JP2008531539A - ベンズイソキサゾール誘導体 - Google Patents

ベンズイソキサゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2008531539A
JP2008531539A JP2007556671A JP2007556671A JP2008531539A JP 2008531539 A JP2008531539 A JP 2008531539A JP 2007556671 A JP2007556671 A JP 2007556671A JP 2007556671 A JP2007556671 A JP 2007556671A JP 2008531539 A JP2008531539 A JP 2008531539A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
oxy
benzisoxazol
piperidin
pyran
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2007556671A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4970290B2 (ja
JP2008531539A5 (ja
Inventor
洋英 野口
勲 桜田
力 内田
延明 和泉
Original Assignee
ファイザー株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー株式会社 filed Critical ファイザー株式会社
Publication of JP2008531539A publication Critical patent/JP2008531539A/ja
Publication of JP2008531539A5 publication Critical patent/JP2008531539A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4970290B2 publication Critical patent/JP4970290B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｎが、それぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、そのような化合物を含む組成物、ならびにその限りでないが、胃食道逆流症、消化器疾患、胃の運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、催吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、心不全や心臓不整脈などの心臓血管障害、糖尿病、無呼吸症候群などの５−ＨＴ４受容体活性によって媒介される状態の治療におけるそのような化合物の使用に関する。

Description

本発明は、ベンズイソキサゾール誘導体に関する。これらの化合物は、選択的な５−ＨＴ４受容体アゴニスト活性を有する。本発明はまた、５−ＨＴ４受容体活性、特に５−ＨＴ４受容体アゴニスト活性によって媒介される疾患状態を治療するための上記誘導体を含む医薬組成物、治療方法、および使用に関する。
一般に、５−ＨＴ４受容体アゴニストは、胃食道逆流症、消化器疾患、胃の運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、催吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、心臓血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、無呼吸症候群などの様々な疾患の治療に有用であることがわかっている（ＴｉＰｓ、１９９２年、第１３巻、１４１ページ；Ｆｏｒｄ Ａ．Ｐ．Ｄ．Ｗ．ら、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１９９３年、第１３巻、６３３ページ；Ｇｕｌｌｉｋｓｏｎ Ｇ．Ｗ．ら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、１９９２年、第２６巻、４０５ページ；Ｒｉｃｈａｒｄ Ｍ．Ｅｇｌｅｎら、ＴｉＰＳ、１９９５年、第１６巻、３９１ページ；Ｂｏｃｋａｅｒｔ Ｊ．ら、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ、第１巻、６ページ；Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ Ｍ．Ｎ．ら、Ａｒｚｈｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１９９３年、第４３巻、９１３ページ；Ｋａｕｍａｎｎ Ａ．ら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ．１９９１年、第３４４巻、１５０ページ；およびＲｏｍａｎｅｌｌｉ Ｍ．Ｎ．ら、Ａｒｚｈｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１９９３年、第４３巻、９１３ページを参照されたい）。
同様の化学構造および選択的な５−ＨＴ４受容体アゴニスト活性を有する化合物について述べている従来技術はない。
そこで、同様の化学構造を有するベンズイソキサゾール化合物は、ＷＯ９３／０４０６３で開示されている。特に、次式によって表される化合物が、実施例３７として開示されている。しかし、その化合物は、アセチルコリンエステラーゼ＜ＡＣｈＥ＞阻害剤である。
Figure 2008531539
好適な薬物となり得る新しい５−ＨＴ４アゴニストを提供することが求められている。特に、好ましい化合物は、５−ＨＴ４受容体に強力に結合する一方で、他の受容体に対してはほとんど親和性を示さず、アゴニストとしての機能活性を示すべきである。好ましい化合物は、消化管からよく吸収され、代謝安定性があり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。中枢神経系の受容体に対して標的化されるとき、化合物は、血液脳関門を自由に通過すべきであり、末梢神経系の受容体に対して選択的に標的化されるとき、血液脳関門を通過すべきでない。化合物は、非毒性であり、副作用がほとんどないことを示すべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定性があり、非吸湿性であり、製剤しやすい物理形態で存在する。
本発明では、今回驚いたことに、本発明の４−アルコキシ−１，２−ベンズイソキサゾール化合物が選択的な５−ＨＴ４アゴニスト活性を有し、したがって、（特に、オピオイド投与によって引き起こされる）胃食道逆流症、消化器疾患、胃の運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、催吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、心臓血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群などの、５−ＨＴ４活性によって媒介される疾患状態の治療に有用であることがわかった。
本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2008531539
 または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンは、無置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、無置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、あるいは
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜６員の環を形成し、前記環は、無置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、
Ｂは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｒ１は、カルボキシ、テトラゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、またはヒドロキシであり、
Ｒ４は、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−ＣＨ２−Ｒ５からなる群から選択され、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、
Ｒ５は、トリフルオロメチル、イソプロピル、およびＣ４〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２である。］を提供する。
本発明は、５−ＨＴ４受容体活性、特に、５−ＨＴ４アゴニスト活性によって媒介される状態の治療で使用するための、それぞれ本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩も提供する。
本発明は、５−ＨＴ４受容体活性、特に５−ＨＴ４アゴニスト活性によって媒介される状態を治療する医薬を製造するための、それぞれ本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用も提供する。
本発明は、それぞれ本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と共に前記化合物用の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。
さらに、本発明は、哺乳類対象における５−ＨＴ４受容体活性によって媒介される状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、それぞれ本明細書に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
５−ＨＴ４受容体活性によって媒介される状態の例には、その限りでないが、胃食道逆流症、消化器疾患、胃の運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、催吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、心臓血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群が含まれる。
本発明の化合物は、毒性がより低く、良好な吸収、分布、良好な溶解性を示し、タンパク質結合親和性がより低く、薬物間相互作用がより弱く、良好な代謝安定性を示すものとなり得る。
本発明の化合物において、
ＡがＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンである場合、このＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンは、環中の２個の異なる炭素原子それぞれから１個の水素原子が除去されて得られる、３〜６個の炭素原子を有する二価の環状炭化水素基を表し、このＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、およびシクロヘキシレンでよい。これらの中でも、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンが好ましく、シクロヘキシレンがより好ましい。
Ｒ２もしくはＲ３、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンの置換基、または３〜６員環の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、このＣ１〜Ｃ４アルキルは、１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基でよく、例には、その限りでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。これらの中でも、メチルおよびエチルが好ましく、メチルがより好ましい。
Ｒ２の置換基、Ｒ３の置換基、Ｒ４の置換基、Ｒ５の置換基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンの置換基、または３〜６員環の置換基がＣ１〜Ｃ４アルコキシである場合、このＣ１〜Ｃ４アルコキシは、上で規定したような前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されている酸素原子を表し、例には、その限りでないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、およびｔ−ブチルオキシが含まれる。これらの中でも、Ｃ１〜Ｃ２アルキルオキシが好ましく、メトキシがより好ましい。
Ｒ２もしくはＲ３、またはＲ２の置換基、Ｒ３の置換基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンの置換基、または３〜６員環の置換基は、ハロゲンであり、このハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素でよい。これらの中でも、フッ素および塩素が好ましい。
Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、３〜６員環を形成する場合、この３〜６員環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜６員の環状炭素環または３〜６員の複素環を表す。そのような環の例には、その限りでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、およびテトラヒドロピラニルが含まれ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびテトラヒドロピラニルが好ましく、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびテトラヒドロピラニルが最も好ましい。
Ｒ４がＣ４〜Ｃ６シクロアルキルである場合、このＣ４〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルでよい。これらの中でも、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
Ｒ４がヘテロシクリル基である場合、これは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜６員環を表す。例には、その限りでないが、オキシラニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、３−テトラヒドロフラニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニルが含まれる。これらの中でも、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、およびテトラヒドロピラニルが好ましい。これらの中でも、テトラヒドロピラニルがより好ましい。
Ｒ５の置換基がヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである場合、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルのＣ１〜Ｃ４アルキル部分は、上で規定したとおりである。
用語「治療する」および「治療」とは、本明細書では、治癒的、姑息的、および予防的な治療を指し、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種または複数の症状を逆転させ、緩和し、その進行を抑制し、または予防することを含む。
本明細書では、冠詞「ａ」または「ａｎ」は、別段の指摘がない限り、それが指す対象の単数形および複数形の両方の形を指す。
本発明の好ましい化合物は、
（Ａ）Ａが、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、前記Ｒ２およびＲ３が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいはＲ２およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって３〜６員環を形成し、Ｂが−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ１がカルボキシまたはヒドロキシであり、Ｒ４が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−ＣＨ２−Ｒ５からなる群から選択され、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、Ｒ５が、トリフルオロメチル、イソプロピル、およびＣ４〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、ｍが、１または２であり、ｎが１であり、
（Ｂ）Ａが、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−、または
Figure 2008531539
 であり、前記Ｒ２およびＲ３が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいはＲ２およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって３〜６員環を形成し、Ｂが−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ１がカルボキシまたはヒドロキシであり、Ｒ４が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−ＣＨ２−Ｒ５からなる群から選択され、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、Ｒ５は、トリフルオロメチル、イソプロピル、およびＣ４〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、ｍが、１または２であり、ｎが１であり、
（Ｃ）Ａが、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−、または
Figure 2008531539
 であり、前記Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって３〜６員環を形成し、Ｂが−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ１がカルボキシまたはヒドロキシであり、Ｒ４が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−ＣＨ２−Ｒ５からなる群から選択され、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、Ｒ５は、トリフルオロメチル、イソプロピル、およびＣ４〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、ｍが、１または２であり、ｎが１であり、
（Ｄ）Ａが−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−であり、Ｒ２およびＲ３が、フルオロ、メチル、およびエチルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいはＲ２およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、
Figure 2008531539
 からなる群から選択される環を形成し、Ｂが−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ１がカルボキシであり、Ｒ４が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−ＣＨ２−Ｒ５からなる群から選択され、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、Ｒ５は、トリフルオロメチル、イソプロピル、およびＣ４〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、ｍが１であり、ｎが１であり、
（Ｅ）Ａが−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−であり、Ｒ２およびＲ３が、フルオロおよびメチルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいはＲ２およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、
Figure 2008531539
 からなる群から選択される環を形成し、Ｂが−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ１がカルボキシであり、Ｒ４が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−ＣＨ２−Ｒ５からなる群から選択され、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、Ｒ５は、トリフルオロメチル、イソプロピル、およびＣ４〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、ｍが１であり、ｎが１である、上述の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
本発明の好ましい化合物は、
（ａ）Ａが−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−であり、
（ｂ）Ｒ２およびＲ３が、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいはＲ２およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜６員の環を形成し、前記環は、無置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、
（ｃ）Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって３〜６員環を形成し、前記環は、無置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、
（ｄ）Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって３〜６員環を形成し、
（ｅ）Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６員環を形成し、
（ｆ）Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって６員環を形成し、
（ｇ）Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、
Figure 2008531539
 を形成し、
（ｈ）Ｂが−Ｏ−であり、
（ｉ）Ｒ１が、カルボキシまたはヒドロキシであり、
（ｊ）Ｒ１がカルボキシであり、
（ｋ）Ｒ４が、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−ＣＨ２−Ｒ５からなる群から選択され、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、
（ｌ）Ｒ４が、トリフルオロエチル、イソブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−メトキシシクロペンチル、２−オキソシクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル、および［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチルからなる群から選択される基であり、
（ｍ）Ｒ５が、トリフルオロメチル、イソプロピル、およびＣ４〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、
（ｎ）Ｒ５が、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−ヒドロキシシクロペンチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、および１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルからなる群から選択され、
（ｏ）Ｒ５が、トリフルオロメチル、イソプロピル、およびシクロブチルからなる群から選択される、上述の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
これらの化合物クラスの中で、（ａ）から（ｌ）の中での任意の組合せも好ましい。
本発明の一実施形態は、
４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
１−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸、
２，２−ジメチル−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸、
トランス−４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛２−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
２，２−ジフルオロ−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸、
４−｛［４−（２−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
１−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸、
４−［２−（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
トランス−４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
４−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
３−［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸、および
４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、または
薬学的に許容できるこれらの塩からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、
４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
１−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸、
２，２−ジメチル−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸、
トランス−４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛２−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
１−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸、
４−［２−（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
トランス−４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
４−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
３−［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸、および
４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、または
薬学的に許容できるこれらの塩からなる群から選択される化合物を提供する。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その（二塩を含む）酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成するものである。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成するものである。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれる。
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈの「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、独Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００２年）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基の溶液とを適宜混ぜ合わせて容易に調製することができる。塩は、溶液から析出し得るので、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化したものからほとんどイオン化していないものまで様々でよい。
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに使用する。
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体で置換されており、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでよい水和物および溶媒和物が含まれる。
本発明の範囲には、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在する、クラスレート、すなわち薬物−ホスト包接複合体などの複合体が含まれる。化学量論的な量でも非化学量論的な量でもよい２種以上の有機および／または無機の構成成分を含む薬物複合体も含まれる。得られる複合体は、イオン化したものでも、部分的にイオン化したものでも、イオン化していないものでもよい。このような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎのＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページ（１９７５年８月）を参照されたい。
以下では、式（Ｉ）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、および複合体、ならびにその塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。
用語「本発明の化合物」とは、別段の指摘がない限り、上で規定した式（Ｉ）の化合物、その多形体、プロドラッグ、および以下で定義する（光学的、幾何的、および互変異性の異性体を含む）異性体、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を指す。
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。例えば、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてもよい式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体に投与されたとき、例えば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのそれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻（Ｔ ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
例えば、本発明によるプロドラッグは、例えばＨ Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られているある種の部分と交換して生成することができる。本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、その位置にアルキル基またはアリール基を有していてもよいそのエステル、例えば、水素をアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、フタリジル、または（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキル基で置換、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、そのエーテル、例えば、水素をアシルオキシアルキル、１−（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル、フタリジル、およびピバロイルオキシメチルオキシカルボニルなどのアシルオキシアルキルオキシカルボニルで置換。
前述の例および他のプロドラッグタイプの例に従うそれ以上の置換基の例は、上述の参考文献で見ることができる。
最後に、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられる。化合物が、例えば、ケト基、オキシム基、または芳香族部分を含む場合、互変異性が起こり得る。これは、単一化合物が１種類に留まらない異性を示し得るということである。
１種類に留まらない異性を示す化合物およびこれら１種または複数の混合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性形態が、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性を有する酸付加塩または塩基の塩、例えばＤ−乳酸塩またはＬ−リジン、あるいはラセミであり、例えばＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンも含まれる。
シス／トランス異性体は、当業界でよく知られている従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別再結晶によって分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、あるいは例えばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
あるいは、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、例えばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性の部分を含む場合、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
本発明のキラルな化合物（およびそのキラルな前駆体）は、炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなり、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノール、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含む移動相を用いる、不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
立体異性体の集合体は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。例えば、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、米ニューヨーク、１９９４年）を参照されたい。
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量または質量数が通常自然界で見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を含む。
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例には、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、組込みが容易であり、検出手段が手近であることを考えて、この目的に特に有用である。
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の延長または投与必要量の減少のために生じるある種の治療上の利点を提供する場合もあり、したがって状況によっては好ましいこともある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前に使用した標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する、添付の実施例および調製例に記載のものと類似の方法によって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物はすべて、以下で提示する一般法に記載の手順によって、または実施例の項および調製例の項に記載の詳細な方法によって、あるいはこれらの常法どおりの変更形態によって調製することができる。本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物だけでなく、そこで使用される任意の新規な中間体を調製するための任意の１種または複数の方法も含む。
一般合成
本発明の化合物は、例えば以下の方法Ａ〜Ｆに示すような、この種類の化合物の調製についてよく知られている様々な方法によって調製することができる。
以下の方法Ａ〜Ｃは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。方法Ｄ〜Ｆは、様々な中間体の調製を例示するものである。
別段の指定がない限り、以下の方法におけるＡ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎは、上で規定したとおりである。用語「保護基」とは、以下で使用するとき、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載の典型的なヒドロキシ、カルボキシ、またはアミノ保護基から選択されるヒドロキシ、カルボキシ、またはアミノ保護基を意味する。以下の一般合成におけるすべての出発材料は、市販されている場合もあり、またはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１２巻（１）、８７〜９１ページ、１９７７年などの当業者に知られている従来の方法によって得てもよいが、この開示は参照により本明細書に援用される。
方法Ａ
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。
Figure 2008531539
 反応スキームＡにおいて、Ｒ１ａは、上で規定したようなＲ１、または式−ＣＯＯＲ６の基［Ｒ６はカルボキシ保護基である］である。
用語「カルボキシ保護基」とは、本明細書では、水素化分解、加水分解、電気分解、または光分解などの化学的手段によって切断することのできる保護基を意味し、そのようなカルボキシ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されている。典型的なカルボキシ保護基には、その限りでないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびアリルが含まれる。これらの基の中でも、ｔ−ブチルまたはメチルが好ましい。
ステップＡ１
このステップでは、本発明の式（Ｉ）の所望の化合物を、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の結合反応によって調製する。式（ＩＩ）の化合物は、市販されており、またはＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｅｓ、２０００年、第２巻（２３）、３７３１〜３７３４ページ、およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９８９年、第２６巻、１２９３ページに記載のものなどの方法に従って調製することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、以下に記載の方法Ｄ〜Ｆに従って調製することができる。
この反応は、試薬の存在下で実施する。同様に、使用する試薬の性質については特に限定されず、この種類の反応で一般に使用されるどんな試薬もここで等しく使用することができる。そのような試薬の例には、その限りでないが、
（ａ）（ａ１）アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジメチル（ＤＭＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などのアゾジカルボン酸ジアルキルと、（ａ２）トリブチルホスフィン（ＴＢＰ）などのトリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）などのトリアリールホスフィンの組合せ、
（ｂ）（ｂ１）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）やＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）などのテトラアルキルアゾジカルボキサミドと、（ｂ２）トリブチルホスフィン（ＴＢＰ）などのトリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）などのトリアリールホスフィンの組合せ、
（ｃ）シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、シアノメチレントリメチルホスホラン、（トリブチルホスホラニリデン）マロン酸ジメチル（ＤＭＴＰ）などのホスホランが含まれる。
この結合反応は、広範囲な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって重大ではない。好ましい反応温度は、使用する溶媒、出発材料、および試薬の性質などの要素に応じて決まる。試薬（ａ）では約−７８℃〜約２５℃、試薬（ｂ）および（ｃ）では５０℃〜１００℃の温度で反応を実施すると好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて広範に様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、約３０分〜約２４時間の期間となる。
この反応は、通常は溶媒の存在下で実施することが好ましい。使用する溶媒の性質については特に限定されないが、ただし、反応または使用する試薬に対する有害作用がないこと、ならびに試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。適切な溶媒の例には、その限りでないが、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンなどの芳香族化合物、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン；アセトニトリルやベンゾニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシドやスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒の中でも、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびクロロホルムが好ましい。
Ｒ１ａが式−ＣＯＯＲ６の基である場合、その後脱保護を行ってカルボキシ基を得る。この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３６９〜４５３ページ、（１９９９年）に詳述されており、この開示を参照により本明細書に援用する。以下では、保護基メチルが関与する典型的な反応を例示する。
脱保護は、通常は溶媒の存在下で実施することが好ましい。使用する溶媒の性質については特に限定されないが、ただし、反応または使用する試薬に有害作用を及ぼさないこと、ならびに試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。適切な溶媒の例には、その限りでないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエーテル、およびメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコールが含まれる。これらの溶媒の中でも、ＴＨＦおよびメタノールが好ましい。
脱保護は、塩基の存在下で実施する。同様に、使用する塩基の性質については特に限定されず、この種類の反応で一般に使用されるどんな塩基もここで等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属水酸化物が含まれる。これらの中でも、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが好ましい。
脱保護は、広範囲な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明にとって不可欠でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、約−２０℃〜約１２０℃、より好ましくは約０℃〜約１００℃の温度で反応を実施すると好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて広範に様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、約３０分〜約４８時間の期間となる。
方法Ｂ
これは、式（Ｉ）の所望の化合物の代替調製法を例示するものである。
Figure 2008531539
 反応スキームＢにおいて、Ｒ１ａは上で規定したとおりであり、Ｐｇ１はアミノ保護基であり、Ｘは脱離基である。
用語「アミノ保護基」とは、本明細書では、水素化分解、加水分解、電気分解、または光分解などの化学的手段によって切断することのできる保護基を意味し、そのようなアミノ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されている。典型的なアミノ保護基には、ベンジル、Ｃ２Ｈ５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−、ベンジルオキシカルボニル、およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。これらの基の中でも、ｔ−ブトキシカルボニルが好ましい。
用語「脱離基」とは、本明細書では、ヒドロキシ基、アミン、カルボアニオンなどの求核性の基によって置換され得る基を意味し、そのような脱離基の例には、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基、およびアリールスルホニル基が含まれる。これらの中でも、ヨウ素原子、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、および４−メチルフェニルスルホニル基が好ましい。
ステップＢ１
このステップでは、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の結合反応（Ｂ１−ａ）の後、Ｐｇ１の脱保護（Ｂ１−ｂ）を行って、式（Ｖ）の所望の化合物を調製する。
（Ｂ１−ａ）結合反応
結合反応は、ステップＡ１に記載の同様の方法を用いて実施する。
（Ｂ１−ｂ）脱保護
この脱保護方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４９４〜６５３ページ、（１９９９年）］によって詳述されており、この開示は参照により本明細書に援用される。以下は、保護基をｔ−ブトキシカルボニルとする典型的な方法である。
脱保護は、酸の存在下で実施する。同様に使用する酸の性質については特に限定されず、この種類の反応で一般に使用されるどんな酸もここで等しく使用することができる。そのような酸の例には、その限りでないが、トリフルオロ酢酸やトリフルオロメタンスルホン酸などの酸、またはＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩなどのハロゲン化水素が含まれる。
脱保護は、通常は溶媒の存在下で実施することが好ましい。使用する溶媒の性質については特に限定されないが、ただし、反応または使用する試薬に有害作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。適切な溶媒の例には、その限りでないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエーテル、酢酸エチルなどのエステル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール、水、およびベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族化合物が含まれる。これらの溶媒の中でも、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、水、アルコール、ＴＨＦ、および酢酸エチルが好ましい。
ステップＢ２
このステップでは、（Ｂ２−ａ）還元的アルキル化、（Ｂ２−ｂ）アルキル化、または（Ｂ２−ｄ）アルキル化を使用して式（Ｉ）の所望の化合物を調製する。
（Ｂ２−ａ）還元的アルキル化
式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と結合させて、式（Ｉ）の所望の化合物を調製する。
この反応は、還元剤の存在下で実施する。同様に、使用する還元剤の性質については特に限定されず、この種類の反応で一般に使用されるどんな還元剤も、ここで等しく使用することができる。そのような還元剤の例には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化ホウ素塩；水素ガスやギ酸アンモニウムなどの水素供給源と、パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケルなどの触媒の組合せ；ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＢＭＳ）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）などのボラン試薬が含まれる。これらの薬品の中でも、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
この反応は、通常は溶媒の存在下で実施することが好ましい。使用する溶媒の性質については特に限定されないが、ただし、反応または使用する試薬に有害作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。適切な溶媒の例には、その限りでないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族化合物、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール、アセトニトリルやベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドやスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒の中でも、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アルコール、およびＴＨＦが好ましい。
この反応は、広範囲な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって不可欠でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発材料などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、約−７８℃〜約１００℃、より好ましくは約０℃〜約７０℃の温度で反応を実施すると好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて広範に様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、約５分〜約４８時間の期間となる。
（Ｂ２−ｂ）アルキル化
式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と結合させて、式（Ｉ）の所望の化合物を調製する。
この反応は、塩基の存在下で実施する。同様に、使用する塩基の性質については特に限定されず、この種類の反応で一般に使用されるどんな塩基もここで等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ルチジン、コリジンなどのアミン；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイロプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイロプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミドが含まれる。これらの中でも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
この反応は、通常は溶媒の存在下で実施することが好ましい。使用する溶媒の性質については特に限定されないが、ただし、反応または使用する試薬に有害作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。適切な溶媒の例には、その限りでないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族化合物；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール；アセトニトリルやベンゾニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）やスルホランなどのスルホキシド；アセトンやジエチルケトンなどのケトンが含まれる。これらの中でも、その限りでないが、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびクロロホルムを含む溶媒が好ましい。
この反応は、広範囲な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって不可欠でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発材料などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、約−２０℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約７０℃の温度で反応を実施すると好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて広範に様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、約５分〜約４８時間の期間となる。
（Ｂ２−ｃ）脱保護
Ｒ１ａが式−ＣＯＯＲ６の基である場合、その後ステップＡ１に記載の同様の方法を使用する脱保護を行ってカルボキシ基を得る。
（Ｂ２−ｄ）アルキル化
式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と結合させて、ｍ＝１であり、Ｒ１＝ＯＨである式（Ｉ）の所望の化合物を調製する。
この反応は、塩基の存在下で実施する。同様に、使用する塩基の性質については特に限定されないが、この種類の反応で一般に使用されるどんな塩基もここで等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ルチジン、コリジンなどのアミン；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイロプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイロプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミドが含まれる。これらの中でも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
この反応は、通常は溶媒の存在下で実施することが好ましい。使用する溶媒の性質については特に限定されないが、ただし、反応または使用する試薬に有害作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。適切な溶媒の例には、その限りでないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族化合物；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール；アセトニトリルやベンゾニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）やスルホランなどのスルホキシド；アセトンやジエチルケトンなどのケトンが含まれる。これらの中でも、その限りでないが、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、メタノール、およびエタノールを含む溶媒が好ましい。
この反応は、広範囲な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって不可欠でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発材料などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、約−２０℃〜約１５０℃、より好ましくは約２０℃〜約７０℃の温度で反応を実施すると好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて広範に様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、約５分〜約４８時間の期間となる。
方法Ｃ
これは、式（Ｉ）の所望の化合物の代替調製法を例示するものである。
Figure 2008531539
 反応スキームＣにおいて、Ｘは上で規定したとおりである。
ステップＣ１
このステップでは、式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）の化合物の結合反応によって、本発明の式（Ｉ）の所望の化合物を調製する。式（ＩＸ）の化合物は、上述の方法ＡまたはＢに類似した方法に従って調製することができる。
（Ｃ１−ａ）式（Ｘ）との結合反応
この結合反応は、ステップＡ１に記載の同様の方法によって実施する。
（Ｃ１−ｂ）式（ＸＩ）との結合反応
この結合反応は、ステップＢ２−ｂに記載の同様の方法によって実施する。
方法Ｄ
これは、式（ＩＩＩ）の中間体の調製を例示するものである。
Figure 2008531539
 反応スキームＤにおいて、Ｐｇ２はヒドロキシ保護基であり、Ｒ１ａおよびＸは上で規定したとおりである。
用語「ヒドロキシ保護基」とは、本明細書では、水素化分解、加水分解、電気分解、または光分解などの化学的手段によって切断することのできる保護基を意味し、そのようなヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されている。典型的なヒドロキシ−保護基には、その限りでないが、メチル、ＣＨ３ＯＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２−、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリルが含まれる。これらの基の中でも、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリルが好ましい。
ステップＤ１
このステップでは、（Ｄ１−ａ）還元的アルキル化、（Ｄ１−ｂ）アルキル化、または（Ｄ１−ｃ）アルキル化を使用して、式（ＸＩＩＩ）の所望の化合物を調製する。
（Ｄ１−ａ）還元的アルキル化
ステップＢ２−ａに記載の同様の方法を使用する、式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物の結合反応によって、式（ＸＩＩＩ）の所望の化合物を調製する。式（ＸＩＩ）の化合物は、市販されており、またはＪ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２０００年、第２巻、４４１ページおよびＷＯ９８／１１０８６に記載のものなどの方法に従って調製することができる。
（Ｄ１−ｂ）アルキル化
ステップＢ２−ｂに記載の同様の方法を使用する、式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物の結合反応によって式（ＸＩＩＩ）の所望の化合物を調製する。
（Ｄ１−ｃ）アルキル化
ステップＢ２−ｄに記載の同様の方法を使用する、式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物の結合反応によって、ｍ＝１であり、Ｒ１ａ＝ＯＨである式（ＸＩＩＩ）の所望の化合物を調製する。
ステップＤ２
このステップでは、式（ＸＩＩＩ）の化合物の脱保護によって式（ＩＩＩ）の所望の化合物を調製する。
この脱保護方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１７〜２４５ページ、（１９９９年）］によって詳述されており、この開示は参照により本明細書に援用される。以下は、保護基をｔ−ブチルジメチルシリルとする典型的な方法である。
この脱保護は、試薬の存在下で実施する。同様に、使用する試薬の性質については特に限定されず、この種類の反応で一般に使用されるどんな試薬もここで等しく使用することができる。そのような試薬の例には、その限りでないが、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの酸、およびＨＦやフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などのフッ化物が含まれる。
この反応は、通常は溶媒の存在下で実施することが好ましい。使用する溶媒の性質については特に限定されないが、ただし、反応または使用する試薬に有害作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。適切な溶媒の例には、その限りでないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンなどの芳香族化合物；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール；アセトニトリルやベンゾニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）やスルホランなどのスルホキシド；アセトンやジエチルケトンなどのケトンが含まれる。これらの溶媒の中でも、アルコール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、グリム、ジグリム、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、炭素四塩化、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ピリジン、ルチジン、コリジン、およびアセトニトリルが好ましい。
この反応は、広範囲な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって不可欠でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発材料などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、約−２０℃〜約１００℃、より好ましくは約０℃〜約５０℃の温度で反応を実施すると好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて広範に様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、約５分〜約２４時間の期間となる。
方法Ｅ
これは、ｍ＝１である式（ＩＩＩ）の化合物の調製を例示するものである。
Figure 2008531539
 反応スキームＥにおいて、Ｐｇ２、Ｒ１ａ、およびＸは上で規定したとおりである。
ステップＥ１
このステップでは、式（ＸＩＩ）の化合物、１Ｈ−ベンズトリアゾール−１−メタノール、および式（ＶＩＩａ）の化合物を使用して、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第３９巻、７０６３〜７０６６ページに記載の方法に類似したＫａｔｒｉｔｚｋｙ反応によって式（ＸＩＩＩａ）の化合物を調製する。
この反応は、通常は溶媒の存在下で実施することが好ましい。使用する溶媒の性質については特に限定されないが、ただし、反応または使用する試薬に有害作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。適切な溶媒の例には、その限りでないが、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンなどの芳香族化合物；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、グリム、ジグリムなどのアルコール；アセトニトリルやベンゾニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシドやスルホランなどのスルホキシド；アセトンやジエチルケトンなどのケトンが含まれる。これらの溶媒の中でも、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、グリム、ジグリム、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンが好ましい。
この反応は、広範囲な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって不可欠でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発材料などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、約０℃〜約１００℃、より好ましくは約２５℃〜約８０℃の温度で反応を実施すると好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて広範に様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、約３０分〜約６時間の期間となる。
ステップＥ２
このステップでは、ステップＣ２に記載の同様の方法を使用する式（ＸＩＩＩａ）の化合物の脱保護によって、式（ＩＩＩａ）の所望の化合物を調製する。
方法Ｆ
これは、Ｒ１ａが−ＣＯＯＲ６であり、Ａが−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−であり、ｍ＝１である式（ＩＩＩｂ）の化合物の調製を例示するものである。
Figure 2008531539
 反応スキームＦにおいて、Ｐｇ２およびＲ６は上で規定したとおりであり、Ｐｇ３は、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、トリエチルシリル、トリメチルシリルなどのシリル基を表し、Ｙは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、イミダゾリル基、またはフタルイミジル基を表す。
ステップＦ１
このステップでは、パラホルムアルデヒドの存在下で式（ＸＩＩ）の化合物をＨＹと縮合させて、式（ＸＩＶ）の化合物を調製する。
Ｙがアルコキシ基である場合、塩基の存在下で反応を実施する。同様に、使用する塩基の性質については特に限定されず、この種類の反応で一般に使用されるどんな塩基もここで等しく使用することができる。そのような塩基の例には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ルチジン、コリジンなどのアミン；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイロプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイロプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミドが含まれる。これらの中でも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
Ｙがアルコキシ基でない場合、反応は、通常は溶媒の存在下で実施することが好ましい。使用する溶媒の性質については特に限定されないが、ただし、反応または使用する試薬に有害作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンなどの芳香族化合物；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、グリム、ジグリムなどのアルコール；アセトニトリルやベンゾニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシドやスルホランなどのスルホキシド；アセトンやジエチルケトンなどのケトンが含まれる。これらの溶媒の中でも、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、メタノールが好ましい。この反応は、広範囲な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって不可欠でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発材料などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、０℃〜７０℃の温度で反応を実施すると好都合であることを我々は発見した。反応に要する時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて広範に様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、５分〜４８時間の期間で通常は十分となる。
ステップＦ２
このステップでは、式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物のＭａｎｎｉｃｈ反応によって式（ＸＩＩＩｂ）の化合物を調製する。
この反応は、通常は溶媒の存在下で実施することが好ましい。使用する溶媒の性質については特に限定されないが、ただし、反応または使用する試薬に有害作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。適切な溶媒の例には、その限りでないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンなどの芳香族化合物；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン；アセトニトリルやベンゾニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシドやスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒の中でも、ＴＨＦおよびアセトニトリルが好ましい。
この反応は、ルイス酸の存在下で実施する。使用するルイス酸の性質については特に限定されず、この種類の反応で一般に使用されるどんなルイス酸もここで等しく使用することができる。そのようなルイス酸の例には、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＡｇＣｌ、Ｆｅ（ＮＯ３）３、Ｙｂ（ＣＦ３ＳＯ３）３、ＳｎＣｌ４、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）、ＺｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＦ３・ＯＣ２Ｈ５、およびチタンテトライソプロポキシド（Ｔｉ（ＯＰｒｉ）４）が含まれる。これらの中でも、ＴＭＳＯＴｆ、ＺｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＦ３・ＯＣ２Ｈ５、およびＴｉ（ＯＰｒｉ）４が好ましい。
この反応は、広範囲な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって不可欠でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発材料などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、約−２０℃〜約１００℃、より好ましくは約０℃〜約５０℃の温度で反応を実施すると好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに使用する出発材料および溶媒の性質に応じて広範に様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、約３０分〜約２４時間の期間となる。
ステップＦ３
このステップでは、ステップＣ２に記載の同様の方法を使用する式（ＸＩＩＩｂ）の化合物の脱保護によって、式（ＩＩＩｂ）の所望の化合物を調製する。
式（Ｉ）の化合物、および上記調製方法の中間体は、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー精製などの従来の手順によって単離および精製することができる。
医薬としての使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性または無定形の生成物として投与することができる。そのような本発明の化合物は、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のためにマイクロ波または高周波乾燥を使用してもよい。
本発明の化合物は、単独で、１種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せとして）投与することができる。一般にこれらは、１種または複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤と共同した、医薬組成物または製剤として投与される。用語「担体」または「賦形剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。担体または賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に与える効果、剤形の性質などの要素に応じて決まる。
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には言うまでもない。そのような組成物およびその調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、あるいは化合物が口から直接血流に入る頬側または舌下投与を使用してもよい。
経口投与に適する製剤には、例えば、錠剤；微粒子、液体、または粉末を含むカプセル剤；（液体充填型を含む）ロゼンジ；咀嚼剤などの固体製剤、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、（粘膜付着性のものを含む）フィルム、膣坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が含まれる。
液体製剤には、例えば、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟もしくは硬カプセル中に充填剤として使用することもでき、通常は、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）によるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページに記載のものなどの、急速溶解急速崩壊型の剤形にして使用してもよい。
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の約１ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、より典型的な例では剤形の約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％を占めていてよい。薬物に加え、錠剤は一般に崩壊剤を含む。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の約１ｗｔ％〜約２５ｗｔ％、好ましくは約５ｗｔ％〜約２０ｗｔ％を占めることになる。
錠剤製剤に粘着性の性質を付与するために、結合剤が一般に使用される。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有していてもよい。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤を場合により含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は、錠剤の約０．２ｗｔ％〜約５ｗｔ％を占めてよく、滑剤は、錠剤の約０．２ｗｔ％〜約１ｗｔ％を占めてよい。
錠剤は、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含む。滑沢剤は一般に、錠剤の約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、好ましくは約０．５ｗｔ％〜約３ｗｔ％を占める。
他の考えられる成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の結合剤、約０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％の希釈剤、約２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の崩壊剤、および約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の滑沢剤を含む。
錠剤ブレンドを直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を生成することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を、打錠前に、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出しの処理にかけてもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていても、されていなくてもよい上に、カプセル封入されていてもよい。
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」第１巻、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、米ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で論じられている。
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または調節型の放出がなされるように製剤することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
本発明の目的に適する放出調節製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散、浸透性粒子、被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
非経口投与
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内臓に直接投与してもよい。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置には、（微細針を含む）針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
非経口製剤は、通常は、塩類、炭水化物、および緩衝剤（好ましくはｐＨ約３〜約９まで）などの賦形剤を含んでいてよい水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用する乾燥形態として、より適切に製剤してもよい。
例えば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業界でよく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。
非経口投与用の製剤は、即時型および／または調節型の放出がなされるように製剤することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の調節型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、または揺変性液体として製剤することができる。そのような製剤の例には、薬物でコートされたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与してもよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第８８巻（１０）、９５５〜９５８ページ（１９９９年１０月）を参照されたい。
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
局所投与のための製剤は、即時型および／または調節型の放出がなされるように製剤することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
吸入投与／鼻腔内投与
本発明の化合物は、通常は、（単独で、例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しまたは使用せずにエアロゾルスプレーとして、鼻腔内に、または吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬品、溶媒としての噴射剤、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
乾燥粉末または懸濁液製剤中に使用する前に、薬物製品は、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に超微粉砕される。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成する超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣでできたもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤を含むように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーに入れて使用するのに適する溶液製剤は、１回の動作あたり約１μｇ〜約２０ｍｇの本発明の化合物を含有していてよく、動作体積は、約１μｌ〜約１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが含まれる。
メントールやｌ−メントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与／鼻腔内投与予定の本発明の製剤に加えてもよい。吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、例えばＤＬ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）を使用して、即時型および／または調節型の放出がなされるように製剤することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は通常、約１〜約１００μｇの式（Ｉ）の化合物を含む計量された用量または「ひと吹き」を投与するように整えられる。全体としての１日量は、通常は約５０μｇ〜約２０ｍｇの範囲にあり、これを１回で、またはより普通にはその日を通して数回に分けて投与することができる。
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で直腸または膣に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な選択肢を適宜使用することができる。
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または調節型の放出がなされるように製剤することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
眼／耳への投与
本発明の化合物は、通常は、ｐＨ調整された等張性の無菌生理食塩水の微粒子化懸濁液または溶液の液滴の形で眼または耳に直接に投与してもよい。眼および耳への投与に適する他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば、吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばケイ素樹脂）の植込錠、ウェハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの粒子系もしくはベシクル系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達してもよい。
眼／耳への投与用の製剤は、即時型および／または調節型の放出がなされるように製剤することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、またはプログラム放出が含まれる。
他の技術
本発明の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けて、その溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子実在物と組み合わせることができる。
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接および非包接の両方の複合体を使用することができる。薬物との直接の複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために最も一般に使用されるのは、α、β、およびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、同ＷＯ９４／０２５１８、および同ＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
部分キット
例えばある特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含む２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含む２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持する手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口の剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物を互いに対して滴定するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えてもよい。
投与量
ヒト患者への投与については、本発明の化合物の合計１日量は通常、当然のことながら投与方式に応じて、約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲、より好ましくは約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲にある。例えば、経口投与には、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの合計１日量が必要となり得るが、静脈内の用量には、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇしか必要となり得ない。合計１日量は、１回で、または数回に分けて投与することができる。
これらの投与量は、体重が約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの平均的なヒト対象に基づくものである。医師ならば、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象の用量を容易に決定することができよう。
上述のように、本発明の化合物は、５−ＨＴ４アゴニスト活性を示す。本発明の５−ＨＴ４アゴニストは、特に胃食道逆流症の治療において、少なくとも１種の他の薬理活性のある薬剤または化合物と組み合わせると有用な場合もある。例えば、５−ＨＴ４アゴニスト、特に上で規定したような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩は、以下のものから選択される１種または複数の薬理活性のある薬剤と組み合わせて、同時、逐次、または別々に投与することができる。
（ｉ）ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、ラニチジン、ラフチジン、ニザチジン、シメチジン、ファモチジン、およびロキサチジン、
（ｉｉ）プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾール（ｉｌａｐｒａｚｏｌｅ）、およびランソプラゾール、
（ｉｉｉ）酸ポンプアンタゴニスト、例えば、ソラプラザン（ｓｏｒａｐｒａｚａｎ）、レバプラザン（ｒｅｖａｐｒａｚａｎ）（ＹＨ−１８８５）、ＡＺＤ−０８６５、ＣＳ−５２６、ＡＵ−２０６４、およびＹＪＡ−２０３７９−８、
（ｉｖ）経口制酸剤混合物、例えば、Ｍａａｌｏｘ（登録商標）、Ａｌｕｄｒｏｘ（登録商標）、およびＧａｖｉｓｃｏｎ（登録商標）、
（ｖ）粘膜保護剤、例えば、ポラプレジンク、エカベトナトリウム、レバミピド、テプレノン、セトラキサート、スクラルファート、クロロフィリン銅、およびプラウノトール、
（ｖｉ）ＧＡＢＡＢアゴニスト、例えば、バクロフェン、およびＡＺＤ−３３５５、
（ｖｉｉ）α２アゴニスト、例えば、クロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、モキソニジン、チザニジン、グァンファシン、グアナベンズ、タリペキソール、およびデクスメデトミジン、
（ｖｉｉｉ）キサンチン誘導体、例えば、テオフィリン、アミノフィリン、およびドキソフィリン、
（ｉｘ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えば、アラニジピン、ラシジピン、フェロジピン、アゼルニジピン、シルニジピン、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エホニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、およびファスジル、
（ｘ）ベンゾジアゼピンアゴニスト、例えば、ジアゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ハロキサゾラム、クロナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、フルタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、トフィソパム、クロバザム、フルニトラゼパム、およびフルトプラゼパム、
（ｘｉ）プロスタグランジン類似体、例えば、プロスタグランジン、ミソプロストール、トレプロスチニル、エソプロステノール（ｅｓｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、ラタノプロスト、イロプロスト、ベラプロスト、エンプロスチル、イブジラスト、およびオザグレル、
（ｘｉｉ）ヒスタミンＨ３アゴニスト、例えば、Ｒ−α−メチルヒスタミンおよびＢＰ−２９４、
（ｘｉｉｉ）抗ガストリン薬剤、例えば、アンチガストリンワクチン（Ａｎｔｉ−ｇａｓｔｒｉｎ ｖａｃｃｉｎｅ）、イトリグルミド（ｉｔｒｉｇｌｕｍｉｄｅ）、およびＺ−３６０、
（ｘｉｖ）５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、Ｅ−３６２０、オンダンセトロン、およびインジセトロン、
（ｘｖ）三環系抗うつ薬、例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピン、およびロフェプラミン、
（ｘｖｉ）ＧＡＢＡアゴニスト、例えば、ギャバペンチン、トピラメート、シノラゼパム（ｃｉｎｏｌａｚｅｐａｍ）、クロナゼパム、プロガビド、ブロチゾラム、ゾピクロン、プレガバリン、およびエスゾピクロン、
（ｘｖｉｉ）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ハイドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、およびペンタゾシン、
（ｘｖｉｉｉ）ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド、ＡＮ−２３８、およびＰＴＲ−３１７３、
（ｘｉｘ）Ｃｌチャネル活性化剤：例えば、ルビプロストン、
（ｘｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、セルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、フルボキサミン、シタロプラム、ミルナシプラン、パロキセチン、ベンラフェキシン、トラマドール、シブトラミン、デュロキセチン、デスベンラファキシン、およびダポキセチン、
（ｘｘｉ）抗コリン作用薬、例えば、ジサイクロミンおよびヒヨスシアミン、
（ｘｘｉｉ）下剤、例えば、Ｔｒｉｆｙｂａ（登録商標）、Ｆｙｂｏｇｅｌ（登録商標）、Ｋｏｎｓｙｌ（登録商標）、Ｉｓｏｇｅｌ（登録商標）、Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標）、およびＮｏｒｍａｃｏｌ（登録商標）、
（ｘｘｉｉｉ）繊維製品、例えば、Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標）、
（ｘｘｉｖ）鎮痙薬、例えば：メベベリン、
（ｘｘｖ）ドーパミンアンタゴニスト、例えば、メトクロプラミド、ドンペリドン、およびレボスルピリド、
（ｘｘｖｉ）コリン作用薬、例えば、ネオスチグミン、
（ｘｘｖｉｉ）ＡＣｈＥ阻害剤、例えば、ガランタミン、メトリホナート、リバスチグミン、イトプリド、およびドネペジル、
（ｘｘｖｉｉｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、およびＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、ネパズタント（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、サレズタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフトリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、レーンピットアリ、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）、および３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）。
生物活性の評価方法：
本発明の化合物の５−ＨＴ４受容体結合親和性は、以下の手順によって決定される。
ヒト５−ＨＴ４結合（１）
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を社内で調製し、増殖させた。収集した細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、１：１０００希釈）を補充した５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４）に懸濁させ、全出力にセットした手持ち式のＰｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００ディスラプターを使用して氷上で３０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４℃で３０分間、４００００×ｇで遠心分離した。次いで、ペレットを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、もう一度同じようにして遠心分離した。最終ペレットを適切な体積の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（２５℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、等分し、使用するまで−８０℃で貯蔵した。一分割量の膜画分を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度測定に使用した。
この結合実験では、２５μｌの試験化合物を、２５μｌの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終０．２ｎＭ）、ならびに１５０μｌの膜ホモジネートとＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の懸濁溶液（１０μｇのタンパク質および１ｍｇのＳＰＡビーズ／ウェル）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的な結合を、１μＭのＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）によって最終濃度で測定した。１０００ｒｐｍでの遠心分離によってインキュベートを終了した。
受容体によって結合された放射能を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレート計数器（Ｗａｌｌａｃ）でカウントして数量化した。
実施例のすべての化合物が５−ＨＴ４受容体への親和性を示した。
ヒト５−ＨＴ４結合（２）
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を社内で調製し、増殖させた。収集した細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、１：１０００希釈）を補充した５０ｍＭのトリス緩衝液（４℃でｐＨ７．４）に懸濁させ、全出力にセットした手持ち式のＰｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００ディスラプターを使用して氷上で３０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４℃で１０分間、４００００×ｇで遠心分離した。次いで、ペレットを５０ｍＭのトリス緩衝液（４℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、もう一度同じようにして遠心分離した。最終ペレットを、１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む適切な体積の５０ｍＭトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、等分し、使用するまで−８０℃で貯蔵した。１分割量の膜画分を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度測定に使用した。
結合実験では、５０μｌの試験化合物を、５０μｌの［３Ｈ］５−ＨＴ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終８．０ｎＭ）および４００μｌの膜ホモジネート（３００μｇのタンパク質／試験管）と共に、室温で６０分間インキュベートした。非特異的な結合を、５０μＭのＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）によって最終濃度で測定した。ＢＲＡＮＤＥＬハーベスターを使用し、０．２％のＰＥＩに浸漬したガラス繊維濾紙での急速減圧濾過にかけてすべてのインキュベートを終了した後、５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．４）で３回洗浄した。受容体によって結合された放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ ＬＳ計数器を使用する液体シンチレーション計数によって数量化した。
実施例のすべての化合物が５−ＨＴ４受容体親和性を示した。
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞においてアゴニストによって誘発されるｃＡＭＰの増加
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を社内で樹立した。３７℃の５％ＣＯ２中において、１０％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）、１００単位／ｍｌのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ中で細胞を増殖させた。
細胞を６０〜８０％の集密度に増殖させた。化合物での処理より前の日に、通常のＦＣＳの代わりに透析ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）を用い、細胞を終夜インキュベートした。
化合物を９６ウェルプレート中に準備した（１２．５μｌ／ウェル）。細胞をＰＢＳ／１ｍＭ ＥＤＴＡと共に収集し、遠心分離し、およびＰＢＳで洗浄した。アッセイの始めに、細胞ペレットを、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０μＭのパージリン（Ｓｉｇｍａ）、および１ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を補充したＤＭＥＭに、１．６×１０５細胞／ｍｌの濃度で再懸濁し、１５分間室温で放置した。プレートに細胞を加えて（１２．５μｌ／ウェル）反応を開始した。室温で１５分間インキュベートした後、１％のトリトンＸ−１００を加えて反応を停止し（２５μｌ／ウェル）、プレートを室温で３０分間放置した。均一時間分解蛍光に基づくｃＡＭＰ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）検出を、製造者の指示書に従って行った。ＨＴＲＦ（励起３２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ、遅延時間０μｓ、ウィンドウ時間４００μｓ）の測定にはＡＲＶＯｓｘ多標識計数器（Ｗａｌｌａｃ）を使用した。
６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの各ウェルの蛍光強度の比に基づいてデータを解析した後、ｃＡＭＰの検量線を使用してｃＡＭＰを定量化した。各化合物によって誘発されるｃＡＭＰ産生の亢進を、１０００ｎＭのセロトニン（Ｓｉｇｍａ）によって産生されるｃＡＭＰ量を標準として比較した。
以下の表によって示すように、実施例のすべての化合物が５−ＨＴ４受容体アゴニスト活性を示した。
Figure 2008531539
ヒトドフェチリド結合
ヒトＨＥＲＧをトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｓ細胞を社内で調製し、増殖させた。収集した細胞を５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）に懸濁させ、全出力にセットした手持ち式のＰｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００ディスラプターを使用して氷上で２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４℃で２０分間、４８０００×ｇで遠心分離した。次いで、ペレットを再懸濁し、ホモジナイズし、もう一度同じようにして遠心分離した。最終ペレットを適切な体積の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２（４℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、等分し、使用するまで−８０℃で貯蔵した。一分割量の膜画分を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度測定に使用した。
結合実験を９６ウェルプレートにおいて総体積２００μｌで行った。２０μｌの試験化合物を、２０μｌの［３Ｈ］−ドフェチリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終５ｎＭ）および１６０μｌの膜ホモジネート（２５μｇのタンパク質）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的な結合を、１０μＭのドフェチリドによって最終濃度で測定した。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスターを使用し、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、４℃でｐＨ７．４と共に０．５％予浸ＧＦ／Ｂ Ｂｅｔａｐｌａｔｅフィルターでの急速減圧濾過にかけて、インキュベートを終了した。フィルターを乾燥させ、サンプルバッグに入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔで満たした。フィルターに結合した放射能をＷａｌｌａｃ Ｂｅｔａｐｌａｔｅ計数器でカウントした。
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｓｈｉｙｉｎ Ｙｅｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第７６３巻（１９９７年）に記載の方法に従って、Ｃａｃｏ−２透過性を測定した。
Ｃａｃｏ−２細胞をフィルター支持体（Ｆａｌｃｏｎ ＨＴＳマルチウェル挿入システム）上で１４日間増殖させた。アピカル側およびバソラテラル側の両区画から培地を除去し、単層を、予め温められた０．３ｍＬのアピカル側緩衝液および１．０ｍＬのバソラテラル側緩衝液と共に３７℃で０．５時間、振盪水浴中にて５０サイクル／分でプレインキュベートした。アピカル側緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＭＥＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｕｆｆｅｒ、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２、および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）からなるものであった。バソラテラル側緩衝剤は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｕｆｆｅｒ、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２、および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）からなるものであった。プレインキュベートの終わりに、培地を除去し、緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）をアピカル側区画に加えた。１時間の時点で、挿入物を新鮮なバソラテラル側緩衝液を含むウェルに移した。緩衝液中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ分析によって測定した。
受取り側での基体（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）の累積的な出現の勾配から流出速度（Ｆ、質量／時間）を算出し、見かけ上の透過係数（Ｐａｐｐ）を以下の式から算出した。
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
［式中、ＳＡは、輸送表面積（０．３ｃｍ２）であり、ＶＤはドナー体積（０．３ｍＬ）であり、ＭＤはｔ＝０でのドナー側の薬物総量である。］すべてのデータは、２挿入物の平均値を表す。単層の完全性は、ルシファーイエローの輸送によって決定した。
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
９６深型ウェルプレートの１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で、試験化合物（１μＭ）を、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共に３７℃でインキュベートした。反応混合物を非Ｐ４５０群およびＰ４５０群の２群に分割した。ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物にのみ加えた。０分の時点がＰ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを加えた時間を示す場合の、０、１０、３０、および６０分の時点で、Ｐ４５０群のサンプルの一定分量を収集した。非Ｐ４５０群サンプルの一定分量は、−１０分および６５分の時点で収集した。収集した各一定分量を、内標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿したタンパク質を遠心機で遠沈した（２０００ｒｐｍ、１５分）。上清中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系によって測定した。
化合物／内標準対時間のピーク面積比の自然対数をプロットして、半減期の値を得た。点全体を通して最もよく一致する線の勾配が代謝速度（ｋ）となる。これを、次式を使用して半減期の値に変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
本発明を以下の非限定的な実施例で例示するが、別段の記述がない限り、すべての試薬は市販されており、すべての操作は室温または周囲温度、すなわち約１８〜２５℃の範囲で実施した。溶媒の蒸発は、減圧下でロータリーエバポレーターを使用し、約６０℃までの浴温度で実施した。反応は薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によってモニターしたが、反応時間は例示のために示すにすぎない。示した融点（融点）は補正していない（多形が異なる融点をもたらす場合もある）。単離されたすべての化合物の構造および純度は、以下の技術、すなわち、ｔｌｃ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティッドＴＬＣプレート、またはＭｅｒｃｋＮＨ２Ｆ２５４ｓプレコーティッドＨＰＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、または微量分析のうちの少なくとも１つによって確認した。収率は例示目的のために示すにすぎない。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）または富士シリシアＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＤＵ３０５０（Ａｍｉｎｏ Ｔｙｐｅ、３０〜５０μｍ）を使用して実施した。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計またはＡｕｔｏｍａｓｓ１２０（ＪＥＯＬ）質量分析計によって得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ２（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計またはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計によって得た。ＮＭＲデータは、別段の指摘がない限り重水素化されたクロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を溶媒として使用し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内標準とする百万分率（ｐｐｍ）で、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００）で測定した。使用した従来の略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝ブロードなどである。ＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外線分光計（ＩＲ−４７０）によって測定した。旋光は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３７０Ｄｉｇｉｔａｌ Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（日本分光株式会社）を使用して測定した。化学記号は、その通常の意味を有し、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）である。
（実施例１）
４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．２−ヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸メチル
５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−４−オン（１２３ｇ、６３３ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４年、第２４巻、１０２５ページ）、炭酸カリウム（２６２ｇ、１．９ｍｏｌ）、およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル（９５．８ｍＬ、６６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）に混ぜた混合物を、５０℃で３０分間攪拌した。次いで、メタノール（３００ｍＬ）をその混合物に加え、その温度で５時間攪拌を続けた。室温に冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸で中和した。生成物を酢酸エチル−ヘキサンの混合物（５：１、５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの固体をメタノール−水から再結晶化して、１２５ｇ（７９％）の所望の生成物を無色の結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４７（１Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．４Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋、２４９（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オール
硫酸ヒドロキシルアミン（１２０ｇ、７３２ｍｍｏｌ）の水（３６０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（１２１ｇ、８７５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、混合物に、亜硫酸ナトリウム（３．７４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸メチルのメタノール溶液（３６０ｍＬのメタノール中３６．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ１）を加えた。次いで、混合物を５０℃に温め、３０時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を部分的に濃縮して約２／３の体積とし、２Ｎ塩酸で酸性化した。生成物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物を結晶固体として得た。粗生成物（３６．３ｇ）をそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
上述の粗生成物（５．５６ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２．０ｍＬ）に懸濁させ、５０℃で加熱した。懸濁液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．５４ｇ、４６．４８ｍｍｏｌ）を５０℃で加えた。加えた後、混合物を５０℃で１４時間攪拌し、混合物を室温に冷却した。混合物に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％の炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ×５）で抽出した。水層を２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の固体を得る。その残りの固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、３．２１ｇ（６１％）の表題化合物を無色の針状晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｂｒ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋、２３２（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３．［メトキシ（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）メトキシ］（トリメチル）シラン
ジイソプロピルアミン（５．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２１ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間攪拌した。その混合物に、−４０℃でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（４．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）と塩化トリメチルシリル（４．３ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）の混合物を加え、次いでこの混合物に塩化トリメチルシリル（０．４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。揮発性の構成成分を蒸発によって除去し、残りの混合物をヘキサンで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を蒸発にかけて、６．９ｇ（定量的）の表題化合物を透明な黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６４−３．５９（４Ｈ，ｍ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、０．２２（９Ｈ，ｓ）。
ステップ４．４−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
ピペリジン−４−イルメタノール（５．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（７．２ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７．３ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に混ぜて攪拌した混合物に、０℃で４−ジメチルアミノピリジン（５３０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間攪拌した後、混合物に５０ｍＬの水を加えた。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、１０．２ｇの未精製の油状物を得た。その残りの油状物を８６ｍＬのエタノールで溶解させ、溶液に炭酸カリウム（７．２ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．５６ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２日間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。その残りの油状物を４５ｍＬのアセトニトリルで溶解させ、溶液に塩化マグネシウム（４１４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に０℃で［メトキシ（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）メトキシ］（トリメチル）シラン（１１．３ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ３）を加えた。０℃で２０時間攪拌した後、混合物に１００ｍＬの２Ｎ塩酸を加えた。混合物を３０分間攪拌し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。水層をアンモニア水溶液で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液４００：１０：１）によって精製して、６．８ｇ（４１％）の表題化合物を無色の蝋様固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５〜３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．４０〜３．５５（４Ｈ，ｍ）、２．７３（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．１０〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．３０〜１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．１０〜１．３０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５．４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オール（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ２）、４−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ４）、およびシアノメチルトリブチルホスホラン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）に混ぜた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。冷却した後、混合物を真空中で濃縮して、暗褐色の油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）によって精製して、２５０ｍｇ（５１％）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８８〜３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．５４〜３．４１（２Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｓ）、２．３５〜１．２９（１１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６．４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ５）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）に混ぜた混合物を７０℃で１７時間攪拌した。混合物を２Ｎ塩酸（１ｍＬ）で中和し、生成した沈殿を濾過した。その沈殿をジエチルエーテルで摩砕して、５０ｍｇ（５８％）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．７５〜３．６２（２Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｓ）、２．２９〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．２３（９Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、４７１（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１７１．７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９５０、１６１７、１５２７、１１８８、１１１３ｃｍ−１。
Ｃ２２Ｈ２７Ｎ２Ｏ６Ｆ３の解析的計算値：Ｃ，５５．９３、Ｈ，５．７６、Ｎ，５．９３。実測値：Ｃ，５５．７２、Ｈ，５．７８、Ｎ，５．８０。
（実施例２）
１−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−シクロブタンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オール（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ２）、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、および（トリブチルホスホラニリデン）マロン酸ジメチル（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３年、第６８巻、１５９７〜１６００ページ）をトルエン（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製して、０．１４ｇ（６５％）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．６Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．３３〜４．０６（４Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．８９〜１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４４〜１．２２（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ−ＣＯ２Ｂｕｔ＋Ｈ）＋。
ＴＬＣ Ｒｆ：０．２（酢酸エチル／ヘキサン４：１）
ステップ２．３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール
４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３．０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ１）を１０％のメタノール中塩化水素（１００ｍＬ）に混ぜて攪拌した混合物に、周囲温度で塩酸（３．０ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮して、固体を得た。その残りの固体を水およびジクロロメタンで溶解させた。混合物に飽和アンモニア水溶液を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２．３１ｇ（定量的）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ，ｂｒ）、２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）１．７３〜１．９３（３Ｈ，ｍ）、１．３３（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．１−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−シクロブタンカルボン酸メチル
３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ２）および１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチル（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、第５８巻、６８４３〜６８５０ページ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混ぜて攪拌した混合物に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、０．４６ｇ（定量的）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８８〜３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、２．８９〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．７２（２Ｈ，ｓ）、２．５１〜１．６９（９Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．２５（２Ｈ，ｍ）。
ステップ４．１−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−シクロブタンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに１−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−シクロブタンカルボン酸メチル（０．４６ｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ３）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９６〜２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．７３（２Ｈ，ｓ）、２．３７〜２．１１（４Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．７０（７Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．２０（２Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、４４１（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１６４．９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４０４、２９５１、１６１７、１５３４、１１６１、１１１７ｃｍ−１。
Ｃ２１Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｆ３・Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，５４．７８、Ｈ，５．９１、Ｎ，６．０８。実測値：Ｃ，５４．６１、Ｈ，５．９０、Ｎ，６．１４。
（実施例３）
２，２−ジメチル−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］プロパン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．２，２−ジメチル−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］プロパン酸メチル
表題化合物は、１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸メチル（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３年、第１４巻、３３７１〜３３７８ページ）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．８８〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｓ）、２．３０〜１．６７（５Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．１７（６Ｈ，ｓ）。
ステップ２．２，２−ジメチル−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］プロパン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに２，２−ジメチル−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］プロパン酸メチル（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例３、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．９４〜２．８１（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｓ）、２．３２〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．８９〜１．６４（３Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．２６（２Ｈ，ｍ）、１．０７（６Ｈ，ｓ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１２９．２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３９５、２９６１、１６１７、１５３４、１１６０、１１１６ｃｍ−１。
Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｆ３・Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，５３．５７、Ｈ，６．０７、Ｎ，６．２５。実測値：Ｃ，５３．６６、Ｈ，６．０７、Ｎ，６．３３。
（実施例４）
トランス−４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．トランス−４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
表題化合物は、１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりにトランス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル（０．２４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、ＪＰ４９０４８６３９）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．０２〜２．８４（２Ｈ，ｍ）、２．３６〜１．３３（１７Ｈ，ｍ）、１．１１〜１．８２（２Ｈ，ｍ）。
ステップ２．トランス−４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりにトランス−４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．０ｍｍｏｌ、実施例４、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．９１〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．１７〜１．９９（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６５（９Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．１６（５Ｈ，ｍ）、０．９５〜０．７２（２Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認めらなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、４６９（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１５８．０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２２、２９３４、１６１７、１５３４、１１６１、１１１４ｃｍ−１。
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ５Ｆ３の解析的計算値：Ｃ，５８．２７、Ｈ，６．２５、Ｎ，５．９１。実測値：Ｃ，５８．００、Ｈ，６．２１、Ｎ，５．８４。
（実施例５）
４−｛２−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．４−｛２−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに４−（２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（０．２９ｇ、１．６ｍｍｏｌ、ＷＯ２００４／０４３９５８）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．９２〜３．７０（５Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．８９（２Ｈ，ｍ）、２．３８〜１．３４（１５Ｈ，ｍ）。
ステップ２．４−｛２−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−｛２−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（１．０ｍｍｏｌ、実施例５、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７８〜３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．００〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．３８〜２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．６０（９Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．２１（４Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋、４８５（Ｍ−Ｈ）−。
融点：２２０．５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１４、２９３４、１６１７、１５６０、１１６０、１１１８ｃｍ−１。
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ６Ｆ３の解析的計算値：Ｃ，５６．７８、Ｈ，６．０１、Ｎ，５．７６。実測値：Ｃ，５６．６４、Ｈ，６．０２、Ｎ，５．６９。
（実施例６）
２，２−ジフルオロ−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］プロパン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．２，２−ジフルオロ−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸エチル
３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（０．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ２）および１Ｈ−ベンズトリアゾール−１−メタノール（０．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に混ぜた混合物を５０℃で２０分間攪拌した。混合物を真空中で濃縮して、固体を得た。その残りの固体をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）で溶解させ、この溶液を、亜鉛粉末（０．２０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（０．１９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、およびブロモジフルオロ酢酸エチル（０．４６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に混ぜた混合物に室温で加えた。混合物を２時間還流させ、次いで室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製して、０．３４ｇ（４９％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０８〜２．９２（４Ｈ，ｍ）、２．３９〜２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．００〜１．７４（３Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．２２（５Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．２，２−ジフルオロ−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに２，２−ジフルオロ−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］プロパン酸エチル（０．４３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、実施例６、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．４６〜３．１９（４Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．０９〜１．７９（３Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．３５（２Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋、４３７（Ｍ−Ｈ）−。
融点：２２７．１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１４、２９６９、１６６９、１５４０、１１８９、１１５４ｃｍ−１。
Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ５Ｆ５の解析的計算値：Ｃ，４９．３２、Ｈ，４．３７、Ｎ，６．３９、実測値：Ｃ，４８．９３、Ｈ，４．３２、Ｎ，６．２３。
（実施例７）
４−｛［４−（２−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オール
表題化合物は、２−ヒドロキシル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−安息香酸メチルの代わりに２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ安息香酸メチルを使用して、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：１２．１９（１Ｈ，ｂｒ）、７．３〜７．６（６Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ−Ｈ）＋。
ステップ２．４−（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オール（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ、実施例７、ステップ１）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１１ｍＬ）に混ぜた混合物に、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．２ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製して、３．８ｇ（７６％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５５〜７．３０（６Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．２０〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．５４（２Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．６１（５Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．３４〜１．０５（２Ｈ，ｍ）。
ステップ３．４−（ベンジルオキシ）−３−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール
表題化合物は、４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを使用して、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５５〜７．３０（６Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．２０〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．５２（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．６１（５Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．２２（２Ｈ，ｍ）。
ＮＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４．４−（ベンジルオキシ）−３−｛２−［１−（エトキシメチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール
４−（ベンジルオキシ）−３−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（３．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ、実施例７、ステップ３）および炭酸カリウム（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１６．０ｍＬ）に混ぜて攪拌した混合物に、周囲温度でパラホルムアルデヒド（０．２８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間攪拌した後、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、３．４ｇ（定量的）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５４〜７．３０（６Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ，ｓ）、３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９５〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．４８（５Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．１０（５Ｈ，ｍ）。
ステップ５．４−｛［４−（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
４−（ベンジルオキシ）−３−｛２−［１−（エトキシメチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール（３．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ、実施例７、ステップ４）および塩化マグネシウム（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６．０ｍＬ）に混ぜた混合物に、周囲温度で［メトキシ（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）メトキシ］（トリメチル）シラン（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ３）を加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮して、油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２：３）によって精製して、３．２ｇ（７５％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５３〜７．２８（６Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８７〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．５４〜３．３９（２Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｓ）、２．２０〜１．９７（４Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．１７（９Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６．４−［（４−｛２−［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
４−｛［４−（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（３．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ、実施例７、ステップ５）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）に混ぜた混合物を水素雰囲気中にて室温で１０分間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１〜３：２）によって精製して、２．２ｇ（８３％）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８９〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．５５〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｓ）、２．２７〜１．９７（４Ｈ，ｍ）、１．８９〜１．１７（９Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋、４１７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ７．４−｛［４−（２−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
４−［（４−｛２−［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）−メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（０．６３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例７、ステップ６）および炭酸カリウムをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に混ぜて攪拌した混合物に、７０℃でトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．２６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で３時間攪拌した後、混合物を室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）によって精製して、０．６９ｇ（９２％）の表題化合物を無色の粘稠性油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．６Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．５７〜４．４０（４Ｈ，ｍ）、３．８９〜３．７７（２Ｈ，ｍ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．５４〜３．３９（２Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｓ）、２．２６〜１．９９（４Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．１８（９Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８．４−｛［４−（２−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−｛［４−（２−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（０．６９ｇ、１．４ｍｍｏｌ、実施例７、ステップ７）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．６Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７５〜３．６１（２Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．３２（２Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｓ）、２．２３〜２．０７（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．１１（１１Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋、４８５（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１７６．６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９５４、１６１７、１５３６、１２６２、１１０８ｃｍ−１。
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ６Ｆ３の解析的計算値：Ｃ，５６．７８、Ｈ，６．０１、Ｎ，５．７６。実測値：Ｃ，５６．６９、Ｈ，６．０７、Ｎ，５．８３。
（実施例８）
１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジニウムおよびそのｐ−トルエンスルホン酸塩
Figure 2008531539
 ステップ１．２−ヒドロキシ−６−イソブトキシ安息香酸メチル
５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−４−オン（８８０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化イソブチル（０．５２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に混ぜた封管中の混合物を８０℃で攪拌した。８時間攪拌した後、混合物に追加の試薬（炭酸カリウム：２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、臭化イソブチル：１．０ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で１０時間攪拌した。８０℃に冷却した後、混合物にメタノール（３ｍＬ）を加え、混合物をさらに１５時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、８３６ｍｇ（８２％）の表題化合物を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．５０（１Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．１２（１Ｈ，九重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：４）Ｒｆ：０．６７。
ステップ２．４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オール
２−ヒドロキシ−６−イソブトキシ安息香酸メチル（８３６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、実施例８、ステップ１）および塩酸ヒドロキシルアミン（４１２ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で水酸化カリウム（１．０３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌した後、混合物に追加の試薬（塩酸ヒドロキシルアミン：５０６ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ、水酸化カリウム：４４２ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を加え、２日間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残りの固体を２Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、８５０ｍｇの粗生成物を得、それを次のステップにそれ以上精製せずに使用した。
前述の粗生成物（８５０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）懸濁液としての１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．３２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を７０℃で加えた。５時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残りの固体を酢酸エチルに溶解させた。生成物を５％炭酸カリウムおよび５％炭酸水素ナトリウムの水溶液で５回抽出した。水溶液を合わせて２Ｎ塩酸で酸性化し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、および真空中で濃縮して、表題化合物（３２７ｍｇ、４２％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２３（１Ｈ，九重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：２）Ｒｆ：０．３６。
ステップ３．４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オール（実施例８、ステップ２）および４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを使用して、実施例７のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．７６（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．２０〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．８５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：２）Ｒｆ：０．７１。
ステップ４．塩化４−｛［（イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジニウム
４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９８．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ３）を含むフラスコに、室温で塩化水素の４Ｎ酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加えた。２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残りの固体を酢酸エチルで洗浄して、表題化合物（６２．４ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、２．９４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ）、２．３５〜２．０５（４Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＮＨおよびＨＣｌによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５（Ｍ−Ｃｌ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９６３、１６１２、１５３３、１４３３、１３６９、１２８６、１０９６、１０８２、９９５ｃｍ−１。
Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，５９．２８、Ｈ，７．４３、Ｎ，８．１３。実測値：Ｃ，５９．１４、Ｈ，７．２４、Ｎ，７．９８。
ステップ５．４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
塩化４−｛［（イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジニウム（４０．９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、実施例８、ステップ４）、１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（３０．４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ａｎｄ Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ １９８４年、第１９巻、１１３ページ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残りの油状物をＮＨゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製して、３４．０ｍｇ（６８％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．８２〜３．７２（４Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．４２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ）、２．３４（２Ｈ，ｓ）、２．１５（１Ｈ，九重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．００〜１．７５（３Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．４０（６Ｈ，ｍ）、１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ステップ６．１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］−メチル｝ピペリジニウムｐ−トルエンスルホン酸
４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（３４．０ｍｇ、０．０８１２ｍｍｏｌ、実施例８、ステップ５）を酢酸エチル（約０．３ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を室温で加えた。３０分間攪拌した後、得られる白色の沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、４５ｍｇ（９３％）の表題化合物を白色の粉状固体として得た。
ＣＤＣｌ３での１Ｈ−ＮＭＲでは、二組のシグナルが約３：１の比で示された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０（０．２Ｈ，ｂｒｓ）、９．８０（０．７Ｈ，ｂｒｓ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．３８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．２５（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．００〜３．５３（８Ｈ，ｍ）、３．３２（０．５Ｈ，ｓ）、３．０３（２Ｈ，ｓ）、２．９０〜２．７０（１．５Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．３０〜１．５５（１０Ｈ，ｍ）、１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ−ＴｓＯ）＋、１７１（ＴｓＯ）−。
融点：１６１．８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５１３、３０２８、２９５９、１６１４、１５３３、１４３５、１３７１、１２８５、１０９４、１０３７、１０１３、７８３ｃｍ−１。
Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ５・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，５９．１９、Ｈ，７．２９、Ｎ，４．６０。実測値：Ｃ，５８．８９、Ｈ，７．２３、Ｎ，４．５７。
（実施例９）
１−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタン−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．２−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシベンジル）オキシ］安息香酸メチル
表題化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルの代わりに塩化４−メトキシベンジルを使用して、実施例１のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４８（１Ｈ，ｓ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：４）Ｒｆ：０．４４。
ステップ２．４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オール
表題化合物は、２−ヒドロキシ−６−イソブトキシ安息香酸メチルの代わりに２−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシベンジル）オキシ］安息香酸メチル（実施例９、ステップ１）を使用して、実施例８のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ：０．２８。
ステップ３．１−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりにピペリジン−４−イルメタノールおよび１−ホルミルシクロペンタンカルボン酸（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、第３２巻）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８１〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．５６（２Ｈ，ｓ）、２．１１〜２．０２（４Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．５１（８Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．１１（３Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４．１−（｛４−［（｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−シクロペンタンカルボン酸メチル
４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オール（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、実施例９、ステップ２）および１−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸メチル（１４１ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、実施例９、ステップ３）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に、室温でシアノメチレントリブチルホスホラン（１７８ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。冷却した後、混合物を真空中で濃縮して、暗褐色の油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：２〜３：２）によって精製して、１１６ｍｇ（６２％）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２〜７．３７（３Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９４〜６．８９（２Ｈ，ｍ）、６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、２．８２〜２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｓ）、２．１３〜２．０５（４Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．５３（７Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．２４（２Ｈ，ｍ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：３）Ｒｆ：０．３５。
ステップ５．１−［（４−｛［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタン−カルボン酸メチル
表題化合物は、４−｛［４−（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに１−（｛４−［（｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロペンタンカルボン酸メチル（実施例９、ステップ４）を使用して、実施例７のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、２．８９〜２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｓ）、２．２０〜１．２２（１５Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ステップ６．１−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタン−カルボン酸メチル
表題化合物は、４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オールおよび１−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸メチルの代わりに、１−［（４−｛［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタンカルボン酸メチル（実施例９、ステップ５）およびイソブチルアルコールを使用して、実施例９のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、２．８７〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｓ）、２．２１〜２．０１（５Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．２４（１１Ｈ，ｍ）、１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７．１−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに１−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタンカルボン酸メチル（実施例９、ステップ６）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．９８〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．５９（ｓ，２Ｈ）、２．２７〜１．２０（１６Ｈ，ｍ）、１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、４２９（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１５６．３℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４９、２９５１、１６１１、１５２９、１３６９ｃｍ−１。
Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５・Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６４．２６、Ｈ，８．０９、Ｎ，６．２５。実測値：Ｃ，６４．４８、Ｈ，８．３１、Ｎ，６．２５。
（実施例１０）
４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．４−イソブトキシ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール
表題化合物は、４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例８、ステップ３）を使用して、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．２０〜３．０９（２Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＮＨによるシグナルは認められなかった。
ステップ２．３−｛［１−（エトキシメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール
表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールの代わりに４−イソブトキシ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例１０、ステップ１）を使用して、実施例７のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．６Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｓ）、３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０３〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．２３〜１．１４（９Ｈ，ｍ）、１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ステップ３．４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−｛２−［１−（エトキシメチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾールの代わりに３−｛［１−（エトキシメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例１０、ステップ２）を使用して、実施例７のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．６Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．８９〜３．７８（４Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．５４〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｓ）、２．３０〜２．００（５Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．３０（７Ｈ，ｍ）、１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ステップ４．４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例１０、ステップ３）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．６Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．７６〜３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｓ）、２．２８〜１．２９（１２Ｈ，ｍ）、１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）−、４４５（Ｍ−Ｈ）＋。
融点：１５３．４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９５１、１６１７、１５２６、１３７６ｃｍ−１。
Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ６の解析的計算値：Ｃ，６４．５５、Ｈ，７．６７、Ｎ，６．２７。実測値：Ｃ，６４．５０、Ｈ，７．８２、Ｎ，６．１６。
（実施例１１）
３−（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．３−（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、４−イソブトキシ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例１０、ステップ１）および２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸メチル（０．９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３年、第１４巻、３３７１〜３３７８ページ）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．８６〜２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｓ）、２．２８〜２．０８（３Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．６８（３Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．１７（６Ｈ，ｓ）、１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．３−（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝−メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに３−（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（実施例１１、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．９４〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｓ）、２．３０〜１．９８（３Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．６４（３Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．０７（６Ｈ，ｓ）、１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋、４０３（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１２３．７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１４、２９６６、１６１２、１５３５、１３５０ｃｍ−１。
Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ５・０．３７Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６４．２７、Ｈ，８．０３、Ｎ，６．８１。実測値：Ｃ，６４．６５、Ｈ，８．４３、Ｎ，６．６８。
（実施例１２）
１−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．１−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールの代わりに４−イソブトキシ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例１０、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、２．８６〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｓ）、２．５０〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．２３〜１．７０（１０Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．２５（２Ｈ，ｍ）、１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．１−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに１−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタン−カルボン酸メチル（実施例１２、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．９６〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．７３（２Ｈ，ｓ）、２．３６〜１．７０（１２Ｈ，ｍ）、１．４７〜１．２６（２Ｈ，ｍ）、１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋、４１５（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１６８．８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２３、２９３８、１６０３、１５３０、１３４１ｃｍ−１。
Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ５・１．１Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６３．３１、Ｈ，７．９０、Ｎ，６．４２。実測値：Ｃ，６３．４９、Ｈ，８．３０、Ｎ，６．３５。
（実施例１３）
４−［２−（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．４−［２−（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロペンタンカルボン酸メチルの代わりに、４−イソブトキシ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例１０、ステップ１）および４−（２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（ＷＯ２００４／０４３９５８）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９０〜３．７６（４Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．５２〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、２．９９〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．３３〜１．２２（１６Ｈ，ｍ）１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．４−［２−（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−［２−（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例１３、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．２Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．７６〜３．６１（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．２９（２Ｈ，ｍ）、３．００〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．３８〜２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．１４〜１．６１（１０Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．２３（４Ｈ，ｍ）、１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋、４５９（Ｍ−Ｈ）−。
融点：２１３．８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４３１、２９３０、１６１１、１５２９、１４３３、１２８７ｃｍ−１。
Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ６解析的計算値：Ｃ，６５．２０、Ｈ，７．８８、Ｎ，６．０８。実測値：Ｃ，６４．８２、Ｈ，７．８１、Ｎ，６．０１。
（実施例１４）
トランス−４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキサン−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．トランス−４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロペンタンカルボン酸メチルの代わりに、４−イソブトキシ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例１０、ステップ１）およびトランス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル（ＪＰ４９０４８６３９）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、２．９５〜２．８１（２Ｈ，ｍ）、２．３３〜１．７７（１３Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．３２（５Ｈ，ｍ）、１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．０３〜０．８０（２Ｈ，ｍ）。
ステップ２．トランス−４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロ−ヘキサンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりにトランス−４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチル（実施例１４、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．６Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．９１〜２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．６５（１３Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．１７（５Ｈ，ｍ）、１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９６〜０．７４（２Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１０３．３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３６８、２９２８、１６１３、１５３１、１３７５ｃｍ−１。
Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ５・２．５Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６１．３３、Ｈ，８．４４、Ｎ，５．７２。実測値：Ｃ，６１．７２、Ｈ，８．１８、Ｎ，５．６８。
（実施例１５）
４−［（４−｛２−［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．４−［（４−｛２−［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルの代わりに臭化イソブチルを使用して、実施例７のステップ７に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．９Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．８９〜３．７７（４Ｈ，ｍ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．５３〜３．３９（２Ｈ，ｍ）、２．７６〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｓ）、２．２３〜１．９９（５Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．４４（７Ｈ，ｍ）、１．３６〜１．１７（２Ｈ，ｍ）、１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．４−［（４−｛２−［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−［（４−｛２−［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例１５、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．６Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７４〜３．６１（２Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．３１（２Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｓ）、２．２２〜１．１０（１４Ｈ，ｍ）、１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋、４５９（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１１７．８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４３１、２９１２、１６１２、１５３４、１４３３、１３５５ｃｍ−１。
Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ６の解析的計算値：Ｃ，６５．２０、Ｈ，７．８８、Ｎ，６．０８。実測値：Ｃ，６５．１９、Ｈ，７．８３、Ｎ，６．０２。
（実施例１６）
４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．１−フルオロ−３−イソブトキシベンゼン
表題化合物は、４−［（４−｛２−［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルおよびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルの代わりに３−フルオロフェノールおよび臭化イソブチルを使用して、実施例７のステップ７に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５〜７．１５（１Ｈ，ｍ）、６．７１〜６．５７（３Ｈ，ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．１５〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
融点：８０〜８５℃／１５ｍｍＨｇ
ステップ２．２−フルオロ−６−イソブトキシベンズアルデヒド
１−フルオロ−３−イソブトキシベンゼン（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ、実施例１６、ステップ１）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気中にて−７８℃でｓ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中０．９９Ｍ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間攪拌した。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−２０℃に温めた。−２０℃で１時間攪拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で失活させた。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３０：１）によって精製して、１．２ｇ（６１％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．５０（１Ｈ，ｓ）、７．５２〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、６．７９〜６．６６（２Ｈ，ｍ）、３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．２５〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ステップ３．２−フルオロ−６−イソブトキシベンズアルデヒドオキシム
２−フルオロ−６−イソブトキシベンズアルデヒド（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ、実施例１６、ステップ２）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をエタノール（２４ｍＬ）および水（４８ｍＬ）に混ぜた混合物に、０℃で５０％の水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、３時間攪拌した。混合物を２Ｎ塩酸で中和し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、固体を得た。その残りの固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１〜６：１）によって精製して、０．９９ｇ（７７％）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４５（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、７．４１〜７．２９（１Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．８０（２Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．１５〜１．９５（１Ｈ，ｍ）、０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ステップ４．塩化２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−イソブトキシベンゼンカルボキシイミドイル
２−フルオロ−６−イソブトキシベンズアルデヒドオキシム（０．９９ｇ、６．１ｍｍｏｌ、実施例１６、ステップ３）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−クロロスクシンイミド（０．６３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１〜４：１）によって精製して、１．０４ｇ（９０％）の表題化合物を淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１３〜８．０４（１Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、６．８１〜６．６３（２Ｈ，ｍ）、３．８６〜３．７３（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．０２（１Ｈ，ｍ）、１．１２〜０．９７（６Ｈ，ｍ）。
ステップ５．｛［１−（エトキシメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールの代わりに（ピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔ−ブチルを使用して、実施例７のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．０７（２Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．０８〜２．８３（４Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．５２〜１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３１〜１．１２（２Ｈ，ｍ）。
ステップ６．４−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−｛２−［１−（エトキシメチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾールの代わりに｛［１−（エトキシメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（実施例１６、ステップ５）を使用して、実施例７のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．８４〜３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．４９〜３．４１（２Ｈ，ｍ）、２．９９〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｓ）、２．１９〜２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．０６〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．５１（５Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．２４〜１．１１（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７．４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例１６、ステップ６）を使用して、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．５４〜３．８８（２Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．２４〜１．９８（４Ｈ，ｍ）、１．６６〜１．０７（９Ｈ，ｍ）。
ＮＨ２によるシグナルは認められなかった。
ステップ８．４−｛［４−（｛［（２−フルオロ−６−イソブトキシフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ、実施例１６、ステップ７）およびトリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で塩化２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−イソブトキシベンゼンカルボキシイミジル（０．７７ｇ、３．１ｍｍｏｌ、実施例１６、ステップ４）を加えた。１．５時間攪拌した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：２〜１：４）によって精製して、０．８４ｇ（５７％）の表題化合物を無色の粘稠性油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．６２（２Ｈ，ｍ）、５．４３〜５．２８（１Ｈ，ｍ）、３．８７〜３．７０（４Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．５１〜３．３７（２Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．５８（４Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｓ）、２．１８〜１．９４（６Ｈ，ｍ）、１．６２〜０．９０（１２Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ステップ９．４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
４−｛［４−（｛［（２−フルオロ−６−イソブトキシフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］アミノ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（０．８４ｇ、１．８ｍｍｏｌ、実施例１６、ステップ８）のＮ−メチルピロリドン（９．０ｍＬ）溶液に、室温でカリウムｔ−ブトキシド（０．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で５時間加熱し、室温に冷却した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１〜１：２）によって精製して、０．３０ｇ（３６％）の表題化合物を無色の粘稠性油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．６Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．１１〜４．９９（１Ｈ，ｍ）、３．９７〜３．６５（７Ｈ，ｍ）、３．５６〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．３３〜３．１９（２Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｓ）、２．３１〜０．９５（１８Ｈ，ｍ）。
ステップ１０．４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例１６、ステップ９）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７４〜３．６２（２Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｓ）、２．２７〜２．０６（３Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．１０（９Ｈ，ｍ）、１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１７８．２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２１、２９５１、１６０３、１０９１ｃｍ−１。
Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ５・０．２Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６４．１８、Ｈ，７．９４、Ｎ，９．３６。実測値：Ｃ，６４．２８、Ｈ，７．８８、Ｎ，９．３６。
（実施例１７）
１−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロ−ペンタンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．４−（｛［４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに、４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オール（実施例７、ステップ１）および４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを使用して、実施例８のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５０〜７．３０（６Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｂｒ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２０〜１．４０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ−ＣＯ２Ｂｕｔ）＋。
ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１）Ｒｆ：０．７。
ステップ２．４−｛［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−｛［４−（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−（｛［４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例１７、ステップ１）を使用して、実施例７のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｂｒ）、２．０５（１Ｈ，ｂｒ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．０５〜１．３０（２Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３．４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−［（４−｛２−［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルおよびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（実施例７のステップ７）の代わりに、４−｛［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例１７、ステップ２）および（ブロモメチル）シクロブタンを使用して、実施例７のステップ７に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．９１〜２．６５（３Ｈ，ｍ）２．１７〜１．９１（８Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４４〜１．３０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４．４−（シクロブチルメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール
表題化合物は、４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］−オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例１７、ステップ３）を使用して、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．２４〜３．０３（２Ｈ，ｍ）２．９２〜２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．８０（９Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．２３（２Ｈ，ｍ）。
ＮＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５．１−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−シクロペンタンカルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに４−（シクロブチルメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例１７、ステップ４）および１−ホルミルシクロペンタンカルボン酸メチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９７年、３２〜３４ページ）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、２．８５〜２．８０（３Ｈ，ｍ）、２．１６〜１．５４（２１Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．３１（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６．１−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに１−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−シクロペンタンカルボン酸メチル（実施例１７、ステップ５）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．９６〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｓ）、２．２２〜１．７０（１３Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．３１（８Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、４４１（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１７３．８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９４２、１６１２、１５３２、１４３４、１３６９、１２９２ｃｍ−１。
Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ５・１．１Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６４．９４、Ｈ，７．８９、Ｎ，６．０６。実測値：Ｃ，６４．５８、Ｈ，７．７１、Ｎ，５．９９。
（実施例１８）
４−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．４−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４，４−ジカルボン酸ジメチル（３．９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３８ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０１Ｍトルエン溶液（３８．２ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分間かけて滴下した。この温度で３時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液および２Ｎ塩酸を加えて混合物を失活させた。混合物を室温に温め、セライトパッドで濾過した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：１）によって精製して、２．１４ｇ（６４％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．５７（１Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．１９〜２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．９８（２Ｈ，ｍ）。
ステップ２．４−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、４−（シクロブチルメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例１７、ステップ４）および４−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例１８、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）３．８２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．３，３．３Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．４７（２Ｈ，ｔｄ，１１．６，１１．６，２．２Ｈｚ）、２．８９〜２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｓ）、２．３０〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．７０（１１Ｈ，ｍ）、１．６６〜１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．３０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．４−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例１８、ステップ２）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）３．９６〜３．７４（４Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．０７（２Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ｓ）、２．２１〜１．８４（１１Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．４０（４Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１７５．５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９４２、１６１１、１５３３、１４３１、１３６８、１２８４、１０９６、９７６、７８７ｃｍ−１。
Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ６の解析的計算値：Ｃ，６５．４８、Ｈ，７．４７、Ｎ，６．１１、実測値：Ｃ，６５．５５、Ｈ，７．５７、Ｎ，６．０１。
（実施例１９）
３−［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．３−［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタン−カルボン酸メチルの代わりに、４−（シクロブチルメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例１７、ステップ４）および２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸メチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３年、第１４巻、３３７１〜３３７８ページ）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．９０〜２．７４（３Ｈ，ｍ）２．４９（２Ｈ，ｓ）、２．３０〜１．６８（１１Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．１７（６Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．３−［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに３−［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（実施例１９、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）３．２５〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｓ）、２．６５〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．８０（９Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．２５（６Ｈ，ｓ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋、４１５（Ｍ＋Ｈ）−。
融点：１３９．８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９３０、１６００、１５３１、１４３６、１３７４、１３４３、１２９１、１１１４、１０８９、７８６ｃｍ−１
Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ５・０．４Ｈ２Ｏ解析的計算値：Ｃ，６５．２０、Ｈ，７．８０、Ｎ，６．６１。実測値：Ｃ，６５．００、Ｈ，７．９５、Ｎ，６．４８。
（実施例２０）
１−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロ−ブタンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．１−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−シクロブタンカルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールの代わりに４−（シクロブチルメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例１７、ステップ４）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、２．８７〜２．７３（３Ｈ，ｍ）２．７１（２Ｈ，ｓ）、２．５５〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．６５（１４Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．２３（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．１−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロ−ブタンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに１−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−シクロブタンカルボン酸メチル（実施例２０、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）３．１４〜３．００（２Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．７３（１Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｓ）、２．６１〜２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．８３（１３Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．４３（２Ｈ、ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２７（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１７６．９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９４２、１６１４、１５３３、１４３６、１３６９、１２９５、１１１８、１０８０、７８７ｃｍ−１。
Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ５・０．３５Ｈ２ＣＯ３・０．２Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６４．４４、Ｈ，７．３５、Ｎ，６．１７。実測値：Ｃ，６４．１６、Ｈ，７．２０、Ｎ，６．１８。
（実施例２１）
４−｛２−［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．４−｛２−［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、４−（シクロブチルメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例１７、ステップ４）および４−（２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（ＷＯ２００４／０４３９５８）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３））δ：７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．９Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８９〜３．７７（２Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．５２〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．００〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．３４〜１．２９（２２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．４−｛２−［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−｛２−［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例２１、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．７５〜３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．４４〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、２．９９〜２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．１４〜１．６１（１６Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．２６（４Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、４７１（Ｍ−Ｈ）−。
融点：２２３．２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４３１、２９３９、１６１３、１５２８、１４３４、１３７４ｃｍ−１。
Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ６の解析的計算値：Ｃ，６６．０８、Ｈ，７．６８、Ｎ，５．９３。実測値：Ｃ，６６．００、Ｈ，７．７３、Ｎ，５．８３。
（実施例２２）
４−｛［４−（｛［４−（シクロペンチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．４−（｛［４−（シクロペンチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オールおよび１−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸メチルの代わりに、４−｛［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例１７、ステップ２）およびシクロペンチルメタノールを使用して、実施例９のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２８〜４．０５（４Ｈ，ｍ）、３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８２〜２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．３６（１Ｈ，ｍ）、２．１４〜２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．７６（４Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．５６（５Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４３〜１．２３（３Ｈ，ｍ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ：０．６７。
ステップ２．４−（シクロペンチルメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール
表題化合物は、４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−（｛［４−（シクロペンチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例２２、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１７〜３．１２（２Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．６２（２Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．３６（１Ｈ，ｍ）、２．１６〜１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．７９（４Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．５６（６Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．２４（２Ｈ，ｍ）。
ＮＨによるシグナルは認められなかった。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ：０．１。
ステップ３．４−｛［４−（｛［４−（シクロペンチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、４−（シクロペンチルメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例２２、ステップ２）および４−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例１８、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８５〜３．６６（４Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．５１〜３．４３（２Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｓ）、２．４６〜２．０４（５Ｈ，ｍ）、１．８９〜１．３１（１３Ｈ，ｍ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ：０．５２。
ステップ４．４−｛［４−（｛［４−（シクロペンチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−｛［４−（｛［４−（シクロペンチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例２２、ステップ３）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９８〜３．９３（２Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．７７（４Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．１１（２Ｈ，ｍ）、２．５９〜２．３８（５Ｈ，ｍ）、２．１４〜１．７６（７Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．３６（１０Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、４７１（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１８５．６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９４２、１７３４、１６１１、１５３３、１５０４、１４３５、１３４２、１２８５、１２１７、１２００、１１７７、１０９６、１０５７、１０３０、９９１、９１８、８６８、８２９、７８７、７４５、６５８ｃｍ−１。
Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ６・０．５Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６４．８４、Ｈ，７．７４、Ｎ，５．８２。実測値：Ｃ，６４．４９、Ｈ，７．６２、Ｎ，５．４７。
（実施例２３）
４−｛２−［４−（｛［４−（シクロペンチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．４−｛２−［４−（｛［４−（シクロペンチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、４−（シクロペンチルメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例２２、ステップ２）および４−（２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（ＷＯ２００４／０４３９５８）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８９〜３．７７（２Ｈ，ｍ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５２〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．００〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．５２〜１．２２（２４Ｈ，ｍ）。
ステップ２．４−｛２−［４−（｛［４−（シクロペンチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−｛２−［４−（｛［４−（シクロペンチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例２３、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．７５〜３．６２（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．２７（２Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．２２（３Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．２６（２１Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋、４８５（Ｍ−Ｈ）−。
融点：２１２．５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４０４、２９５１、１６１２、１０９４ｃｍ−１。
Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ６の解析的計算値：Ｃ，６６．６４、Ｈ，７．８７、Ｎ，５．７６。実測値：Ｃ，６６．６７、Ｈ，７．７８、Ｎ，５．４９。
（実施例２４）
４−｛［４−（｛［４−（シクロペンチルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．４−（｛［４−（シクロペンチルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに、４−｛［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例１７、ステップ２）およびシクロペンタノールを使用して、実施例７のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，五重線，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．７７（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．１０〜１．３０（２２Ｈ，ｍ，１．４７ｐｐｍで一重線を含む）。
ステップ２．４−（シクロペンチルオキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール
表題化合物は、４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−（｛［４−（シクロペンチルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例２４、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，五重線，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６７（１Ｈ，ｂｒ）、３．２５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５，３．０Ｈｚ）、２．７４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．６Ｈｚ）、２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．００〜１．５９（１０Ｈ，ｍ）、１．４４（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．５，３．９Ｈｚ）。
ステップ３．４−｛［４−（｛［４−（シクロペンチルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、４−（シクロペンチルオキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例２４、ステップ２）および４−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例１８、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，五重線，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．８２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．５２（２Ｈ，ｓ）、２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．４１（１５Ｈ，ｍ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：４）Ｒｆ：０．１５。
ステップ４．４−｛［４−（｛［４−（シクロペンチルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−｛［４−（｛［４−（シクロペンチルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例２４、ステップ３）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．５Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，五重線，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．９３〜３．８４（４Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、２．５９〜２．５３（４Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．４６（１７Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１７７．７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９５０、１６０９、１５３３、１４３３、１３６７、１２８３、１０８８ｃｍ−１。
Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ６・０．５Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６４．２２、Ｈ，７．５５、Ｎ，５．９９。実測値：Ｃ，６４．５２、Ｈ，７．５０、Ｎ，５．９９。
（実施例２５）
４−｛２−［４−（｛［４−（シクロペンチルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．４−｛２−［４−（｛［４−（シクロペンチルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、４−（シクロペンチルオキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例２４、ステップ２）および４−（２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（ＷＯ２００４／０４３９５８）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．９６〜４．８６（１Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８９〜３．７７（２Ｈ，ｍ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５３〜３．３９（２Ｈ，ｍ）、３．００〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．３４〜１．２９（２３Ｈ，ｍ）。
ステップ２．４−｛２−［４−（｛［４−（シクロペンチルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−｛２−［４−（｛［４−（シクロペンチルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例２５、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．０４〜４．９５（１Ｈ，ｍ）、４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．７５〜３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．２７（２Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．０６〜１．２５（２１Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、４７１（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２２、２９４２、１６１０、１０８４ｃｍ−１。
（実施例２６）
４−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Figure 2008531539
 ステップ１．４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに、４−｛［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例１７、ステップ２）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを使用して、実施例７のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７６〜４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．２５〜３．８５（３Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．５４（２Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．９４（４Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４５〜１．２５（２Ｈ，ｍ）。
ステップ２．３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩
表題化合物は、４−｛［（４−イソブチルオキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例２６、ステップ１）を使用して、実施例８のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７６〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）４．０５〜３．９１（２Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．５０（４Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．３７〜１．９９（５Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．７５（４Ｈ，ｍ）。
ＮＨおよびＨＣｌによるシグナルは認めらなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ−Ｃｌ）＋。
ステップ３．４−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題化合物は、４−｛［（イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジニウム塩化物の代わりに３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩（実施例２６、ステップ２）を使用して、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．７９〜４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．０８〜３．９６（２Ｈ，ｍ）、３．８８〜３．７３（４Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．０１〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．４２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ）、２．３５（２Ｈ，ｓ）、２．１４〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．７５（５Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．４１（７Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４５、２９４３、１６１１、１５３５、１４３３、１２８６、１０８８、９８４、７８３ｃｍ−１。
Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ６・０．２Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６４．０４、Ｈ，７．７０、Ｎ，６．２２。実測値：Ｃ，６３．７１、Ｈ，７．３０、Ｎ，６．１３。
融点：１０７．４℃。
（実施例２７）
４−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール
表題化合物は、４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例２６、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７５〜４．６９（１Ｈ，ｍ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．０５〜３．９８（２Ｈ，ｍ）、３．６９〜３．６２（２Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．１２（２Ｈ，ｍ）、２．６８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１，２．８Ｈｚ）、２．１０〜２．０１（３Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．８４（４Ｈ，ｍ）、１．３９〜１．２５（２Ｈ，ｍ）。
ＮＨによるシグナルは認められなかった。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ：０．１。
ステップ２．４−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例２７、ステップ１）および４−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例１８、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．７５〜４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．０４〜３．９６（２Ｈ，ｍ）、３．８７〜３．７８（３Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．６９〜３．６１（３Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．４２（３Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｓ）、２．２９〜１．３６（１２Ｈ，ｍ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ：０．４５。
ステップ３．４−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例２７、ステップ２）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．７６〜４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．０５〜３．９６（２Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．７８（４Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．６２（２Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．１４（２Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｓ）、２．５８〜２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．１２〜１．８１（９Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．４６（４Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／２５％水酸化アンモニウム１０：１：０．２）Ｒｆ：０．２５。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋、４７３（Ｍ−Ｈ）−。
Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ７・１．０Ｈ２Ｏ解析的計算値：Ｃ，６０．９６、Ｈ，７．３７、Ｎ，５．６９。実測値：Ｃ，６１．１９、Ｈ，７．２４、Ｎ，５．６２。
（実施例２８）
１−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−シクロペンタンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．１−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝シクロペンタンカルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例２７、ステップ１）および１−ホルミルシクロペンタンカルボン酸メチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、第３２巻）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．７６〜４．６７（１Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０６〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．６０（５Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｓ）、２．２０〜１．３０（１９Ｈ，ｍ）。
ステップ２．１−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに１−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝シクロペンタンカルボン酸メチル（実施例２８、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．８７〜４．７６（１Ｈ，ｍ）、４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．９０〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．４９（２Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｓ）、２．２７〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．３０（１７Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１７２．９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１４、２９３２、１６１２ｃｍ−１。
Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ６・０．１Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６５．２３、Ｈ，７．４９、Ｎ，６．０９。実測値：Ｃ，６４．８３、Ｈ，７．４４、Ｎ，５．９３。
（実施例２９）
トランス−４−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．トランス−４−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例２７、ステップ１）およびトランス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル（ＪＰ４９−４８６３９）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．７７〜４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０６〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．５９（５Ｈ，ｍ）、２．９６〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．３３〜０．８０（２３Ｈ，ｍ）。
ステップ２．トランス−４−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりにトランス−４−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（実施例２９、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８７〜４．７７（１Ｈ，ｍ）、４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．９０〜３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．４９（２Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．７９（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜１．１９（２１Ｈ，ｍ）、０．９３〜０．７５（２Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、４７１（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１５４．６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１４、２９３２、１６１２ｃｍ−１。
Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ６・１．５Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６２．５１、Ｈ，７．８７、Ｎ，５．６１。実測値：Ｃ，６２．６０、Ｈ，８．０２、Ｎ，５．３７。
（実施例３０）
１−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．３−｛［１−（エトキシメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール
表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールの代わりに３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例２７、ステップ１）を使用して、実施例７のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７６〜４．６７（１Ｈ，ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｓ）、４．０７〜３．９３（２Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．４５（４Ｈ，ｍ）、３．０７〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．１３〜１．７８（７Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．１４（５Ｈ，ｍ）。
ステップ２．１−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−３−｛２−［１−（エトキシメチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾールおよび［メトキシ（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）メトキシ］（トリメチル）シランの代わりに、３−｛［１−（エトキシメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例３０、ステップ１）および［シクロヘキシリデン（メトキシ）メトキシ］（トリメチル）シラン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４年、第６０巻、８９５７〜８９６６ページ）を使用して、実施例７のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７７〜４．６６（１Ｈ，ｍ）、４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０７〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．６０（５Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｓ）、２．２９〜１．１８（２１Ｈ，ｍ）。
ステップ３．１−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに１−｛［４−（｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（実施例３０、ステップ２）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８７〜４．７７（１Ｈ，ｍ）、４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．９１〜３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．４９（２Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｓ）、２．２６〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．１４（１９Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、４７１（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１５７．１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２９、２９２６、１６１１、１５２８ｃｍ−１。
Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ６・０．５Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６４．８４、Ｈ，７．７４、Ｎ，５．８２。実測値：Ｃ，６４．８６、Ｈ，７．７７、Ｎ，５．６９。
（実施例３１）
４−（｛４−［（｛４−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メトキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Figure 2008531539
 ステップ１．４−［（｛４−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メトキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−｛［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、実施例１７、ステップ２）、１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン（５９．７ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、その混合物に５％の塩化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、固体を得た。その残りの固体をＮＨゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）によって精製して、９５ｍｇ（７４％）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｂｒｍ）、４．０５（２Ｈ，ｓ）、２．７６（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．３６（１Ｈ，ｓ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．６１（１０Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．２５（１１Ｈ，ｍ，１．４７ｐｐｍで一重線を含む）。
ＴＬＣ（ＮＨゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）Ｒｆ：０．５５。
ステップ２．１−（｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝メチル）シクロペンタノール塩酸塩
表題化合物は、４−｛［（４−イソブチルオキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−［（｛４−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メトキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例３１、ステップ１）を使用して、実施例８のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０８（１Ｈ，ｂｒ）、８．７０（１Ｈ，ｂｒ）、７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｂｒ）、４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、３．３１（２Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．００〜１．４８（１２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ−Ｃｌ）＋。
融点：２１０．８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４０６、２９５３、１６１２、１５３７、１４３１、１３６６、１０９７ｃｍ−１。
Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４・０．１Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，５９．３２、Ｈ，７．１３、Ｎ，７．２８。実測値：Ｃ，５９．１８、Ｈ，７．２４、Ｎ，７．２２。
ステップ３．４−（｛４−［（｛４−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メトキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題化合物は、塩化４−｛［（イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジニウムの代わりに１−（｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝メチル）シクロペンタノール塩酸塩（実施例３１、ステップ２）を使用して、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ，ｓ）、３．８５〜３．７６（４Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｓ）、１．９２〜１．４７（１７Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１３６．５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５６、３４０６、２９４９、１６１２、１５３１、１４３３、１１０３ｃｍ−１。
Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ６の解析的計算値：Ｃ，６５．２０、Ｈ，７．８８、Ｎ，６．０８。実測値：Ｃ，６４．９７、Ｈ，７．７１、Ｎ，５．７９。
（実施例３２）
４−（｛４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Figure 2008531539
 ステップ１．４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、１−オキサスピロ［２．４］ヘプタンの代わりにシクロペンテンオキシドを使用して、実施例３１のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｍ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｂｒ）、２．７７（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．２３〜２．０７（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．６２（７Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４１（２Ｈ，ｍ）。
ＴＬＣ（ＮＨゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）Ｒｆ：０．６３。
ステップ２．トランス−２−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロペンタノール塩酸塩
表題化合物は、４−｛［（４−イソブチルオキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］−メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例３２、ステップ１）を使用して、実施例８のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｍ）、４．６４（１Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｂｒ）、３．３（水とオーバーラップした）、２．９２（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．４８（９Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ−Ｃｌ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１０、２９３７、１６１１、１５３３、１４３３、１０９７ｃｍ−１。
ステップ３．４−（｛４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］−ピペリジン−１−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題化合物は、塩化４−｛［（イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジニウムの代わりにトランス−２−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロペンタノール塩酸塩（実施例３２、ステップ２）を使用して、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．０Ｈｚ）、３．８１（５Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．３６（２Ｈ，ｓ）、２．２２〜２．０５（３Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．４５（１２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３７９、２９３７、１６１４、１５３３、１４３１、１０９９ｃｍ−１。
Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ６の解析的計算値：Ｃ，６４．５５、Ｈ，７．６７、Ｎ，６．２７。実測値：Ｃ，６４．８５、Ｈ，７．７６、Ｎ，５．９８。
（実施例３３）
１−（｛４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロペンタンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．１−（ヨードメチル）シクロペンタンカルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．３１ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、窒素中にて−１０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５８Ｍ、５．４３ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で１時間攪拌した後、混合物に、シクロペンタンカルボン酸メチル（１．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を０℃で２時間攪拌した。その混合物にジヨードメタン（０．６２８ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温めた。１６時間攪拌した後、混合物を塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で失活させた。混合物をジエチルエーテル（７５ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２０：１〜１０：１）によって精製して、１．０８５ｇ（５２％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、２．３０〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．５５（６Ｈ，ｍ）。
ステップ２．トランス−２−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロペンタノール
表題化合物は、４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−｛［（４−｛［トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例３２、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ，ｍ）、４．４６〜４．３９（１Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１０．１，４．６Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．６Ｈｚ）、３．２５〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜１．５０（１３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．１−（｛４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロペンタンカルボン酸メチル
トランス−２−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロペンタノール（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例３３、ステップ２）、１−（ヨードメチル）シクロペンタンカルボン酸メチル（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、実施例３３、ステップ１）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（３．０ｍＬ）に混ぜた混合物を１２０℃で１４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、その混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の固体を得た。残りの固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：２）によって精製して、１２ｍｇ（１１％）の表題化合物を無色の粘稠性油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｍ）、４．２４（２Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、２．８４（２Ｈ，ｂｒ）、２．５９（２Ｈ，ｑＡＢ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、２．２５〜２．２０（７Ｈ，ｍ）、１．８５（４Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．４５（１１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４．１−（｛４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）シクロペンタンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに１−（｛４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロペンタンカルボン酸メチル（実施例３３、ステップ３）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｂｒ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｂｒ）、４．１８（２Ｈ，ｂｒ）、４．１１（１Ｈ，ｂｒ）、３．０７（２Ｈ，ｂｒ）、２．７９（２Ｈ，ｂｒ）、２．４６（２Ｈ，ｂｒ）、２．２０〜１．４０（１１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３４）
１−（｛４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）シクロブタンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．１−（｛４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロブタンカルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールの代わりにトランス−２−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロペンタノール（実施例３３、ステップ２）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７０〜４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．４４〜４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．１９（２Ｈ，ｍ）、３．７８〜３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、２．８８〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．７２（２Ｈ，ｓ）２．５１〜２．３４（３Ｈ，ｍ）、２．２３〜１．７７（１１Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．４３（５Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．１−（｛４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロブタンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに１−（｛４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロブタンカルボン酸メチル（実施例３４、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．６９〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．４４〜４．２５（４Ｈ，ｍ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）、３．１６〜３．１２（２Ｈ，ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｓ）、２．６２〜２．０４（７Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．６５（９Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９４１、２８８３、１６１２、１５７８、１５３３、１５０１、１４３３、１３７５、１３４２、１２８１、１２４４、１１４６、１１０１、１０８６、１０５５、９９３、９５３、９１４、７９１、６６２ｃｍ−１。
Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ６・１．５Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６１．１３、Ｈ，７．４８、Ｎ，５．９４。実測値：Ｃ，６１．３０、Ｈ，７．２８、Ｎ，５．７２。
（実施例３５）
４−（｛４−［（｛４−［（トランス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよびその４−メチルベンゼンスルホン酸塩
Figure 2008531539
 ステップ１．４−｛［（４−｛［トランス−２−メトキシシクロペンチル］オキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（６０％油中分散液１１ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）懸濁液に、窒素中にて０℃で４−｛［（４−｛［トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、実施例３２、ステップ１）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、混合物にヨウ化メチル（１４μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、混合物に水を加えた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：１〜４：１）によって精製して、７８ｍｇ（９４％）の表題化合物を無色の粘稠性油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｂｒ）、３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜１．９５（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６５（６Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．２５（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋、４４５（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．４−［（トランス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ］−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール
表題化合物は、４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−｛［（４−｛［トランス−２−メトキシシクロペンチル］オキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例３５、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．１５（２Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜１．９５（３Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．６０（７Ｈ，ｍ）、１．３２（２Ｈ，ｍ）。
ステップ３．４−（｛４−［（｛４−［（トランス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題化合物は、塩化４−｛［（イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジニウムの代わりに４−［（トランス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ］−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（実施例３５、ステップ２）を使用して、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，６．０Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ，ｂｒ）、３．８５〜３．７０（４Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、２．９４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．３５（２Ｈ，ｓ）、２．２５〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．４０（１４Ｈ，ｍ）。
ステップ４．４−（｛４−［（｛４−［（トランス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール４−メチルベンゼンスルホン酸塩
表題化合物は、４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりに４−（｛４−［（｛４−［（トランス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例３５、ステップ３）を使用して、実施例８のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｂｒ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．０５〜３．７０（６Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．３０〜１．５５（１７Ｈ，ｍ）。
ＳＯ３Ｈによるシグナルは認められなかった。
融点：１６０．２℃。
Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ６・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの解析的計算値：Ｃ，６０．７４、Ｈ，７．０１、Ｎ，４．４３。実測値：Ｃ，６０．４７、Ｈ，７．２１、Ｎ，４．３４。
（実施例３６）
４−（｛４−［（｛４−［（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Figure 2008531539
 ステップ１．４−［（｛４−［（２−オキソシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−｛［（４−｛［トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］−メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１５８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、実施例３２、ステップ１）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ、２．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（９８．３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、および臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（８．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に混ぜた混合物に、周囲温度でＮ−クロロスクシンイミド（６０．３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間攪拌した後、混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で失活させた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、１６７ｍｇの表題化合物（未精製の混合物）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．８１（６Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．３２（２Ｈ，ｍ）。
ＴＬＣ（ＮＨゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）Ｒｆ：０．１７〜０．０３（ブロード）。
ステップ２．４−［（｛４−［（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前述の反応の生成物（１６３ｍｇ、実施例３６、ステップ１）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、−７８℃でＬＳ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。５時間攪拌した後、混合物を−２０℃に温め、終夜その温度に保った。その混合物に２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液および３０％の過酸化水素を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して油状物を得た。残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２〜２：３）によって精製して、１０１ｍｇ（２ステップで６１％）の表題化合物を蝋様の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２４〜４．１１（３Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．７４（３Ｈ，ｍ）、２．１３〜１．５０（９Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．３０（２Ｈ，ｍ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）Ｒｆ：０．１７。
ステップ３．シス−２−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロペンタノール塩酸塩
表題化合物は、４−｛［（４−イソブチルオキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−［（｛４−［（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例３６、ステップ２）を使用して、実施例８のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜１．４９（１１Ｈ，ｍ）。
ＯＨおよびＮＨによる３つのシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ−Ｃｌ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４５、２９３４、１６１２、１５３３、１４３３、１０８６ｃｍ−１。
ステップ４．４−（｛４−［（｛４−［（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題化合物は、４−｛［（イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジニウム塩化物の代わりにシス−２−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロペンタノール塩酸塩（実施例３６、ステップ３）を使用して、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．３５〜４．２９（３Ｈ，ｍ）、３．８６〜３．７８（５Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．４０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ）、２．３３（２Ｈ，ｓ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．４７（１４Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１４０．８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５６６、３４２２、２９４５、１６１２、１５３７、１３５６、１０９７ｃｍ−１。
Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ６の解析的計算値：Ｃ，６４．５５、Ｈ，７．６７、Ｎ，６．２７。実測値：Ｃ，６４．５２、Ｈ，７．７９、Ｎ，６．１４。
（実施例３７）
４−（｛４−［（｛４−［（シス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよびそのシュウ酸塩
Figure 2008531539
 ステップ１．４−［（｛４−［（シス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−｛［（４−｛［トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−［（｛４−［（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例３６、ステップ２）を使用して、実施例３５のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．８５〜４．７６（１Ｈ，ｍ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８８〜３．７８（１Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．８５〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．８０（７Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．２０（６Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
ステップ２．４−［（シス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ］−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩
表題化合物は、４−｛［（４−イソブチルオキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］−メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−［（｛４−［（シス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例３７、ステップ１）を使用して、実施例８のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．８４〜４．７６（１Ｈ，ｍ）、４．３９〜４．２４（２Ｈ，ｍ）３．９２〜３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜２．８５（２Ｈ，ｂｒ）、２．３３〜２．０７（３Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．７７（８Ｈ，ｍ）。
ＮＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ−Ｃｌ）＋。
ステップ３．４−（｛４−［（｛４−［（シス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題化合物は、４−｛［（イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジニウム塩化物の代わりに４−［（シス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ］−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩（実施例３８、ステップ２）を使用して、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８６〜４．７６（１Ｈ，ｍ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９０〜３．７１（７Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｓ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、２．９９〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．３４（２Ｈ，ｓ）、２．０５〜１．７５（６Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．４０（８Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．４−（｛４−［（｛４−［（シス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールシュウ酸塩
４−（｛４−［（｛４−［（シス−２−メトキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例３７、ステップ３）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のシュウ酸（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、生成した沈殿を濾過によって収集して、３１ｍｇ（５６％）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８６〜４．７４（１Ｈ，ｍ）、４．４３〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．４０〜３．７０（７Ｈ，ｍ）、３．６０〜２．６０（６Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、２．３１〜１．５０（１４Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００、２９５１、１６１２、１５３５、１４３３、１３７３、１２８３、１０８６、７１９ｃｍ−１。
Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ６・１．５Ｃ２Ｈ２Ｏ４の解析的計算値：Ｃ，５６．４６、Ｈ，６．６０、Ｎ，４．７０、実測値：Ｃ，５６．７９、Ｈ，６．７１、Ｎ，４．６６。
（実施例３８）
２−｛［３−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロペンタノン
Figure 2008531539
 塩化オキサリル（９μＬ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、窒素中にて−７８℃でジメチルスルホキシド（９μＭ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間攪拌し、混合物に、４−（｛４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］−ピペリジン−１−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例３２）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を加えた。５分間攪拌した後、混合物にトリエチルアミン（４５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、３時間攪拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール２０：１）によって精製して、１３ｍｇ（４５％）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７８〜４．６９（１Ｈ，ｍ）、４．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．０Ｈｚ）、３．８７〜３．７０（４Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．６２〜１．４０（１９Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１３３．１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００、２９４７、１７５９、１６１６、１５３３、１４３３、１３６４、１２８３、１１１２、９９３、７８５ｃｍ−１。
Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ６・０．３Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６４．０７、Ｈ，７．３０、Ｎ，６．２３。実測値：Ｃ，６３．８４、Ｈ，７．２９、Ｎ，６．０４。
（実施例３９）
４−（｛４−［（｛４−［（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Figure 2008531539
 ステップ１．４−［（｛４−［（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに、４−｛［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例１７、ステップ２）および１，３−シクロペンタンジオール（異性体混合物、シス：トランス＝約５：１）を使用して、実施例７のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．１０（４Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．２３〜１．７８（９Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）Ｒｆ：０．２７。
ステップ２．トランス−３−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロペンタノール塩酸塩
表題化合物は、４−｛［（４−イソブチルオキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−［（｛４−［（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例３９、ステップ１）を使用して、実施例８のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０５（１Ｈ，ｂｒ）、８．６３（１Ｈ，ｂｒ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，五重線，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、１．９９〜１．４９（１０Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ−Ｃｌ）＋。
ステップ３．４−（｛４−［（｛４−［（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題化合物は、４−｛［（イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジニウム塩化物の代わりにトランス−３−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロペンタノール塩酸塩（実施例３９、ステップ２）を使用して、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｍ）、４．３１〜４．２５（２Ｈ，ｍ）、３．８５〜３．７７（４Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｂｒ）、２．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．３３（２Ｈ，ｓ）、２．２１〜１．７４（９Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．４５（６Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１４７．１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４６、３２７９、２９５７、１６１４、１５３１、１４３１、１０９０ｃｍ−１。
Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ６・０．３５Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６３．６６、Ｈ，７．７２、Ｎ，６．１９。実測値：Ｃ，６３．７０、Ｈ，７．８５、Ｎ，６．０５。
（実施例４０）
４−（｛４−［（｛４−［（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Figure 2008531539
 ステップ１．４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、１−オキサスピロ［２．４］ヘプタンの代わりに４−｛［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例１７、ステップ２）およびシクロヘキセンオキシドを使用して、実施例３１のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１６（３Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｍ）、２．７５（３Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．５７（４Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．３６（６Ｈ，ｍ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）Ｒｆ：０．２３．
ＴＬＣ（ＮＨゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）Ｒｆ：０．３７。
ステップ２．４−［（｛４−［（２−オキソシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−［（｛４−［（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例４０、ステップ１）を使用して、実施例３６のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７４（１Ｈ，ｄｄ Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．６３（３Ｈ，ｍ）、２．３９〜１．７５（１０Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．３８（２Ｈ，ｍ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）Ｒｆ：０．２５．
ステップ３．４−［（｛４−［（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−［（｛４−［（２−オキソシクロペンチル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−［（｛４−［（２−オキソシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例４０、ステップ２）を使用して、実施例３６のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ，ｍ）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．６２（６Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４０〜１．２３（５Ｈ，ｍ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）Ｒｆ：０．２２。
ステップ４．シス−２−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール塩酸塩
表題化合物は、４−｛［（４−イソブチルオキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−［（｛４−［（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例４０、ステップ３）を使用して、実施例８のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．６Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｂｒ）、３．３１（２Ｈ，ｍ）、２．９２（２Ｈ，ｍ）、２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．０〜１．３４（１２Ｈ，ｍ）。
ＯＨおよびＮＨによる３つのシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ−Ｃｌ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１０、２９３７、１６１１、１５３１、１４３１、１０８２ｃｍ−１。
ステップ５．４−（｛４−［（｛４−［（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題化合物は、４−｛［（イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジニウム塩化物の代わりにトランス−３−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロペンタノール塩酸塩（実施例４０、ステップ４）を使用して、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｍ）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．８５〜３．７７（５Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．３９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ）、２．３３（２Ｈ，ｓ）、２．０５〜１．３９（１７Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１２５．２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２０、２９４１、１６１１、１５３３、１４３１、１３６２、１０９２ｃｍ−１。
Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ６の解析的計算値：Ｃ，６５．２０、Ｈ，７．８８、Ｎ，６．０８。実測値：Ｃ，６５．０１、Ｈ，７．９９、Ｎ，５．８７。
（実施例４１）
４−（｛４−［（｛４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Figure 2008531539
 ステップ１．４−［（｛４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに、４−｛［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例１７、ステップ２）および１，４−シクロペンタンジオール（異性体混合物、シス：トランス＝約１：１）を使用して、実施例７のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．１５〜２．１０（４Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．８０〜１．２５（１６Ｈ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）Ｒｆ：０．２０。
ステップ２．トランス−４−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール塩酸塩
表題化合物は、４−｛［（４−イソブチルオキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］−メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−［（｛４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例４１、ステップ１）を使用して、実施例８のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９７（１Ｈ，ｂｒ）、８．６３（１Ｈ，ｂｒ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８０（６Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．３０（６Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ−Ｃｌ）＋。
ステップ３．４−（｛４−［（｛４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題化合物は、４−｛［（イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジニウム塩化物の代わりにトランス−４−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール塩酸塩（実施例４１、ステップ２）を使用して、実施例８のステップ５に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．４９（４Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．３４（２Ｈ，ｓ）、２．１１（４Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．４４（１３Ｈ，ｍ）。
ＯＨによる２つのシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３９６、２９３９、１６１１、１５２９、１４３１、１３６６、１０９７、１０８０ｃｍ−１。
（実施例４２）
４−（｛４−［（｛４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．トランス−４−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール
表題化合物は、４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−［（｛４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例４１、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｍ）、３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、２．１１（５Ｈ，ｍ）、１．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．５（２Ｈ，ｍ）、１．３１（２Ｈ，ｍ）。
ＯＨおよびＮＨによる２つのシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９３９、１６１２、１５４１、１４３１、１３６３、１０８６ｃｍ−１。
ステップ２．４−（｛４−［（｛４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、トランス−４−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール（実施例４２、ステップ１）および４−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例１８、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．４Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．５０（２Ｈ，ｓ）、２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．１１〜２．００（７Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．４７（１０Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ：０．２４。
ステップ３．４−（｛４−［（｛４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−（｛４−［（｛４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例４２、ステップ２）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．６７（３Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、２．５０（２Ｈ，ｓ）、２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、１．９９（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．６０（７Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．３０（８Ｈ，ｍ）。
ＯＨおよびＣＯ２Ｈによる２つのシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋、４８７（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１６０７、１５３１、１４３１、１３６９、１０８５ｃｍ−１。
Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ７・０．２Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６３．４５、Ｈ，７．４５、Ｎ，５．６９。実測値：Ｃ，６３．３７、Ｈ，７．４６、Ｎ，５．５８。
（実施例４３）
４−（｛４−［（｛４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．４−［（｛４−［（シス−４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに、４−｛［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例１７、ステップ２）およびトランス−４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサノール（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３年、第５巻、２３１９ページ、「極性が強い方の異性体」）を使用して、実施例７のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．２６（ｍ，２０Ｈ）、０．９１（９Ｈ，ｓ）、０．０７（６Ｈ，ｓ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）Ｒｆ：０．６０。
ステップ２．シス−４−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール
表題化合物は、４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−［（｛４−［（シス−４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝−オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例４３、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ，ｂｒ）、４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、１．９９〜１．９１（７Ｈ，ｍ）、１．６６（４Ｈ，ｍ）。
ＯＨおよびＮＨによる２つのシグナルは認めらなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２８５、２９４１、１６１１、１５３３、１４３１、１３６１、１０８２ｃｍ−１。
ステップ３．４−（｛４−［（｛４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、シス−４−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール（実施例４３、ステップ２）および４−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例１８、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ，ｂｒ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．８５〜３．７７（４Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．５０（２Ｈ，ｓ）、２．２８〜２．０１（６Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．５１（１３Ｈ，ｍ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ：０．１８。
ステップ４．４−（｛４−［（｛４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−（｛４−［（｛４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例４３、ステップ３）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．８４〜３．７５（３Ｈ，ｍ）、３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、２．６４（４Ｈ，ｍ）、２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．００〜１．６０（１３Ｈ，ｍ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）。
ＯＨおよびＮＨによる２つのシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋、４８７（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３９３、２９４９、１６１６、１５２９、１３７１、１０８４ｃｍ−１。
Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ７・２．２Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，５９．１２、Ｈ，７．７１、Ｎ，５．３０。実測値：Ｃ，５９．０８、Ｈ，７．６８、Ｎ，５．２０。
（実施例４４）
トランス−４−（｛４−［（｛４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．トランス−４−（｛４−［（｛４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、シス−４−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール（実施例４３、ステップ２）およびトランス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル（ＪＰ４９０４８６３９）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．７７〜４．６７（１Ｈ，ｍ）、４．３８〜４．３１（２Ｈ，ｍ）、３．７８〜３．６３（４Ｈ，ｍ）、３．０６〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．３７〜０．８６（２７Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．トランス−４−（｛４−［（｛４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりにトランス−４−（｛４−［（｛４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（実施例４４、ステップ１）を使用して実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．６９〜４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．６５〜３．５２（１Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．１９〜１．１８（２５Ｈ，ｍ）、０．９６〜０．７５（２Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２ＨおよびＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、４７１（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１８２．７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４７、２９４１、１６１１ｃｍ−１。
Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ６・１．２Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６３．８１、Ｈ，８．０１、Ｎ，５．５１。実測値：Ｃ，６３．７８、Ｈ，７．９７、Ｎ，５．４８。
（実施例４５）
１−（｛４−［（｛４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−シクロペンタンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．１−（｛４−［（｛４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）シクロペンタンカルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、シス−４−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール（実施例４３、ステップ２）および１−ホルミルシクロペンタンカルボン酸メチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９７年、３２〜３４ページ）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．６８〜４．５８（１Ｈ，ｍ）、４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８３〜３．６５（４Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．７９（２Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ｓ）、２．３７〜０．８６（２４Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ステップ２．１−（｛４−［（｛４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−シクロペンタンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに１−（｛４−［（｛４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−メチル）シクロペンタンカルボン酸メチル（実施例４５、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．４Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７０〜４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６８〜３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ｓ）、２．３４〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．２３（２１Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２ＨおよびＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、４７１（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１８９．６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２２、２９５１、１６０８ｃｍ−１。
Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ６の解析的計算値：Ｃ，６６．０８、Ｈ，７．６８、Ｎ，５．９３。実測値：Ｃ，６５．９８、Ｈ，７．８３、Ｎ，５．８２。
（実施例４６）
４−［（４−｛［（４−｛［シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．酢酸（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル
トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７０年、第１１巻、４２８１〜４２８４ページ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．３４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に混ぜた混合物に、室温で無水酢酸（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮して、油状物を得た。その残りの油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで次々に洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して油状物を得た。その残りの油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１〜１：２）によって精製して、１．２ｇ（５０％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６６〜３．５０（１Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．９５（５Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．３７〜１．１８（２Ｈ，ｍ）、１．１５〜０．９５（２Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ステップ２．４−（｛［４−（｛シス−４−［（アセチルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに、４−｛［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例１７、ステップ２）および酢酸（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル（実施例４６、ステップ１）を使用して、実施例７のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．３Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７８〜４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．３１〜３．８９（６Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜１．１９（２６Ｈ，ｍ）。
ステップ３．酢酸（シス−４−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル
表題化合物は、４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−（｛［４−（｛シス−４−［（アセチルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例４６、ステップ２）を使用して、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７８〜４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．３３〜３．２２（２Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．２２〜１．３７（１７Ｈ，ｍ）。
ＮＨによるシグナルは認められなかった。
ステップ４．４−｛［４−（｛［４−（｛シス−４−［（アセチルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、（シス−４−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル酢酸（実施例４６、ステップ３）および４−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例１８、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．６Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７７〜４．６６（１Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９６〜３．６５（７Ｈ，ｍ）、３．５４〜３．３７（２Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｓ）、２．３０〜１．１９（２３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５．４−［（４−｛［（４−｛［シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−｛［４−（｛［４−（｛シス−４−［（アセチルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例４６、ステップ４）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．８８〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．７６〜３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．１８（４Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｓ）、２．３０〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．１８（１８Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２ＨおよびＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋、５０１（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１９７．２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４１、２９２６、１６１０ｃｍ−１。
Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ７の解析的計算値：Ｃ，６４．５２、Ｈ，７．６２、Ｎ，５．５７。実測値：Ｃ，６４．４６、Ｈ，７．８２、Ｎ，５．４６。
（実施例４７）
トランス−４−［（４−｛［（４−｛［シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．トランス−４−｛［４−（｛［４−（｛シス−４−［（アセチルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝−メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、酢酸（シス−４−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル（実施例４６、ステップ３）およびトランス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル（ＪＰ４９０４８６３９）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．３Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．７８〜４．７２（１Ｈ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７０〜３．６４（５Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．３３〜０．８２（２９Ｈ，ｍ）。
ステップ２．トランス−４−［（４−｛［（４−｛［シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりにトランス−４−｛［４−（｛［４−（｛シス−４−［（アセチルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（実施例４７、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．６Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．８９〜４．８１（１Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．１４（２Ｈ，ｍ）、３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．２０〜０．８０（３０Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２ＨおよびＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋、４９９（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３８６、２９３４、１６１２、１０８３ｃｍ−１。
Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ６・２Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６２．６７、Ｈ，８．２６、Ｎ，５．２２。実測値：Ｃ，６２．７５、Ｈ，７．９４、Ｎ，５．０９。
（実施例４８）
１−［（４−｛［（４−｛［シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．１−｛［４−（｛［４−（｛シス−４−［（アセチルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチルの代わりに、酢酸（シス−４−｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル（実施例４６、ステップ３）および１−ホルミルシクロペンタンカルボン酸メチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９７年、３２〜３４ページ）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７７〜４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．８８〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｓ）、２．２１〜１．２３（２５Ｈ，ｍ）。
ステップ２．１−［（４−｛［（４−｛［シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに１−｛［４−（｛［４−（｛シス−４−［（アセチルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸メチル（実施例４８、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．８８〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．９９〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ｓ）、２．２７〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．２０（２２Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２ＨおよびＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋、４８５（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１８８．０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１８、２９３７、１６１３ｃｍ−１。
Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ６の解析的計算値：Ｃ，６６．６４、Ｈ，７．８７、Ｎ，５．７６。実測値：Ｃ，６６．８２、Ｈ，８．０４、Ｎ，５．７７。
（実施例４９）
４−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オールおよび１−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸メチルの代わりに、４−｛［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例１７、ステップ２）およびシクロブタン−１，１−ジイルジメタノール（ＤＥ１９７３５５７４）を使用して、実施例９のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．１５（２Ｈ，ｓ）、３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、２．８７〜２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．９３（６Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．６８（４Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ステップ２．［１−（｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝メチル）シクロブチル］メタノール
表題化合物は、４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例４９、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｓ）、３．７７（２Ｈ，ｓ）、３．２２〜３．１２（２Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．３４〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．６０（９Ｈ，ｍ）。
ＮＨおよびＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３．４−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタン−カルボン酸メチルの代わりに、［１−（｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝メチル）シクロブチル］メタノール（実施例４９、ステップ２）および４−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例１８、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｓ）、３．９０〜３．７６（６Ｈ，ｍ）、３．７２（２Ｈ，ｓ）、３．６１〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．５１（２Ｈ，ｓ）、２．３２〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．１４〜１．９３（９Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．３０（２Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４．４−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例４９、ステップ３）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｓ）、３．９５〜３．７７（４Ｈ，ｍ）、３．７９（２Ｈ，ｓ）、３．２２〜３．１１（２Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｓ）、２．１０〜１．９０（１１Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．３９（４Ｈ，ｍ）。
ＯＨおよびＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋、４８７（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２０、２９３７、２８５６、１６１４、１５３１、１４３３、１３６９、１３４６、１２７９、１０９７、７８５ｃｍ−１。
Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ７・０．６Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６２．５３、Ｈ，７．５１、Ｎ，５．６１、実測値：Ｃ，６２．３５、Ｈ，７．８９、Ｎ，５．４４。
（実施例５０）
１−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．１−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールの代わりに［１−（｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝メチル）シクロブチル］メタノール（実施例４９、ステップ２）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ，ｓ）、３．７９（２Ｈ，ｓ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、２．９０〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｓ）、２．５１〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．６５（１５Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．３４（２Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２．１−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに１−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸メチル（実施例５０、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｓ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．１５〜３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｓ）、２．６１〜２．２０（５Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．８０（１２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．４３（２Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２ＨおよびＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１９４．２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２９、２９３９、１６１４、１５３１、１４３３、１３６９、１３４４、１２８６、１０９６、７９１ｃｍ−１。
Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ６・０．１Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６５．２３、Ｈ，７．４９、Ｎ，６．０９、実測値：Ｃ，６４．９８、Ｈ，７．３７、Ｎ，５．９８。
（実施例５１）
４−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボン酸メチル
１−ホルミルシクロペンタンカルボン酸メチル（９５４ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９７年、３２〜３４ページ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、周囲温度でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１０４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮して、油状物を得た。残りの油状物を酢酸エチルで溶解させ、溶液をブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、８０６ｍｇ（８３％）の表題化合物を無色の油状物として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．５９（６Ｈ，ｍ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）Ｒｆ：０．２４。
ステップ２．４−｛［（４−｛［１−（メトキシカルボニル）シクロペンチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４−（ベンジルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−オールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに、４−｛［（４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例１７、ステップ２）および１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボン酸メチル（実施例５１、ステップ１）を使用して、実施例７のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．６０（９Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．３０（２Ｈ，ｍ）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）Ｒｆ：０．５４。
ステップ３．４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
水素化リチウムアルミニウム（５０．７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）懸濁液に、０℃で４−｛［（４−｛［１−（メトキシカルボニル）シクロペンチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例５１、ステップ２、６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（３ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌した後、混合物に酢酸エチルを加えた。次いで、混合物を２Ｎ塩酸およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、４５６ｍｇ（８１％）の表題化合物を白色固体として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、３．６１（２Ｈ，ｓ）、２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、１．８２〜１．２３（１９Ｈ，ｍ）。ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）Ｒｆ：０．２６。
ステップ４．［１−（｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］メタノール
表題化合物は、４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例 ５１、ステップ３）を使用して、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ，ｓ）、３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ，ｂｒ）、３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．４３（ｍ，１２Ｈ）。ＮＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５．４−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールおよび１−ホルミルシクロブタン−カルボン酸メチルの代わりに、［１−（｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］メタノール（実施例５１、ステップ４）および４−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例１８、ステップ１）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ，ｓ）、３．８３（２Ｈ，ｍ）、３．７７（２Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．４７（２Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｓ）、２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．４０（１５Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：２）Ｒｆ：０．０８。
ＴＬＣ（ＮＨゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ：０．４７。
ステップ６．４−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例５１、ステップ５）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ，ｓ）、３．７４（４Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、３．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．５４（２Ｈ，ｓ）、２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、１．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、１．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．６６〜１．４５（１３Ｈ，ｍ）。
ＯＨおよびＣＯ２Ｈによる２つのシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋、５０１（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３５８、２９４９、１６１４、１５３３、１４３３、１０９６ｃｍ−１。
Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ７・１．５Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６１．２３、Ｈ，７．８０、Ｎ，５．２９。実測値：Ｃ，６１．１７、Ｈ，７．７５、Ｎ，４．９８。
（実施例５２）
１−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．１−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸メチル
表題化合物は、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールの代わりに［１−（｛［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−４−イル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］メタノール（実施例５１、ステップ４）を使用して、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ，ｓ）、３．７５（２Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、２．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｓ）、２．４３（４Ｈ，ｍ）、２．０６〜１．３９（１７Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＴＬＣ（ＮＨゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ：０．５７。
ステップ２．１−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール）−３−イル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］メチル］シクロブタンカルボン酸
表題化合物は、４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに１−［（４−｛［（４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メトキシ｝−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸メチル（実施例５２、ステップ１）を使用して、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、３．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．８０（２Ｈ，ｓ）、２．８０〜２．２５（６Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．９３（５Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．５５（１０Ｈ，ｍ）。
ＯＨおよびＣＯ２Ｈによる２つのシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、４７１（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３０２、２９４５、１６２２、１６１１、１５６８、１５３３、１４３１、１０９４ｃｍ−１。
Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ６・Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６３．６５、Ｈ，７．８１、Ｎ，５．７１。実測値：Ｃ，６３．３８、Ｈ，７．７９、Ｎ，５．６３。
（実施例５３）
４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531539
 ステップ１．２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド
２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｈｅｔｅｌｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９８８年、第２５巻、１１７３〜１１７７ページ）のトルエン（４０ｍＬ）懸濁液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。混合物にメタノール（３．０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌し、次いで混合物に２Ｎ塩酸（６．０ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して固体を得た。残りの固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製して、２．２ｇ（９４％）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４５（１Ｈ，ｓ）、７．６０〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．７１（２Ｈ，ｍ）、４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
ステップ２．２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒドオキシム
表題化合物は、２−フルオロ−６−イソブトキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（実施例５３、ステップ１）を使用して、実施例１６のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１５（１Ｈ，ｓ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）、７．３９〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
ステップ３．塩化２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンカルボキシイミドイル
表題化合物は、２−フルオロ−６−イソブトキシベンズアルデヒドオキシムの代わりに２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒドオキシム（実施例５３、ステップ２）を使用して、実施例１６のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｂｒ）、７．４９〜７．３９（１Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．５２〜４．３６（２Ｈ，ｍ）。
ステップ４．４−｛［４−（｛［［２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］（ヒドロキシイミノ）メチル］アミノ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、塩化２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−イソブトキシベンゼンカルボキシイミドイルの代わりに塩化２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンカルボキシイミドイル（実施例５３、ステップ３）を使用して、実施例１６のステップ８に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４４〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．４４〜５．３３（１Ｈ，ｍ）、４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．８５〜３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．５１〜３．７７（２Ｈ，ｍ）、２．７６〜２．６０（４Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｓ）、２．１６〜１．９６（４Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．４６（４Ｈ，ｍ）、１．３５〜０．９４（３Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５．４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、４−｛［４−（｛［（２−フルオロ−６−イソブトキシフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの代わりに４−｛［４−（｛［［２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］（ヒドロキシイミノ）メチル］アミノ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例５３、ステップ４）を使用して、実施例１６のステップ９に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．６Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．９４〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．８７〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．７１（３Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．３９（２Ｈ，ｍ）、３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．８０〜２．６９（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｓ）、２．２７〜２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．１０〜２．００（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．２０（７Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６．４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物は、１−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタンカルボン酸メチルの代わりに４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（実施例５３、ステップ５）を使用して、実施例９のステップ７に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．７５〜３．６２（２Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、２．８７〜２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｓ）、２．２５〜２．１１（２Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．１１（９Ｈ，ｍ）。
ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋、４７０（Ｍ−Ｈ）−。
融点：１７１．９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４３１、２９５１、１６１８、１１６２、１１１８ｃｍ−１。
Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ５Ｆ３・Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，５３．９８、Ｈ，６．１８、Ｎ，８．５８。実測値：Ｃ，５４．２５、Ｈ，６．１７、Ｎ，８．５９。
その限りでないが、発行された特許、特許出願、および雑誌論文を含む、本出願で引用したすべての出版物は、それぞれその全体が参照により本明細書に援用される。
開示した実施形態に即して上記で本発明を説明してきたが、当業者ならば、詳述した特定の実験が本発明を例示するものにすぎないことは容易に察しが付くであろう。本発明の真意から逸脱することなく様々な変更を行ってよいことは理解されるはずである。したがって、本発明は、以下の請求項によってのみ限定される。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2008531539
     または薬学的に許容できるその塩およびエステル
    ［式中、
    Ａは、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンは、無置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、
    Ｒ２およびＲ３は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、無置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、あるいは
    Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜６員環を形成し、前記環は、無置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、
    Ｂは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、
    Ｒ１は、カルボキシ、テトラゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、またはヒドロキシであり、
    Ｒ４は、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−ＣＨ２−Ｒ５からなる群から選択される基であり、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、
    Ｒ５は、トリフルオロメチル、イソプロピル、およびＣ４〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、
    ｍは、１または２であり、
    ｎは、１または２である］。
  2. Ａが、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、
    Ｒ２およびＲ３が、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいは
    Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは無置換であり、
    Ｒ１が、カルボキシまたはヒドロキシであり、
    Ｒ４が、トリフルオロエチル、イソブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−メトキシシクロペンチル、２−オキソシクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル、および［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチルからなる群から選択される基であり、
    ｍが、１または２であり、
    ｎが１である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  3. Ａが−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−であり、
    Ｒ２およびＲ３が、フルオロ、メチル、およびエチルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいは
    Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、
    Figure 2008531539
     からなる群から選択される環を形成し、
    Ｂが−Ｏ−であり、
    Ｒ１がカルボキシであり、
    Ｒ４がトリフルオロエチル、イソブチル、またはシクロブチルメチルであり、
    ｍが１であり、
    ｎが１である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  4. ４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
    １−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタン−カルボン酸、
    ２，２−ジメチル−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−プロパン酸、
    トランス−４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    ４−｛２−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
    ２，２−ジフルオロ−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸、
    ４−｛［４−（２−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
    ４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
    １−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸、
    ４−［２−（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
    トランス−４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸、
    ４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
    ４−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
    ３−［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸、および
    ４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、または
    薬学的に許容できるこれらの塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. ４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
    １−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタン−カルボン酸、
    ２，２−ジメチル−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−プロパン酸、
    トランス−４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    ４−｛２−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
    ４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
    １−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸、
    ４−［２−（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
    トランス−４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸、
    ４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
    ４−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
    ３−［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸、および
    ４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、または
    薬学的に許容できるこれらの塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
  7. 薬理活性のある別の薬剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. ヒトを含む哺乳類対象における５−ＨＴ４受容体活性によって媒介される状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
  9. 前記状態が、胃食道逆流症、消化器疾患、胃の運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、催吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、心臓血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、または無呼吸症候群である、請求項８に記載の方法。
  10. ５−ＨＴ４受容体活性によって媒介される状態の治療で使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  11. ５−ＨＴ４受容体活性によって媒介される状態を治療する医薬を製造するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
JP2007556671A 2005-02-25 2006-02-15 ベンズイソキサゾール誘導体 Active JP4970290B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65665305P 2005-02-25 2005-02-25
US60/656,653 2005-02-25
US71597705P 2005-09-09 2005-09-09
US60/715,977 2005-09-09
PCT/IB2006/000313 WO2006090224A1 (en) 2005-02-25 2006-02-15 Benzisoxazole derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012051657A Division JP5509236B2 (ja) 2005-02-25 2012-03-08 ベンズイソキサゾール誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2008531539A true JP2008531539A (ja) 2008-08-14
JP2008531539A5 JP2008531539A5 (ja) 2009-03-19
JP4970290B2 JP4970290B2 (ja) 2012-07-04

Family

ID=36101715

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007556671A Active JP4970290B2 (ja) 2005-02-25 2006-02-15 ベンズイソキサゾール誘導体
JP2012051657A Active JP5509236B2 (ja) 2005-02-25 2012-03-08 ベンズイソキサゾール誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012051657A Active JP5509236B2 (ja) 2005-02-25 2012-03-08 ベンズイソキサゾール誘導体

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8816090B2 (ja)
EP (1) EP1856114B1 (ja)
JP (2) JP4970290B2 (ja)
CA (1) CA2598516C (ja)
DK (1) DK1856114T3 (ja)
ES (1) ES2523459T3 (ja)
WO (1) WO2006090224A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012157288A1 (en) * 2011-05-18 2012-11-22 Raqualia Pharma Inc. Polymorph form of 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxy}methyl)piperidin-1-yl]methyl}-tetrahydro-2h-pyran-4-carboxylic acid
JP2014506592A (ja) * 2011-02-25 2014-03-17 ユーハン・コーポレイション ジアミノピリミジン誘導体及びその製造方法
JP2014508718A (ja) * 2011-03-23 2014-04-10 ラクオリア創薬株式会社 消化管運動促進剤として機能する５−ｈｔ４受容体作動物質
JP2015536903A (ja) * 2012-11-21 2015-12-24 ラクオリア創薬株式会社 多形形態
JP2017515813A (ja) * 2014-05-16 2017-06-15 ラクオリア創薬株式会社 胃不全麻痺のための５−ｈｔ４受容体作動薬

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
CA2771885C (en) 2009-09-14 2014-04-08 Suven Life Sciences Limited 1,2-dihydro-2-oxoquinoline compounds as 5-ht4receptor ligands
IN2012DN06631A (ja) 2010-02-16 2015-10-23 Pfizer
ME02107B (me) 2011-09-19 2015-10-20 Heteroaril jedinjenja kao ligandi 5-ht4 receptora
IN2013CH01199A (ja) 2013-03-20 2015-08-14 Suven Life Sciences Ltd
CA2932428C (en) 2013-12-16 2017-10-24 Suven Life Sciences Limited Indazole compounds as 5-ht4 receptor agonists
JP6572414B2 (ja) * 2014-05-20 2019-09-11 ラクオリア創薬株式会社 ベンズイソオキサゾール誘導体塩
EP3265459B1 (en) 2015-02-13 2019-05-15 Suven Life Sciences Limited Amide compounds as 5-ht4 receptor agonists

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05112563A (ja) * 1991-04-03 1993-05-07 Synthelabo Sa ピペリジン誘導体、その製造法およびその治療的適用
JPH05320160A (ja) * 1991-08-22 1993-12-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾイソオキサゾール化合物
JPH0641125A (ja) * 1992-03-26 1994-02-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾイソオキサゾール化合物およびその用途
WO1997011054A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4352811A (en) * 1981-11-12 1982-10-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0602242A4 (en) * 1991-08-22 1994-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Benzisoxazole compound and use thereof.
FR2749304B1 (fr) * 1996-06-04 1998-06-26 Adir Nouveaux derives du 3-(piperid-4-yl)1,2-benzisoxazole et du 3-(piperazin-4-yl)1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1999040067A2 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 Duphar International Research B.V. Benzisoxazole derivatives having d4-antagonistic activity

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05112563A (ja) * 1991-04-03 1993-05-07 Synthelabo Sa ピペリジン誘導体、その製造法およびその治療的適用
JPH05320160A (ja) * 1991-08-22 1993-12-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾイソオキサゾール化合物
JPH0641125A (ja) * 1992-03-26 1994-02-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾイソオキサゾール化合物およびその用途
WO1997011054A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014506592A (ja) * 2011-02-25 2014-03-17 ユーハン・コーポレイション ジアミノピリミジン誘導体及びその製造方法
JP2014508718A (ja) * 2011-03-23 2014-04-10 ラクオリア創薬株式会社 消化管運動促進剤として機能する５−ｈｔ４受容体作動物質
KR101924884B1 (ko) 2011-03-23 2018-12-04 라퀄리아 파마 인코포레이티드 소화관운동촉진제로 기능하는 5-ht4 수용체 작용물질
WO2012157288A1 (en) * 2011-05-18 2012-11-22 Raqualia Pharma Inc. Polymorph form of 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxy}methyl)piperidin-1-yl]methyl}-tetrahydro-2h-pyran-4-carboxylic acid
JP2014513665A (ja) * 2011-05-18 2014-06-05 ラクオリア創薬株式会社 ４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−カルボン酸の多形形態
US9187463B2 (en) 2011-05-18 2015-11-17 Raqualia Pharma Inc. Polymorph form of 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxy}methyl)piperidin-1-yl]methyl}-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid
JP2015536903A (ja) * 2012-11-21 2015-12-24 ラクオリア創薬株式会社 多形形態
JP2017515813A (ja) * 2014-05-16 2017-06-15 ラクオリア創薬株式会社 胃不全麻痺のための５−ｈｔ４受容体作動薬

Also Published As

Publication number Publication date
JP4970290B2 (ja) 2012-07-04
CA2598516A1 (en) 2006-08-31
WO2006090224A1 (en) 2006-08-31
US20080207690A1 (en) 2008-08-28
JP2012144547A (ja) 2012-08-02
EP1856114A1 (en) 2007-11-21
EP1856114B1 (en) 2014-08-20
DK1856114T3 (en) 2014-11-17
US8816090B2 (en) 2014-08-26
ES2523459T3 (es) 2014-11-26
CA2598516C (en) 2010-05-11
JP5509236B2 (ja) 2014-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5509236B2 (ja) ベンズイソキサゾール誘導体
US7595329B2 (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
JP4130220B1 (ja) ５ｈｔ４受容体アゴニストとしてのオキシインドール誘導体
US7776885B2 (en) Benzimidazolone compounds having 5-HT4 receptor agonistic activity
JP5075818B2 (ja) ５ｈｔ４受容体アゴニストとしてのインダゾールカルボキサミド誘導体
US7737163B2 (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
NZ551341A (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
JP2008509088A (ja) ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090127

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090127

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20090127

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20100803

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20111220

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20120112

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120206

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20120209

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120308

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120402

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120404

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150413

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4970290

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250