JP2014513665A

JP2014513665A - ４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−カルボン酸の多形形態

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Publication number: JP2014513665A
Application number: JP2013552437A
Authority: JP
Inventors: 豊治沼田; 洋英野口; 延明和泉; 隆史小嶌
Original assignee: Raqualia Pharma Inc
Current assignee: Raqualia Pharma Inc
Priority date: 2011-05-18
Filing date: 2012-05-18
Publication date: 2014-06-05
Anticipated expiration: 2032-05-18
Also published as: RU2616978C2; CA2836372A1; WO2012157288A1; KR20210104170A; CN103702995B; JP5608873B2; KR20190015614A; TWI537265B; US20140187583A1; EP2710002B1; EP2710002A1; CA2836372C; HK1195559A1; KR20140041524A; KR102459766B1; US9187463B2; TW201300382A; CN103702995A; ES2618494T3; RU2013156069A

Abstract

本発明は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の新規多形形態に関する。より具体的には、本発明は、多形形態（多形形態Iまたは多形形態II）、そしてこのような多形の製造方法、このような多形を含有する組成物、ならびにこのような多形形態の使用に関する。

Description

本発明は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の新規多形形態に関する。より具体的には、本発明は、多形形態（多形形態Ｉおよび多形形態II）、そしてこのような多形の製造方法、このような多形を含有する組成物、ならびにこのような多形の使用に関する。

4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸は、WO2006/090224に５−ＨＴ４受容体拮抗剤として開示されており、５−ＨＴ４受容体活性；特に５−ＨＴ４受容体拮抗活性によって媒介される病態、たとえば胃食道逆流性疾患（GERD）、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良（FD）、過敏性腸症候群（IBS）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、胃炎、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群の治療または軽減に有用である。([非特許文献1]TiPs, 1992, 13, 141；[非特許文献2]Ford A. P. D. W. ら, Med. Res. Rev., 1993, 13, 633；[非特許文献3]Gullikson G. W. ら, Drug Dev. Res.,1992, 26, 405；[非特許文献4]Richard M. Eglen ら, TiPS, 1995, 16, 391；[非特許文献5]Bockaert J. ら, CNS Drugs, 1, 6；[非特許文献6]Romanelli M. N. ら, Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913；および[非特許文献7]Kaumann A. ら, Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150-59を参照)。

4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸を製造する従来知られている方法は、WO2006/090224に記載されているが、単純に白色固体を産生するのみであり、結晶または結晶形態の混合物ではない。

WO2006/090224 US Patent No. 6,106,864 WO 00/35298 WO 91/11172 WO 94/02518 WO 98/55148

Bockaert J. ら, TiPs 13;141-45, 1992 Ford A. P ら, Med. Res. Rev. 13: 633-62, 1993 Gullikson G. W. ら, Drug Dev. Res. 26; 405-17, 1992 Richard M. Eglen ら, TiPs 16; 391-98, 1995 Bockaert J. ら, CNS Drugs 1; 6-15, 1994 Romanelli M. N. ら, Arzheim Forsch./Drug Res., 43; 913-18, 1993 Kaumann A. J. ら, Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 344; 150-59, 1991 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995) LiangおよびChen、Expert Opinion in Therapeutic Patents, H (6), 981-986, (2001). H. LiebermanおよびL. Lachman Tablets, Vol. 1 , (Marcel Dekker, New York, 1980). Vermaら、Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, (2001) FinninおよびMorgan、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, (October 1999). Evrard, B.ら, Journal of Controlled Release 96 (3), pp. 403-410, 2004.

当業者に周知のように、医薬品の製剤および製造を含む様々な観点から医薬品開発に結晶または結晶形態を見つける、または製造することは、望ましい目標となっている(Byrn S. R. ら, Solid-State Chemistry of Drugs 第２版, pp 3-43および461-503, 1999, SSCI, Inc.を参照)。

この線に沿って、ファイザーが2006年（WO2006/090224）に開示した4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の結晶または結晶形態を見つけたり、製造したりするために大きな努力がなされてきた。たとえば、酢酸エチルなどのエステル類、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、アセトニトリルなとのニトリル類、ジエチルエーテル、MTBE（メチルt-ブチルエーテル）などのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類などが再結晶溶媒として使用されたが、しかし、それらのすべてが失敗に終わっていた。

このような大きな努力にもかかわらず、該化合物の薬学的に許容される適切な結晶形はまだ同定されるに至っていなかった。
前述のように、当業者によって酢酸エチルを通常の方法で再結晶溶媒として使用した場合、不成功に終わった結果が得られただけであった。本発明者らは、徹底的かつ注意深く検討した結果、酢酸エチルを用いてその結晶形を製造する非常に特別かつユニークな条件を見つけることに成功し、これにより当該化合物の待望の結晶形（多形形態Ｉ）を提供することができる。

本発明の実施例に開示されるように、40℃で1日、そして室温で5日、酢酸エチル中に当該化合物の白色固体を懸濁させ、多形形態Ｉを得た。このような結晶化条件は、当業者に考えつくものではない。

その後、別のもう一つの結晶（多形形態II）もまた、特別な条件で得られた多形形態Ｉから得られている。多形形態Ｉは110℃以上の温度で多形II型に変換するが、しかし得られた多形形態IIは、多形形態IIを室温に冷却するとき、窒素気流下などの測定条件の下で多形形態Ｉに変換する。本発明者らは、室温で多型形態IIを得る条件をも発見した。
加えて、一旦、結晶形態の種子が得られれば、小規模な合成では、同一の結晶形態は容易に得られる。大規模合成において、薬学的に適切な結晶形態を製造するためには、温度制御が不可欠である。

この線に沿って、安定性および生物学的利用率に関するような一貫した性能特徴を有する医薬製剤中に用いるために、容易に、経済的に且つ再現可能的に製造され得る薬学的に適切な結晶形態の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸を提供することは、本発明の一目的である。このような多形形態の製造方法、このような多形を含有する組成物、ならびにこのような多形の使用を提供することもまた、本発明の目的である。

すなわち、本発明は以下のものを提供する：
[1] 2-θ^o における主要ピーク5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5および24.9 +/- 0.2を含むＣｕ−Ｋａ放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉ；

[2]約169℃で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりさらに特性化される[1]に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉ；

[3]2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 および556 +/- 2 cm^-1で吸光度帯域を示す赤外線（ＩＲ）スペクトル（ＫＢｒ）によりさらに特性化される[1]または[2]に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉ；

[4] 2-θ^o における主要ピーク5.8, 9.7, 10.5, 11.8, 12.4, 13.5, 14.2, 14.6-14.9, 15.4, 17.8, 18.2, 19.9-20.5, 21.2, 21.8, 23.6, 24.1および24.6 +/- 0.2を含むＣｕ−Ｋａ放射線を用いた照射により得られるＰＸＲＤにより特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態II；

[5] 約167-169℃で吸熱性事象を示すＤＳＣによりさらに特性化される請求項[4]に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態II；

[6] 2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654および555 +/- 2 cm^-1で吸光度帯域を示す赤外線（ＩＲ）スペクトル（ＫＢｒ）によりさらに特性化される[4]または[5]に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態II；

[7] [1]から[6]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態を、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物；

[8] 薬剤として用いるための [1]から[6]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態；

[9] 5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治癒的、緩和的または予防的治療のための薬剤の製造における請求項[1]から[6]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多型形態、あるいは[7]に記載の医薬組成物の使用；

[10] 5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治療方法であって、このような治療を必要とするヒトを含む動物に有効量の請求項[1]から[6]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態、あるい[7]記載の医薬組成物を投与することを包含する方法；および

[11] [1]から[3]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉを、酢酸エチルを含む溶媒から製造する方法；

[12] 4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸を110℃以上に放置する過程を含む、[4]から[6]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIの製造方法。

驚くべきことに、この目的が、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の結晶性多形形態を多形形態Ｉおよび多形形態IIとして提供する本発明、ならびに本発明のその各々の製造方法によって達成されたことが明らかとなった。
多形形態Ｉおよび多形形態IIは、先行技術WO2006/090224に開示された白色固体よりも安定したものであることが判明した。加えて、それら両方の吸湿性は、先行技術WO2006/090224に開示された白色固体よりも断然優れている。さらに、本発明の多形形態は、大量合成に適用可能である。それら両方とも無水の結晶形態であり、固体剤形の開発に許容できる固体状態特性を有する。

図1は、WO2006/090224の実施例１に記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸を製造する方法により得られた対照産物のＰＸＲＤパターンを示す。図２は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態ＩのＰＸＲＤパターンを示す。図３は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIのＰＸＲＤパターンを示す。図４は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態ＩのＩＲスペクトルを示す。図５は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態ＩのＩＲスペクトルを示す。

したがって、本発明は、2-θ^o における主要ピーク5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5および24.9 +/- 0.2を含むＣｕ−Ｋａ放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される結晶の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉ；

約169℃で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりさらに特性化される上記記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉ；

2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 および556 +/- 2 cm^-1で吸光度帯域を示す赤外線（ＩＲ）スペクトル（ＫＢｒ）によりさらに特性化される上記記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉ；

2-θ^oにおける主要ピーク 5.8, 9.7, 10.5, 11.8, 12.4, 13.5, 14.2, 14.6-14.9, 15.4, 17.8, 18.2, 19.9-20.5, 21.2, 21.8, 23.6, 24.1および24.6 +/- 0.2を含むＣｕ−Ｋａ放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態II；

約167-169℃で吸熱性事象を示すＤＳＣによりさらに特性化される上記記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態II；
および

2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654および555 +/- 2 cm^-1で吸光度帯域を示す赤外線（ＩＲ）スペクトル（ＫＢｒ）によりさらに特性化される上記記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態II；
を提供する。

本発明のさらなる一面として、本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態を薬剤として使用することを提供する。

本発明のさらなる一面として、本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態を５−ＨＴ４受容体拮抗活性によって示されるいかなる病態、たとえば胃食道逆流性疾患（GERD）、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良（FD）、過敏性腸症候群（IBS）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、胃炎、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群、の治療における薬剤の製造における使用を提供する。

本発明のさらなる一面として、治療に有効な量の本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態を、このような治療を必要とするヒトを含む動物に投与することを含む、５−ＨＴ４受容体拮抗剤によって示される病気、特に胃食道逆流性疾患（GERD）、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良（FD）、過敏性腸症候群（IBS）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、胃炎、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群の治療方法を提供する。

本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態は、5-HT4受容体活性によって媒介される病態の一般的な治療に有用である。

4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態は、胃食道逆流性疾患（GERD）、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良（FD）、過敏性腸症候群（IBS）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、胃炎、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群から選ばれる疾患または病態の治療に有用である。

4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造のための合成経路は、WO2006/090224および下記の実験の部に記載される。

4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉは、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の酢酸エチル溶液から再結晶により製造されうる。

酢酸エチルを含む有機溶媒が多形形態Ｉの再結晶に用いられる。好ましくは、酢酸エチルと混合できる溶媒としては、水；メタノール、エタノール、およびプロパノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフランなどのエーテル類；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、およびキシレンなどの炭化水素類；アセトン、およびメチルエチルケトンなどのケトン類；ジメチルホルムアミド、およびジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；から選ばれる１つまたはそれ以上の溶媒が挙げられる。

化合物の濃度にもよるが、再結晶化温度の低減率は、約0.1mg/mLから約200mg/mLまでの濃度では、100℃/時よりも一般的に低い。好ましくは50℃/時より低く、より好ましくは20℃/時より低く、最も好ましくは5℃/時より低い低減率が、再結晶に適用されうる。

本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態は、単独で、または１つまたは複数のその他の薬剤と組合せて（またはその任意の組合せとして）投与され得る。一般にそれらは、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を伴った製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、本明細書中では、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために用いられる。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、溶解性および安定性に及ぼす賦形剤の作用、ならびに剤形の性質といった因子に依存している。

したがって本発明のさらなる態様として、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態、ならびに１つまたは複数の適切な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。その組成物は、5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治療に適している。

「多形形態」という用語は、本明細書中では、多形形態Ｉおよび／または多形形態IIを含む。

本発明の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉの重量純度は、限定されるものではないが、好ましくは、本質的に純粋な多形形態が本発明の具体的実施態様で用いられうる。

疑念を避けるために、「本質的に純粋な」という表現は、本明細書中で用いる場合、少なくとも90重量％純度を意味する。さらに好ましくは、「本質的に純粋な」とは、少なくとも95重量％純度を意味し、最も好ましくは少なくとも98重量％純度を意味する。
「治療」に対する本明細書中での言及は、治癒的、一時緩和的および予防的治療への言及を含む。

非ヒト動物投与に関しては、「医薬、薬学的（pharmaceutical）」という用語は、本明細書中で用いる場合、「獣医学的（veterinary）」に置き換えられ得る。

本発明の多形形態の送達に適した医薬組成物、およびそれらの製造方法は、容易に当業者に明らかである。このような組成物およびそれらの製造方法は、たとえばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)に見出され得る。

経口投与
本発明の多形形態は、経口的に投与され得る。経口投与は、化合物が消化管に進入するよう嚥下、および／または化合物が口から直接血流中に侵入する頬、舌または舌下投与を包含する。

経口投与に適した製剤としては、固体、半固体および液体系であり、たとえば錠剤；マルチ−またはナノ−粒子、液体または粉末を含有する軟質または硬質カプセル；ロゼンジ（たとえば液体充填）；咀嚼剤；ゲル；迅速分散剤形；皮膜；卵形剤；スプレー；および頬／粘膜付着性パッチなどが挙げられる。

液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルなどが挙げられる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として用いられ、そして典型的には担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、ならびに１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、たとえばサッシェ（sachet）からの固体の再構成によっても製造され得る。

本発明の多形形態は、たとえばLiangおよびChen、Expert Opinion in Therapeutic Patents, H (6), 981-986 (2001)に記載された、迅速溶解、迅速崩壊剤形にも用いられ得る。

錠剤剤形に関しては、用量によって、薬剤は剤形の1重量％〜80重量％、さらに典型的には剤形の5重量％〜60重量％を構成し得る。薬剤のほかに、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。一般に崩壊剤は、剤形の1重量％〜25重量％、好ましくは5重量％〜20重量％を構成する。

結合剤は一般に、錠剤の製剤に粘着性を付与するために用いられる。適切な結合剤としては、微晶質セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。錠剤は、希釈剤、たとえばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、および無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微晶質セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などを含む。
錠剤は、界面活性剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびに滑沢剤、たとえば二酸化ケイ素およびタルクも任意に含み得る。それらが存在する場合、界面活性剤は錠剤の0.2重量％〜5重量％を構成し、そして滑沢剤は錠剤の0.2重量％〜1重量％を構成し得る。

錠剤は一般に、滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ならびにステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物も含有する。滑剤は一般に、錠剤の0.25重量％〜10重量％、好ましくは0.5重量％〜3重量％を構成する。
その他の可能な成分としては、酸化防止剤、着色剤、風味剤、防腐剤および味覚マスキング剤などが挙げられる。
例示的錠剤は、約80重量％までの薬剤、約10重量％〜約90重量％の結合剤、約0重量％〜約85重量％の希釈剤、約2重量％〜約10重量％の崩壊剤、および約0.25重量％〜約10重量％の滑剤を含有する。

錠剤配合物は、直接的にまたはローラーにより圧縮されることにより、錠剤を形成し得る。錠剤配合物または配合物の一部分は、錠剤成形前に、代替的に、湿式、乾式または融解造粒され、融解凝結され、あるいは押し出され得る。最終製剤は１つまたは複数の層を含み、そして被覆されることもあれば、被覆されないこともある。それはカプセルに封入されることもあり得る。

錠剤の製剤は、H. LiebermanおよびL. Lachman、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (Marcel Dekker, ニューヨーク, 1980)で議論されている。

ヒトまたは獣医学的使用のための一般用経口フィルム製剤（consumable oral films）は、典型的には柔軟性水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは迅速溶解性または粘膜付着性であり得るし、典型的には本発明の多形形態、皮膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度改質剤および溶媒を含む。製剤のいくつかの構成成分は、1つの機能より多くを実現し得る。

本発明の多形形態は、水溶性または水不溶性であり得る。水溶性化合物は、典型的には1重量％〜80重量％、さらに典型的には20重量％〜50重量％の溶質を含む。溶解性の低い化合物は、組成物のより大きい割合、すなわち典型的には88重量％までの溶質を含み得る。別の方法として、本発明の多形形態は、多粒子ビーズの形態であり得る。

皮膜形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質または合成親水コロイドから選択され得るが、典型的には0.01〜99重量％の範囲で、さらに典型的には30〜80重量％の範囲で存在する。

その他の考え得る成分としては、酸化防止剤、着色剤、風味剤および風味増強剤、防腐剤、唾液分泌刺激剤、冷却剤、補助溶媒（たとえば油）、皮膚軟化剤、膨化剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤などが挙げられる。

本発明の皮膜は、典型的には、剥脱可能な裏張り支持体または紙上に被覆される水性薄膜の蒸発乾燥により製造される。

これは、乾燥オーブンまたは横穴（tunnel）、典型的には複合コーティング乾燥機（a combined coater dryer）中で、あるいは凍結乾燥または真空処理により実行され得る。

経口投与のための固体製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出などが挙げられる。

本発明の目的のための適切な放出調節製剤は、米国特許第6,106,864号に記載されている。その他の適切な放出技法、たとえば高エネルギー分散および浸透性および被覆粒子の詳細は、Vermaら、Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, (2001)に見出される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、WO00/35298に記載されている。

非経口投与
本発明の多形形態はまた、血流中、筋肉中、または内部器官中に直接投与され得る。非経口投与のための適切な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内および皮下などが挙げられる。非経口投与のための適切な用具としては、針（たとえば微小針）注射器、無針注射器および注入技法などが挙げられる。

非経口製剤は、典型的には、賦形剤、たとえば塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはpH 3〜9である）を含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途のためには、それらは、滅菌非水性溶液として、または適切なベヒクル、たとえば滅菌、無発熱物質水とともに用いられるべき乾燥形態としてより適切に製剤化され得る。

たとえば凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準製剤技術を用いて容易に成し遂げられ得る。

非経口投与のための製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出などが挙げられる。したがって本発明の多形形態は、懸濁液として、あるいは活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤として投与するための固体、半固体または揺変性液体として製剤化され得る。このような製剤の例としては、薬剤被覆ステントならびに薬剤充填ポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球半固体および懸濁液などが挙げられる。

局所投与
本発明の多形形態はまた、局所的、皮膚（皮膚内）的、または経皮的に、皮膚または粘膜に投与され得る。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、非ドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、汗取りパウダー、仕上げ剤、発泡剤、皮膜、皮膚パッチ、ウエハース、移植片、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロ乳濁液などが挙げられる。リポソームも用いられ得る。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールなどが挙げられる。浸透増強剤が組入れられ得る（たとえばFinninおよびMorgan、J Pharm Sci, 88(10), 955-958(October 1999)参照）。

局所投与のその他の手段としては、電気穿孔、イオン導入法、音波導入法（phonophoresis）、超音波導入法（sonophoresis）および顕微針または無針（たとえばPowderject^TM、Bioject^TM等）注射による送達などが挙げられる。局所投与は、パッチ、たとえば経皮イオン導入パッチを用いても達成され得る。

局所投与のための製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出などが挙げられる。

本発明の多形形態は、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、たとえばラクトースとの乾燥配合物中で混合物として、またはたとえばリン脂質、たとえばホスファチジルコリンと混合された混合構成成分粒子として）の形態で、適切な噴射推進剤、たとえば1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンの使用を伴って、または伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（atomizer）（好ましくは微細霧を生成するために電気流体力学を用いた噴霧器）または吸入器（nebulizer）からのエアロゾル噴霧として、あるいは点鼻薬として、鼻内に、または吸入によっても投与され得る。鼻内使用のために、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。

加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、または吸入器は、有効成分、溶媒としての噴射推進剤（単数または複数）、および任意の界面活性剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸の分散、可溶化または放出延長のためにたとえばエタノール、水性エタノールまたは適切な代替物質を含む本発明の多形形態の溶液または懸濁液を含有する。

乾燥粉末または懸濁液製剤中で用いる前に、薬剤製品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には5ミクロン未満）に微粉状にされる。これは、任意の適切な微粉砕方法、たとえば渦巻きジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥により達成され得る。

吸入器または吹付け器中で用いるためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤、たとえばラクトースまたはデンプン、ならびに性能改質剤、たとえばL−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含有するよう製剤化され得る。ラクトースは、無水であるか、または一水和物の形態であり得るが、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースなどが挙げられる。

微細霧を生成するために電気流体力学を用いた噴霧器中で用いるための適切な溶液製剤は、一動作当たり1 μg〜20 mgの本発明の化合物を含有し、そして動作容積は1 μＬから100 μＬまで変わり得る。典型的製剤は、本発明の多形形態、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに用いられ得る代替溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールなどが挙げられる。

適切な風味剤、たとえばメタノールおよびレボメタノール、あるいは甘味剤、たとえばサッカリンまたはサッカリンナトリウムは、吸入／鼻内投与を意図した本発明の製剤に付加され得る。

吸入／鼻内投与のための製剤は、たとえばＰＬＧＡを用いて、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出などが挙げられる。

乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与量単位は、計測量を送達する弁により決定される。本発明による単位は、典型的には1 μg〜20 mgの化合物Ａを含有する計測用量または「パフ」を投与するよう調整される。総1日用量は、典型的には1 μg〜100 mgの範囲であり、これは1回用量で、またはさらに通常では、1日を通して分割用量として投与され得る。

直腸／膣内投与
本発明の多形形態は、直腸にまたは膣に、たとえば座薬、ペッサリーまたは浣腸の形態で投与され得る。ココアバターは伝統的な座薬基剤であるが、しかし種々の代替物が、適宜用いられ得る。

直腸／膣投与のための製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出などが挙げられる。

眼／耳投与
本発明の多形形態はまた、典型的には等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の点薬の形態で、眼または耳に直接投与され得る。眼および耳投与に適したその他の製剤としては、軟膏、ゲル、生分解性（たとえば吸収性ゲル、スポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばシリコーン）移植片、ウエハース、レンズおよび粒状または小胞状系、たとえばニオソームまたはリポソームなどが挙げられる。ポリマー、たとえば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランゴムは、防腐剤、たとえば塩化ベンズアルコニウムと一緒に組入れられ得る。このような製剤も、イオン導入法により送達され得る。

眼／耳投与のための製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出などが挙げられる。

その他の技法
本発明の多形形態は、上記の投与方式のいずれかに用いるために、それらの溶解性、溶解速度、味覚マスキング性、生物学的利用能および／または安定性を改良するために、可溶性高分子物質、たとえばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組合され得る。
たとえば薬剤−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与経路のために一般に有用であることが判明している。包接および非包接複合体の両方が用いられ得る。薬剤との直接複合体生成に代わるものとして、シクロデキストリンが補助添加物として、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として用いられ得る。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、α−、β−およびγ−デキストリンであり、その実例は、国際特許出願WO 91/11172、WO 94/02518、WO 98/55148およびEvrard, B.ら, Journal of Controlled Release 96 (3), pp. 403-410, 2004に見出され得る。

投与量
消化器疾患を治療または予防するために、本発明の多形形態の適切な投与量レベルは、活性化合物として1日あたり約0.0001 mg〜1000 mgの範囲、好ましくは1日あたり約0.001 mg〜100 mgの範囲、より好ましくは1日あたり約0.005 mg〜50 mgの範囲である。本化合物は、1日1〜4回の投与計画で投与することができる。しかし、いくつかのケースでは、これらの制限外の用量を使用することもできる。

これらの投与量は、約60 kg〜70 kgの体重を有する平均ヒト被験者を基礎にしている。医師は、その体重がこの範囲外である被験者、たとえば幼児および高齢者に関する用量を容易に決定し得る。疑念を避けるために、「治療」に対する本明細書中での言及は、治癒的、一時緩和的および予防的治療への言及を含んでいる。

本発明の多形形態はまた、特に5-HT4受容体活性により媒介される病態の治療のために、もう1つの薬理学的活性化合物と、あるいは2またはそれ以上のその他の薬理学的活性化合物と、任意に組合され得る。たとえば上記のような本発明の多形形態は、以下のものから選択される１つまたは複数の作用物質と組合せて、同時的に、逐次的にまたは別個に投与され得る：

・オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；

・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；

・バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール；

・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；

・鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
・鎮静薬、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン；

・骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフェナドリン；

・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、またはその代謝物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）：モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤）、トピラマート、ネラメキサン、またはＮＲ２Ｂ拮抗薬を含むペルジンホテール、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；

・アルファアドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；

・三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；

・抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、またはバルプロ酸塩；

・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、具体的には、ＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１拮抗薬、たとえば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６，１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；

・ムスカリン拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム；

・ＣＯＸ−２選択的阻害薬、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；

・コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール；

・神経弛緩薬、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキソン（Ｍｉｒａｘｉｏｎ、登録商標）、またはサリゾタン；

・バニロイド受容体作動薬（たとえば、レシニフェラトキシン）または拮抗剤（たとえば、カプサゼピン）；

・一過性受容体電位陽イオンチャネルのサブタイプ（V1、V2、V3、V4、M8、A1）アゴニストおよびアンタゴニスト;

・ベータアドレナリン作動薬、たとえば、プロプラノロール；

・局所麻酔薬、たとえば、メキシレチン；

・コルチコステロイド、たとえば、デキサメタゾン；

・５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、具体的には、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、たとえば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン；

・５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、たとえば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）

・コリン作動薬（ニコチン）鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、またはニコチン；

・トラマドール（Ｔｒａｍａｄｏｌ）（登録商標）；

・ＰＤＥＶ阻害薬、たとえば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；

・α−２−デルタリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３-アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３-アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５-メチル−オクタン酸、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３-アミノメチル−５-メチル−オクタン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３-アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３-アミノ−５−メチル−オクタン酸、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、および
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；

・カンナビノイド；

・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬；

・セロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンのデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン；

・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオンの代謝物であるヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；

・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるO−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン；

・誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害薬、たとえば、
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［｛１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、
２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、
２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、
２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、
２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、
Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、または
グアニジノエチルジスルフィド；

・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル；

・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬、たとえば、
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；

・ロイコトリエンＢ４拮抗薬、たとえば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）、またはＤＰＣ−１１８７０；

・５−リポキシゲナーゼ阻害薬、たとえばジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；

・ナトリウムチャネル遮断薬、たとえば、リドカイン；

・カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ジコノチド（ziconotide）、ゾニサミド、ミベフラジル；

・５−ＨＴ３拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン；
・化学療法薬、たとえば、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、パクリタキセル；
・カルシトシン遺伝子関連タンパク（ＣＧＲＰ）；
・ブラジキニン（ＢＫ１およびＢＫ２）拮抗薬；
・電圧依存性ナトリウム依存性チャネル遮断薬（Na_v1.3, Na_v1.7, Na_v1.8）；
・電圧依存性カルシウムチャネル遮断薬 (N-型, T-型) ；
・Ｐ２Ｘ（イオンチャネル型ＡＴＰ受容体）拮抗薬；および
・酸感受性イオンチャネル（ASIC1a、ASIC3）拮抗薬；

ならびに、薬学的に許容されるこれらの塩および溶媒和物。

このような併用により、治療において相乗効果を含む優れた効果を発揮する。

併用薬およびキット：
本発明の一実施態様は、本発明の多形形態と胃腸疾患用薬の組み合わせである。本発明の「併用」は、「固定の併用（fix combination）」または「パーツの併用キット（kit of parts combination）」として存在することができる。「固定の併用」は、(ｉ)少なくとも１つの胃腸疾患用薬；および(ii)少なくとも１つの多形形態が１つの単位中に存在する併用として定義される。「パーツの併用キット」は、(ｉ)少なくとも１つの胃腸疾患用薬；および(ii)少なくとも１つの多形形態が複数の単位中に存在する併用として定義される。「パーツの併用キット」の成分は、同時に、順次に、又は別々に投与することができる。本発明に従って使用される胃腸疾患用薬に対する多形形態のモル比は、１：１００から１００：１まで、たとえば１：５０から５０：１まで又は１：２０から２０：１まで、又は１：１０から１０：１までの範囲内にある。２つの薬物は、同じ比率で別々に投与することができる。酸分泌阻害剤の例は、他の5-HT4作動薬、Ｈ２遮断剤、たとえばシメチジン、ラニチジン；の他にプロトンポンプ阻害剤、たとえばピリジニルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール、たとえばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールまたは関連物質、たとえばレミノプラゾールである。

本発明は、5‐HT4受容体活性により媒介される病態の治癒的、予防的または一時緩和的治療における同時的、分離的または逐次的使用のための、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉまたは多形形態II、ならびに１つまたは複数の治療薬、たとえば上記のものを含む組合せに及ぶ。

実施例
以下の実施例は単に参照のためであるに過ぎない。

分析

粉末Ｘ線回析分析(PXRD)
ＰＸＲＤ分析は、Ｃｕ−Ｋａ放射線照射を用いる理学（Rigaku）RINT-TTRＸ線粉末回析計を用いて実施する。サンプルはまた、可変-温度試料ホルダーの付属品を用いて、高温/低温状態の下で測られる。計器は、合焦点Ｘ線管を装備される。管電圧およびアンペア数を、それぞれ50 kVおよび300 mAに設定する。発散および散乱スリットを0.25°に設定し、受信スリットを0.15 mmに設定した。ＮａＩシンチレーション検出器により、回析放射線を検出する。3〜40（2θ°）、4°／分（ステップ幅0.02°）でθ-２θの連続走査を用いる。ケイ素標準を分析して、機械調整を検査する。データを収集し、理学（Rigaku）Ｘ線系を用いて分析する。試料は、データ獲得中に60 rpmで水平に回転するアルミニウム試料ホルダー中に入れ、分析用に調製する。

熱重量/示差熱分析（TG/ DTA）
TG/ DTAはセイコー（Seiko）6200Rシステムを使用して行なう。試料をアルミTG/ DTAパンに置く。各サンプルを窒素パージ下、300℃の最終温度まで5℃/分の速度で加熱する。報告値は概数であり、したがって近似的とみなされるべきである。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
セイコー（Seiko）DSC 6200Rまたはメトラートレド（Mettler Toledo）DSC822を用いて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施する。試料をアルミニウムＤＳＣパン中に入れて、重量を正確に記録する。パンは、蓋を被せ、そして次に蓋をしめる。各試料を窒素パージ下で220℃または200℃の最終温度まで、5℃／分の速度で加熱する。金属インジウムを、校正標準として用いる。報告値は概数であり、したがって近似的とみなされるべきである。

ＦＴ−ＩＲ分光法
赤外線スペクトルを、黒色被覆加熱電線ビーム光源、臭化カリウム（ＫＢｒ）電光分束鏡上に被覆されたゲルマニウムおよび高感度焦電検出器（ＤＬＡＴＧＳ）を備えた島津IRPrestage-21フーリエ変換赤外線（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計で得る。各スペクトルは、4 cm^-1のスペクトル分解能で収集された40同時付加走査を表す。試料調製は、試料およびＫＢｒから調製されたＫＢｒ円板を配置することからなる。試料を含有しないＫＢｒのブランク円板を用いて、バックグラウンドのデータセットを得る。対応するお互いのこれら2つのデータセットの比率を出すことにより、ＬｏｇＭＲ（Ｒ＝反射率）スペクトルを得る。ポリスチレンを用いて、波長校正を実施する。報告値は概数であり、したがって近似的とみなされるべきである。

動的蒸気収着分析（DVS）によって吸湿性試験
吸湿試験は、表面測定システムDVS-1を用いて行う。サンプルは機器内の天秤に置く。試料を25℃で0％湿度環境下で乾燥させた後、相対湿度を平衡が達成されるまで各ステップで試料を保持し、5％RH刻みで95％RHまで上昇させる。吸着サイクルの完了後、試料を同じ手順（脱着サイクル）を用いて10％RHまで乾燥する。吸着/脱着サイクル中の重量変化を測定すべき試料の吸湿性を考慮し、監視する。

実施例１
従来のプロセスによる4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸メチルのテトラヒドロフラン(1 mL)、メタノール(1 mL)および２N水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)の混合物を70℃で17時間撹拌する。その混合物を２N塩酸(1 mL)で中和し、得られた沈殿をろ過する。沈殿をジエチルエーテルで粉砕し、50 mg (58%)の表題化合物を白色固体として得る。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.59 (1 H, dd, J = 8.1, 8.4 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.93 (2 H, q, J = 8.7 Hz), 4.19 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 3.75-3.62 (2 H, m), 3.48-3.30 (2 H, m), 2.90-2.74 (2 H, m), 2.50 (2 H, s), 2.29-2.13 (2 H, m), 1.94-1.23 (9 H, m).
CO₂Hによる信号は観察されない。
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)⁺, 471 (M-H)^-.
IR(KBR)ν：2950, 1617, 1527, 1188, 1113 cm^-1。
元素分析、C₂₂H₂₇N₂O₆F₃に対する計算値: C, 55.93; H, 5.76; N, 5.93。観測値: C, 55.72; H, 5.78; N, 5.80。

実施例２
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(40 mg, 0.085 mmol)の混合物を超音波処理とボルテックスによって1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、次いで-40 ℃で数時間冷凍する。得られた混合物を真空下で一晩乾燥させ、凍結乾燥非晶質固体を得る。酢酸エチル（0.8 mL）をサンプルに添加し、混合物を溶解するために65℃で加熱する。得られた溶液を3日間室温まで徐々に冷却する。沈殿物をろ過して集め、乾燥させて、白色の固体27mgを得る。次いで、白色固体の一部を1日40℃で、そして室温で5日間、酢酸エチル中に懸濁して4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の結晶形を得る。
同じ信号が¹H-NMRおよびMSスペクトルで観測される。
融点(DSC開始): 169 ℃.
PXRDによる結晶性: 結晶(図2)。2-θ^oにおける主要ピーク: 5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5および24.9。それぞれのピークは+/- 0.2の誤差範囲を有する。
IR(KBR)ν：2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654および556 cm^-1。それぞれのピークは+/- 2 cm^-1の誤差範囲を有する。
元素分析、C₂₂H₂₇N₂O₆F₃に対する計算値: C, 55.93; H, 5.76; N, 5.93。観測値: C, 56.10; H, 5.75; N, 5.99。

実施例３
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Iの製造
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸のスラリーを酢酸エチル中70℃で溶解する。その溶液を35分で64℃に冷却し、200mgの及び多形形態I（0.423 mmol）の種をその混合物に添加する。混合物を5時間かけて40℃に冷却し、14.5時間この温度で撹拌する。スラリーを6時間かけて徐々に19℃に冷却し、混合物を46時間この温度で撹拌する。生成した沈殿物をろ過により集め、フィルターケーキを酢酸エチル2.0Lで洗浄する。そのフィルターケーキを50℃、減圧下で乾燥させ、所望の結晶形を有する4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸、1.140 kg(86%)を得る。
元素分析、C₂₂H₂₇N₂O₆F₃に対する計算値: C, 55.93; H, 5.76; N, 5.93. 観測値: C, 55.76; H, 5.74; N, 5.85。
その他の分析データは、上記実施例２のデータと同じである。

実施例４
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIの製造
製造方法１）
多形形態Iは、約110℃で多形形態IIに形を変える。

製造方法２）
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態I (5 mg)をPXRDの温度可変試料ホルダー上に置き、試料ホルダーの温度を120℃に上げ、10分間保持し、次いで、試料ホルダーへ窒素を流さずに、室温まで冷却し、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIを得る。多形II型への変換は、PXRDスペクトルをその場でモニタリングすることによって確認する。
融点(DSC開始): 167℃。
PXRDによる結晶性: Crystal (図3)。2-θ^oにおける主要ピーク：5.8, 9.7, 10.5, 11.8, 12.4, 13.5, 14.2, 14.6-14.9, 15.4, 17.8, 18.2, 19.9-20.5, 21.2, 21.8, 23.6, 24.1および24.6。。それぞれのピークは+/- 0.2の誤差範囲を有する。
IR(KBR)ν：2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654および555 cm^-1。それぞれのピークは+/- 2 cm^-1の誤差範囲を有する。

実施例５
動的蒸気収着（DVS）分析による吸湿性試験では、多形形態Iは、25℃、90％相対湿度（RH）下で、0.2重量％未満の吸収である。一方、従来技術WO2006/090224に開示された白色固体は、85％RHおよび90％RH下で、それぞれ1.2重量％および5.5重量％で水を吸収する。以下の表1に、多形形態Iおよび従来技術WO2006/090224に開示されている白色固体の重量増加％を示す。

実施例６
固体状態の安定性試験は、長野サイエンス一定温度/湿度制チャンバー（Nagano Science Constant temperature/humidity control chamber）LH-20-11M、LH-21-11M、LTL-200D3CJ-14またはLTX-01を使用して行なう。試料をチャンバーに入れ、25℃/60％RH、40℃/75％RHおよび/またはキセノンランプ照射下で露光する。露光または照射後、結晶形態、得られた試料の熱的挙動、純度および/または重量変化をそれぞれXRPD、TG/ DTAまたはDSC、HPLC、微量天秤分析により評価する。
多形形態は安定であることがわかる。

図1は、WO2006/090224に記載の対照産物のPXRDパターンを示す。図2は、多形形態IのPXRDパターンを示す。図3は、多形形態IIのPXRDパターンを示す。
図1、図2および図3を比較すると、多形形態Iおよび多形形態IIはどちらもWO2006/090224に記載された対照産物に対応しておらず、このことは、多形形態Iおよび多形形態IIの両方とも、異なる新規な多形形態であることを示すものである。

[5] 約167-169℃で吸熱性事象を示すＤＳＣによりさらに特性化される[4]に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態II；

[9] 5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治癒的、緩和的または予防的治療のための薬剤の製造における[1]から[6]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多型形態、あるいは[7]に記載の医薬組成物の使用；

[10] 5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治療方法であって、このような治療を必要とするヒトを含む動物に有効量の[1]から[6]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態、あるい[7]記載の医薬組成物を投与することを包含する方法；および

図1は、WO2006/090224の実施例１に記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸を製造する方法により得られた対照産物のＰＸＲＤパターンを示す。図２は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態ＩのＰＸＲＤパターンを示す。図３は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIのＰＸＲＤパターンを示す。図４は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態ＩのＩＲスペクトルを示す。図５は、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIのＩＲスペクトルを示す。

Bockaert J. ら, TiPs 13;141-45, 1992 Ford A. P ら, Med. Res. Rev. 13: 633-62, 1993 Gullikson G. W. ら, Drug Dev. Res. 26; 405-17, 1992 Richard M. Eglen ら, TiPs 16; 391-98, 1995 Bockaert J. ら, CNS Drugs 1; 6-15, 1994 Romanelli M. N. ら, Arzheim Forsch./Drug Res., 43; 913-18, 1993 Kaumann A. J. ら, Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 344; 150-59, 1991 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995) LiangおよびChen、Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, (2001). H. LiebermanおよびL. Lachman Tablets, Vol. 1 , (Marcel Dekker, New York, 1980). Vermaら、Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, (2001) FinninおよびMorgan、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, (October 1999). Evrard, B.ら, Journal of Controlled Release 96 (3), pp. 403-410, 2004.

すなわち、本発明は以下のものを提供する：
[1] 2-θ^o における主要ピーク5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5および24.9 +/- 0.2を含むＣｕ−Ｋα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉ；

[4] 2-θ^o における主要ピーク5.8, 9.7, 10.5, 11.8, 12.4, 13.5, 14.2, 14.6-14.9, 15.4, 17.8, 18.2, 19.9-20.5, 21.2, 21.8, 23.6, 24.1および24.6 +/- 0.2を含むＣｕ−Ｋα放射線を用いた照射により得られるＰＸＲＤにより特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態II；

[10] 5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治療方法であって、このような治療を必要とするヒトを含む動物に有効量の請求項[1]から[6]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態、あるいは[7]記載の医薬組成物を投与することを包含する方法；

[11] [1]から[3]のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉを、酢酸エチルを含む溶媒から製造する方法；および

したがって、本発明は、2-θ^o における主要ピーク5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5および24.9 +/- 0.2を含むＣｕ−Ｋα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される結晶の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉ；

2-θ^oにおける主要ピーク 5.8, 9.7, 10.5, 11.8, 12.4, 13.5, 14.2, 14.6-14.9, 15.4, 17.8, 18.2, 19.9-20.5, 21.2, 21.8, 23.6, 24.1および24.6 +/- 0.2を含むＣｕ−Ｋα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態II；

本発明の多形形態は、たとえばLiangおよびChen、Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 (2001)に記載された、迅速溶解、迅速崩壊剤形にも用いられ得る。

乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与量単位は、計測量を送達する弁により決定される。本発明による単位は、典型的には1 μg〜20 mgの化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するよう調整される。総1日用量は、典型的には1 μg〜100 mgの範囲であり、これは1回用量で、またはさらに通常では、1日を通して分割用量として投与され得る。

その他の技法
本発明の多形形態は、上記の投与方式のいずれかに用いるために、それらの溶解性、溶解速度、味覚マスキング性、生物学的利用能および／または安定性を改良するために、可溶性高分子物質、たとえばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組合され得る。
たとえば薬剤−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与経路のために一般に有用であることが判明している。包接および非包接複合体の両方が用いられ得る。薬剤との直接複合体生成に代わるものとして、シクロデキストリンが補助添加物として、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として用いられ得る。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、α−、β−およびγ−デキストリンであり、その実例は、国際公開公報WO 91/11172、WO 94/02518、WO 98/55148およびEvrard, B.ら, Journal of Controlled Release 96 (3), pp. 403-410, 2004に見出され得る。

併用薬およびキット：
本発明の一実施態様は、本発明の多形形態と胃腸疾患用薬の組み合わせである。本発明の「併用」は、「固定の併用（fix combination）」または「パーツの併用キット（kit of parts combination）」として存在することができる。「固定の併用」は、(ｉ)少なくとも１つの胃腸疾患用薬；および(ii)少なくとも１つの多形形態が１つの単位中に存在する併用として定義される。「パーツの併用キット」は、(ｉ)少なくとも１つの胃腸疾患用薬；および(ii)少なくとも１つの多形形態が複数の単位中に存在する併用として定義される。「パーツの併用キット」の成分は、同時に、順次に、又は別々に投与することができる。本発明に従って使用される胃腸疾患用薬に対する多形形態のモル比は、１：１００から１００：１まで、たとえば１：５０から５０：１まで又は１：２０から２０：１まで、又は１：１０から１０：１までの範囲内にある。２つの薬物は、同じ比率で別々に投与することができる。例は、他の5-HT4作動薬、Ｈ２遮断剤、たとえばシメチジン、ラニチジン；の他にプロトンポンプ阻害剤、たとえばピリジニルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール、たとえばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールまたは関連物質、たとえばレミノプラゾールである。

粉末Ｘ線回析分析(PXRD)
ＰＸＲＤ分析は、Ｃｕ−Ｋα放射線照射を用いる理学（Rigaku）RINT-TTRＸ線粉末回析計を用いて実施する。サンプルはまた、可変-温度試料ホルダーの付属品を用いて、高温/低温状態の下で測られる。計器は、合焦点Ｘ線管を装備される。管電圧およびアンペア数を、それぞれ50 kVおよび300 mAに設定する。発散および散乱スリットを0.25°に設定し、受信スリットを0.15 mmに設定した。ＮａＩシンチレーション検出器により、回析放射線を検出する。3〜40（2θ°）、4°／分（ステップ幅0.02°）でθ-２θの連続走査を用いる。ケイ素標準を分析して、機械調整を検査する。データを収集し、理学（Rigaku）Ｘ線系を用いて分析する。試料は、データ獲得中に60 rpmで水平に回転するアルミニウム試料ホルダー中に入れ、分析用に調製する。

Claims

2-θ^o における主要ピーク5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5および24.9 +/- 0.2を含むＣｕ−Ｋａ放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉ。
約169℃で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりさらに特性化される請求項1に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉ。
2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 および556 +/- 2 cm^-1で吸光度帯域を示す赤外線（ＩＲ）スペクトル（ＫＢｒ）によりさらに特性化される請求項1または請求項2に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉ。
2-θ^o における主要ピーク5.8, 9.7, 10.5, 11.8, 12.4, 13.5, 14.2, 14.6-14.9, 15.4, 17.8, 18.2, 19.9-20.5, 21.2, 21.8, 23.6, 24.1および24.6 +/- 0.2を含むＣｕ−Ｋａ放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態II。
約167-169℃で吸熱性事象を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりさらに特性化される請求項4に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態II。
2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654および555 +/- 2 cm^-1で吸光度帯域を示す赤外線（ＩＲ）スペクトル（ＫＢｒ）によりさらに特性化される請求項4または請求項5に記載の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態II。
請求項1から請求項6のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態を、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
薬剤として用いるための請求項1から請求項6のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態。
5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治癒的、緩和的または予防的治療のための薬剤の製造における請求項1から請求項6のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多型形態、あるいは請求項7に記載の医薬組成物の使用。
5-HT4受容体活性によって媒介される病態の治療方法であって、このような治療を必要とするヒトを含む動物に請求項1から請求項6のいずれか１つに記載された有効量の4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態、あるいは請求項7記載の医薬組成物を投与することを包含する方法
請求項1から請求項3のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態Ｉを、酢酸エチルを含む溶媒から製造する方法。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸を110℃以上に放置する過程を含む、請求項4から請求項6のいずれか１つに記載された4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の多形形態IIの製造方法。