)以下のIC50値に
より表わされる。
【0039】またベツオルト−ヤリシュ(Bezold−Jar
isch)反射(すなわちセロトニンの静脈注射により引き起
こされる強い徐脈)に及ぼす本発明化合物の効果に関し
試験を行なった。この反射作用は、脱分極に起因する迷
走神経の5−HT3−特異性受容体を刺激する働きを呼
び起こし、それ故本来の迷走神経伝達物質であるアセチ
ルコリンの分泌を呼び起こす。スプレイグ−ダウレイ種
の雄ラットをウレタンで麻酔し(1〜25g/kg、腹腔内
投与)、頚動脈に取付けたカテーテルにより血圧を測定
し、カルジオタコメーターを有効に作動させるために圧
迫脈を用いる。薬剤生成物の静脈内投与を容易にするた
め両側大腿静脈にカニューレを挿入する。試験化合物の
注射前および注射後、セロトニン投与量30μg/kgの
注射により起こる徐脈を観察するため、投与量/応答曲
線をプロットする。この試験における本発明の最も活性
な化合物は、10μg/kgの静脈内投与量でセロトニン
誘発徐脈を少なくとも50%抑制する。
isch)反射(すなわちセロトニンの静脈注射により引き起
こされる強い徐脈)に及ぼす本発明化合物の効果に関し
試験を行なった。この反射作用は、脱分極に起因する迷
走神経の5−HT3−特異性受容体を刺激する働きを呼
び起こし、それ故本来の迷走神経伝達物質であるアセチ
ルコリンの分泌を呼び起こす。スプレイグ−ダウレイ種
の雄ラットをウレタンで麻酔し(1〜25g/kg、腹腔内
投与)、頚動脈に取付けたカテーテルにより血圧を測定
し、カルジオタコメーターを有効に作動させるために圧
迫脈を用いる。薬剤生成物の静脈内投与を容易にするた
め両側大腿静脈にカニューレを挿入する。試験化合物の
注射前および注射後、セロトニン投与量30μg/kgの
注射により起こる徐脈を観察するため、投与量/応答曲
線をプロットする。この試験における本発明の最も活性
な化合物は、10μg/kgの静脈内投与量でセロトニン
誘発徐脈を少なくとも50%抑制する。
【0040】もう一つの生体内試験は、スカーピグナト
(Scarpignto)が記載した方法[ジャーナル・オブ・フア
ーマコロジー(J.Pharmacol.,(Paris)14(2)巻2
61〜268頁(1983年)]によりラットの胃内の空
虚の度合の試験である。供試動物は24時間絶食した1
80〜200g雄CDラットである。試験化合物を腹腔
内または経口的に投与から15分もしくは30分後、不
消化液体飼料(メチルセルロースおよびフェノールレッ
ド)を摂取させる。飼料摂取から10分後に動物を殺
し、胃内に残留するフェノールレッド量を分光光度法に
より分析し、対照ラット群は飼料摂直後に殺す。
(Scarpignto)が記載した方法[ジャーナル・オブ・フア
ーマコロジー(J.Pharmacol.,(Paris)14(2)巻2
61〜268頁(1983年)]によりラットの胃内の空
虚の度合の試験である。供試動物は24時間絶食した1
80〜200g雄CDラットである。試験化合物を腹腔
内または経口的に投与から15分もしくは30分後、不
消化液体飼料(メチルセルロースおよびフェノールレッ
ド)を摂取させる。飼料摂取から10分後に動物を殺
し、胃内に残留するフェノールレッド量を分光光度法に
より分析し、対照ラット群は飼料摂直後に殺す。
【0041】この試験において本発明の最も活性な化合
物は、その腹腔内または経口的投与(1mg/kg)後、胃内
容物が空になる度合が高くなる。
物は、その腹腔内または経口的投与(1mg/kg)後、胃内
容物が空になる度合が高くなる。
【0042】またコスタル(Costall)らが記載した方法
[ニューロフアーマコロジー(Neuropharmacology)25
(8)巻959〜961頁(1986年)]によりフエリッ
ト(ferret)(雄1〜1.4kg)の嘔吐に及ぼす本発明化合
物の効果に関して研究した。ハロセイン(halothane)で
麻酔し、試験化合物または生理的溶液を静脈内投与(頚
静脈)し、この直後にシスプラチン(cisplatin)を静脈内
注入(mg/kg、10分中)する。次に嘔吐場面の回数、発
作および嘔吐の全回数ならびに最初の発症までの経過時
間に注目しながら動物を3時間観察する。この試験にお
いて本発明の最も活性な化合物は、5mg/kg以下の量の
静脈内投与後の抗嘔吐効果を示す。
[ニューロフアーマコロジー(Neuropharmacology)25
(8)巻959〜961頁(1986年)]によりフエリッ
ト(ferret)(雄1〜1.4kg)の嘔吐に及ぼす本発明化合
物の効果に関して研究した。ハロセイン(halothane)で
麻酔し、試験化合物または生理的溶液を静脈内投与(頚
静脈)し、この直後にシスプラチン(cisplatin)を静脈内
注入(mg/kg、10分中)する。次に嘔吐場面の回数、発
作および嘔吐の全回数ならびに最初の発症までの経過時
間に注目しながら動物を3時間観察する。この試験にお
いて本発明の最も活性な化合物は、5mg/kg以下の量の
静脈内投与後の抗嘔吐効果を示す。
【0043】最後にクレイグ(Craig)およびクラーク
(Clarke)[ジャーナル・オブ・フアーマコロジイ・アン
ド・イクスペリメンタル・セラピューテクス(J.Phar
m.Exp.Ther.)252(3)巻1378〜1386頁
(1990年)]によりモルモットの回腸における非定型
5−HT受容体(5−HT4)に及ぼす本発明化合物の効
果に関し研究した。300〜400g雄ジエガード(Jeg
ard)フランスモルモットを殺し、放血する。回腸約3cm
の断片を、すみやかに回盲接続部領域に移し、これを微
温クレブス(Krebs)緩衝液(組成mM:NaCl=118;C
aCl2=2.6;KCl=4.9;NaH2PO4=1;MgSO4
=1.2;NaHCO3=25;グルコース=11.7)10m
lで洗う。この回腸を2mlピペット上にマウントし、ク
レブス緩衝液を浸み込ませ歯科用綿毛で注意してその縦
方向の筋肉を分離する。この器官を0.5gの第一次張力
下、等長変換機に連結し、カーボゲン(carbogen)流で通
気したクレブス浴中、37℃に保持する。約30分の休
止時間の経過後、グラス(Grass)S88TM刺激器(stimu
lator)に連結したサックス型F2H電界電極[H.Sach
s model F2H field electrodes]により、収縮
(または痙れん)が安定化するまで電気的刺激[0.2Hz;
1.5ms;超極大(supramaximal)電圧<45V]を与え
る。次にフエノキシベンズアミン3×10-7Mを浴に加
えて収縮の振幅を約50%まで減少させる(<30分)。
次にこの器官を5分間隔で6回洗浄する。4回目の洗浄
前にセロトニン(3×10-7M)を加える。もし必要なら
ば6回目の洗浄後、電圧を低下することにより収縮の振
幅を超極大振幅の50%に減少させる。試験化合物を1
分間隔で累積的に添加することにより、その濃度効果の
グラフをプロットする。収縮の振幅を超極大電圧により
得られる程度、およびフエノキシベンズアミド処理後に
得られる程度に回復する能力に関する応答を測定する。
本発明化合物は、前記受容体の作働薬、部分作働薬また
は拮抗薬のように作用し、これらのうちある種の化合物
は10nM以下の濃度で活性を有する。
(Clarke)[ジャーナル・オブ・フアーマコロジイ・アン
ド・イクスペリメンタル・セラピューテクス(J.Phar
m.Exp.Ther.)252(3)巻1378〜1386頁
(1990年)]によりモルモットの回腸における非定型
5−HT受容体(5−HT4)に及ぼす本発明化合物の効
果に関し研究した。300〜400g雄ジエガード(Jeg
ard)フランスモルモットを殺し、放血する。回腸約3cm
の断片を、すみやかに回盲接続部領域に移し、これを微
温クレブス(Krebs)緩衝液(組成mM:NaCl=118;C
aCl2=2.6;KCl=4.9;NaH2PO4=1;MgSO4
=1.2;NaHCO3=25;グルコース=11.7)10m
lで洗う。この回腸を2mlピペット上にマウントし、ク
レブス緩衝液を浸み込ませ歯科用綿毛で注意してその縦
方向の筋肉を分離する。この器官を0.5gの第一次張力
下、等長変換機に連結し、カーボゲン(carbogen)流で通
気したクレブス浴中、37℃に保持する。約30分の休
止時間の経過後、グラス(Grass)S88TM刺激器(stimu
lator)に連結したサックス型F2H電界電極[H.Sach
s model F2H field electrodes]により、収縮
(または痙れん)が安定化するまで電気的刺激[0.2Hz;
1.5ms;超極大(supramaximal)電圧<45V]を与え
る。次にフエノキシベンズアミン3×10-7Mを浴に加
えて収縮の振幅を約50%まで減少させる(<30分)。
次にこの器官を5分間隔で6回洗浄する。4回目の洗浄
前にセロトニン(3×10-7M)を加える。もし必要なら
ば6回目の洗浄後、電圧を低下することにより収縮の振
幅を超極大振幅の50%に減少させる。試験化合物を1
分間隔で累積的に添加することにより、その濃度効果の
グラフをプロットする。収縮の振幅を超極大電圧により
得られる程度、およびフエノキシベンズアミド処理後に
得られる程度に回復する能力に関する応答を測定する。
本発明化合物は、前記受容体の作働薬、部分作働薬また
は拮抗薬のように作用し、これらのうちある種の化合物
は10nM以下の濃度で活性を有する。
【0044】生物学的試験結果により本発明化合物はセ
ロトニン受容体配位子であることが証明された。上記の
ように本発明化合物は特に5−HT3および5−HT4−
型受容体と相互に作用する。それ故本発明化合物は、5
−HT受容体を包含してたとえば抗腫瘍処置または麻酔
剤投与に起因する吐き気および嘔吐のような疾患;精神
分裂症、躁病、不安およびうつ病のような中枢神経系の
疾患;アルツハイマー老年または初老年痴呆のような認
識疾患;運動異常症、苦痛、片頭痛および頭痛;アルコー
ルまたは薬物依存もしくは禁断に起因する疾患;消化不
良、消化性潰瘍、胸やけ、鼓脹のような消化管機能疾
患;心臓血管系疾患および呼吸器疾患の処置および予防
において使用することができる。
ロトニン受容体配位子であることが証明された。上記の
ように本発明化合物は特に5−HT3および5−HT4−
型受容体と相互に作用する。それ故本発明化合物は、5
−HT受容体を包含してたとえば抗腫瘍処置または麻酔
剤投与に起因する吐き気および嘔吐のような疾患;精神
分裂症、躁病、不安およびうつ病のような中枢神経系の
疾患;アルツハイマー老年または初老年痴呆のような認
識疾患;運動異常症、苦痛、片頭痛および頭痛;アルコー
ルまたは薬物依存もしくは禁断に起因する疾患;消化不
良、消化性潰瘍、胸やけ、鼓脹のような消化管機能疾
患;心臓血管系疾患および呼吸器疾患の処置および予防
において使用することができる。
【0045】この目的のため、本発明化合物は、0.0
05〜5mg/kgの投与量の1日当り1〜4回分割投与を
許容する量で適当な賦形剤と組合わせ、錠剤、糖衣丸
薬、硬質ゼラチンカプセル剤、経口的もしくは注射剤と
して投与するカプセル剤、懸濁液または溶液などのよう
な経口的あるいは非経口的投与に適当な剤型の薬剤を製
造することができる。
05〜5mg/kgの投与量の1日当り1〜4回分割投与を
許容する量で適当な賦形剤と組合わせ、錠剤、糖衣丸
薬、硬質ゼラチンカプセル剤、経口的もしくは注射剤と
して投与するカプセル剤、懸濁液または溶液などのよう
な経口的あるいは非経口的投与に適当な剤型の薬剤を製
造することができる。
【化10】
フロントページの続き (72)発明者 トーマス・パーセル フランス78490モンフォール−ラモリー、 レ・メスニュル、リュ・ドゥ・ラ・ミリエ ール47ビス番 (72)発明者 ヨハネス・シェマーカー フランス91190ジフ−シュール−イヴェッ ト、アレ・デ・グラヴィエ・ドゥ・ラ・サ ルムイユ29番
Claims (6)
- 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、R1は水素原子または直鎖もしくは分枝状(C1〜
6)アルキル基またはシクロ(C3〜8)アルキル基のいずれ
か、Xは酸素原子または硫黄原子または式:N−R3で示
される基(基中、R3は水素原子、直鎖もしくは分枝状
(C1〜8)アルキル基、シクロ(C3〜6)アルキル、シクロ
(C3〜6)アルキルメチル、(C1〜4)アルコキシ(C1〜4)
アルキル、フェニル、ピリジン−4−イル、ピリジン−
3−イル基)のいずれか、Zは水素またはフッ素原子を
表わす]で示される化合物ならびにその薬学的に許容さ
れる酸付加塩類。 - 【請求項2】 R1が水素原子または直鎖もしくは分枝
状(C1〜6)アルキルのいずれか、Xが式:N−R3で示さ
れる基(基中、R3は直鎖もしくは分枝状(C1〜8)アルキ
ル基)、Zが水素原子である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 2−[4−(5−メチル−1H−イミダゾ
ール−4−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(1−メ
チルエチル)−1H−ベンゾイミダゾールおよびその薬
学的に許容される酸付加塩類である請求項1記載の化合
物。 - 【請求項4】 2−[4−(1H−イミダゾール−4−イ
ル)ピペリジン−1−イル]−1−(1−メチルエチル)−
1H−ベンゾイミダゾールおよびその薬学的に許容され
る酸付加塩類である請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 式: 【化2】 [式中、R1は請求項1記載と同意義]で示される化合物
とヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させて式: 【化3】 [式中、R1は請求項1記載と同意義]で示される化合物
を生成し、この化合物と塩化トシルを反応させて式: 【化4】 で示される化合物を生成し、次に最初、カリウムエトキ
シドの無水エタノール溶液、次いで濃塩酸を加えて式: 【化5】 [式中、R1は請求項1記載と同意義]で示される化合物
を生成し、この化合物にチオシアン酸カリウムを加えて
式: 【化6】 [式中、R1は請求項1記載と同意義]で示される化合物
を生成し、次に硝酸を加えて式: 【化7】 [式中、R1は請求項1記載と同意義]で示される化合物
を生成し、次に接触水素化して式: 【化8】 [式中、R1は請求項1記載と同意義]で示される化合物
を生成し、この化合物を式: 【化9】 で示される化合物と反応させることを特徴とする請求項
1記載の化合物の製造法。 - 【請求項6】 請求項1記載の化合物を必須成分とする
制吐剤。
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FR9104009 | 1991-04-03 | ||
FR9104009A FR2674855B1 (fr) | 1991-04-03 | 1991-04-03 | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
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JPH05112563A JPH05112563A (ja) | 1993-05-07 |
JPH0788378B2 true JPH0788378B2 (ja) | 1995-09-27 |
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FR2731707B1 (fr) * | 1995-03-13 | 1997-04-30 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2731708B1 (fr) * | 1995-03-13 | 1997-04-30 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR2765221B1 (fr) * | 1997-06-25 | 1999-07-30 | Synthelabo | Derives de 4-[(1h-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl]anilide, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2765580B1 (fr) * | 1997-07-01 | 1999-08-06 | Synthelabo | Derives de (1h-imidazol-4-yl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2772377B1 (fr) * | 1997-12-12 | 2000-01-07 | Synthelabo | Derives de 1-(1-h-imidazol-2-yl)pyrrolidines et 1-(1-h-imidazol-2-ylpiperidines), leur preparation et leur application en therapeutique |
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AU2002346216B2 (en) * | 1999-12-27 | 2005-12-08 | Japan Tobacco Inc. | Fused cyclic compounds and medicinal use thereof |
CZ20013424A3 (cs) | 1999-12-27 | 2002-02-13 | Japan Tobacco Inc. | Sloučeniny s fúzovanými kruhy a jejich pouľití jako léčiva |
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FR2658823B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-04-30 | Adir | Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent . |
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