MX2013013355A - Formas polimorfas del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2- benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2h-p iran-4-carboxilico. - Google Patents

Formas polimorfas del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2- benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2h-p iran-4-carboxilico.

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Abstract

La presente invención se refiere a novedosas formas cristalinas del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il] oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico . Más particularmente, la invención se relaciona con formas polimórficas (Forma Polimorfa I o Forma Polimorfa II), y procesos para la preparación de, y a composiciones que las contienen, así como también a usos de tales formas polimórficas.

Description

FORMAS POLIMORFAS DEL ÁCIDO 4-{[4-({[4-(2,2,2- TRIFLUOROETOXI)-l,2-BENZISOXAZOL-3-IL]OXI}METIL)PIPERIDIN-l-IL]METIL}-TETRAHIDRO-2H-PIRAN- 4-CARBOXÍLICO Campo Técnico La presente invención se refiere a novedosas formas de cristal del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H piran-4-carboxílico. Más particularmente, la invención se refiere a formas polimorfas (Forma Polimorfa I y Forma Polimorfa II), y procesos para su preparación, composiciones que las contienen y usos de tales polimorfos.
Antecedentes de la Invención En la publicación WO 2006/090224 se describe al ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 1 ,2-benzisoxazol-3 -il] oxi } metil)piperidm^ carboxílico como un antagonista del receptor de 5-HT4, el cual es útil en el tratamiento o alivio de condiciones enfermizas mediadas por actividad del receptor de 5-HT4, en particular actividad agonística del receptor de 5-HT4, tales como la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad gastrointestinal, desorden de la motilidad gástrica, dispepsia no-ulcerosa, dispepsia funcional (FD), síndrome de intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, gastritis, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, desorden cognitivo, émesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, desórdenes cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes, y síndrome de apnea (Ver {LNP 1 }TiPs, 1992, 13, 141 ; {LNP 2} Ford A. P. D. W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; {LNP 3} Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res.,1992, 26, 405; {LNP 4} Richard M. Eglen et al, TiPS, 1995, 16, 391 ; {LNP 5} Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6; {LNP 6} Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; y {LNP 7} Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150-59).
Los métodos que previamente se conocían para la preparación del ácido 4-{[4-({[4- (2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahi piran-4-carboxílico, que se describen en la publicación WO2006/090224, han producido simplemente un sólido de color blanco, el cual no es un cristal o mezcla de otras formas cristalinas.
Lista de Referencias Literatura de Patentes LP 1 : WO2006/090224 LP 2: Patente de los E.U.A. No. 6,106,864 LP 3: WO 00/35298 LP 4: WO 91/1 1 172 LP 5: WO 94/02518 LP 6: WO 98/55148.
Literatura No de Patentes LNP l rBockaert J. et al., TiPs 13;141 -45, 1992 LNP 2:Ford A. P et al., Med. Res. Rev. 13: 633-62, 1993 LNP 3:Gullikson G. W. et al., Dr g Dev. Res. 26; 405-17, 1992 LNP 4:Richard M. Eglen et al., TiPs 16; 391-98, 1995 LNP 5:Bockaert J. et al., CNS Drugs 1 ; 6-15, 1994 LNP ó.Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 43; 913-18, 1993 LNP 7:Kaumann A. J. et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol, 344; 150-59, 1991 LNP 8:Remington's Pharmaceutical Sciences, 1 th Edition (Mack Publishing Company, 1995) LNP 9:Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).
LNP 10: Tablets, Vol. 1 , by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
LNP 1 1 : Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al. (2001) LNP 12: J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999).
LNP 13: Evrard, B.,et al., Journal of Controlled Reléase 96 (3), pp. 403-410, 2004.
Compendio de la Invención Problema Técnico Como se conoce bien por aquellos capacitados en la técnica, ha sido una meta deseable el encontrar o preparar un cristal o forma cristalina en el desarrollo de fármacos a partir de varios puntos de vista, incluyendo la formulación y manufactura del fármaco (Ver Byrn S. R. et al., Solid-State Chemistry of Drugs 2nd ed., pp 3-43 and 461-503, 1999, SSCI, Inc.).
De acuerdo con esta línea, se han hecho grandes esfuerzos por encontrar o preparar un cristal o forma cristalina del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahydro-2H-piran-4-carboxílico puesto que dicho compuesto fue descrito en 2006 (WO2006/090224) por Pfizer. Por ejemplo, se utilizaron como disolventes de re-cristalización a ésteres tales como el acetato de etilo, alcoholes tales como el metanol, etanol y alcohol de isopropilo, nitrilos tales como el acetonitrilo, éteres tales como el éter de dietilo y el MTBE (metil t-butil éter), cetonas tales como la acetona y la metil etil cetona, hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano y cloroformo, pero todos ellos resultaron un fracaso.
A pesar de tales grandes esfuerzos, aún no se han identificado formas cristalinas farmacéuticamente adecuadas de dicho compuesto.
Como se mencionó anteriormente, cuando se utilizó el acetato de etilo como un disolvente de re-cristalización en una forma usual llevada a cabo por personas capacitadas en la técnica, solo se obtuvieron resultados fallidos. Después de un estudio exhaustivo y cuidadoso, los inventores de la presente invención se las arreglaron para encontrar una condición única y muy especial para preparar la forma cristalina empleando el acetato de etilo, la cual puede proporcionar la muy esperada forma cristalina (Forma Polimorfa I) de dicho compuesto.
Como se describe en los ejemplos de trabajo de la presente invención, un sólido de color blanco de dicho compuesto fue suspendido en acetato de etilo durante 1 día a 40 °C y 5 días a temperatura ambiente para aportar la Forma Polimorfa I. Aquellas personas capacitadas en la técnica nunca habían pensado acerca de dicha condición de cristalización.
Posteriormente, también se obtuvo otro cristalino (Forma Polimorfa II) a partir de la Forma Polimorfa I obtenida en la condición especial. La Forma Polimorfa I se transforma a la Forma Polimorfa II a 1 10 °C o una temperatura mayor, pero resultando que la Forma Polimorfa II se convierte a la Forma Polimorfa I bajo condiciones de medición tales como flujo de nitrógeno cuando se enfría la Forma Polimorfa II a temperatura ambiente. Los inventores de la presente invención también descubrieron una condición para obtener la Forma Polimorfa II a temperatura ambiente.
Además, una vez que se obtiene la semilla de la forma cristalina, puede obtenerse fácilmente la misma forma cristalina en una síntesis de pequeña escala. En síntesis a gran escala, es esencial el control de la temperatura para preparar una forma cristalina farmacéuticamente adecuada.
De acuerdo con esta línea, es un objetivo de la presente invención el de proveer formas cristalinas farmacéuticamente adecuadas del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l -il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, el cual puede ser fácilmente, económicamente y reproduciblemente preparado para usarse en una formulación farmacéutica que tiene características de desempeño consistentes tales como las relacionadas con su estabilidad y su biodisponibilidad. También es un objetivo de la presente invención el de proveer procesos para la preparación de, composiciones que las contienen y usos de, tales formas polimorfas.
Solución al Problema De esta forma, la invención provee: [1] La Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, la cual se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X (PXRD) obtenido mediante irradiación con radiación de Cu-?a que incluye picos principales a 2-Theta° 5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5 y 24.9 +/- 0.2; [2] La Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, como se describe en [1], la cual se caracteriza además por calorimetría de barrido diferencial (DSC) en el que presenta un evento endotérmico a aproximadamente 169 °C; [3] La Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, como se describe en [1] o [2], la cual se caracteriza además por un espectro (KBr) de infrarrojo (IR) que muestra bandas de absorción a 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 y 556 +/- 2 cm'1; [4] La Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, que se caracteriza por un PXRD obtenido mediante irradiación con radiación de Cu-?a, que incluye picos principales a 2-Theta ° 5.8, 9.7, 10.5, 11.8, 12.4, 13.5, 14.2, 14.6-14.9, 15.4, 17.8, 18.2, 19.9-20.5, 21.2, 21.8, 23.6, 24.1 y 24.6 +/- 0.2; [5] La Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, como se describe en [4], la cual además se caracteriza por DSC en el que presenta un evento endotérmico a aproximadamente 167-169 °C; [6] La Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico como se describe en [4] o [5], la cual además se caracteriza por un espectro (KBr) de infrarrojo (IR) que muestra bandas de absorción a 2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1 121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654 y 555 +/- 2 cm"1. [7] Una composición farmacéutica que incluye la Forma Polimorfa del ácido 4-{[4-( { [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 1 ,2-benzisoxazol-3 -il] oxi } metil)piperidin- 1 -iljmetil } -tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico como se describe en cualquiera de [1] a [6], conjuntamente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; [8] Una Forma Polimorfa del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico tal como se describe en cualquiera de [1] a [6] para usarse como un medicamento; [9] El uso de una Forma Polimorfa del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifiuoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico tal como se describe en uno cualquiera de [1] a [6], o una composición farmacéutica como se describe en [7], en la preparación de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de condiciones enfermizas mediadas por la actividad del receptor de 5-HT4; [10] Un método para el tratamiento de condiciones enfermizas mediadas por la actividad del receptor de 5-HT4, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de una Forma Polimorfa del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico como se describe en uno cualquiera de [1] a [6], o una composición farmacéutica como se describe en [7], a un animal, incluyendo un ser humano, que requiere dicho tratamiento; [11] Un proceso para la preparación de la Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico como se describe en cualquiera de [1] a [3], el cual comprende el paso de recristalización del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico a partir de un disolvente orgánico que incluye al acetato de etilo; [12] Un proceso para la preparación de la Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4- (2,2,2-trifíuoroetoxi)- 1 ,2-benzisoxazol-3-il]oxi } metil)piperidin- 1 -il]metil } -tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico como se describe en cualquiera de [4] a [6], el cual comprende el paso de colocar ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico a una temperatura de 110 °C o una temperatura más elevada.
Efectos Ventajosos de la Invención Se ha encontrado ahora de manera sorpresiva que este objetivo se ha conseguido mediante la presente invención, la cual provee formas polimórficas cristalinas del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, que se conocen como Forma Polimorfa I y Forma Polimorfa II, así como un proceso inventivo para la preparación de cada una de ellas. Se encontró que la Forma Polimorfa I y la Forma Polimorfa II son más estables que el sólido blanco descrito en la publicación WO2006/090224 de la técnica anterior. Además, en términos de higroscopia ambos polimorfos tienen una ventaja decisiva sobre el sólido de color blanco descrito en la publicación WO2006/090224 de la técnica anterior. Adicionalmente, se encontró que las Formas Polimorfas de la presente invención son aplicables a procesos de síntesis a gran escala. Ambos polimorfos son formas cristalinas anhidras y tienen propiedades de estado sólido aceptables para el desarrollo de una forma de dosificación como un sólido.
Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra el patrón PXRD de un producto de referencia obtenido a partir del método de preparación del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]-metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico descrito en el Ejemplo 1 de la publicación WO2006/090224.
La Figura 2 muestra el patrón de PXRD de la Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4- ( { [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 1 ,2-benzisoxazol-3-il]oxi } metil)piperidin- 1 -il]metil } -tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico.
La Figura 3 muestra el patrón de PXRD de la Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico.
La Figura 4 muestra los espectros IR de la Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-iljoxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico.
La Figura 5 muestra los espectros IR de la Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico.
Descripción Detallada de Modalidades Preferidas de la Invención En consecuencia, la presente invención proporciona la Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico cristalino, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X (PXRD) obtenido por irradiación con radiación de Cu-?a que incluye picos principales a 2-Theta° 5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5 y 24.9 +/- 0.2; La Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol- 3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico como se describió anteriormente, la cual además se caracteriza por calorimetría de barrido diferencial (DSC) en donde presenta un evento térmico endotérmico a aproximadamente 169 °C; La Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico como se describió anteriormente, la cual todavía se caracteriza por un espectro (KBr) infrarrojo (IR) que presenta bandas de absorción a 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 y 556 +/- 2 cm"'; La Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, la cual se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X (PXRD) obtenido mediante irradiación con radiación de Cu-?a y que incluye picos principales a 2-Theta ° 5.8, 9.7, 10.5, 11.8, 12.4, 13.5, 14.2, 14.6-14.9, 15.4, 17.8, 18.2, 19.9-20.5, 21.2, 21.8, 23.6, 24.1 y 24.6 +/- 0.2; La Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l -il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico como se describió anteriormente, la cual además se caracteriza por calorimetría de barrido diferencial (DSC) en donde presenta un evento endotérmico a aproximadamente 167-169 °C; y La Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, como se describió anteriormente, la cual se caracteriza adicionalmente por un espectro (KBr) infrarrojo (IR) que muestra bandas de absorción a 2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121 , 1095, 1059, 1031 , 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654 y 555 +/- 2 cm"1.
Como un aspecto adicional de la invención, se proveen Formas Polimorfas del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico de la presente invención para usos como medicamentos.
Todavía en un aspecto adicional, se provee el uso de Formas Polimorfas del ácido 4-{ [4-({ [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)- 1 ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin- 1 -iljmetil } -tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico de la presente invención en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad para la cual está indicado un antagonista del receptor de 5-HT4, particularmente para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad gastrointestinal, desorden de la motilidad gástrica, dispepsia no-ulcerosa, dispepsia funcional (FD), síndrome de intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, gastritis, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, desorden cognitivo, émesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, desórdenes cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes, y síndrome de apnea.
Como un aspecto alternativo, se provee un método para el tratamiento de cualquier enfermedad para la cual está indicado un antagonista del receptor de 5-HT4, particularmente para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad gastrointestinal, desorden de la motilidad gástrica, dispepsia no-ulcerosa, dispepsia funcional (FD), síndrome de intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, gastritis, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, desorden cognitivo, émesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, desórdenes cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes, y síndrome de apnea; que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una Forma Polimorfa del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico de la presente invención a un animal, incluyendo un ser humano, que requiere dicho tratamiento.
La Forma Polimorfa del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]-metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico de la presente invención es útil para el tratamiento general de condiciones de enfermedad mediadas por la actividad del receptor de 5-HT4.
La Forma Polimorfa del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]-metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico de la presente invención también puede ser útil para el tratamiento de un desorden o condición seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad gastrointestinal, desorden de la motilidad gástrica, dispepsia no-ulcerosa, dispepsia funcional (FD), síndrome de intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, gastritis, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, desorden cognitivo, émesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, desórdenes cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes, y síndrome de apnea.
Las rutas de síntesis para la preparación del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico se describen en la publicación WO2006/090224 y en la sección de Ejemplos que se presenta más adelante.
La Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico puede prepararse mediante cristalización a partir de una solución de ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico en acetato de etilo.
Disolventes orgánicos que incluyen al acetato de etilo pueden ser utilizados para la cristalización de la Forma Polimorfa I. Ejemplos preferentes de disolventes que pueden ser mezclados con el acetato de etilo incluyen uno o más disolventes seleccionados de: agua, alcoholes tales como metanol, etanol, y propanol; éteres tales como el dietil éter, tert-butilmetil éter, dioxano, y tetrahidrofurano; hidrocarburos tales como hexano, heptano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, y xileno; cetonas tales como acetona y metiletilcetona; amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido.
Dependiendo de la concentración del compuesto, la velocidad de reducción de la temperatura en la recristalización generalmente es menor de 100 °C/ hora a la concentración de aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 200 mg/mL. Preferiblemente se puede aplicar a la recristalización menos de 50°C/ hora, más preferiblemente menos de 20 °C/ hora, y más preferiblemente menos de 5 °C/ hora.
La Forma Polimorfa del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]-metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico de la presente invención puede ser administrada sola o en combinación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de ellos). Generalmente, serán administrados como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se utiliza aquí para describir cualquier ingrediente diferente al compuesto de la invención. La elección del excipiente será en gran medida dependiente de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y la estabilidad, así como en la naturaleza de la forma de la dosis.
De este modo, como un aspecto adicional de la presente invención, se provee una composición farmacéutica que incluye una Forma Polimorfa del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)-piperidin-l-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico y uno o más excipientes adecuados. La composición es adecuada para el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por actividad del receptor de 5-HT4.
El término "Forma Polimorfa," como se utiliza aquí, incluye a la Forma Polimorfa I y/o a la Forma Polimorfa II.
La pureza en peso de la Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperi carboxílico de la presente invención no está limitada, pero preferible y esencialmente puede emplearse una Forma Polimorfa pura para modalidades especificas en esta invención.
Para evitar cualquier duda, la expresión "esencialmente pura," cuando se utiliza aquí, significa cuando menos 90% en peso de pureza. Más preferiblemente el término "esencialmente pura" significa cuando menos 95% en peso de pureza y más preferiblemente significa cuando menos 98% en peso de pureza.
Las referencias que se hacen aquí a "tratamiento" incluyen referencias a un tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Para administración a animales no humanos, el término "farmacéutico," como se utiliza aquí, puede ser reemplazado por "veterinario." Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de Formas Polimorfas de la invención, así como los métodos para la preparación serán fácilmente claros para aquellos capacitados en la técnica. Tales composiciones y métodos de preparación pueden ser encontrados, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Administración Oral Las Formas Polimorfas de la invención pueden ser administradas en forma oral. La administración oral puede involucrar el engullir, de forma que el compuesto penetra el tracto gastrointestinal, y/o la administración bucal, lingual o sublingual por medio de la cual el compuesto ingresa al torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen sistemas sólidos, semi-sólidos y líquidos tales como tabletas; cápsulas blandas y duras que contienen multi- o nano-partículas, o polvos; pastillas (incluyendo rellenados con líquidos); gomas; geles; formas de dosificación de dispersión rápida; películas; óvulos, rocíos; y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires.
Tales formulaciones pueden ser empleadas como rellenos en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y típicamente comprenden un portador, por ejemplo, agua, etanol, polietilen glicol, propilen glicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsificantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden ser preparadas mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de una bolsita.
Las Formas Polimorfas de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de rápida disolución y rápida desintegración tales como aquellas descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 -986, by Liang and Chen (2001).
Para formas de dosificación de tabletas, dependiendo de la dosis, el fármaco puede conformar desde 1% hasta el 80% en peso de la forma de la dosis, más típicamente desde 5% en peso hasta 60% en peso de la forma de la dosis. Además del fármaco, las tabletas generalmente contienen un desintegrador. Ejemplos de desintegradores incluyen al glicolato de almidón sódico, carboximetil celulosa sódica, carboximetil celulosa de calcio, cróscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, celulosa de metilo, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. Generalmente, el desintegrador comprenderá desde 1% en peso hasta 25% en peso, preferiblemente desde 5% en peso hasta 20% en peso de la forma de la dosis.
Generalmente se utilizan aglutinantes para impartir cualidades cohesivas a una formulación de tableta. Los aglutinantes adecuados incluyen a la celulosa microcristalina, gelatina, azucares, polietilen glicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Las tabletas también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por aspersión, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina almidón y dihidrato de fosfato de calcio dibásico.
Las tabletas también pueden opcionalmente comprender agentes activos de superficie, tales como lauril sulfato de sodio y polisorbato 80, y aditivos glidantes tales como el dióxido de silicio y el talco. Cuando están presentes, los agentes de superficie activa pueden comprender desde 0.2% en peso hasta 5% en peso de la tableta, y los aditivos glidantes pueden comprender desde 0.2% en peso hasta 1% en peso de la tableta.
Las tabletas también contienen generalmente lubricantes tales como el estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato de sodio, y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes generalmente comprenden desde 0.25% en peso hasta 10% en peso, preferiblemente desde 0.5% en peso hasta 3% en peso de la tableta.
Otros ingredientes posibles incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservadores y agentes enmascarantes del sabor.
Tabletas ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% del fármaco, desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90% de aglutinante, desde aproximadamente 0% en peso hasta aproximadamente 85% en peso de diluyente, desde aproximadamente 2% en peso hasta aproximadamente 10% en peso de desintegrador, y desde aproximadamente 0.25% en peso hasta aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las mezclas para tableta pueden ser directamente comprimidas o mediante rodillo para formar las tabletas. Las mezclas de tabletas o porciones de mezclas pueden alternativamente ser granuladas en estado húmedo, seco o de masa fundida, solidificadas a parir de masa fundida, o extrudidas antes de la formación de la tableta. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o sin recubrimiento; puede aún estar encapsulada.
La formulación de tabletas se trata en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 , by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Las películas orales consumibles para uso en humanos o veterinario son típicamente formas de dosis de película delgada, moldeables, solubles en agua y susceptibles de hincharse en agua, las cuales pueden disolverse rápidamente o mucoadhesivos y típicamente comprenden una Forma Polimorfa de acuerdo con la invención, un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastifícante, un estabilizador o emulsifícador, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función.
Las Formas Polimorfas de la invención pueden ser solubles o insolubles en agua.
Un compuesto soluble en agua típicamente comprende desde 1% en peso hasta 80% en peso, más típicamente desde 20% en peso hasta 50% en peso, de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una proporción mayor de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Alternativamente, las Formas Polimorfas de la invención pueden estar en la forma de cuentas de partículas múltiples.
El polímero formador de película puede seleccionarse a partir de polisacáridos naturales, proteínas, o hidrocoloides sintéticos y está típicamente presente en el intervalo de 0.01 a 99% en peso, más particularmente típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso.
Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, saborizantes y mejoradores del sabor, conservadores, agentes estimulantes de la salivación, agentes de enfriamiento, co-disolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de carga, agentes anti-espumantes, surfactantes y agentes que enmascaran el sabor.
Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente mediante secado evaporativo de películas acuosas delgadas revestidas sobre un soporte o papel de respaldo que es susceptible de pelar.
Esto puede ser hecho en un horno o túnel de secado, típicamente un secador recubridor combinado, o mediante secado con congelación o al vacío.
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación demorada, sostenida, pulsada, controlada, por objetivo y programada.
Las formulaciones de liberación modificada, que son adecuadas para los propósitos de la invención, se describen en la patente de los Estados Unidos de América No. 6,106,864. Detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas pueden encontrarse en Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001). En la publicación WO 00/35298 se describe el uso de goma de mascar para lograr una liberación controlada.
Administración Parenteral La Forma Polimorfa de la invención también puede ser administrada directamente en el torrente sanguíneo, en músculo, o en un órgano interno. Los medios apropiados para la administración parenteral incluyen la intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrastemal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo micro agujas), inyectores libres de agujas y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son soluciones típicamente acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes reguladores (preferiblemente a un pH de desde 3 hasta 9), pero para algunas aplicaciones, estas pueden ser más adecuadamente formuladas como una solución estéril no acuosa o como una forma seca que va ser utilizada en conjunto con un vehículo apropiado tal como agua estéril y libre de pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, pueden ser realizadas fácilmente utilizando técnicas farmacéuticas estándar que se conocen bien por aquellos capacitados en la técnica.
Las formulaciones para administración parenteral pueden ser formuladas para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación demorada, sostenida, pulsante, controlada, por objetivo y programada. De esta manera, la Forma Polimorfa de la invención puede ser formulada como una suspensión o un sólido, semi-sólido, o líquido tixotrópico para administración como un depósito implantado que provee liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos con fármaco y semi-sólidos y suspensiones que comprenden microesferas de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) cargadas con fármaco.
Administración Tópica La Forma Polimorfa de la invención también puede ser administrada tópicamente, (intra)dérmicamente, o transdérmicamente a la piel o mucosa. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos, apositos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden utilizarse liposomas. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, glicerina, polietilen glicol y propilen glicol. También pueden incorporarse mejoradores de la penetración -ver, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955- 958, by Finnin and Morgan (October 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen la liberación mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject (marca registrada), Bioject (marca registrada), etc.). La administración tópica también puede lograrse usando un parche, tal como un parche iontoforético transdérmico.
Las formulaciones para administración tópica pueden ser formuladas para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsante, controlada, por objetivo y programada.
La Forma Polimorfa de la invención también puede ser administrada de manera intranasal o por inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como un componente en partículas mezcladas, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco, como un rocío en aerosol procedente de un contenedor a presión, bomba, espray, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una neblina fina), o un nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado tal como el 1 ,1,1,2-tetrafiuoroetano o el 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosan o ciclodextrina.
El contenedor, a presión, bomba, espray, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión de una Forma Polimorfa de acuerdo con la invención y la cual comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para la dispersión, solubilización, o para alargar la liberación del activo, un(os) propelente(s) como disolvente(s) y un surfactante opcional, tal como triolato de sorbitan, ácido oleico, o un ácido oligoláctico.
Antes de utilizarse en una formulación de polvo seco o suspensión, el fármaco producto es micronizado a un tamaño adecuado para liberación por inhalación (típicamente menos de 5 mieras). Esto puede lograrse mediante un método de trituración apropiado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro en lecho fluidizado, procesamiento con fluido supercrítico para formar nano partículas, homogeneización de alta presión, o secado por aspersión.
Pueden formularse cápsulas (hechas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), ampolletas y cartuchos para usarse en un inhalador o insüflador de manera que contengan una mezcla de polvos del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del desempeño tal como /-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en la forma del monohidrato, preferiblemente ésta última. Otros excipientes adecuados incluyen al dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructuosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para usarse en un atomizador que utilice la electrohidrodinámica para producir una fina niebla puede contener desde 1 micro a 20 mg del compuesto de la invención por accionamiento y el volumen del accionamiento puede variar desde 1 micro L hasta 100 micro L. Una formulación típica puede comprender una Forma Polimorfa de acuerdo con la invención, propilen glicol, agua estéril, etanol, y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden ser utilizados en lugar del propilen glicol incluyen al glicerol y al polietilen glicol.
Pueden agregarse saborizantes adecuados, tal como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a aquellas formulaciones de la invención que tienen la intención de ser para administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada utilizando, por ejemplo, PLGA. Las formulaciones para liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsante, controlada, por objetivo y programada.
En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que libera una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen de manera que administren una dosis medida o "inhalada" que contenga de 1 micro g a 20 mg del compuesto. La dosis diaria total típicamente estará en el intervalo de 1 micro g a 100 mg, que pueden ser administrados en una única dosis o, más usualmente como dosis divididas a lo largo del día. i i Administración Rectal/Intravaginal ¡ La Forma Polimorfa de la invención puede ser administrada por vía rectal o vaginal, pori ejemplo, en la forma de un supositorio, óvulo, o enema. La mantequilla de cacao es una base tradicional para supositorios, pero pueden usarse varias alternativas según resulte adecuado. j ' Las formulaciones para administración por vía rectal/vaginal pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsante, controlada, por objetivo y programada. 1 Administración Ocular/ Aural 1 La Forma Polimorfa de la invención también puede ser administrada directamente al ojo! u oído, típicamente en la forma de gotas de una suspensión micronizada o solución en solución salina estéril, isotónica y de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen ungüentos, geles, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicio), obljeas, lentes y sistemas vesiculares o en partículas, tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol de polivinilo, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metil celulosa, o un polímero hetéropolisacárido, por ejemplo, goma gellan; conjuntamente con un conservador, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden ser liberadas mediante iontoforesis.
¡ Las formulaciones para administración por vía ocular/aural pueden formularse para i qué sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsante, controlada, por objetivo y programada.
Otras Tecnologías La Forma Polimorfa de la invención puede combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de ésta o polímeros que contienen polietilen glicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para usarse en cualquiera de los modos de administración antes mencionados.
Se ha encontrado que los ejemplos de complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, generalmente son útiles en la mayoría de las formas de dosificación y rutas de administración. Pueden usarse tanto complejo de inclusión como de no inclusión. Como una alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, puede usarse la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, esto es, como un portador, diluyente, o solubilizador. Los ejemplos más comúnmente utilizados para estos propósitos son las alfa-, beta-, y gamma-ciclodextrinas; las cuales se pueden encontrar en las publicaciones de patente internacionales nos. WO 91/11172, WO 94/02518, WO 98/55148 y en la publicación Evrard, B.,et al., Journal of Controlled Reléase 96 (3), pp. 403-410, 2004.
Dosificación Para el tratamiento o prevención de enfermedades gastrointestinales, un nivel adecuado de la Forma Polimorfa de esta invención es aproximadamente 0.0001 a 1000 mg por día, preferiblemente aproximadamente 0.001 a 100 mg por día, y más preferiblemente aproximadamente 0.005 a 50 mg por día, del compuesto activo. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces por día. En algunos casos, sin embargo, puede utilizarse dosis fuera de estos límites.
Estas dosis están basadas en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico fácilmente será capaz de determinar dosis para sujetos cuyo peso caiga fuera de este intervalo, tal como niños y gente de la tercera edad.
Para disipar cualquier duda, las referencias en la presente respecto a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
La Forma Polimorfa de la presente invención también puede opcionalmente combinarse con otros compuestos farmacológicamente activos, o con dos o más de otros compuestos farmacológicamente activos, particularmente para el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por actividad del receptor de 5-HT4. Por ejemplo, la Fórma Polimorfa de la presente invención, como se definió anteriormente, puede ser administrada de manera simultánea, secuencialmente o separadamente en combinación con uno o más agentes seleccionados de: - un analgésico opioide, por ejemplo morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxífeno, nalméfeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufma o pentazocina; - un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenamico, ácido mefenamico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetin o zomepirac; - un sedante barbitúrico, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental; - una benzodiazepina que tenga acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam; - un antagonista de Hl que tenga acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina; - un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona o dicloralfenazona; - un relajante músculo esquelético, por ejemplo, baclofen, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina; - un antagonista del receptor de NMDA, por ejemplo, extrometorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfínan) o su metabolito dextrorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfínan), cetamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex(marca registrada), una formulación de combinación de morfina y dextrometorfan), topiramato, neramexano o perzinfotel incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ifenprodil, traxoprodil o (-)-(i?)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi- 1 -piperidinil] - 1 -hidroxietil-3 ,4-dihidro-2( 1 H)-quinolinona; - un alfa-adrenérgico, por ejemplo, doxazosin, tamsulosin, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinil, o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-l,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina; - un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptiline o nortriptilina; - un anti-convulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato; - un antagonista de taquikinin (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1 , por ejemplo, (alfai?,9/?)-7-[3;5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10, l l -tetrahidro-9-metil-5 (4-metilfenil)-7H-[ 1 ,4]diazocino[2, 1 -g] [1 ,7]-naftiridina-6- 13-diona (TAK-637), 5-[[(2^,3S)-2-[(l/?)-l-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-l ,2-dihidro-3H-l ,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (25,3S); - un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinin, tolterodina, propiverina, cloruro de trospio, darifenacin, solifenacin, temiverina e ipratropio; - un inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, o lumiracoxib; - un analgésico de alquitrán de hulla, en particular paracetamol; - un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserin, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindore, eplivanserin, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion (marca registrada) o sarizotan; - un agonista de receptor vanilloide (por ejemplo, resiniferatoxin) o antagonistas (por ejemplo, capsazepina); - un agonista o antagonista del subtipo del canal de catión potencial de receptor transitorio (VI , V2, V3, V4, M8, A1); - un beta-adrenérgico tal como propranolol; - un anestésico local tal como mexiletina; - un corticosteroide tal como dexametasona; - un agonista o antagonista del receptor de 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT1B/1 D tal como eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan o rizatriptan; - un antagonista del receptor de 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinametanol (MDL- 100907); - un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3 -buten- 1 -amina (RJR-2403), (i?)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT- 594) o nicotina; - Tramadol (marca registrada); - un inhibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-l -piperazinil-sulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafíl), (6/?, 12ai?)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino[2^1 ^6, l]-pirido[3,4-b]indol-l ,4-diona (IC-351 o tadalafíl), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-l -il-l -sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,l-f][l ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l -isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-l -ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil] -2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3 -d]pirimidin-7-ona, 4- [(3 -cloro-4-me xibenzil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l -il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidin-5-carboxamida, 3-(l-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencensulfonamida; - un ligando alfa-2-delta tal como gabapentin, pregabalin, 3-metilgabapentin, ácido (lalfa,3 alfa,5alfa)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3 aminometil-5 metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3 amino-5 metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3 amino-5 metil-octanoico, (2iS',4iS -4-(3-clorofenoxi)prolina, (2>S,,4lS)-4-(3-fluorobencil)-prolina, ácido [( 1 ?,57?,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3 -( 1 -aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[l ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[l-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,,45)-(l-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (3S,5R)-3 aminometil-5 metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3 amino-5 metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3 amino-5 metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico y ácido (37?,47?,5 ?)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico; - un canabinoide: - un antagonista del receptor subtipo I del glutamato metabotrópico (mGluRl); - un inhibidor de la re-absorción de serotonina tal como sertralina, metabolito de sertralina desmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito de desmetil fluoxetina), fluyoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepin, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona; - un inhibidor de la re-absorción de la noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazapina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserin, buproprion, metabolito de buproprion hidroxibuproprion, nomifensina y viloxazina (Vivalan (marca registrada)), especialmente un inhibidor selectivo de la reabsorción de la noradrenalina tal como reboxetina, en particular (i ,S)-reboxetina; - un inhibidor de la reabsorción doble de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de clqmipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran e imipramina; - un inhibidor de la sintasa de óxido nítrico (iNOS) susceptible de inducción, tal como 5"-[2-[( í-iminoetil)amino] etil] -L-homocisteina, S- [2- [( 1 -iminoetil)-amino]etil] -4,4-dioxo-L-cisteiná, 5'-[2-[(l-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (25,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(l-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(l ^,3S)-3-amino-4-hidroxi-l-(5-tiazolil)-butil]tio] -5-cloro-3 -piridinecarbonitrilo ; 2- [ [( 1 R,3S)-3 -amino-4-hidroxi- 1 -(5 -tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (25',4^)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometii)fenil]tio]-5-tiazolebutanol, 2-[[(li?,3S)-3-amino-4-hidroxi-l-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3 piridincarbonitrilo, 2-[[(lR,35)-3-amino-4-hidroxi-l-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro; - un inhibidor de acetilcolinesterasa, tal como donepezil; - un antagonista de subtipo 4 de la prostaglandina E2 (EP4) tal como 7V-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-métilbencensulfonamida o ácido 4-[(15)-l-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il] carbonil } amino)etil]benzoico ; - un antagonista de leukotrieno B4; tal como ácido l-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP- 105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valerico (???-4057) o DPC-11870; - un inhibidor de la 5-lipoxigenasainhibidor, tal como zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-l-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil), 1 ,4-benzoquinona (CV-6504); - un bloqueador del canal de sodio, tal como lidocaína; - un bloqueador del canal de calcio, tal como ziconotida, zonisamida, mibefradil; - un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetron; - un fármaco de quimioterapia tal como oxaliplatin, 5-fluorouracilo, leukovolin, paclitaxel; - un antagonista de péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP); - un antagonista de bradiquinina (BK1 y BK2); - un bloqueador de canal dependiente de sodio y operado por voltaje (Navi.3, Navi.7, Navi.s); - un bloqueador del canal de calcio dependiente de voltaje (tipo N, tipo T); - un antagonista de P2X (receptor de ATP de tipo de canal de ión); - un antagonista de canal de ión sensible al ácido (ASIO a, ASIC3); y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Tales combinaciones ofrecen ventajas importantes, incluyendo actividad sinérgica, en la terapia.
Combinación del Fármaco y Kit Una modalidad de la presente invención consiste en una combinación de una Forma Polimorfa de la presente invención, y un fármaco para enfermedades gastrointestinales. Una "combinación" de acuerdo con la invención puede estar presente como una "combinación fija" o como un "kit de una combinación de partes." Se define una "combinación fija" como una combinación en donde están presentes en una unidad (i) cuando menos un fármaco para enfermedades gastrointestinales y (ii) una Forma Polimorfa. Se define un "kit de una combinación de partes" cuando están presentes en más de una unidad (i) cuando menos un fármaco para enfermedades gastrointestinales y (ii) una Forma Polimorfa. Los componentes del "kit de una combinación de partes" pueden ser administrados simultáneamente, secuencialmente o separadamente. La proporción molar del fármaco para enfermedades gastrointestinales a la Forma Polimorfa que se utiliza de acuerdo con la invención está dentro del intervalo de desde 1 : 100 hasta 100:1 , tal como desde 1 :50 hasta 50: 1 o desde 1 :20 hasta 20: 1 o desde 1 : 10 hasta 10: 1. Los dos fármacos pueden ser administrados de manera separada en la misma proporción. Ejemplos son otros agonistas de 5-HT4, inhibidores de bomba de protones, antagonistas del receptor de H2, y fármacos para IBS o estreñimiento. Estos ejemplos son agentes bloqueadores de H2 tales como la cimetidina, ranitidina; así como también inhibidores de la bomba de protones tales como benzimidazoles de piridinil-metilsulfinilo tales como el omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol o sustancias relacionadas tales como el leminoprazol.
La presente invención también se extiende a una combinación que comprende la Forma Polimorfa I y/o la Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico y uno o más agentes terapéuticos. Como aquellos enlistados anteriormente, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de condiciones de enfermedad mediadas por actividad del receptor de 5-HT4.
Ejemplos Los siguientes ejemplos son solamente para referencia.
Análisis Difracción de Polvos de Rayos X Los análisis PXRD se llevaron a cabo utilizando un difractómetro de polvos de rayos X Rigaku RINT-TTR empleando radiación de Cu-?a. Las muestras también se midieron bajo condiciones de alta/baja temperatura utilizando el adjunto del sujetador de muestra de temperatura variante. El instrumento se equipó con un tubo de rayos X de enfoque fino. El voltaje y amperaje del tubo se estableció a 50 kV y 300 mA respectivamente. Las rendijas de divergencia y difusión se establecieron a 0.25° y la rendija de recepción se estableció a 0.15 mm. Se detectó la radiación difractada mediante un detector de centelleo de Nal. Se utilizó un barrido continuo theta de tetha-dos a 4 min (tamaño de paso 0.02 °) desde 3 hasta 40 2-Theta°. Se analizó un estándar de silicio para verificar el alineamiento de la máquina. Los datos se recolectaron y analizaron usando un sistema de rayo X Rigaku. Se prepararon las muestras para análisis colocándolas en un sujetador de muestra de aluminio que es girado horizontalmente a 60 rpm durante la recopilación de datos.
Análisis de termogravimetría / análisis térmico diferencial (TG/DTA) Se llevó a cabo TG/DTA usando un sistema Seiko 6200R system. Se colocó la muestra en una charola de aluminio de TG/DTA. Se calentó cada muestra bajo purga de nitrógeno a una velocidad de 5 °C /min, hasta una temperatura final de 300 °C. Los valores reportados se redondearon y por lo tanto deberán ser considerados como aproximaciones.
Calorimetría por barrido diferencial (DSQ El análisis DSC se llevó a cabo usando el equipo Seiko DSC 6200R o Mettler Toledo DSC822. La muestra se colocó en una charola de aluminio de DSC y se registro el peso exactamente. La charola se cubrió con una tapa y entonces se pinchó el borde. Se calentó cada muestra bajo una purga de nitrógeno a una velocidad de 5 °C /min, hasta una temperatura final de 220 o 200 °C. Se utilizó metal de Indio como el estándar de calibración. Los valores reportados se redondearon y deberán ser considerados, por lo tanto, como aproximaciones.
Espectrometría FT-IR Los espectros infrarrojos se adquirieron en un espectro fotómetro Shimadzu IRPrestage-21 (FT-IR) equipado con una fuente de haz de alambre calentado y recubierto de negro, un separador de haz de germanio revestido sobre bromuro de potasio (KBr), y un detector piroeléctrico de alta sensibilidad (DLATGS). Cada espectro representa 40 barridos co-agregados qué se recolectaron a una resolución espectral de 4 cm"1. La preparación de la muestra consistió en colocar el disco de KBr, preparado a partir de la muestra y KBr. Se adquirió un conjunto de datos de antecedentes con un disco en blanco de KBr sin muestra. Se adquirió un espectro Log MR (R= reflectancia) tomando una proporción de estos dos conjuntos de datos contrastándolos unos con otros. Se llevó a cabo la calibración de la longitud de onda usando poliestireno. Los valores reportados se redondearon y deberán ser considerados, por lo tanto, como aproximaciones.
Estudio de higroscopicidad por análisis de adsorción dinámica de vapor (DVS) Se llevó a cabo el estudio de higroscopicidad usando Surface Measurement Systems DVS-1. La muestra se colocó en una microbalanza en el instrumento. Después de que la muestra se secó bajo un ambiente de 0% de humedad a 25 °C, se elevó la humedad relativa a 95% HR con incrementos de 5% HR, manteniendo la muestra en cada paso hasta que se logró la calibración. Después de completar el ciclo de adsorción, se secó la muestra a 10%HR usando el mismo procedimiento (ciclo de desorción). Se monitoreo el cambio de peso durante el ciclo de adsorción/desorción, se consideró la naturaleza higroscópica de la muestra que se iba a determinar.
Ejemplo 1 Preparación del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxíIico de acuerdo con el proceso convencional.
Se agitó una mezcla de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (89 mg, 0.18 mmol, PCT WO2006090224 Ejemplo 1, Paso 5) en tetrahidrofurano (1 mL), metanol (1 mL) e hidróxido de sodio acuoso 2 N (l mL) a 70 °C por 17 h. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N (l mL) y el precipitado formado se filtró. Se trituró el precipitado con dietiléter para dar 50 mg (58%) del compuesto de título como un sólido de color blanco. ?-NMR (DMSO-d6) delta: 7.59 (1 ?, dd, J = 8.1 , 8.4 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1 H, d, J= 8.1 Hz), 4.93 (2 H, q, J= 8.7 Hz), 4.19 (2 H, d, J= 5.9 Hz), 3.75-3.62 (2 H, m), 3.48-3.30 (2 H, m), 2.90-2.74 (2 H, m), 2.50 (2 H, s), 2.29-2.13 (2 H, m), 1.94-1.23 (9 H, m).
No se observó una señal debida a C02H.
MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +, 471 (M-H) \ IR (KBr) v : 2950, 1617, 1527, 1188, 1113 cm'V Análisis calculado para C22H27N206F3: C, 55.93; H, 5.76; N, 5.93. Encontrado: C, 55.72; H, 5.78; N, 5.80.
Ejemplo 2 Preparación de la Forma Polimorfa I de ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxíüco Se disolvió una mezcla de ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol- 3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]-metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (40 mg, 0.085 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 mL) mediante mezclado por sonicación y vórtice, y posteriormente se congeló en un congelador a -40 °C durante varias horas. La mezcla i resultante se secó al vacío durante toda la noche para dar un sólido amorfo que se secó por congelación. Se agregó acetato de etilo (0.8 mL) a la muestra y la mezcla se calentó a 65 °C para disolución. La solución resultante se enfrió gradualmente a temperatura ambiente en tres días. Se recolectó el precipitado mediante filtración y se secó para aportar 27 mg de un sólido de color blanco. Posteriormente se suspendió en acetato de etilo una parte del sólido de color blanco durante 1 día a 40 °C y 5 días a temperatura ambiente para aportar una forma cristalina de ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]-metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico.
Se observaron las mismas señales en los espectros de ?-NMR y MS. m.p. (inicio de DSC): 169 °C.
Cristalinidad por PXRD: Cristal (Fig.2). Picos principales a 2-Theta°: 5.9, 9.3, 9.8, 1 1.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5 y 24.9. Cada pico tiene un margen de error de +/- 0.2.
IR (KBr) v: 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1 180, 1 164, 1 120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 y 556 era'1, Cada pico tiene un margen de error de +/- 2 era'1.
Análisis calculado para C22H27N206F3: C, 55.93; H, 5.76; N, 5.93. Encontrado: C, 56.10; H, 5.75; N, 5.99.
Ejemplo 3 Preparación de la Forma Polimorfa del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}mctil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico Se disolvió una lechada de ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol- 3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]-metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (1.326 kg, 2.807 mol, un sólido de color blanco) en acetato de etilo (18.564 L) a 70 °C. La solución se enfrió a 64 °C durante 35 minutos y se agregaron a la mezcla 200 mg de una semilla de la Forma Polimorfa I (0.423 mmol). La mezcla se enfrió a 40 °C sobre un periodo de 5 h y se agitó a esta temperatura por 14.5 h. Se enfrió gradualmente la lechada a 19 °C durante un periodo de ,6 h y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 46 h. Se recolectó el precipitado i formado mediante filtración y la torta del filtro se lavó con 2.0 L de acetato de etilo. La torta del filtro se secó bajo presión reducida a 50 °C para aportar 1.140 kg de la forma cristalina deseada del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il] metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (86%).
Análisis calculado para C22H27N206F3: C, 55.93; H, 5.76; N, 5.93. Encontrado: C, 55.76; H, 5.74; N. 5.85.
Los otros datos analíticos son los mismos que aquellos del Ejemplo 2 anterior.
Ejemplo 4 Preparación de la Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazoW-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico Método de preparación La Forma Polimorfa I comienza a transformarse a la Forma Polimorfa II a aproximadamente 1 10 °C Método de Preparación 2 Se colocó la Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (5 mg) en el sujetador de muestra de temperatura variable del PXRD, y la temperatura del sujetador de muestra se elevó a 120 °C y se mantuvo por 10 minutos, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente sin flujo de nitrógeno hacia el sujetador de muestra para aportar la Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico. La conversión a la Forma Polimorfa II se confirmó mediante monitoreo in situ del espectro de PXRD. m.p. (inicio del DSC): 167 °C.
Cristalinidad por PXRD: Cristal (Fig.3). Picos principales a 2-Theta° 5.8, 9.7, 10.5, 1 1.8, 12.4, 13.5, 14.2, 14.6-14.9, 15.4, 17.8, 18.2, 19.9-20.5, 21.2, 21.8, 23.6, 24.1 y 24.6. Cada pico tiene un margen de error de +/- 0.2.
IR (KBr) v : 2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1 180, 1 164, 1 121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654 y 555 cm"1. Cada pico tiene un margen de error de +/- 2 cm"1.
Ejemplo 5 En el estudio de higroscopicidad mediante análisis de adsorción dinámica de vapor (DVS), la Forma Polimorfa I absorbe menos de 0.2% en peso bajo una humedad relativa (HR) del 90% a 25 °C. Por otra parte, el sólido de color blanco descrito en la publicación WO2006/090224 del arte previo, absorbe 1.2% y 5.5% en peso de agua bajo una HR de 85% y HR de 90%, respectivamente. La siguiente Tabla 1 muestra el % de ganancia de peso de la Forma Polimorfa I y del sólido blanco descrito en la publicación WO2006/090224 del arte previo. < Tabla 1 Ejemplo 6 El estudio de estabilidad de estado sólido se llevó a cabo usando una cámara de control de temperatura/humedad Nagano Science Constant LH-20-1 1M, LH-21-11M, LTL- 200D3CJ-14 o LTX-01. La muestra se colocó en la cámara y se expuso a 25 °C/60% HR, 40 °C/75% HR y/o se irradió con una lámpara de Xenón. Se evaluaron mediante XRPD, TG/DTA o DSC, HPLC, o análisis de microbalanza la forma cristalina, comportamiento térmico, pureza y/o cambio de peso, respectivamente, de la muestra resultante después de la exposición o irradiación.
Se encontró que la Forma Polimorfa era estable.
La Figura 1 muestra el patrón de PXRD del producto de referencia descrito en WO2006/090224. La Figura 2 muestra en patrón de PXRD de la Forma Polimorfa I. La Figura 3 muestra el patrón de PXRD de la Forma Polimorfa II.
Como se indica por la comparación entre la Figura 1, Figura 2 y Figura 3, ninguna de la Forma Polimorfa I ni la Forma Polimorfa II corresponde al producto de referencia descrito en WO2006/090224, lo cual claramente muestra que tanto la Forma Polimorfa I como la Forma Polimorfa II son formas polimórficas novedosas y distintas.

Claims (12)

Reivindicaciones
1. La Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3 -il]oxi } metil)piperidin- 1 -il] metil } -tetrahidro-2H-piran-4-carboxí lico, la cual se caracteriza por un patrón de difracción de polvos de rayos X (PXRD) obtenido mediante irradiación con radiación de Cu-?a que incluye picos principales a 2-Theta° 5.9, 9.3, 9.8, 1 1.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5 y 24.9 +/- 0.2.
2. La Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3 -il] oxi } metil)piperidin- 1 -il]metil } -tetrahidro-2H-piran-4-carboxí lico, de conformidad con la reivindicación 1, la cual se caracteriza adicionalmente por calorimetría de barrido diferencial (DSC) en el cual presenta un evento endotérmico a aproximadamente 169 °C.
3. La Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3 -il] oxi } metil)piperidin- 1 -il] metil } -tetrahidro-2H-piran-4-carboxí lico, de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, la cual se caracteriza además por un espectro (KBr) infrarrojo (IR) que muestra bandas de absorción a 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1 180, 1 164, 1 120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 y 556 +/- 2 cm"1.
4. La Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, la cual se caracteriza por un patrón de difracción de polvos de rayos X (PXRD) obtenidos mediante irradiación con radiación de Cu-?a, el cual incluye picos principales a 2-Theta° 5.8, 9.7, 10.5, 1 1.8, 12.4, 13.5, 14.2, 14.6-14.9, 15.4, 17.8, 18.2, 19.9-20.5, 21.2, 21.8, 23.6, 24.1 y 24.6 +/- 0.2.
5. La Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, de conformidad con la reivindicación 4, la cual además se caracteriza por calorimetría de barrido diferencial (DSC) en la que presenta un evento endotérmico a aproximadamente 167-169 °C.
6. La Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, de conformidad con la reivindicación 4 o 5, la cual se caracteriza además por un espectro (KBr) de infrarrojo (IR) que muestra bandas de absorción a 2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1 180, 1 164, 1121 , 1095, 1059, 1031 , 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654 y 555 +/- 2 cm"1.
7. Una composición farmacéutica que incluye una Forma Polimorfa del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, conjuntamente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Una Forma Polimorfa del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-behzisoxazol-3 -iljoxi } metil)piperidin- 1 -iljmetil } -tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usarse como un medicamento.
9. Uso de una Forma Polimorfa del ácido 4-{[4-({ [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3 -iljoxi }metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, en la preparación de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de una condición de enfermedad mediada por la actividad del receptor de 5-HT4.
10. Un método de tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por actividad del receptor de 5-HT4, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de una Forma Polimorfa del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-beñzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, a un animal, incluyendo un ser humano, que requiere dicho tratamiento.
! 11. Un proceso para la preparación de la Forma Polimorfa I del ácido 4-{[4-({[;4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el cual comprende el paso de recristalización del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico a partir de un disolvente orgánico que incluye acetato de etilo.
12. Un proceso para la preparación de la Forma Polimorfa II del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l ,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, el cual comprende el paso de colocar ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-l,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-l-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico a una temperatura de 1 10 °C o más elevada.
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