CS100192A3 - Piperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceuticalcomposition containing said derivatives - Google Patents

Piperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceuticalcomposition containing said derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS100192A3
CS100192A3 CS921001A CS100192A CS100192A3 CS 100192 A3 CS100192 A3 CS 100192A3 CS 921001 A CS921001 A CS 921001A CS 100192 A CS100192 A CS 100192A CS 100192 A3 CS100192 A3 CS 100192A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
group
carbon atoms
compounds
Prior art date
Application number
CS921001A
Other languages
English (en)
Inventor
Samir Jegham
Gerard Defosse
Thomas Purcell
Johannes Schoemaker
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CS100192A3 publication Critical patent/CS100192A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových piperidinových derivátů, způsobujejich přípravy a farmaceutické kompozice, která tyto piperidi-nové deriváty obsahuje jako účinnou látku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou piperidinové deriváty obecnéhovzorce I
ve kterém R.j znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovouskupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R^, ve kterém R^ znamená atom vodíku, přímounebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovýmiatomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovýmiatomy, cykloalkylmethylovou skupinu, ve které cyklo-alkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů,alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový a alkylovýzbytek každý obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovouskupinu, pyridin-4-ylovou skupinu nebo pyridin-3-ylovou 2 skupinu a Z znamená atom vodíku nebo atom fluoru. Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeninyobecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku nebo pří-mou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovýmiatomy, X znamená skupinu obecného vzorce N-R^, ve kterém R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíko-vými atomy a Z znamená atom vodíku.
Konečně výběrovými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku ne-bo methylovou skupinu, X znamená (1-methylethyl)imino-skupinua Z znamená atom vodíku.
Tyto sloučeniny se mohou vyskytovat ve stavu volnýchbází nebo ve stavu adičních solí s farmaceuticky přijatelnýmikyselinami. Do rozsahu vynálezu spadají i sloučeniny, jejichžvzorec představuje mesomerní formu obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podle vynálezupřipraveny podle následujícího reakčního schématu: 3
Reakční schéma
Pyridinový derivát obecného vzorce IX, ve kterém R^ mávýše uvedený význam, se uvede v reakci s hydroxylaminhydrochlo-ridem v přítomnosti koncentrovaného hydroxidu sodného a v roz-pouštědle, jakým je voda. Získá se sloučenina obecného vzorceVIII, ve které se z hydroxylové skupiny vytvoří odštěpitelná 4 skupina, například reakcí s tosylchloridem v rozpouštědle,jakým je pyridin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII.
Tato sloučenina reaguje v přítomnosti báze, jakou je napříkladethoxid draselný v absolutním ethanolu, za vzniku nestabilní-ho cyklického meziproduktu. Tento meziprodukt se hydrolyzuje,například koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodí-kové, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Potom se na tu-to sloučeninu působí thiokyanátem draselným, přičemž dojde kvytvoření imidazolového kruhu nesoucího merkapto-skupinu (slou-čenina obecného vzorce V), která se odstraní reakcí s oxidačnímroztokem, jakým je například vodný roztok kyseliny dusičné.Tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce IV, jejížpyridinové jádro se hydrogenuje katalytickou hydrogenací. Získá se piperidinový derivát obecného vzorce III, který senakonec uvede v reakci s chlorovaným derivátem obecného vzorce II. Výchozí sloučeniny jsou popsané v literatuře nebo mohoubýt připraveny postupy, které jsou bučí popsané v literatuřenebo které jsou pro odborníka obecně známé.
Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R^ znamenáatom vodíku, jsou komerčně dostupné. Sloučeniny obecného vzorceIX, ve kterém R^ má jiný význam než atom vodíku, se připravíze 4-kyanopyridinu působením odpovídající organohořečnatésloučeniny R^-CH^-Mg-Hal, ve které Hal znamená atom bromu ne-bo atom chloru, a následnou kyselou hydrolýzou.
Chlorované deriváty obecného vzorce II, ve kterém Xznamená atom kyslíku, jsou popsané v J. Med. Chem., 1988, 31,1719-28. Ty sloučeniny, ve kterých X znamená N-fenylovou sku-pinu, jsou připravitelné z N-fenylbenzen-1,2-diaminu a to nej-dříve reakcí s močovinou za vzniku 1-fenylbenzimidazolonu apotom reakcí s fosforylchloridem.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamenáskupinu NR3 a R3 má výše uvedený význam, byly připraveny postu-pem, který je analogický s postupem, popsaným v J. Med. Chem.,1986, 29, 1178-83 a v evropském patentu 0039190. 5 4-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)pyridin je popsán v J.Med. Chem., 1986, 29, 2154-63. 1-(Pyridin-4-yl)ethanonoxim a0-/(4-methylfenyl)sulfonyl/oxim jsou1985, 64, 19-26. 4-(1H-Imidazol-4-yl)piperidin(Weinheim.Ger) 1973, 306(12), 934-42přihlášce 0197840. 1-(pyridin-4-yl)ethanon-popsané v Org. Synth., je popsán v Arch. Pharmaz.,a v evropské patentové V následující části popisu bude vynález blíže objasněnpomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto pří-klady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezujírozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací paten-tových nároků. Příklady provedení vynálezu Následující příklady 1 až 2 se týkají přípravy některýchsloučenin obecného vzorce II. Příklady 3 a 4 detailně popisujípřípravu sloučenin podle vynálezu. Chemické struktury získa-ných produktů jsou potvrzeny výsledky elementární mikroanalýzya infračervenými, jakož i nukleárními magnetickorezonančnímispektry. Příklad 1 2-Chlor-5-fluor-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol
Stupeň 1.1 4-Fluor-N-(1-methylethyl)-2-nitrobenzenamin
Do baňky se zavede 25 g (0,157 molu) 2,5-difluornitro-benzenu a 40,3 ml (0,47 molu) 1-methylethylaminu. Reakce jeexotermická. Reakční směs se ponechá v klidu přes noc. Potom sepřidá 500 ml vody, vyloučená sraženina se odstředí, promyjevodou a vysuší nad oxidem fosforečným. Získá se 31 g požadovanésloučeniny. 6
Teplota tání: 48 až 50 °C.
Stupeň 1.2 5-Fluor-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-2(3H)-on
Do Paarova aparátu se zavede 31 g (0,156 molu) slouče-niny získané v předcházejícím reakčním stupni ve formě roztokuve 200 ml methanolu a katalytické množství Raneyova niklu. Tatosměs se potom hydrogenuje po dobu 1,5 hodiny při teplotě 50 °Ca tlaku 0,35 MPa. Raneyův nikl se odfiltruje a filtrát přistyku se vzduchem mírně zhnědne. Tento roztok se zahustí, na-čež se ke zbytku přidá 12,4 g (0,207 molu) močoviny. Směs sepotom udržuje po dobu 3 hodin na teplotě 180 °C. Získá sepevné magma, které se vyjme malým množstvím teplé vody. Vylou-čená sraženina se odstředí a rekrystalizuje z ethanolu. Tímtozpůsobem se získá 17 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 156 °C.
Stupeň 1.3 2-Chlor-5-fluor-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol
I K 16 g (0,082 molu) sloučeniny získané v předcházejí-cím stupni se přidá 140 ml fosforylchloridu. Tato směs se po-tom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3hodin. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se voda a směs se zalkalizuje hydroxidem sodným. Směs se potom extrahuje etherem, vysušía přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako elučnísoustava použije směs ethylacetátu a hexanu v objemovém po-měru 20:80. Izoluje se 12 g čisté sloučeniny.
Teplota tání: 60 °C. Příklad 2 2-Chlor-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol 7
Do baňky se zavede 13,5 g (0,0885 molu) 2-chlor-IH-benzimidazolu, 9,2 ml 1-brom-1-methylethanu, 230 g uhličita-nu draselného a 200 ml dimethylsulfoxidu. Tato směs se po-tom intenzivně míchá po dobu 4 hodin, přičemž se udržujeteplota 60 °C. Směs se několikrát extrahuje etherem. Organic-ké fáze se sloučí a zahustí. Pastovitý zbytek se přečistí nasloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použijesměs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 20:80. Frakceobsahující čistý produkt se zahustí za vakua. Zbytek se roz-pustí ve 20 ml teplého hexanu. Roztok se ochladí na ledovélázni, krystaly se odstředí a promyjí malým množstvím hexanu,načež .se vysuší za vakua. Získá se 12 g požadované sloučeninyTeplota tání: 62 °C. Příklad 3 2-/4-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-1-(1-methyl-ethyl)-1H-benzimidazol
Stupeň 3.1 1-(Pyridin-4-yl)propan-1-onoxim K roztoku 79 g (1,13 molu) hydroxylaminhydrochloriduv 1 litru vody, chlazenému na ledové lázni, se přidá 113 ml(1,13 molu) 10N vodného roztoku hydroxidu sodného a potomv průběhu 5 minut 107 g (0,79 molu) 1-(pyridin-4-yl)-1-propa-nonu, připraveného ze 4-kyanopyridinu postupem, popsaným vmezinárodním patentu WO 85/02402. K tomuto roztoku se přidá300 ml methanolu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpět-ným chladičem po dobu 2 hodin. Roztok se ochladí a vyloučíse sraženina, která se vysuší za vakua nad oxidem fosforečnýmTímto způsobem se získá 96 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 152 °C.
Stupeň 3.2 8 1- (Pyridin-4-yl)-1-propanon-0-/(4-methylfenyl)sulfonyl/ox K roztoku 142 g (0,75 molu) tosylchloridu v 500 ml pyri-dinu se přidá 96 g (0,65 molu) sloučeniny získané v předcháze-jícím stupni. Směs se míchá po dobu 24 hodin, načež se získanýroztok nalije na ledovou vodu, vyloučená sraženina se odstředí,promyje vodou, vysuší a rekrystalizuje z 300 ml isopropyl-alkoholu. Získá se 120 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 90 °C.
Stupeň 3.3 2- Amino-1-(pyridin-4-yl)-1-propanonhydrochlorid (2:1)
Do dvoulitrového reaktoru se předloží 28 g (0,32 molu)ethoxidu draselného ve 250 ml absolutního ethanolu pod argono-vou atmosférou. Tento roztok se ochladí na ledové lázni, na-čež se k němu přidá vlažný roztok 79 g (0,26 molu) sloučeninyzískané v předcházejícím stupni ve 400 ml ethanolu. Směs semíchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě, načež se k ní po-tom přidá 1 litr etheru a vyloučená sraženina tosylátu dra-selného se odfiltruje. Zbylý organický roztok se potom podargonovou atmosférou‘pomalu nalije na 400 ml (0,8 molu) 2Nvodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze sedekantuje a promyje 100 ml 2N vodného roztoku kyseliny chloro-vodíkové. Vodné fáze se potom sloučí a zahustí za vakua nateplotu nižší nebo rovnou 40 °C. zbytek se potom vyjme směsíethanolu a toluenu v objemovém poměru 50:50. Rezultujícísuspenze se odpaří za vakua za účelem odstranění stop vody.Krystalický zbytek se vyjme 50 ml teplého ethanolu. Tentoroztok se ochladí, zfiltruje, promyje ethanolem a potom vysušíza vakua nad oxidem fosforečným. Tímto způsobem se získá 4í gpožadované sloučeniny.
Teplota tání: 210 °C.
Stupeň 3.4 9 4-(2-Merkapto-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)pyridin K roztoku 49,7 g (0,22 molu) sloučeniny získané v před-cházejícím stupni ve 210 ml vody se přidá 25,6 g (0,26 molu)thiokyanatanu draselného, načež se směs zahřívá na olejovélázni na teplotu 100 °C po dobu jedné hodiny. Získaný roztokse potom ochladí na teplotu 30 °C, vyloučená sraženina seodfiltruje, promyje vodou a vysuší, načež se bez míchání přidák roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Sraženina se odstředí,promyje vodou a vysuší. Získá se 33 g požadované sloučeniny.Teplota tání: vyšší než 290 °C.
Stupeň 3.5 4-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)pyridin_
Do 6 litrového reaktoru se předloží 33 g (0,172 molu)sloučeniny získané v předcházejícím stupni v přítomnosti255 ml kyseliny dusičné (d = 1,41) a 1,4 litru vody. Směsse potom za míchání zahřívá na teplotu 85 °G, přičemž prudkáoxidační reakce je doprovázena uvolňováním výparů s obsahemsíry, které se zachytávají zředěným vodným roztokem hydroxidusodného. Reakční teplota vzroste na 92 °C, načež se potomudržuje teplota 100 °C po dobu jedné hodiny. Roztok se ochla-dí na ledové lázni, načež se zalkalizuje hydrogenuhličitanemsodným. Směs se zfiltruje, minerální soli se třikrát promyjí300 ml ethanolu a alkoholový filtrát se potom odpaří. Pevnýzbytek se rekrystalizuje z vody. Krystaly se odstředí, pro-myjí minimálním množstvím vody a vysuší za vakua. Získá se22 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 185 °C.
Stupeň 3.6 4-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidinhydrochlorid (2:1)
Do Paarova aparátu se zavede 22 g (0,138 molu) slouče- 10 niny získané v předcházejícím reakčním stupni, 80 ml kon<.-trované kyseliny chlorovodíkové, 500 ml vody a 3 g 5% rhočna uhlí. Směs se míchá při teplotě 35 °C a tlaku 0,35 MPa. 4 hodinách se hydrogenace ukončí; katalyzátor se odfiltrujea filtrát se odpaří za vakua. Zbytek se vyjme směsí ethanolua toluenu. Rezultující suspenze se odpaří za vakua za účelemodstranění stop vody. Pevný zbytek se vyjme 50 ml tepléhoethanolu. Získaný roztok se ochladí, vyloučená sraženina seodstředí, promyje ethanolem a vysuší za vakua nad oxidemfosforečným. Získá se 26 g požadované sloučeniny.
Teplota tání; 320 °C
Stupeň 3.7 2-/4-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-1-(1-methyl-ethyl)-1H-benzimidazol K suspenzi 21,5 g (0,0904 molu) sloučeniny získanév předcházejícím reakčním stupni ve 100 ml methanolu se při-dá 34 ml (0,18 molu) 5,3N methoxidu sodného. Reakční směsse potom míchá po dobu 15 minut, načež se zahustí za vakuana objem rovný dvěma třetinám původního objemu. Potom sepřidá 200 ml dichlorrtethanu a chlorid sodný se odfiltruje.Filtrát se zahustí za vakua a izoluje se krystalická báze. Po-tom se přidá roztok 400 ml 3-methyl-1-butanolu a 8,8 g (0,0452molu) 2-chlor-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazolu. Směs sepotom zahřívá na olejové lázni na teplotu 120 °C po dobu 24hodin. Nadbytečná sraženina piperidinhydrochloridu (1:1) (6 g)se odfiltruje. Filtrát se odpaří k suchu a zbytek se přečistína sloupcisilikagelu, přičemž se jako eluČní soustava po-užije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru90:10. Frakce s obsahem čistého produktu se sloučí a odpaří.Pevný zbytek se promyje acetonem a potom vysuší za vakua. Tímto způsobem se získá 9,5 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 258 °C. Příklad 4 2-/4-(1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol
Stupeň 4.1 1 -(Pyridin-4-yl)ethanonoxim V baňce se k roztoku 200 ml (2 moly) 10N hydroxidusodného ve 180 ml vody přidá roztok 139 g (2 moly)) hydroxyl-aminhydrochloridu ve 280 ml vody, přičemž se v průběhu tohotopřídavku udržuje teplota v blízkosti -5 °C. Potom se rychlepřidá 200 g (1,65 molů) 1-(pyridin-4-yl)ethanonu a v mícháníse pokračuje po dobu dvou hodin při teplotě 0 °C. Vyloučenásraženina se odfiltruje a několikrát promyje ledovou vodou.Promytá sraženina se rekrystalizuje ze 4 litrů teplé vody akrystalizační prostředí se nechá vychladnout v průběhu noci.Krystaly se odstředí, promyjí vodou a vysuší v sušárně nadoxidem fosforečným. Získá se 148 g požadované sloučeniny.Teplota tání: 153 °C.
Stupeň 4.2 1-(Pyridin-4-yl)rthanon-0-/(4-methylfenyl)sulfonyl/oxim K roztoku 261 g (1,37 molu) tosylchloridu v 550 ml py-ridinu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 148 g (1,09 molu)sloučeniny získané v předcházejícím stupni. Reakční směs senechá ohřát na okolní teplotu a míchá se po dobu 48 hodin.Získaný roztok se potom nalije do 3 litrů ledové vody, vylou-čená sraženina se odstředí, promyje vodou a vysuší za vakuanad oxidem fosforečným. Vysušená sraženina se rekrystalizujez 600 ml isopropylalkoholu, krystaly se odstředí, promyjíhexanem a vysuší za vakua. Tímto způsobem se získá 275 g po-žadované sloučeniny.
Teplota tání: 80 °C. 12
Stupeň 4.3 2-Amino-1 -(pyridin-4-yl)ethanonhydrochlorid (2:1)
Do reaktoru o obsahu 6 litrů obsahujícího 500 ml abso-lutního ethanolu se přidá 100 g (1,19 molu) ethoxidu drasel-ného v práškové formě, pod atmosférou argonu a při teplotěO °C. Potom se přidá vlažný roztok 295 g (1,017 molu) slouče-niny získané v předcházejícím reakčním stupni v 1,5 litruabsolutního ethanolu takovým způsobem, aby teplota reakčnísměsi nepřestoupila 0 °C. Reakční směs se potom nechá ohřátna okolní teplotu, načež se míchá ještě po dobu jedné hodiny.Potom se přidají 4 litry bezvodého etheru a sraženina tosylátudraselného se odfiltruje. Organický filtrát se potom pod atmo-sférou argonu pomalu přidá k roztoku 350 ml (2,1 molu) 6N kyšeliny chlorovodíkové v 800 ml vody. Po dekantaci se organickáfáze opětovně promyje 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a vod-né fáze se sloučí a zahustí za vakua při teplotě nižší neborovné 40 °C. Krystalický zbytek se vyjme 200 ml teplého etha-nolu. Po ochlazení a filtraci se sraženina promyje ethanolema potom vysuší za vakua. Získá se 200 g požadované sloučeniny.Teplota tání: 230 °c...
Stupeň 4.4 4-(2-Merkapto-1H-imidazol-4-yl)pyridin
Směs 200 g (0,956 molu) sloučeniny získané v předchá-zejícím reakčním stupni, 92,8 g (0,956 molu) thiokyanatanudraselného a 800 ml vody se zahřívá na olejové lázni na teplo-tu 110 °C po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se potom nechávychladnout na teplotu blízkou 40 °C, vyloučená sraženinase odfiltruje a promyje vodou. Potom se po malých dávkáchpřidá 80 g (0,95 molu) hydrogenuhličitanu sodného v 500 mlvody. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysu-ší za vakua. Získá se 66,5 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: vyšší než 290 °c. 13
Stupeň 4.5 4-(1H-Imidazol-4-yl)pyridin
Do reaktoru o obsahu 10 litrů se zavede 66 g (0,372 molu)sloučeniny získané v předcházejícím stupni v roztoku v 550 mlkyseliny dusičné (d = 1,41) a 3,2 litru vody. Za intenzivníhomíchání se směs zahřeje na teplotu 90 °C, načež probíhá bouřli-vá reakce doprovázená výpary s obsahem síry, zachycovanými zře-děným roztokem hydroxidu sodného. Reakční teplota stoupne na 95 °C,načež se udržuje teplota 100 °C po dobu jedné hodiny. Reakčnísměs se potom ochladí na teplotu -7 °C, přičemž se vyloučísraženina. Tato sraženina se odstředí a promyje malým množstvímledové vody. Vlhká sraženina se potom vyjme 130 ml teplé vody.
Potom se po malých porcích přidá 72 g práškového hydrogenuhli-čitanu sodného, což vyvolá krystalizaci. Krystalizační směsse ochladí na ledové lázni, krystaly se odstředí a vysuší zavakua. Získané krystaly se potom několikrát vyjmou teplou smě-sí dichlormethanu a methanolu (90:10 objemově) za účelem odstra-nění minerálních solí. Filtrát se zahustí, přičemž se získá 42,4 g čisté požadované sloučeniny.
Teplota tání: 185 °C. .·
Stupeň 4.6 4-(1H-imidazol-4-yl)piperidinhydrochlorid (2:1)
Do Paarova aparátu se zavede 42 g (0,289 molu) slouče-niny získané v předcházejícím reakčním stupni v roztoku ve 156 mlkoncentrované kyseliny chlorovodíkové a 900 ml vody v přítom-nosti 5% rhodia na uhlí. Hydrogenace se provede při teplotě35 °C a tlaku 0,35 MPa. Po 4 hodinovém míchání je redukceukončena. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytekse vyjme směsí ethanolu a toluenu v objemovém poměru 50:50. Získaná suspenze se odpaří za vakua za účelem odehnání stopvody. Pevný zbytek se potom vyjme 100 ml teplého ethanolu.
Směs se ochladí, pevný podíl se odstředí, promyje ethanolem a vysuší za vakua nad oxidem fosforečným. Tímto způsobem sezíská 61 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 290 °C.
Stupeň 4.7 2- /4-(1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-1-(1-methylethyl) -1H-benzimidazol K roztoku 27,6 g (0,123 molu) sloučeniny získané v před-cházejícím reakčním stupni se přidá 47,3 ml (0,25 molu) methoxi-du sodného. Směs se míchá po dobu 15 minut, načež se za vakuazahustí na objem rovný dvěma třetinám původního objemu. K taktozahuštěné směsi se potom přidá 200 ml dichlormethanu. Vylou-čí se sraženina chloridu sodného, která se odfiltruje. Filtrátse zahustí za vakua. Krystalický zbytek se uvede v reakci s 12 g(0,061 molu) 2-chlor-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazolu v 60 ml 3- methyl-1-butanolu, přičemž tato reakce probíhá při teplotě120 °C po dobu 36 hodin. Sraženina nadbytečného piperidinmono-hydrochloridu (8 g) se odfiltruje. Filtrát se odpaří k suchu.Získaný zbytek se přečistí na sloupci silikagelu, přičemž sejako eluční směs použije směs dichlormethanu a methanolu v pro-měnném objemovém poměru, měnícím se od 95:5 do 90:10. Frakceeluátu obsahující čistý produkt se odpaří. Získaný pevný podílse promyje etherem a vysuší za vakua. Tímto způsobem se získá14,3 požadované sloučeniny.
Teplota tání: 183 °C. V následující tabulce jsou uvedeny chemické strukturya fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu. 15
Tabulka
č. X Z Teplota tání(°C) Sůl 1 ch3- n-ch(ch3)2 H 258 182 163-165 fum. (3:2) mal. (1:2) 2 H n-ch(ch3)2 H 183 - 3 ch3 s H 190 mal. 4 H N-c6Hs H 202 fum. (3:2) 5 H •N-n-CgH-j7 H 149-151 •fum. 6 H n-ch3 H .220-223 - 7 H N-CH^cCgH^ H 85-95 - 8 H N-n-C3H7 H 152-155 fum. 9 H n-ch2-ch(ch3)2 H 118-123 - 10 H N-CH2-4-CsH4N H 238-243 - 11 H N-CH2-3-CsH4N H 243 - 12 H n-(ch2)2-och3 H 168-173 oxa. 13 H N-CHj-cCgHs H 175-180 fum. 14 H n-ch(ch3)2 F 185 - 15 ch3 n-c6h5 H 142-145 fum. (3:2)
Tabulka (pokračování) 16 - č. X z Teplota táními Sůl 16 ch3 N-CH2-cC3Hs H 85-90 - 17 ch3 N-n-C3H7 H 177 mal. (2:1) 18 ch3 n-ch2-ch(ch3)2 H 214-215 oxa. 19 ch3 N-CH2-cC6Hn H 90-98 - 20 ch3 N-n-CgH-jy H 121-123 fum. (5:2) 21 ch3 n-ch2-3-c5h4n H 196 - 22 ch3 n-(ch2)2-och3 H 187-190 oxa. 23 ch3 NH H > 270 chlor. (2:1) 24 ch3 n-ch(ch3)2 F 270-275 - 25 ch3 n-ch3 H 248-250 oxa. (1:2) 26 H s H 174 mal. 27 ch3 N-CH2-4-C5H4N H 96-104 - 28 H 0 H .182-186 - 29 H NH H >230 - 30 CH3 N-cC3H5 H 185-195 fum. 31 H ,N-cC3Hs H 205-21Q - 32 <^5 n-ch(ch3)2 H >210 - 33 CH(CH3)2 n-ch(ch3)2 H 108-115 (d) - 34 cC-6Hn n-ch(ch3)2 H 130-135 (d) -
Ve sloupci "X" tabulky: cCgH^ znamená cyklohexylovou skupinu, 4-C5H4N znamená pyridin-4-ylovou skupinu, 3-CgH^N znamená pyridin-3-ylovou skupinu,CC3H5 znamená cyklopropylovou skupinu; ve sloupci "Teplota tání (°C)": (d) znamená rozklad sloučeniny; ve sloupci "Sůl" tabulky: 17 (x:y) znamená x molů kyseliny na y molů báze, nepřítomnost jakékoliv zmínky (-) znamená, že sloučenina je veformě báze, chlor, znamená hydrochlorid, fum. znamená fumarát, mal. znamená maleát a oxa. znamená oxalát.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickýmtestům, které prokázaly jejich použitelnost ve funkci terapeuticky účinných látek. V rámci těchto testů byly sloučeniny podle vynálezu těstovány za účelem zjištění jejich inhibičního účinku na vazbu / H/-quipazinu'se serotoninergickými receptory typu 5-HT3, přítomný-mi v mozkové kůře krys, modifikací postupu, popsaného Milburn-em a Peroutkou (J. Neurochem., 52, 1787-1792, 1989). Při všech provedených testech se jako pokusná zvířatapoužijí krysí samečkové Sprague-Dawley s tělesnou hmotností150 až 200 g. Těmto pokusným zvířatům se vypreparuje mozkovákůra, která se homogenizuje ve 20 objemech 25 mM Hepesova pufru(hmotn./obj.) nebo 25 mM Hepesova pufru obsahujícího chloridsodný (180 mM), chlorid vápenatý (2,5 mM), chlorid draselný(5 mM) a chlorid hořečnatý (1,2 mM) (pH = 7,4) za použití drti-če Polytron. Po odstředění suspenze po dobu 10 minut při45000xg se získaný sediment resuspenduje v původním objemupufru, obsahujícího případně 0,05 % produktu Triton X-100, na-čež se provede první 30 minutová inkubace při teplotě 37 °C.Potom se inkubační směs ještě dvakrát odstředí způsobem, kte-rý již byl popsán a finální sediment se vyjme 11,7 objemu 25 mMHepesova pufru s pH = 7,4. V následující části testu se stanoví vazba /3H/-quipazinu(51,6-69,8 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, USA) inkubací150/Ul výše uvedené memránové suspenze s uvedeným radiačněznačeným ligandem (0,8 nM) ve finálním objemu 1 ml při teplo-tě 25 °C po dobu 30 minut a to v nepřítomnosti nebo přitom- 18 nosti studované sloučeniny. Uvedená inkubace se provádí v . - tomnosti 0,1/UM paroxetinu a 1/UM ketanserinu. Nespecifickávazba se stanoví v přítomnosti 1^uM ondansetronu. Po inkubacise testovaná směs zředí 5 ml pufru Tris-HCl (50 mM, pH=7,4 přiO °G). Memrány se izolují filtrací na filtru Whatman GF/B, kterýbyl předběžně preparován 0,05 % polyethyleniminu, a potom sepromyjí třemi objemy (5 ml) 50 mM ledového pufru Tris-HCl.
Radioaktivita zdržená na filtru se změří kapalinovouscintilační spektrometrií s účinností 50 až 60 %. Získané vý-sledky jsou vyjádřeny jako koncentrace CI^q testované sloučeniny,která inhibuje 50 % vazby /3H/-quipazinu, přičemž se stanovenítéto koncentrace provede grafickou nebo matematickou metodou.Sloučeniny podle vynálezu, které se při tomto testu projevilyjako nejúčinnější, mají koncentraci CI5Q nižší než 1 nM (10 M).
Sloučeniny podle vynálezu rovněž byly podrobeny testustanovujícímu jejich účinek na Bezold-Jarischův reflex, tj. nasilnou bradykardii vyvolanou intravenózní injekcí serotoninu.Tento reflex aktivuje stimulaci specifických receptorů 5-HT^bloudivého nervu, což vyvolává depolarizaci a tudíž sekreciacetylcholinu, který je přirozeným vagálním přenašečem nervo-vých vznětů.
Krysí samečkové Sprague-Dawley se anestetizují uretha-nem (1 až 25 g/kg intraperitoneálně) a takto anestetizovanýmpokusným zvířatům se měří krevní tlak pomocí katétru zavedené-ho do krční tepny a tlakové impulsy jsou využity k aktivacikardiotachymetru. Do obou femorálních žil jsou zavedeny cévkypro usnadnění intravenózního podání produktů.
Ze získaných výsledků se vynesou křivky dávka-odezvabradykardie vyvolané injekcí 30/ug/kg serotoninu a to před apo injekci testovaných sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu,které se při tomto testu ukázaly jako nejúčinnější, inhibujíbradykardii vyvolanou serotoninem alespoň z 50 % při intrave-nózní dávce 10/ug/kg.
Dalším testem, kterému byly podrobeny sloučeniny podlevynálezu, je test určující gastrické vyprázdnění u krys a 19 provedený postupem, popsaným Scarpignato (J. Pharmacol.,(Pa14(2), 261-268, 1983).
Pokusnými zvířaty jsou v tomto případě krysí samečkovéCD s tělesnou hmotností 180 až 200 g, kteří jsou drženi v půsto-vém režimu po dobu 24 hodin. Testované sloučeniny se podáva-jí intraperitoneálně nebo perorálně 15 nebo 30 minut před poži-tím nestravitelné kapalné potravy (methylcelulóza a, fenolováčerveň). Pokusná zvířata se utratí 10 minut po podání jídla amnožství fenolové červeně zbylé v žaludku se stanoví spektro-fotometricky, přičemž kontrolní skupina krys se utratí bez-prostředně po požití potravy.
Sloučeniny podle vynálezu, které se při tomto testu uká-zaly jako nejúčinnější, zvyšují gastrické vyprázdnění po intraperitoneální nebo perorální dávce 1 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž podrobeny testustanovujícímu jejich účinek na vrhnutí u fretky (samečci s tělesnou hmotností 1 až 1,4 kg) a prováděného postupem, popsanýmCostall-em a kol. (Neuropharmacology 25(8), 959-961, 1986).
Testované sloučeniny nebo fysiologický roztok jsou po-dány pod anestezií halothanem intravenózně (hrdelní žíla) bez-prostředně před intraťenózní perfuzí cisplatiny (10 mg/kg bě-hem 10 minut). Pokusná zvířata se potom pozorují po dobu 3hodin, přičemž se zaznamenává počet emetických krizí, celkovýpočet křečí a vrhnutí, jakož i doba, která uplyne do prvníhopříznaku krize.
Sloučeniny podle vynálezu, které se při tomto ukázalyjako nejúčinnější, vykazují antiemetický účinek po podání intra-venózní dávky nižší než 5 mg/kg.
Konečně byly sloučeniny podle vynálezu studovány zaúčelem stanovení jejich účinku na atypické receptory 5-HT (5-HT^) v kyčelníku morčete postupem popsaným Craig-em a Clarke-m, J. Pharm. Exp. Ther., 252 (3), 1378-1386 (1990).
Morčata (samečkové, trikolor. Jegard) s tělesnou hmot-ností se utratí a nechají vykrvácet. Pokusným zvířatů se bez-prostředně odebere asi 3 cm fragment kyčelníku v úrovní ileo- 20 cekálního spojení a tento fragment se promyje 10 ml vlažnéhoKrebsova pufru (složení v mM: chlorid sodný = 118, chloridvápenatý = 2,6, chlorid draselný = 4,9, dihydrogenfosforečnansodný = 1, síran hořečnatý = 1,2, hydrogenuhličitan sodný =25a glukóza = 11,7). Kyčelník se uspořádá na 2 ml pipetu a podélnýsval se pečlivě oddělí zubní bavlnou impregnovanou Krebsovýmpufrem. Orgán se připojí k isometrickému transduktoru pod základ-ním napětím 0,5 g a udržuje se v Krebsově lázni s teplotou37 °C, kterou se vede proud karbogenního plynu. Po 30 minutověklidové periodě se aplikuje elektrická stimulace (0,2 Hz, 1,5ms, supramaximální napětí menší nebo rovné 45 V) prostřednictvímelektrod H.Sachs, model F2H, připojených ke stimulátoru GrassS88, až do okamžiku dosažení stabilizace kontrakcí (nebo "škubá-ní"). Tehdy se do lázně přidá 3.10 fenoxybenzaminu, což vy-volá snížení amplitudy kontrakcí až asi o 50 % (v době kratšínebo rovné 30 minutám). Orgán se potom šestkrát promyje v 5minutových intervalech. Před čtvrtým promytím se přidá serotonin(3.10 M). Amplituda kontrakcí se v případě potřeby sníží na50 % supramaximální amplitudy snížením elektrického napětí pošestém promytí. Vynese se křivka závislosti účinku na koncen-traci při kumulativních přídavcích testované sloučeniny, prová-děných v jednominutových intervalech. Odezva je měřena jakoschopnost restaurovat amplitudu kontrakcí na úroveň amplitudyzískané při supramaximálním napětí a po aplikaci fenoxybenz- aminu.
Sloučeniny podle vynálezu se chovají jako agonizující,parciálně agonizující nebo antagonizující činidla uvedenýchreceptorů, přičemž některé z nich jsou účinné již při koncentra-cích nižších než 10 nM. •Výsledky výše uvedených biologických testů ukazují, žesloučeniny podle vynálezu jsou ligandy serotoninergických re-ceptorů. Jak to již bylo prokázáno výše, vykazují sloučeninypodle vynálezu zejména interakci s receptory typu 5-ΗΤ^ a 5-HT4·
Tyto sloučeniny tedy mohou být použity pro léčení aprevenci poruch, při kterých uvedenné receptory 5-HT účinně 21 působí, a mezi které zejména patří pocit nevolnosti a zvracení,například po protinádorové chemoterapii nebo po podání aneste-tik, poruchy centrální nervové soustavy, zejména schizofrenie,mánie, stavy.úzkosti a deprese, poruchy poznávací schopnosti,zejména senilní demence nebo Alzheimerova presenilita, dyskine-ze, bolesti, migrény a bolesti hlavy, poruchy způsobené závis-lostí na alkoholu a na drogách a obtíže pramenící z abstinencealkoholu a drog, poruchy ga.strointestinálního traktu , zejménadyspepsie, peptický vřed, překyselení žaludku a nadýmání, poruchykardiovaskulárního systému a dýchací potíže.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu for-mulovány v libovolné formě vhodné pro perorální a parenterálnípodání jakou je forma tablet, dražé, želatinových tobolek, kaps-lí, pitných a injikovatelných suspenzí nebo roztoků, a pod. v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, a dávková-ny tak, aby bylo dosaženo podání 0,005 až 5 mg/kg účinné lát-ky 1 až 4 krát denně.

Claims (7)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sloučeniny obecného vzorce I
ve.kterém R.j znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovouskupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R^, ve kterém R^ znamená atom vodíku, přímounebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovýmiatomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovýmiatomy, cykloalkylmethylovou skupinu, ve které cyklo-alkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alko-xyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek a alky-lový zbytek každý obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fe-nylovou skupinu, pyridin-4-ylovou skupinu nebo pyridin- 3-ylovou skupinu, a Z znamená atom vodíku nebo atom fluoru, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyse-linami. ‘ 23
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve ktert-.aR.| znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovouskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, X znamená skupinu obecnéhovzorce N-R^, ve-kterém R^ znamená přímou nebo rozvětvenoualkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy a Z znamená atomvodíku.
3. 2-/4-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol a jeho adicní soli s farmaceutic-ky přijatelnými kyselinami.
4. 2-/4-(IH-imidazol-4-yl)piperidin-1-y1/-1-(1-methylethyl )—1H-benzimidazol a jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelný-mi kyselinami. A
5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle ná-roku 1,vyznačený tím, že se sloučenina obecnéhovzorce IX
(IX) ve kterém R^ má význam uvedený v nároku 1, uvede v reakci shydroxylaminhydrochloridem za vzniku sloučeniny obecného vzor-ce VIII
(VIII) 24 ve kterém R1 má význam uvedený v nároku 1, která se uvede v re-akci s tosylchloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
(VII) načež se nejdříve přidá roztok etnoxidu draselného v absolut-ním ethanolu a potom koncentrovaná kyselina chlorovodíková zavzniku sloučeniny obecného vzorce VI
.2HC1 (VI) ve kterém R- má význam uvedený v nároku 1, ke které se přidáthiok&amp;nat/w^ draselný za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
SH 25 ve kterém R1 má význam uvedený v nároku 1, načež se přidá ky-selina dusičná a získá se sloučenina obecného vzorce IV
(IV) ve kterém R1 má význam uvedený v nároku 1, načež se provedekatalytická hydrogenace za vzniku sloučeniny obecného vzorceIII .
ve kterém R^ má význam uvedený v nároku 1, která se uvede vreakci se sloučeninou obecného vzorce II
X' (II) Cl 26
6. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje slou-čeninu podle nároku 1. *
7. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím,že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s některoufarmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou. Zastupuje: i 3
CS921001A 1991-04-03 1992-04-02 Piperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceuticalcomposition containing said derivatives CS100192A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9104009A FR2674855B1 (fr) 1991-04-03 1991-04-03 Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS100192A3 true CS100192A3 (en) 1992-10-14

Family

ID=9411394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921001A CS100192A3 (en) 1991-04-03 1992-04-02 Piperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceuticalcomposition containing said derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5280030A (cs)
EP (1) EP0507650B1 (cs)
JP (1) JPH0788378B2 (cs)
KR (1) KR920019778A (cs)
CN (1) CN1065459A (cs)
AT (1) ATE138375T1 (cs)
AU (1) AU646332B2 (cs)
CA (1) CA2064924A1 (cs)
CS (1) CS100192A3 (cs)
DE (1) DE69210875T2 (cs)
FI (1) FI921459A7 (cs)
FR (1) FR2674855B1 (cs)
HU (1) HUT62573A (cs)
IE (1) IE921048A1 (cs)
IL (1) IL101472A0 (cs)
MX (1) MX9201507A (cs)
NO (1) NO921281L (cs)
NZ (1) NZ242214A (cs)
PL (1) PL294088A1 (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3361693A (en) * 1992-01-23 1993-09-01 Smithkline Beecham Plc Use of 5-HT4 receptor antagonists as medicaments for treating migraine
US5380858A (en) * 1992-04-01 1995-01-10 The University Of Toledo Process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of histamine receptor antagonists
FR2696176B1 (fr) * 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2710915B1 (fr) * 1993-10-04 1995-11-24 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
FR2731708B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2731707B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2765221B1 (fr) * 1997-06-25 1999-07-30 Synthelabo Derives de 4-[(1h-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl]anilide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2765580B1 (fr) * 1997-07-01 1999-08-06 Synthelabo Derives de (1h-imidazol-4-yl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2772377B1 (fr) * 1997-12-12 2000-01-07 Synthelabo Derives de 1-(1-h-imidazol-2-yl)pyrrolidines et 1-(1-h-imidazol-2-ylpiperidines), leur preparation et leur application en therapeutique
GB9918425D0 (en) * 1999-08-04 1999-10-06 Novartis Ag Organic compounds
US6887870B1 (en) * 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
AU2002346216B2 (en) * 1999-12-27 2005-12-08 Japan Tobacco Inc. Fused cyclic compounds and medicinal use thereof
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
TR200103147T1 (tr) * 1999-12-27 2002-06-21 Japan Tobacco Inc. Kaynaşık halkalı bileşikler ve bunların ilaç olarak kullanımı.
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
AR035543A1 (es) * 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
US7511145B2 (en) * 2003-08-01 2009-03-31 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives
AU2006204917A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Smithkline Beecham Corporation Indole derivatives for treating viral infections
EP1856114B1 (en) 2005-02-25 2014-08-20 Pfizer Inc. Benzisoxazole derivatives
EP2579873A4 (en) * 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
DK2688648T3 (en) * 2011-03-23 2016-03-14 Raqualia Pharma Inc 5-HT 4 receptor agonist as a prokinetic agent
EP2882712A2 (en) * 2012-07-27 2015-06-17 BIAL - Portela & Cª S.A. Process for the synthesis of substituted urea compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
FR2579596B1 (fr) * 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0288973B1 (en) * 1987-04-28 1993-01-13 Fujisawa Astra Ltd. Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition
FR2658823B1 (fr) * 1990-02-27 1992-04-30 Adir Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent .

Also Published As

Publication number Publication date
KR920019778A (ko) 1992-11-20
MX9201507A (es) 1992-10-01
PL294088A1 (cs) 1993-02-08
JPH05112563A (ja) 1993-05-07
CN1065459A (zh) 1992-10-21
NO921281D0 (no) 1992-04-02
FR2674855B1 (fr) 1994-01-14
DE69210875D1 (de) 1996-06-27
NO921281L (no) 1992-10-05
ATE138375T1 (de) 1996-06-15
NZ242214A (en) 1993-05-26
JPH0788378B2 (ja) 1995-09-27
FR2674855A1 (fr) 1992-10-09
EP0507650B1 (fr) 1996-05-22
IL101472A0 (en) 1992-12-30
DE69210875T2 (de) 1996-12-05
HU9201116D0 (en) 1992-06-29
IE921048A1 (en) 1992-10-07
CA2064924A1 (en) 1992-10-04
HUT62573A (en) 1993-05-28
EP0507650A1 (fr) 1992-10-07
FI921459L (fi) 1992-10-04
US5280030A (en) 1994-01-18
AU646332B2 (en) 1994-02-17
FI921459A0 (fi) 1992-04-02
FI921459A7 (fi) 1992-10-04
AU1398992A (en) 1992-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS100192A3 (en) Piperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceuticalcomposition containing said derivatives
DE69729583T2 (de) N-(amidinophenyl)-n&#39;-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-on derivative als faktor xa inhibitoren
US5985896A (en) Piperidine and morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
SK103293A3 (en) Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives
MXPA06013113A (es) Derivados de tetrahidronaftiridina utiles como ligandos del receptor h3 de histamina.
JP2011529964A (ja) 抗菌剤としての尿素誘導体
JPH11512443A (ja) 新規な置換アザ環式またはアザ二環式化合物
CA3031073A1 (en) N-(pyridin-2-yl)pyridine-sulfonamide derivatives and their use in the treatment of disease
WO2008097819A2 (en) Chemical compounds
WO2008024196A1 (en) Chemical compounds
AU2009352490B2 (en) 1, 2-dihydro-2-oxoquinoline compounds as 5-HT 4 receptor ligands
AU2018223982A1 (en) 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1H-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
AU2009267159A1 (en) Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
EP3700895B1 (en) Polycyclic amides as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
AU658533B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
NZ239516A (en) Substituted pyrido[4,3-d]pyrimidine derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO2017004609A1 (en) Thiadiazole modulators of s1p and methods of making and using
CA2132849A1 (en) Bridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
JP6301474B2 (ja) 癌および炎症性疾患を処置するための新規化合物
US6211204B1 (en) Muscarinic receptor agonists
JP6276852B2 (ja) 新規化合物、使用およびそれらの調製のための方法
JPH05502235A (ja) イミダゾール類
HU201075B (en) Process for producing 2-((piperidin-4-yl)-methyl)-benzofuro)2,3-c)- pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them