JPH05112563A - ピペリジン誘導体、その製造法およびその治療的適用 - Google Patents
ピペリジン誘導体、その製造法およびその治療的適用Info
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- JPH05112563A JPH05112563A JP4080690A JP8069092A JPH05112563A JP H05112563 A JPH05112563 A JP H05112563A JP 4080690 A JP4080690 A JP 4080690A JP 8069092 A JP8069092 A JP 8069092A JP H05112563 A JPH05112563 A JP H05112563A
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- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は水素原子または直鎖もしくは分枝状（Ｃ
１〜６）アルキル基またはシクロ（Ｃ３〜８）アルキル
基のいずれか、Ｘは酸素原子または硫黄原子または式：
Ｎ−Ｒ３で示される基（基中、Ｒ３は水素原子、直鎖も
しくは分枝状（Ｃ１〜８）アルキル基、シクロ（Ｃ３〜
６）アルキル、シクロ（Ｃ３〜６）アルキルメチル、
（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニ
ル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル基）のい
ずれか、Ｚは水素またはフッ素原子を表わす］で示され
る化合物。 【効果】 上記化合物はセロトニン受容体配位子として
の作用を有し、各種疾患、例えば中枢神経系の疾患の治
療に有用である。
１〜６）アルキル基またはシクロ（Ｃ３〜８）アルキル
基のいずれか、Ｘは酸素原子または硫黄原子または式：
Ｎ−Ｒ３で示される基（基中、Ｒ３は水素原子、直鎖も
しくは分枝状（Ｃ１〜８）アルキル基、シクロ（Ｃ３〜
６）アルキル、シクロ（Ｃ３〜６）アルキルメチル、
（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニ
ル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル基）のい
ずれか、Ｚは水素またはフッ素原子を表わす］で示され
る化合物。 【効果】 上記化合物はセロトニン受容体配位子として
の作用を有し、各種疾患、例えば中枢神経系の疾患の治
療に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はピペリジン誘導体、その
製造法およびその治療的適用に関する。
製造法およびその治療的適用に関する。
【０００２】本発明化合物は、後記付属表の工程中、化
合物(Ｉ)に対応する。[式中、Ｒ1は水素原子または直鎖
もしくは分枝状(Ｃ1〜6)アルキル基またはシクロ(Ｃ3〜
8)アルキル基のいずれか、Ｘは酸素原子、または硫黄原
子または式:Ｎ−Ｒ3で示される基(基中、Ｒ3は水素原
子、直鎖もしくは分枝状(Ｃ1〜8)アルキル基、シクロ
(Ｃ3〜6)アルキル、シクロ(Ｃ3〜6)アルキルメチル、
(Ｃ1〜4)アルコキシ(Ｃ1〜4)アルキル、フェニル、ピリ
ジン−４−イルまたはピリジン−３−イル基)のいずれ
か、Ｚは水素またはフッ素原子を表わす]
合物(Ｉ)に対応する。[式中、Ｒ1は水素原子または直鎖
もしくは分枝状(Ｃ1〜6)アルキル基またはシクロ(Ｃ3〜
8)アルキル基のいずれか、Ｘは酸素原子、または硫黄原
子または式:Ｎ−Ｒ3で示される基(基中、Ｒ3は水素原
子、直鎖もしくは分枝状(Ｃ1〜8)アルキル基、シクロ
(Ｃ3〜6)アルキル、シクロ(Ｃ3〜6)アルキルメチル、
(Ｃ1〜4)アルコキシ(Ｃ1〜4)アルキル、フェニル、ピリ
ジン−４−イルまたはピリジン−３−イル基)のいずれ
か、Ｚは水素またはフッ素原子を表わす]
【０００３】本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が水素原
子または直鎖もしくは分枝状(Ｃ1〜6)アルキル基のいず
れか、Ｘが式:Ｎ−Ｒ3で示される基(基中、Ｒ3は直鎖も
しくは分枝状(Ｃ1〜8)アルキル基)、Ｚが水素原子であ
る化合物(Ｉ)である。
子または直鎖もしくは分枝状(Ｃ1〜6)アルキル基のいず
れか、Ｘが式:Ｎ−Ｒ3で示される基(基中、Ｒ3は直鎖も
しくは分枝状(Ｃ1〜8)アルキル基)、Ｚが水素原子であ
る化合物(Ｉ)である。
【０００４】最終的に、本発明の好ましい化合物は、Ｒ
1が水素原子またはメチル基のいずれか、Ｘが(１−メチ
ルエチル)イミノ基、Ｚが水素原子である式(Ｉ)に対応
する化合物である。
1が水素原子またはメチル基のいずれか、Ｘが(１−メチ
ルエチル)イミノ基、Ｚが水素原子である式(Ｉ)に対応
する化合物である。
【０００５】これらの化合物は遊離塩基として、または
薬学的に許容される酸付加塩類として存在することがで
きる。これらの化合物の式は(Ｉ)で示されるメソメリー
型を表わし、これらは本発明の一部を形成する。
薬学的に許容される酸付加塩類として存在することがで
きる。これらの化合物の式は(Ｉ)で示されるメソメリー
型を表わし、これらは本発明の一部を形成する。
【０００６】本発明により、後記付属の工程表示で説明
する方法で化合物(Ｉ)を製造することができる。
する方法で化合物(Ｉ)を製造することができる。
【０００７】ピリジン誘導体(ＩＸ)[式中、Ｒ1は前記と
同意義]とヒドロキシルアミン塩酸塩を、水のような溶
媒中、濃水酸化ナトリウムの存在下に反応させる。得ら
れた化合物(ＶＩＩＩ)を、たとえばピリジンのような溶
媒中、塩化トシルの作用により、ヒドロキシル基にトシ
ル基を導入することにより、化合物(ＶＩＩ)を得る。こ
の化合物を無水エタノール中、たとえばカリウムエトキ
シドのような塩基の存在下に反応させて不安定な環式中
間体を得る。この中間体を、たとえば水性濃塩酸で加水
分解して化合物(ＶＩ)を得る。この化合物にチオシアン
酸カリウムを作用させてメルカプト基を有するイミダゾ
ール環を形成させ、この化合物(Ｖ)をたとえば水性硝酸
溶液のような酸化剤溶液と作用させてメルカプト基を脱
離させる。得られた化合物(ＩＶ)を接触水素化によりそ
のピリジン環を水素化する。得られたピペリジン誘導体
を、最終的に塩素含有誘導体(ＩＩ)と反応させる。
同意義]とヒドロキシルアミン塩酸塩を、水のような溶
媒中、濃水酸化ナトリウムの存在下に反応させる。得ら
れた化合物(ＶＩＩＩ)を、たとえばピリジンのような溶
媒中、塩化トシルの作用により、ヒドロキシル基にトシ
ル基を導入することにより、化合物(ＶＩＩ)を得る。こ
の化合物を無水エタノール中、たとえばカリウムエトキ
シドのような塩基の存在下に反応させて不安定な環式中
間体を得る。この中間体を、たとえば水性濃塩酸で加水
分解して化合物(ＶＩ)を得る。この化合物にチオシアン
酸カリウムを作用させてメルカプト基を有するイミダゾ
ール環を形成させ、この化合物(Ｖ)をたとえば水性硝酸
溶液のような酸化剤溶液と作用させてメルカプト基を脱
離させる。得られた化合物(ＩＶ)を接触水素化によりそ
のピリジン環を水素化する。得られたピペリジン誘導体
を、最終的に塩素含有誘導体(ＩＩ)と反応させる。
【０００８】出発物質は文献に記載されているか、また
は文献に記載された方法もしくはこの技術分野の技術者
に知られた方法により製造することができる。Ｒ1が水
素原子である化合物(ＩＸ)は商業的に入手することがで
きる。Ｒ1が水素原子以外の基である化合物(ＩＸ)は、
４−シアノピリジンと対応する有機マグネシウム化合
物:Ｒ1−ＣＨ2−Ｍg−Ｈal[式中、Ｈalはブロモまたは
クロロである]を作用させ、次いで酸加水分解すること
により、４−シアノピリジンから製せられる。Ｘが酸素
原子である塩素含有誘導体(ＩＩ)は、ジャーナル・オブ
・メデイシナル・ケミストリー(Ｊ．Ｍed．Ｃhem．)(１
９８８年)３１巻１７１９〜２８頁に記載されている。
ＸがＮ−フェニル基である化合物(ＩＩ)は、Ｎ−フェニ
ルベンゼン−１,２−ジアミンを最初に尿素と反応させ
て１−フェニルベンゾイミダゾロンを生成し、次いで塩
化ホスホリルと反応させることにより、Ｎ−フェニルベ
ンゼン−１,２−ジアミンから得ることができる。
は文献に記載された方法もしくはこの技術分野の技術者
に知られた方法により製造することができる。Ｒ1が水
素原子である化合物(ＩＸ)は商業的に入手することがで
きる。Ｒ1が水素原子以外の基である化合物(ＩＸ)は、
４−シアノピリジンと対応する有機マグネシウム化合
物:Ｒ1−ＣＨ2−Ｍg−Ｈal[式中、Ｈalはブロモまたは
クロロである]を作用させ、次いで酸加水分解すること
により、４−シアノピリジンから製せられる。Ｘが酸素
原子である塩素含有誘導体(ＩＩ)は、ジャーナル・オブ
・メデイシナル・ケミストリー(Ｊ．Ｍed．Ｃhem．)(１
９８８年)３１巻１７１９〜２８頁に記載されている。
ＸがＮ−フェニル基である化合物(ＩＩ)は、Ｎ−フェニ
ルベンゼン−１,２−ジアミンを最初に尿素と反応させ
て１−フェニルベンゾイミダゾロンを生成し、次いで塩
化ホスホリルと反応させることにより、Ｎ−フェニルベ
ンゼン−１,２−ジアミンから得ることができる。
【０００９】ＸがＮＲ3基[基中、Ｒ3は前記と同意義]で
ある化合物(ＩＩ)は、ジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリー(Ｊ．Ｍed．Ｃhem．)１９８６年２９巻
１１７８〜８３頁および欧州特許第０,０３９,１９０号
記載と同様の方法により製せられた。
ある化合物(ＩＩ)は、ジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリー(Ｊ．Ｍed．Ｃhem．)１９８６年２９巻
１１７８〜８３頁および欧州特許第０,０３９,１９０号
記載と同様の方法により製せられた。
【００１０】４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル)ピリジンは、ジャーナル・オブ・メデイシナ
ル・ケミストリー(Ｊ．Ｍed．Ｃhem．)１９８６年２９
巻２１５４〜６３頁に記載されている。
４−イル)ピリジンは、ジャーナル・オブ・メデイシナ
ル・ケミストリー(Ｊ．Ｍed．Ｃhem．)１９８６年２９
巻２１５４〜６３頁に記載されている。
【００１１】１−(ピリジン−４−イル)エタノン−オキ
シムおよび１−(ピリジン−４−イル)エタノン−Ｏ−
[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシムは、オーガ
ニック・シンセシーズ(Ｏrg．Ｓynth．)１９８５年６４
巻１９〜２６頁に記載されている。
シムおよび１−(ピリジン−４−イル)エタノン−Ｏ−
[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシムは、オーガ
ニック・シンセシーズ(Ｏrg．Ｓynth．)１９８５年６４
巻１９〜２６頁に記載されている。
【００１２】４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジンは、アルヒーフエ・デス・フアルマジー(Ａrch．
Ｐharmaz．(Ｗeinheim．Ｇer．))１９７３年３０６(１
２)巻９３４〜４２頁および欧州特許出願第０．１９７,
８４０号に記載されている。
リジンは、アルヒーフエ・デス・フアルマジー(Ａrch．
Ｐharmaz．(Ｗeinheim．Ｇer．))１９７３年３０６(１
２)巻９３４〜４２頁および欧州特許出願第０．１９７,
８４０号に記載されている。
【００１３】以下に記載の実施例１〜２により、それぞ
れの化合物(ＩＩ)の製造法を説明する。実施例３および
４により本発明の化合物の製造法を詳述する。得られた
化合物の構造を、微量分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクト
ルにより確認した。
れの化合物(ＩＩ)の製造法を説明する。実施例３および
４により本発明の化合物の製造法を詳述する。得られた
化合物の構造を、微量分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクト
ルにより確認した。
【００１４】実施例１ ２−クロロ−５−フルオロ−１−(１−メチルエチル)−
１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造 １.１. ４−フルオロ−Ｎ−(１−メチルエチル)−２−ニトロベ
ンゼンアミンの製造 ２,５−ジフルオロニトロベンゼン２５g(０.１５７モ
ル)と１−メチルエチルアミン４０.３ml(０.４７モル)
を、丸底フラスコに導入する。この反応は発熱反応であ
る。混合物を一夜放置する。次に水５００mlを加え、生
成した沈澱から水を除き、水洗して五酸化リン上減圧下
に乾燥する。化合物３１gを得る。融点:４８〜５０℃。
１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造 １.１. ４−フルオロ−Ｎ−(１−メチルエチル)−２−ニトロベ
ンゼンアミンの製造 ２,５−ジフルオロニトロベンゼン２５g(０.１５７モ
ル)と１−メチルエチルアミン４０.３ml(０.４７モル)
を、丸底フラスコに導入する。この反応は発熱反応であ
る。混合物を一夜放置する。次に水５００mlを加え、生
成した沈澱から水を除き、水洗して五酸化リン上減圧下
に乾燥する。化合物３１gを得る。融点:４８〜５０℃。
【００１５】１.２. ５−フルオロ−１−(１−メチルエチル)１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２(３Ｈ)−オンの製造 メタノール２００mlに溶解した前記化合物３１g(０.１
５６モル)と触媒量のラネーニッケルをパル装置内に導
入する。０.３５ＭＰa圧下、５０℃で１.５時間水素化
する。このニッケル触媒を濾去する。無色溶液は空気と
接触後褐色となる。これを濃縮し、尿素１２.４g(０.２
０７モル)を加える。混合物を３時間１８０℃に保持す
る。生成した固体マグマを少量の熱水に溶解する。生成
した沈澱から水を除き、エタノールから再結晶する。化
合物１７gを得る。融点:１５６℃
ミダゾール−２(３Ｈ)−オンの製造 メタノール２００mlに溶解した前記化合物３１g(０.１
５６モル)と触媒量のラネーニッケルをパル装置内に導
入する。０.３５ＭＰa圧下、５０℃で１.５時間水素化
する。このニッケル触媒を濾去する。無色溶液は空気と
接触後褐色となる。これを濃縮し、尿素１２.４g(０.２
０７モル)を加える。混合物を３時間１８０℃に保持す
る。生成した固体マグマを少量の熱水に溶解する。生成
した沈澱から水を除き、エタノールから再結晶する。化
合物１７gを得る。融点:１５６℃
【００１６】１.３. ２−クロロ−５−フルオロ−１−(１−メチルエチル)−
１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造 前記化合物１６g(０.０８２モル)に塩化ホスホリル１４
０mlを加える。この混合物を３時間還流する。次に溶媒
を蒸発させ、水を加えてこの混合物に水酸化ナトリウム
を加えてアルカリ性にする。混合物をエーテルで抽出し
て乾燥し、シリカゲルカラム上、酢酸エチルとヘキサン
の混合物(２０／８０の容量比)で溶離して精製する。化
合物純品１２gを回収する。融点:６０℃。
１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造 前記化合物１６g(０.０８２モル)に塩化ホスホリル１４
０mlを加える。この混合物を３時間還流する。次に溶媒
を蒸発させ、水を加えてこの混合物に水酸化ナトリウム
を加えてアルカリ性にする。混合物をエーテルで抽出し
て乾燥し、シリカゲルカラム上、酢酸エチルとヘキサン
の混合物(２０／８０の容量比)で溶離して精製する。化
合物純品１２gを回収する。融点:６０℃。
【００１７】実施例２ ２−クロロ−１−(１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾールの製造 ２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１３.５g(０.０
８８５モル)、１−ブロモ−１−メチルエチル９.２ml、
炭酸カリウム２３０gおよびジメチルスルホキシド２０
０mlを丸底フラスコに導入する。混合物を６０℃に保持
して４時間強く撹拌する。これをエーテルで数回抽出す
る。有機層を合して濃縮する。ペースト状の残留物をシ
リカゲルカラム上、酢酸エチルとヘキサンの混合物(２
０:８０(v／v)の比)で溶離して精製する。純品分画を減
圧下に濃縮する。残留物をヘキサン２０ml中に加熱して
溶解する。溶液を氷浴上で冷やし、生成した結晶から液
体を除き、次に少量のヘキサンで洗い、減圧下に乾燥す
る。化合物１２gを得る。融点:６２℃。
ミダゾールの製造 ２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１３.５g(０.０
８８５モル)、１−ブロモ−１−メチルエチル９.２ml、
炭酸カリウム２３０gおよびジメチルスルホキシド２０
０mlを丸底フラスコに導入する。混合物を６０℃に保持
して４時間強く撹拌する。これをエーテルで数回抽出す
る。有機層を合して濃縮する。ペースト状の残留物をシ
リカゲルカラム上、酢酸エチルとヘキサンの混合物(２
０:８０(v／v)の比)で溶離して精製する。純品分画を減
圧下に濃縮する。残留物をヘキサン２０ml中に加熱して
溶解する。溶液を氷浴上で冷やし、生成した結晶から液
体を除き、次に少量のヘキサンで洗い、減圧下に乾燥す
る。化合物１２gを得る。融点:６２℃。
【００１８】実施例３ ２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)ピペリジン−１−イル]−１−(１−メチルエチル)−
１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造 ３.１. １−(ピリジン−４−イル)プロパン−１−オンオキシム
の製造 ヒドロキシルアミン塩酸塩７９g(１.１３モル)の水１l
溶液(氷浴上で冷却)に、１０Ｎ水酸化ナトリウム１１３
ml(１.１３モル)を加え、次いで１−(ピリジン−４−イ
ル)プロパン−１−オン１０７g(０.７９モル)(特許ＷＯ
８５／０２４０２に開示された方法により４−シアノピ
リジンから製せられる)を、５分間に渡って加える。こ
の溶液にメタノール３００mlを加え、混合物を２時間還
流する。溶液を冷やして沈澱を形成させる。沈澱から液
体を除き、五酸化リン上、減圧下に乾燥し、化合物９６
gを得る。融点:１５２℃。
ル)ピペリジン−１−イル]−１−(１−メチルエチル)−
１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造 ３.１. １−(ピリジン−４−イル)プロパン−１−オンオキシム
の製造 ヒドロキシルアミン塩酸塩７９g(１.１３モル)の水１l
溶液(氷浴上で冷却)に、１０Ｎ水酸化ナトリウム１１３
ml(１.１３モル)を加え、次いで１−(ピリジン−４−イ
ル)プロパン−１−オン１０７g(０.７９モル)(特許ＷＯ
８５／０２４０２に開示された方法により４−シアノピ
リジンから製せられる)を、５分間に渡って加える。こ
の溶液にメタノール３００mlを加え、混合物を２時間還
流する。溶液を冷やして沈澱を形成させる。沈澱から液
体を除き、五酸化リン上、減圧下に乾燥し、化合物９６
gを得る。融点:１５２℃。
【００１９】３.２. １−(ピリジン−４−イル)プロパン−１−オン−Ｏ−
[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシムの製造 塩化トシル１４２g(０.７５モル)のピリジン５００ml溶
液に、前記化合物９６g(０.６５モル)を加える。混合物
を２４時間撹拌した後、この溶液を氷冷水に注ぎ、生成
した沈澱の水を除き、水洗、乾燥し、イソプロピルアル
コール３００mlから再結晶する。化合物１２０gを得
る。融点:９０℃。
[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシムの製造 塩化トシル１４２g(０.７５モル)のピリジン５００ml溶
液に、前記化合物９６g(０.６５モル)を加える。混合物
を２４時間撹拌した後、この溶液を氷冷水に注ぎ、生成
した沈澱の水を除き、水洗、乾燥し、イソプロピルアル
コール３００mlから再結晶する。化合物１２０gを得
る。融点:９０℃。
【００２０】３.３. ２−アミノ−１−(ピリジン−４−イル)プロパン−１−
オン塩酸塩(２:１)の製造 無水エタノール２５０ml中、カリウムエトキシド２８g
(０.３２モル)を、２l反応容器(アルゴン雰囲気)中に入
れる。この溶液を氷浴で冷やし、これに前記化合物７９
g(０.２６モル)のエタノール４００ml微温溶液を加え
る。この混合物を室温で３時間撹拌した後、エーテル１
lを加え、カリウムトシラート沈澱を濾別する。残留有
機溶液を、アルゴン雰囲気下、２Ｎ塩酸４００ml(０.８
モル)にゆっくり注ぐ。混合物を傾斜し、有機層を２Ｎ
塩酸１００mlで洗う。水層を合して減圧下、４０℃を越
えない温度で濃縮する。残留物をエタノール／トルエン
の混合物(５０:５０(v／v)の比)に吸収させる。得られ
た懸濁液を減圧下に蒸発して微量の水を除く。結晶性残
留物を熱エタノール５０mlに溶解する。溶液を冷やして
濾過し、エタノールで洗い、次いで減圧下に五酸化リン
で乾燥し、化合物４９gを得る。融点:２１０℃。
オン塩酸塩(２:１)の製造 無水エタノール２５０ml中、カリウムエトキシド２８g
(０.３２モル)を、２l反応容器(アルゴン雰囲気)中に入
れる。この溶液を氷浴で冷やし、これに前記化合物７９
g(０.２６モル)のエタノール４００ml微温溶液を加え
る。この混合物を室温で３時間撹拌した後、エーテル１
lを加え、カリウムトシラート沈澱を濾別する。残留有
機溶液を、アルゴン雰囲気下、２Ｎ塩酸４００ml(０.８
モル)にゆっくり注ぐ。混合物を傾斜し、有機層を２Ｎ
塩酸１００mlで洗う。水層を合して減圧下、４０℃を越
えない温度で濃縮する。残留物をエタノール／トルエン
の混合物(５０:５０(v／v)の比)に吸収させる。得られ
た懸濁液を減圧下に蒸発して微量の水を除く。結晶性残
留物を熱エタノール５０mlに溶解する。溶液を冷やして
濾過し、エタノールで洗い、次いで減圧下に五酸化リン
で乾燥し、化合物４９gを得る。融点:２１０℃。
【００２１】３.４. ４−(２−メルカプト−５−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル)ピリジンの製造 前記化合物４９.７g(０.２２モル)の水２１０ml溶液
に、チオシアン酸カリウム２５.６g(０.２６モル)を加
え、混合物を油浴上、１００℃で１時間加熱する。溶液
を３０℃に冷やし、沈澱を濾取、水洗、乾燥し、撹拌す
ることなく炭酸水素ナトリウム溶液に加える。沈澱の液
滴を除き、水洗、乾燥して化合物３３gを得る。融点:＞
２９０℃。
ル−４−イル)ピリジンの製造 前記化合物４９.７g(０.２２モル)の水２１０ml溶液
に、チオシアン酸カリウム２５.６g(０.２６モル)を加
え、混合物を油浴上、１００℃で１時間加熱する。溶液
を３０℃に冷やし、沈澱を濾取、水洗、乾燥し、撹拌す
ることなく炭酸水素ナトリウム溶液に加える。沈澱の液
滴を除き、水洗、乾燥して化合物３３gを得る。融点:＞
２９０℃。
【００２２】３.５. ４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリ
ジンの製造 ６l反応容器中、硝酸(d＝１.４１)２５５mlと水１.４l
の存在下、これに前記化合物３３g(０.１７２モル)を入
れる。混合物を撹拌しながら８５℃に加熱すると、激し
い酸化反応が起こり硫黄蒸気を放出するので、これを希
水酸化ナトリウムで捕集する。反応温度を９２℃に昇温
した後、１時間１００℃に保持する。この溶液を氷浴で
冷やし、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にする。溶液
を濾過し、この無機塩をエタノール３００mlで３回洗
い、アルコール性濾液を蒸発させる。固体残留物を水か
ら再結晶する。結晶から水を除き、最少量の水で洗い、
減圧下に乾燥し、化合物２２gを得る。融点:１８５℃。
ジンの製造 ６l反応容器中、硝酸(d＝１.４１)２５５mlと水１.４l
の存在下、これに前記化合物３３g(０.１７２モル)を入
れる。混合物を撹拌しながら８５℃に加熱すると、激し
い酸化反応が起こり硫黄蒸気を放出するので、これを希
水酸化ナトリウムで捕集する。反応温度を９２℃に昇温
した後、１時間１００℃に保持する。この溶液を氷浴で
冷やし、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にする。溶液
を濾過し、この無機塩をエタノール３００mlで３回洗
い、アルコール性濾液を蒸発させる。固体残留物を水か
ら再結晶する。結晶から水を除き、最少量の水で洗い、
減圧下に乾燥し、化合物２２gを得る。融点:１８５℃。
【００２３】３.６. ４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジン塩酸塩(２:１)の製造 前記化合物２２g(０.１３８モル)、濃塩酸８０ml、水５
００mlおよび５％ロジウム含有炭３gをパル装置に導入
する。混合物を０.３５ＭＰa圧下、３５℃で撹拌する。
４時間後、水素化を停止し、触媒を濾別し、濾液を減圧
下に蒸発させる。残留物をエタノールとトルエンの混合
物に吸収させる。得られた懸濁液を減圧下に蒸発させて
微量の水を除く。固体残留物を熱エタノール５０mlに溶
解する。溶液を冷やし、沈澱から液滴を除き、エタノー
ルで洗い、五酸化リン上、減圧下に乾燥し、化合物２６
gを得る。融点３２０℃。
リジン塩酸塩(２:１)の製造 前記化合物２２g(０.１３８モル)、濃塩酸８０ml、水５
００mlおよび５％ロジウム含有炭３gをパル装置に導入
する。混合物を０.３５ＭＰa圧下、３５℃で撹拌する。
４時間後、水素化を停止し、触媒を濾別し、濾液を減圧
下に蒸発させる。残留物をエタノールとトルエンの混合
物に吸収させる。得られた懸濁液を減圧下に蒸発させて
微量の水を除く。固体残留物を熱エタノール５０mlに溶
解する。溶液を冷やし、沈澱から液滴を除き、エタノー
ルで洗い、五酸化リン上、減圧下に乾燥し、化合物２６
gを得る。融点３２０℃。
【００２４】３.７. ２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)ピペリジン−１−イル]−１−(１−メチルエチル)−
１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造 アルゴン雰囲気下、５.３Ｎナトリウムメトキシド３４m
l(０.１８モル)を、前記化合物２１.５g(０.０９０４モ
ル)のメタノール１００ml懸濁液に加える。混合物を１
５分間撹拌後、減圧下、その容量を２／３に濃縮する。
次にジクロロメタン２００mlを加え、塩化ナトリウムを
濾去する。溶液を減圧下に濃縮し、結晶性塩基を回収す
る。次に３−メチルブタン−１−オール４００mlと２−
クロロ−１−(１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール８.８g(０.０４５２モル)の溶液を加える。
ル)ピペリジン−１−イル]−１−(１−メチルエチル)−
１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造 アルゴン雰囲気下、５.３Ｎナトリウムメトキシド３４m
l(０.１８モル)を、前記化合物２１.５g(０.０９０４モ
ル)のメタノール１００ml懸濁液に加える。混合物を１
５分間撹拌後、減圧下、その容量を２／３に濃縮する。
次にジクロロメタン２００mlを加え、塩化ナトリウムを
濾去する。溶液を減圧下に濃縮し、結晶性塩基を回収す
る。次に３−メチルブタン−１−オール４００mlと２−
クロロ−１−(１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール８.８g(０.０４５２モル)の溶液を加える。
【００２５】この混合物を油浴上、１２０℃で２４時間
加熱する。過剰量(６g)のピペリジン塩酸塩(１:１)の沈
澱を濾別する。濾液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲル
カラム上、ジクロロメタンとメタノールの混合物(９０:
１０(v／v)の比)で溶離して精製する。純品分画を合し
て蒸発させる。固体をアセトンで洗い、減圧下に乾燥
し、化合物９.５gを得る。融点:２５８℃。
加熱する。過剰量(６g)のピペリジン塩酸塩(１:１)の沈
澱を濾別する。濾液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲル
カラム上、ジクロロメタンとメタノールの混合物(９０:
１０(v／v)の比)で溶離して精製する。純品分画を合し
て蒸発させる。固体をアセトンで洗い、減圧下に乾燥
し、化合物９.５gを得る。融点:２５８℃。
【００２６】実施例４ ２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン
−１−イル]−１−(１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾールの製造 ４.１. １−(ピリジン−４−イル)エタノン−オキシムの製造 丸底フラスコ中、１０Ｎ水酸化ナトリウム２００ml(２
モル)の水１８０ml溶液を約−５℃に保持しながら、こ
れにヒドロキシルアミン塩酸塩１３９g(２モル)の水２
８０ml溶液を加える。１−(ピリジン−４−イル)エタノ
ン２００g(１.６５モル)をすみやかに加え、０℃で２時
間撹拌を続ける。生成した沈澱を濾別して氷冷水で数回
洗う。これを熱水４lから再結晶し、溶液を一夜冷や
す。結晶から水滴を除き、水洗し、五酸化リン上、オー
ブン中で乾燥し、化合物１４８gを得る。融点:１５３
℃。
−１−イル]−１−(１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾールの製造 ４.１. １−(ピリジン−４−イル)エタノン−オキシムの製造 丸底フラスコ中、１０Ｎ水酸化ナトリウム２００ml(２
モル)の水１８０ml溶液を約−５℃に保持しながら、こ
れにヒドロキシルアミン塩酸塩１３９g(２モル)の水２
８０ml溶液を加える。１−(ピリジン−４−イル)エタノ
ン２００g(１.６５モル)をすみやかに加え、０℃で２時
間撹拌を続ける。生成した沈澱を濾別して氷冷水で数回
洗う。これを熱水４lから再結晶し、溶液を一夜冷や
す。結晶から水滴を除き、水洗し、五酸化リン上、オー
ブン中で乾燥し、化合物１４８gを得る。融点:１５３
℃。
【００２７】４.２. １−(ピリジン−４−イル)エタノン−Ｏ−[(４−メチル
フェニル)スルホニル]オキシムの製造 前記化合物１４８g(１.０９ミリ)を、塩化トシル２６１
g(１.３７モル)のピリジン５５０ml溶液(０℃に冷却)に
加える。混合物を室温に戻して平衡に保持し、４８時間
撹拌する。この溶液を氷冷水３l上に注ぎ、生成した沈
澱の水分を除き、水洗後、五酸化リン上、減圧下に乾燥
する。これをイソプロピルアルコール６００mlから再結
晶し、液滴を除き、ヘキサンで洗って減圧下に乾燥し、
化合物２７５gを得る。融点:８０℃。
フェニル)スルホニル]オキシムの製造 前記化合物１４８g(１.０９ミリ)を、塩化トシル２６１
g(１.３７モル)のピリジン５５０ml溶液(０℃に冷却)に
加える。混合物を室温に戻して平衡に保持し、４８時間
撹拌する。この溶液を氷冷水３l上に注ぎ、生成した沈
澱の水分を除き、水洗後、五酸化リン上、減圧下に乾燥
する。これをイソプロピルアルコール６００mlから再結
晶し、液滴を除き、ヘキサンで洗って減圧下に乾燥し、
化合物２７５gを得る。融点:８０℃。
【００２８】４.３. ２−アミノ−１−(ピリジン−４−イル)エタノン塩酸塩
(２:１)の製造 アルゴン雰囲気下、カリウムエトキシド１００g(１.１
９モル)を、０℃で無水エタノール５００ml含有６l反応
容器に入れる。反応温度が０℃を越えないように前記化
合物２９５g(１.０１７モル)の無水エタノール１.５l微
温溶液を加える。この混合物を室温に戻して平衡に保持
し、再び１時間撹拌する。次いで無水エーテル４lを加
え、カリウムトシラート沈澱を濾別する。アルゴン雰囲
気下、有機濾液を、６Ｎ塩酸３５０ml(２.１モル)の水
８００ml溶液に、ゆっくり添加する。混合物を傾斜し、
有機層を再び２Ｎ塩酸２００mlで洗い、水層を合して減
圧下、４０℃を越えない温度で濃縮する。結晶化残留物
を熱エタノール２００mlに吸収させ、混合物を冷やして
濾過し、エタノールで洗浄後、沈澱を減圧下に乾燥し、
化合物２００gを得る。融点２３０℃。
(２:１)の製造 アルゴン雰囲気下、カリウムエトキシド１００g(１.１
９モル)を、０℃で無水エタノール５００ml含有６l反応
容器に入れる。反応温度が０℃を越えないように前記化
合物２９５g(１.０１７モル)の無水エタノール１.５l微
温溶液を加える。この混合物を室温に戻して平衡に保持
し、再び１時間撹拌する。次いで無水エーテル４lを加
え、カリウムトシラート沈澱を濾別する。アルゴン雰囲
気下、有機濾液を、６Ｎ塩酸３５０ml(２.１モル)の水
８００ml溶液に、ゆっくり添加する。混合物を傾斜し、
有機層を再び２Ｎ塩酸２００mlで洗い、水層を合して減
圧下、４０℃を越えない温度で濃縮する。結晶化残留物
を熱エタノール２００mlに吸収させ、混合物を冷やして
濾過し、エタノールで洗浄後、沈澱を減圧下に乾燥し、
化合物２００gを得る。融点２３０℃。
【００２９】４.４. ４−(２−メルカプト−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)
ピリジンの製造 前記化合物２００g(０.９５６モル)、チオシアン酸カリ
ウム９２.８g(０.９５６モル)および水８００mlの混合
物を油浴上、１１０℃で１.５時間加熱する。混合物を
４０℃前後に冷やし、生成した沈澱を濾過、水洗する。
次に水５００ml中炭酸水素ナトリウム８０g(０.９５モ
ル)を少量づつ加える。沈澱を濾過、水洗し、減圧下に
乾燥する。化合物６６.５gを得る。融点:＞２９０℃。
ピリジンの製造 前記化合物２００g(０.９５６モル)、チオシアン酸カリ
ウム９２.８g(０.９５６モル)および水８００mlの混合
物を油浴上、１１０℃で１.５時間加熱する。混合物を
４０℃前後に冷やし、生成した沈澱を濾過、水洗する。
次に水５００ml中炭酸水素ナトリウム８０g(０.９５モ
ル)を少量づつ加える。沈澱を濾過、水洗し、減圧下に
乾燥する。化合物６６.５gを得る。融点:＞２９０℃。
【００３０】４.５. ４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリジンの製造 硝酸(d＝１.４１)５５０mlと水３.２lの溶液中、前記化
合物６６g(０.３７２モル)を、１０l反応容器に導入す
る。混合物を完全に撹拌しながら９０℃に加熱すると、
激しく反応して硫黄蒸気を放出するのでこれを希水酸化
ナトリウムで捕集する。反応温度を９５℃に昇温し、次
いで１００℃で１時間保持する。混合物を−７℃に冷や
し、濾液を形成させる。水分を除き、少量の氷冷水で洗
う。湿潤沈澱を熱水１３０mlに吸収させ、炭酸水素ナト
リウム粉末７２gを少量づつ加えることにより結晶化す
る。混合物を氷浴で冷やし、結晶の液滴を除き、減圧下
に乾燥し、これをジクロロメタンとメタノール(９０:１
０(v／v))の熱溶液に数回吸収させて無機塩類を除く。
濾液を濃縮し、純品化合物４２.４gを得る。融点:１８
５℃。
合物６６g(０.３７２モル)を、１０l反応容器に導入す
る。混合物を完全に撹拌しながら９０℃に加熱すると、
激しく反応して硫黄蒸気を放出するのでこれを希水酸化
ナトリウムで捕集する。反応温度を９５℃に昇温し、次
いで１００℃で１時間保持する。混合物を−７℃に冷や
し、濾液を形成させる。水分を除き、少量の氷冷水で洗
う。湿潤沈澱を熱水１３０mlに吸収させ、炭酸水素ナト
リウム粉末７２gを少量づつ加えることにより結晶化す
る。混合物を氷浴で冷やし、結晶の液滴を除き、減圧下
に乾燥し、これをジクロロメタンとメタノール(９０:１
０(v／v))の熱溶液に数回吸収させて無機塩類を除く。
濾液を濃縮し、純品化合物４２.４gを得る。融点:１８
５℃。
【００３１】４.６. ４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン塩酸塩
(２:１)の製造 前記化合物４２g(０.２８９モル)を濃塩酸１５６mlと水
９００mlに溶解し、これを５％ロジウム／炭の存在下、
パル装置内に導入する。これを０.３５ＭＰa圧の下に３
５℃で水素化する。４時間撹拌後、還元を停止する。触
媒を濾別し、濾液を蒸発させる。残留物をエタノールと
トルエン(５０:５０(v／v))の混合物に吸収させる。こ
の懸濁液を減圧下に蒸発させて微量の水を除く。次にこ
の固体残留物を熱エタノール１００mlに吸収させる。混
合物を冷やし、液体を除いてエタノールで洗い、五酸化
リン上、減圧下に乾燥し、化合物６１gを得る。融点:２
９０℃。
(２:１)の製造 前記化合物４２g(０.２８９モル)を濃塩酸１５６mlと水
９００mlに溶解し、これを５％ロジウム／炭の存在下、
パル装置内に導入する。これを０.３５ＭＰa圧の下に３
５℃で水素化する。４時間撹拌後、還元を停止する。触
媒を濾別し、濾液を蒸発させる。残留物をエタノールと
トルエン(５０:５０(v／v))の混合物に吸収させる。こ
の懸濁液を減圧下に蒸発させて微量の水を除く。次にこ
の固体残留物を熱エタノール１００mlに吸収させる。混
合物を冷やし、液体を除いてエタノールで洗い、五酸化
リン上、減圧下に乾燥し、化合物６１gを得る。融点:２
９０℃。
【００３２】４.７. ２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン
−１−イル]−１−(１−メチルエチル)−Ｈ−ベンゾイ
ミダゾールの製造 ナトリウムメトキシド４７.３ml(０.２５モル)を前記化
合物２７.６g(０.１２３モル)の溶液に加える。混合物
を１５分間撹拌し、減圧下、２／３の容量に濃縮し、ジ
クロロメタン２００mlを加える。生成した塩化ナトリウ
ム沈澱を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。この結晶化
残留物と２−クロロ−１−(１−メチルエチル)−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール１２g(０.０６１モル)を、３−メチ
ルブタン−１−オール６０ml中、１２０℃で３６時間反
応させる。過剰量(８g)のピペリジン・一塩酸塩の沈澱
を濾去する。濾液を蒸発乾固する。得られた残留物をシ
リカゲルカラム上、ジクロロメタンとメタノール((９
５:５)〜(９０:１０)(v／v)の比)の混合物で溶離して精
製する。純品分画を合して蒸発させる。固体をエーテル
で洗い、減圧下に乾燥し、化合物１４.３gを得る。融
点:１８３℃。
−１−イル]−１−(１−メチルエチル)−Ｈ−ベンゾイ
ミダゾールの製造 ナトリウムメトキシド４７.３ml(０.２５モル)を前記化
合物２７.６g(０.１２３モル)の溶液に加える。混合物
を１５分間撹拌し、減圧下、２／３の容量に濃縮し、ジ
クロロメタン２００mlを加える。生成した塩化ナトリウ
ム沈澱を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。この結晶化
残留物と２−クロロ−１−(１−メチルエチル)−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール１２g(０.０６１モル)を、３−メチ
ルブタン−１−オール６０ml中、１２０℃で３６時間反
応させる。過剰量(８g)のピペリジン・一塩酸塩の沈澱
を濾去する。濾液を蒸発乾固する。得られた残留物をシ
リカゲルカラム上、ジクロロメタンとメタノール((９
５:５)〜(９０:１０)(v／v)の比)の混合物で溶離して精
製する。純品分画を合して蒸発させる。固体をエーテル
で洗い、減圧下に乾燥し、化合物１４.３gを得る。融
点:１８３℃。
【００３３】次頁の表１および表２は本発明のある種の
化合物の化学構造および物性を説明するものである。
化合物の化学構造および物性を説明するものである。
【表１】
【表２】
【００３４】註:表１および表２の欄“Ｘ"中、cＣ6Ｈ11
はシクヘキシル、４−Ｃ5Ｈ4Ｎはピリジン−４−イル、
３−Ｃ5Ｈ4Ｎはピリジン−３−イル、cＣ3Ｈ5はシクロ
プロピルを表わす。表１および表２の欄“m.p.(℃)"
中、(d)は分解を表わす。表１および表２の欄“塩"中、
(x:y)は塩基yモル当り酸xモルを表わす。注解のない項
は当該化合物が塩基型であることを意味する。h.chlor.
は塩酸塩、fum.はフマル酸塩、mal.はマレイン酸塩、ox
a.はシュウ酸塩を表わす。
はシクヘキシル、４−Ｃ5Ｈ4Ｎはピリジン−４−イル、
３−Ｃ5Ｈ4Ｎはピリジン−３−イル、cＣ3Ｈ5はシクロ
プロピルを表わす。表１および表２の欄“m.p.(℃)"
中、(d)は分解を表わす。表１および表２の欄“塩"中、
(x:y)は塩基yモル当り酸xモルを表わす。注解のない項
は当該化合物が塩基型であることを意味する。h.chlor.
は塩酸塩、fum.はフマル酸塩、mal.はマレイン酸塩、ox
a.はシュウ酸塩を表わす。
【００３５】本発明化合物は、薬理試験の主題であっ
て、この試験により治療的活性物質としての有用性が示
された。
て、この試験により治療的活性物質としての有用性が示
された。
【００３６】上記のように、[3Ｈ]キパジン(quipazine)
の５−ＨＴ3−型セロトニン受容体(ラット大脳皮質中に
存在)への結合に及ぼす化合物の抑制効果に関し、ミル
バーン(Ｍilburn)およびペルートカ(Ｐeroutka)により
記載された方法[ジャーナル・オブ・ニューロケミスト
リー(Ｊ．Ｎeuorchem.)５２巻１７８７〜１７９２頁(１
９８９年)]により、本発明化合物を試験した。すべての
試験で１５０〜２００gスプレーグ−ダウレイ(Ｓprague
−Ｄawley)雄ラットを使用した。これらの大脳皮質を摘
出し、ポリトロン(ＰolytronTM)粉砕機を用い、塩化ナ
トリウム(１８０mＭ)、塩化カルシウム(２.５mＭ)、塩
化カリウム(５mＭ)および塩化マグネシウム(１.２mＭ)
を含む２５mＭヘペス(Ｈepes)緩衝液または２５mＭヘル
ペス(Ｈerpes)緩衝液(pＨ＝７.４)２０容量(重量／容
量)中で均質にする。この懸濁液を４５,０００×gで１
０分間遠心分離後、ペレットを、任意に０.０５％のト
ライトン(Ｔriton)Ｘ−１００TMを含む初めの容量の緩
衝液中に再懸濁し、３７℃で３０分間最初の熟成を行な
う。次に前記のような遠心分離を更に２回行ない、最終
ペレットを２５mＭヘペス緩衝液(pＨ＝７.４)１１.７容
に吸収させる。試験化合物の不存在または存在下、
[3Ｈ]キパジン(quipazine)放射配位子(０.８nＭ)と共に
膜懸濁液１５０μl(最終容量１ml)を、２５℃で３０分
間熟成することにより、[3Ｈ]キパジン結合を測定する
(５１.６〜６９.８Ｃi／ミリモル、Ｎew Ｅngland Ｎ
uclear,Ｂoston,Ｍa,ＵＳＡ)。パロキセチン(paroxetin
e０.１μＭおよびケタンセリン(ketanserin)１μＭの存
在下に熟成を行なう。オンダンセトロン(ondansetron)
１μＭの存在下に非特異的結合を測定する。熟成後、試
験混合物を５０mＭ氷冷トリス−塩酸緩衝液(pＨ＝７.
４、０℃)５mlで希釈する。あらかじめ０.０５％ポリエ
チレンイミンで処理したホワットマン(Ｗhatman)ＧＦ／
ＢTMフイルター上で濾過することにより膜を回収し、こ
れを５０mＭ氷冷トリス−塩酸緩衝液５mlの３容量で洗
う。
の５−ＨＴ3−型セロトニン受容体(ラット大脳皮質中に
存在)への結合に及ぼす化合物の抑制効果に関し、ミル
バーン(Ｍilburn)およびペルートカ(Ｐeroutka)により
記載された方法[ジャーナル・オブ・ニューロケミスト
リー(Ｊ．Ｎeuorchem.)５２巻１７８７〜１７９２頁(１
９８９年)]により、本発明化合物を試験した。すべての
試験で１５０〜２００gスプレーグ−ダウレイ(Ｓprague
−Ｄawley)雄ラットを使用した。これらの大脳皮質を摘
出し、ポリトロン(ＰolytronTM)粉砕機を用い、塩化ナ
トリウム(１８０mＭ)、塩化カルシウム(２.５mＭ)、塩
化カリウム(５mＭ)および塩化マグネシウム(１.２mＭ)
を含む２５mＭヘペス(Ｈepes)緩衝液または２５mＭヘル
ペス(Ｈerpes)緩衝液(pＨ＝７.４)２０容量(重量／容
量)中で均質にする。この懸濁液を４５,０００×gで１
０分間遠心分離後、ペレットを、任意に０.０５％のト
ライトン(Ｔriton)Ｘ−１００TMを含む初めの容量の緩
衝液中に再懸濁し、３７℃で３０分間最初の熟成を行な
う。次に前記のような遠心分離を更に２回行ない、最終
ペレットを２５mＭヘペス緩衝液(pＨ＝７.４)１１.７容
に吸収させる。試験化合物の不存在または存在下、
[3Ｈ]キパジン(quipazine)放射配位子(０.８nＭ)と共に
膜懸濁液１５０μl(最終容量１ml)を、２５℃で３０分
間熟成することにより、[3Ｈ]キパジン結合を測定する
(５１.６〜６９.８Ｃi／ミリモル、Ｎew Ｅngland Ｎ
uclear,Ｂoston,Ｍa,ＵＳＡ)。パロキセチン(paroxetin
e０.１μＭおよびケタンセリン(ketanserin)１μＭの存
在下に熟成を行なう。オンダンセトロン(ondansetron)
１μＭの存在下に非特異的結合を測定する。熟成後、試
験混合物を５０mＭ氷冷トリス−塩酸緩衝液(pＨ＝７.
４、０℃)５mlで希釈する。あらかじめ０.０５％ポリエ
チレンイミンで処理したホワットマン(Ｗhatman)ＧＦ／
ＢTMフイルター上で濾過することにより膜を回収し、こ
れを５０mＭ氷冷トリス−塩酸緩衝液５mlの３容量で洗
う。
【００３７】フイルター上に残留する放射能を液体シン
チレーション分光法により５０〜６０％の効率で測定す
る。
チレーション分光法により５０〜６０％の効率で測定す
る。
【００３８】結果を、[3Ｈ]キパジン結合を５０％抑制
する試験化合物濃度(ＩＣ50)として表わし、グラフ式お
よび数値式で決定する。この試験で最も活性である本発
明化合物の特性は、１nＭ(１０-9Ｍ)以下のＩＣ50値に
より表わされる。
する試験化合物濃度(ＩＣ50)として表わし、グラフ式お
よび数値式で決定する。この試験で最も活性である本発
明化合物の特性は、１nＭ(１０-9Ｍ)以下のＩＣ50値に
より表わされる。
【００３９】またベツオルト−ヤリシュ(Ｂezold−Ｊar
isch)反射(すなわちセロトニンの静脈注射により引き起
こされる強い徐脈)に及ぼす本発明化合物の効果に関し
試験を行なった。この反射作用は、脱分極に起因する迷
走神経の５−ＨＴ3−特異性受容体を刺激する働きを呼
び起こし、それ故本来の迷走神経伝達物質であるアセチ
ルコリンの分泌を呼び起こす。スプレイグ−ダウレイ種
の雄ラットをウレタンで麻酔し(１〜２５g／kg、腹腔内
投与)、頚動脈に取付けたカテーテルにより血圧を測定
し、カルジオタコメーターを有効に作動させるために圧
迫脈を用いる。薬剤生成物の静脈内投与を容易にするた
め両側大腿静脈にカニューレを挿入する。試験化合物の
注射前および注射後、セロトニン投与量３０μg／kgの
注射により起こる徐脈を観察するため、投与量／応答曲
線をプロットする。この試験における本発明の最も活性
な化合物は、１０μg／kgの静脈内投与量でセロトニン
誘発徐脈を少なくとも５０％抑制する。
isch)反射(すなわちセロトニンの静脈注射により引き起
こされる強い徐脈)に及ぼす本発明化合物の効果に関し
試験を行なった。この反射作用は、脱分極に起因する迷
走神経の５−ＨＴ3−特異性受容体を刺激する働きを呼
び起こし、それ故本来の迷走神経伝達物質であるアセチ
ルコリンの分泌を呼び起こす。スプレイグ−ダウレイ種
の雄ラットをウレタンで麻酔し(１〜２５g／kg、腹腔内
投与)、頚動脈に取付けたカテーテルにより血圧を測定
し、カルジオタコメーターを有効に作動させるために圧
迫脈を用いる。薬剤生成物の静脈内投与を容易にするた
め両側大腿静脈にカニューレを挿入する。試験化合物の
注射前および注射後、セロトニン投与量３０μg／kgの
注射により起こる徐脈を観察するため、投与量／応答曲
線をプロットする。この試験における本発明の最も活性
な化合物は、１０μg／kgの静脈内投与量でセロトニン
誘発徐脈を少なくとも５０％抑制する。
【００４０】もう一つの生体内試験は、スカーピグナト
(Ｓcarpignto)が記載した方法[ジャーナル・オブ・フア
ーマコロジー(Ｊ．Ｐharmacol.,(Ｐaris)１４(２)巻２
６１〜２６８頁(１９８３年)]によりラットの胃内の空
虚の度合の試験である。供試動物は２４時間絶食した１
８０〜２００g雄ＣＤラットである。試験化合物を腹腔
内または経口的に投与から１５分もしくは３０分後、不
消化液体飼料(メチルセルロースおよびフェノールレッ
ド)を摂取させる。飼料摂取から１０分後に動物を殺
し、胃内に残留するフェノールレッド量を分光光度法に
より分析し、対照ラット群は飼料摂直後に殺す。
(Ｓcarpignto)が記載した方法[ジャーナル・オブ・フア
ーマコロジー(Ｊ．Ｐharmacol.,(Ｐaris)１４(２)巻２
６１〜２６８頁(１９８３年)]によりラットの胃内の空
虚の度合の試験である。供試動物は２４時間絶食した１
８０〜２００g雄ＣＤラットである。試験化合物を腹腔
内または経口的に投与から１５分もしくは３０分後、不
消化液体飼料(メチルセルロースおよびフェノールレッ
ド)を摂取させる。飼料摂取から１０分後に動物を殺
し、胃内に残留するフェノールレッド量を分光光度法に
より分析し、対照ラット群は飼料摂直後に殺す。
【００４１】この試験において本発明の最も活性な化合
物は、その腹腔内または経口的投与(１mg／kg)後、胃内
容物が空になる度合が高くなる。
物は、その腹腔内または経口的投与(１mg／kg)後、胃内
容物が空になる度合が高くなる。
【００４２】またコスタル(Ｃostall)らが記載した方法
[ニューロフアーマコロジー(Ｎeuropharmacology)２５
(８)巻９５９〜９６１頁(１９８６年)]によりフエリッ
ト(ferret)(雄１〜１.４kg)の嘔吐に及ぼす本発明化合
物の効果に関して研究した。ハロセイン(halothane)で
麻酔し、試験化合物または生理的溶液を静脈内投与(頚
静脈)し、この直後にシスプラチン(cisplatin)を静脈内
注入(mg／kg、１０分中)する。次に嘔吐場面の回数、発
作および嘔吐の全回数ならびに最初の発症までの経過時
間に注目しながら動物を３時間観察する。この試験にお
いて本発明の最も活性な化合物は、５mg／kg以下の量の
静脈内投与後の抗嘔吐効果を示す。
[ニューロフアーマコロジー(Ｎeuropharmacology)２５
(８)巻９５９〜９６１頁(１９８６年)]によりフエリッ
ト(ferret)(雄１〜１.４kg)の嘔吐に及ぼす本発明化合
物の効果に関して研究した。ハロセイン(halothane)で
麻酔し、試験化合物または生理的溶液を静脈内投与(頚
静脈)し、この直後にシスプラチン(cisplatin)を静脈内
注入(mg／kg、１０分中)する。次に嘔吐場面の回数、発
作および嘔吐の全回数ならびに最初の発症までの経過時
間に注目しながら動物を３時間観察する。この試験にお
いて本発明の最も活性な化合物は、５mg／kg以下の量の
静脈内投与後の抗嘔吐効果を示す。
【００４３】最後にクレイグ(Ｃraig)およびクラーク
(Ｃlarke)[ジャーナル・オブ・フアーマコロジイ・アン
ド・イクスペリメンタル・セラピューテクス(Ｊ．Ｐhar
m．Ｅxp.Ｔher．)２５２(３)巻１３７８〜１３８６頁
(１９９０年)]によりモルモットの回腸における非定型
５−ＨＴ受容体(５−ＨＴ4)に及ぼす本発明化合物の効
果に関し研究した。３００〜４００g雄ジエガード(Ｊeg
ard)フランスモルモットを殺し、放血する。回腸約３cm
の断片を、すみやかに回盲接続部領域に移し、これを微
温クレブス(Ｋrebs)緩衝液(組成mＭ:ＮaＣl＝１１８;Ｃ
aＣl2＝２.６;ＫＣl＝４.９;ＮaＨ2ＰＯ4＝１;ＭgＳＯ4
＝１.２;ＮaＨＣＯ3＝２５;グルコース＝１１.７)１０m
lで洗う。この回腸を２mlピペット上にマウントし、ク
レブス緩衝液を浸み込ませ歯科用綿毛で注意してその縦
方向の筋肉を分離する。この器官を０.５gの第一次張力
下、等長変換機に連結し、カーボゲン(carbogen)流で通
気したクレブス浴中、３７℃に保持する。約３０分の休
止時間の経過後、グラス(Ｇrass)Ｓ８８TM刺激器(stimu
lator)に連結したサックス型Ｆ２Ｈ電界電極[Ｈ．Ｓach
s model Ｆ２Ｈ field electrodes]により、収縮
(または痙れん)が安定化するまで電気的刺激[０.２Ｈz;
１.５ms;超極大(supramaximal)電圧＜４５Ｖ]を与え
る。次にフエノキシベンズアミン３×１０-7Ｍを浴に加
えて収縮の振幅を約５０％まで減少させる(＜３０分)。
次にこの器官を５分間隔で６回洗浄する。４回目の洗浄
前にセロトニン(３×１０-7Ｍ)を加える。もし必要なら
ば６回目の洗浄後、電圧を低下することにより収縮の振
幅を超極大振幅の５０％に減少させる。試験化合物を１
分間隔で累積的に添加することにより、その濃度効果の
グラフをプロットする。収縮の振幅を超極大電圧により
得られる程度、およびフエノキシベンズアミド処理後に
得られる程度に回復する能力に関する応答を測定する。
本発明化合物は、前記受容体の作働薬、部分作働薬また
は拮抗薬のように作用し、これらのうちある種の化合物
は１０nＭ以下の濃度で活性を有する。
(Ｃlarke)[ジャーナル・オブ・フアーマコロジイ・アン
ド・イクスペリメンタル・セラピューテクス(Ｊ．Ｐhar
m．Ｅxp.Ｔher．)２５２(３)巻１３７８〜１３８６頁
(１９９０年)]によりモルモットの回腸における非定型
５−ＨＴ受容体(５−ＨＴ4)に及ぼす本発明化合物の効
果に関し研究した。３００〜４００g雄ジエガード(Ｊeg
ard)フランスモルモットを殺し、放血する。回腸約３cm
の断片を、すみやかに回盲接続部領域に移し、これを微
温クレブス(Ｋrebs)緩衝液(組成mＭ:ＮaＣl＝１１８;Ｃ
aＣl2＝２.６;ＫＣl＝４.９;ＮaＨ2ＰＯ4＝１;ＭgＳＯ4
＝１.２;ＮaＨＣＯ3＝２５;グルコース＝１１.７)１０m
lで洗う。この回腸を２mlピペット上にマウントし、ク
レブス緩衝液を浸み込ませ歯科用綿毛で注意してその縦
方向の筋肉を分離する。この器官を０.５gの第一次張力
下、等長変換機に連結し、カーボゲン(carbogen)流で通
気したクレブス浴中、３７℃に保持する。約３０分の休
止時間の経過後、グラス(Ｇrass)Ｓ８８TM刺激器(stimu
lator)に連結したサックス型Ｆ２Ｈ電界電極[Ｈ．Ｓach
s model Ｆ２Ｈ field electrodes]により、収縮
(または痙れん)が安定化するまで電気的刺激[０.２Ｈz;
１.５ms;超極大(supramaximal)電圧＜４５Ｖ]を与え
る。次にフエノキシベンズアミン３×１０-7Ｍを浴に加
えて収縮の振幅を約５０％まで減少させる(＜３０分)。
次にこの器官を５分間隔で６回洗浄する。４回目の洗浄
前にセロトニン(３×１０-7Ｍ)を加える。もし必要なら
ば６回目の洗浄後、電圧を低下することにより収縮の振
幅を超極大振幅の５０％に減少させる。試験化合物を１
分間隔で累積的に添加することにより、その濃度効果の
グラフをプロットする。収縮の振幅を超極大電圧により
得られる程度、およびフエノキシベンズアミド処理後に
得られる程度に回復する能力に関する応答を測定する。
本発明化合物は、前記受容体の作働薬、部分作働薬また
は拮抗薬のように作用し、これらのうちある種の化合物
は１０nＭ以下の濃度で活性を有する。
【００４４】生物学的試験結果により本発明化合物はセ
ロトニン受容体配位子であることが証明された。上記の
ように本発明化合物は特に５−ＨＴ3および５−ＨＴ4−
型受容体と相互に作用する。それ故本発明化合物は、５
−ＨＴ受容体を包含してたとえば抗腫瘍処置または麻酔
剤投与に起因する吐き気および嘔吐のような疾患;精神
分裂症、躁病、不安およびうつ病のような中枢神経系の
疾患;アルツハイマー老年または初老年痴呆のような認
識疾患;運動異常症、苦痛、片頭痛および頭痛;アルコー
ルまたは薬物依存もしくは禁断に起因する疾患;消化不
良、消化性潰瘍、胸やけ、鼓脹のような消化管機能疾
患;心臓血管系疾患および呼吸器疾患の処置および予防
において使用することができる。
ロトニン受容体配位子であることが証明された。上記の
ように本発明化合物は特に５−ＨＴ3および５−ＨＴ4−
型受容体と相互に作用する。それ故本発明化合物は、５
−ＨＴ受容体を包含してたとえば抗腫瘍処置または麻酔
剤投与に起因する吐き気および嘔吐のような疾患;精神
分裂症、躁病、不安およびうつ病のような中枢神経系の
疾患;アルツハイマー老年または初老年痴呆のような認
識疾患;運動異常症、苦痛、片頭痛および頭痛;アルコー
ルまたは薬物依存もしくは禁断に起因する疾患;消化不
良、消化性潰瘍、胸やけ、鼓脹のような消化管機能疾
患;心臓血管系疾患および呼吸器疾患の処置および予防
において使用することができる。
【００４５】この目的のため、本発明化合物は、０.０
０５〜５mg／kgの投与量の１日当り１〜４回分割投与を
許容する量で適当な賦形剤と組合わせ、錠剤、糖衣丸
薬、硬質ゼラチンカプセル剤、経口的もしくは注射剤と
して投与するカプセル剤、懸濁液または溶液などのよう
な経口的あるいは非経口的投与に適当な剤型の薬剤を製
造することができる。
０５〜５mg／kgの投与量の１日当り１〜４回分割投与を
許容する量で適当な賦形剤と組合わせ、錠剤、糖衣丸
薬、硬質ゼラチンカプセル剤、経口的もしくは注射剤と
して投与するカプセル剤、懸濁液または溶液などのよう
な経口的あるいは非経口的投与に適当な剤型の薬剤を製
造することができる。
【化１０】
フロントページの続き (72)発明者 トーマス・パーセル フランス78490モンフオール−ラモリー、 レ・メスニユル、リユ・ドウ・ラ・ミリエ ール47ビス番 (72)発明者 ヨハネス・シエマーカー フランス91190ジフ−シユール−イヴエツ ト、アレ・デ・グラヴイエ・ドウ・ラ・サ ルムイユ29番
Claims (7)
- 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、Ｒ1は水素原子または直鎖もしくは分枝状(Ｃ1〜
6)アルキル基またはシクロ(Ｃ3〜8)アルキル基のいずれ
か、Ｘは酸素原子または硫黄原子または式:Ｎ−Ｒ3で示
される基(基中、Ｒ3は水素原子、直鎖もしくは分枝状
(Ｃ1〜8)アルキル基、シクロ(Ｃ3〜6)アルキル、シクロ
(Ｃ3〜6)アルキルメチル、(Ｃ1〜4)アルコキシ(Ｃ1〜4)
アルキル、フェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−
３−イル基)のいずれか、Ｚは水素またはフッ素原子を
表わす]で示される化合物ならびにその薬学的に許容さ
れる酸付加塩類。 - 【請求項２】 Ｒ1が水素原子または直鎖もしくは分枝
状(Ｃ1〜6)アルキルのいずれか、Ｘが式:Ｎ−Ｒ3で示さ
れる基(基中、Ｒ3は直鎖もしくは分枝状(Ｃ1〜8)アルキ
ル基)、Ｚが水素原子である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]−１−(１−
メチルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびその
薬学的に許容される酸付加塩類である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項４】 ２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)ピペリジン−１−イル]−１−(１−メチルエチル)
−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびその薬学的に許容さ
れる酸付加塩類である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 式: 【化２】 [式中、Ｒ1は請求項１記載と同意義]で示される化合物
とヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させて式: 【化３】 [式中、Ｒ1は請求項１記載と同意義]で示される化合物
を生成し、この化合物と塩化トシルを反応させて式: 【化４】 で示される化合物を生成し、次に最初、カリウムエトキ
シドの無水エタノール溶液、次いで濃塩酸を加えて式： 【化５】 ［式中、Ｒ1は請求項１記載と同意義]で示される化合物
を生成し、この化合物にチオシアン酸カリウムを加えて
式: 【化６】 [式中、Ｒ1は請求項１記載と同意義]で示される化合物
を生成し、次に硝酸を加えて式: 【化７】 [式中、Ｒ1は請求項１記載と同意義]で示される化合物
を生成し、次に接触水素化して式： 【化８】 ［式中、Ｒ1は請求項１記載と同意義]で示される化合物
を生成し、この化合物を式: 【化９】 で示される化合物と反応させることを特徴とする請求項
１記載の化合物の製造法。 - 【請求項６】 請求項１記載の化合物を含有する医薬
生成物。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物を薬学的に許容
される賦形剤と組合わせて含有する薬学的組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9104009 | 1991-04-03 | ||
| FR9104009A FR2674855B1 (fr) | 1991-04-03 | 1991-04-03 | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
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|---|---|
| JPH05112563A true JPH05112563A (ja) | 1993-05-07 |
| JPH0788378B2 JPH0788378B2 (ja) | 1995-09-27 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JPH0788378B2 (ja) |
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| CS (1) | CS100192A3 (ja) |
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| NO (1) | NO921281L (ja) |
| NZ (1) | NZ242214A (ja) |
| PL (1) | PL294088A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008531539A (ja) * | 2005-02-25 | 2008-08-14 | ファイザー株式会社 | ベンズイソキサゾール誘導体 |
| JP2015528013A (ja) * | 2012-07-27 | 2015-09-24 | ビアル−ポルテラ エ コンパニア，ソシエダッド アノニマ | 置換ウレア化合物の合成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3361693A (en) * | 1992-01-23 | 1993-09-01 | Smithkline Beecham Plc | Use of 5-HT4 receptor antagonists as medicaments for treating migraine |
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| FR2710915B1 (fr) * | 1993-10-04 | 1995-11-24 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| US6096763A (en) * | 1995-02-23 | 2000-08-01 | Merck & Co., Inc. | α1a adrenergic receptor antagonists |
| FR2731707B1 (fr) * | 1995-03-13 | 1997-04-30 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2731708B1 (fr) * | 1995-03-13 | 1997-04-30 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2765221B1 (fr) * | 1997-06-25 | 1999-07-30 | Synthelabo | Derives de 4-[(1h-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl]anilide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2765580B1 (fr) * | 1997-07-01 | 1999-08-06 | Synthelabo | Derives de (1h-imidazol-4-yl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2772377B1 (fr) * | 1997-12-12 | 2000-01-07 | Synthelabo | Derives de 1-(1-h-imidazol-2-yl)pyrrolidines et 1-(1-h-imidazol-2-ylpiperidines), leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB9918425D0 (en) * | 1999-08-04 | 1999-10-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6887870B1 (en) * | 1999-10-12 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
| US6770666B2 (en) | 1999-12-27 | 2004-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
| AU2002346216B2 (en) * | 1999-12-27 | 2005-12-08 | Japan Tobacco Inc. | Fused cyclic compounds and medicinal use thereof |
| CZ20013424A3 (cs) | 1999-12-27 | 2002-02-13 | Japan Tobacco Inc. | Sloučeniny s fúzovanými kruhy a jejich pouľití jako léčiva |
| US7030150B2 (en) * | 2001-05-11 | 2006-04-18 | Trimeris, Inc. | Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
| AR035543A1 (es) * | 2001-06-26 | 2004-06-16 | Japan Tobacco Inc | Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con |
| ZA200600424B (en) * | 2003-08-01 | 2007-05-30 | Genelabs Tech Inc | Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae |
| RU2007130896A (ru) * | 2005-01-14 | 2009-02-20 | Дженелэбс Текнолоджиз, Инк. (Us) | Индольные производные для лечения вирусных инфекций |
| US9006268B2 (en) * | 2010-06-11 | 2015-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prolylcarboxypeptidase inhibitors |
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| FR2579596B1 (fr) * | 1985-03-26 | 1987-11-20 | Inst Nat Sante Rech Med | (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3877406T2 (de) * | 1987-04-28 | 1993-06-09 | Fujisawa Astra Ltd | Benzothiazolinon-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzung. |
| FR2658823B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-04-30 | Adir | Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent . |
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