ES2618494T3 - Forma polimórfica del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro -2H-piran-4-carboxílico - Google Patents

Abstract

Forma polimórfica cristalina I del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil) piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X (PXRD) obtenido mediante irradiación con radiación de Cu-KR que incluye picos principales a 2-Thetaº 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2-19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 y 24,9 +/- 0,2

Description

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DESCRIPCION

Forma polimorfica del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro -2H-piran-4-carbox^lico

Campo tecnico

La presente invencion se refiere a la forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2- bendsoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico definida en la reivindicacion 1, a procesos para su preparacion, composition y uso de la misma.

Antecedentes de la tecnica

Se describe el acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro- 2H-piran-4-carbox^lico en el documento W02006/090224 como un antagonista del receptor de 5-HT4, que es util en el tratamiento o alivio de las afecciones de enfermedades mediadas por la actividad del receptor de 5-HT4; en particular actividad agonistica del receptor de 5-HT4, tal como enfermedad de reflujo gastroesofagico (ERGE), enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gastrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional (DP), sindrome del intestino irritable (SII), estrenimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofagica, gastritis, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migrana, enfermedad neurologica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y sindrome de apnea (Vease {NPL 1}TiPs, 1992, 13, 141; {NPL 2} Ford A. P. D. W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; {NPL 3} Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res.,1992, 26, 405; {NpL 4} Richard M. Eglen et al., TiPS, 1995, 16, 391; {NpL 5} Bockaert J. et al., CNS Drugs, I, 6; {NPL 6} Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; y {NPL 7} Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150-59).

Los metodos conocidos previamente de preparacion de acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol -3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico, descritos en el documento W02006/090224, han producido simplemente un solido de color blanco, que no es un cristal o mezcla de otras formas cristalinas.

Lista de citacion

Literatura de Patente {PL 1} W02006/090224

{PL 2} Patente de Estados Unidos n.° 6.106.864

{PL 3} WO 00/35298

{PL 4} WO 91/11172

{PL 5} WO 94/02518

{PL 6} WO 98/55148.

Literatura de no patente

{NPL 1} Bockaert J. et al., TiPs 13; 141-45, 1992 {NPL 2} Ford A. P et al., Med. Res. Rev. 13: 633-62, 1993 {NPL 3} Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res. 26; 405-17, 1992 {NPL 4} Richard M. Eglen et al., TiPs 1b; 391-98, 1995 {NPL 5} Bockaert J. et al., CNS Drugs 1; 6-15, 1994

{NPL 6} Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 43; 913-18, 1993

{NPL 7} Kaumann A. J. et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 344; 150-59, 1991

{NPL 8} Remington's Pharmaceutical Sciences, 19 a Edition (Mack Publishing Company, 1995)

{NPL 9} Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, de Liang and Chen (2001).

{NPL 10} Tablets, Vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).

{NPL 11} Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, de Verma et al. (2001)

{NPL 12} J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, de Finnin and Morgan (octubre 1999).

{NPL 13} Evrard, B., et al., Journal of Controlled Release 96 (3), pag. 403-410, 2004.

Sumario de la invencion

Problema tecnico

Como conocen bien los expertos en la materia, ha sido un fin deseable encontrar o preparar un cristal o forma cristalina en el desarrollo del farmaco a partir de diversos puntos de vista que incluyen la formulation y fabrication del farmaco (Vease Byrn S. R. et al., Solid-State Chemistry of Drugs 2a ed., pag. 3-43 y 461-503, 1999, SSCI, Inc.).

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De acuerdo con esta linea, se han hecho grandes esfuerzos para encontrar o preparar un cristal o forma cristalina del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bendsoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxi- lico ya que dicho compuesto se desvelo en 2006 (documento W02006/090224) por Pfizer. Por ejemplo, esteres, tales como acetato de etilo, alcoholes, tales como metanol, etanol y alcohol isopropilico, nitrilos, tales como acetonitrilo, eteres, tales como eter dietilico y MTBE (metil t-butil eter), cetonas, tales como acetona y metil etil cetona, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano y cloroformo se usaron como disolventes de recristalizacion, pero todos ellos resultaron un fracaso.

A pesar de tales grandes esfuerzos, no se han identificado todavia formas cristalinas farmaceuticamente adecuadas de dicho compuesto.

Como se ha mencionado anteriormente, cuando se uso acetato de etilo como un disolvente de recristalizacion de una manera usual llevada a cabo por expertos en la materia, solo se han obtenido resultados infructuosos. Despues de un exhaustivo y cuidadoso estudio, los inventores de la presente invencion han conseguido descubrir una condicion muy especial y unica de preparacion de la forma cristalina usando acetato de etilo, que puede proporcionar la forma cristalina tan anticipada (forma polimorfica cristalina I) de dicho compuesto.

Como se desvela en el ejemplo operativo de la presente invencion, se suspendio un solido de color blanco de dicho compuesto en acetato de etilo durante 1 dia a 40 °C y 5 dias a temperatura ambiente para dar lugar a la forma polimorfica cristalina I. Los expertos en la materia habian pensado sobre tal condicion de cristalizacion.

Ademas, una vez que se obtiene la semilla de la forma cristalina, la misma forma cristalina puede obtenerse facilmente en una sintesis a escala pequena. En sintesis a gran escala, el control de temperatura es esencial para preparar una forma cristalina farmaceuticamente aceptable.

De acuerdo con esta linea, es un objeto de esta invencion proporcionar una forma cristalina farmaceuticamente adecuada del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H- piran-4-carboxilico, que puede prepararse, facil, economica y reproductiblemente para su uso en una formulacion farmaceutica que tiene unas caracteristicas de rendimiento consistente, tales como las relacionadas con la estabilidad y la biodisponibilidad. Tambien es un objeto de esta invencion proporcionar procesos para la preparacion de composiciones que las contienen y usos de tales formas polimorficas.

Solucion al problema

Por lo tanto, la invencion proporciona:

[1] La forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil) piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico, que se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) obtenido por irradiacion con radicacion Cu-Ka que incluye picos principales a 2-Theta° 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2, 19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 y 24,9 +/- 0,2;

[2] La forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol -3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico como se describe en [1], que se caracteriza adicionalmente por una calorimetria de barrido diferencial (DSC, velocidad de calentamiento 5 °C/min) en el que presenta un evento endotermico a aproximadamente 169 °C;

[3] La forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin -1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico como se describe en [1] o [2], que se caracteriza adicionalmente por un espectro (KBr) infrarrojo (IR) que muestra bandas de absorcion a 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 y 556 +/- 2 cm-1;

[4] Una composicion farmaceutica que incluye la forma polimorfica cristalina del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico como se describe en una cualquiera de [1] a [3], junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables;

[5] La forma polimorfica del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil} -tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico como se describe en una cualquiera de [1] a [3] para su uso como un medicamento;

[6] El uso de la forma cristalina del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi} metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico como se describe en una cualquiera de [1] a [3], o una composicion farmaceutica como se describe [4], en la preparacion de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profilactico de la enfermedad de reflujo gastroesofagico (ERGE), enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gastrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional (DP), sindrome del intestino irritable (SII), estrenimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofagica, gastritis, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migrana, enfermedad neurologica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes o sindrome de apnea;

[7] Un proceso para preparar una forma polimorfica cristalina I del acido 4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2- bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico como se describe en una cualquiera de [1] a [3], que comprende la etapa de suspension de un solido de color blanco del acido

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4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico en acetato de etilo para 1 d^a a 40 °C y 5 dias a temperatura ambiente; y

[8] Un proceso para preparar la forma polimorfica cristalina A, que se caracteriza por la cristalizacion a traves de la adicion de la semilla de la forma polimorfica cristalina I como se describe en una cualquiera de la reivindicacion 1 a la reivindicacion 3 a acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil} -tetrahidro -2H-piran-4-carboxNico en un disolvente organico que incluye acetato de etilo.

Efectos ventajosos de la invencion

Ahora se ha encontrado sorprendentemente, que este objeto se ha conseguido mediante la presente invencion, que proporciona formas polimorficas cristalinas del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil) piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico conocido como forma polimorfica cristalina I, y un proceso de la invencion para la preparation de cada uno de los mismos. Se ha encontrado que la forma polimorfica cristalina I es mas estable que el solido de color blanco desvelado en el documento W02006/090224 en la tecnica anterior. Ademas, en terminos de higroscopicidad la forma polimorfica cristalina I tienen una ventaja decisiva sobre el solido de color blanco desvelado en el documento W02006/090224 en la tecnica anterior. Ademas, se encontro que la forma polimorfica cristalina de la presente invencion es aplicable a sintesis a gran escala. La forma polimorfica cristalina I es una forma de cristal anhidro y tiene propiedades de estado solido para el desarrollo de una forma de dosificacion solida.

Breve description de los dibujos

{Fig. 1} La Figura 1 muestra el patron PXRD de un producto de referencia obtenido a partir del metodo de preparacion del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-metil}-tetrahidro -2H-piran-4-carbo- xilico descrito en el Ejemplo 1 del documento W02006/090224.

{Fig. 2} La Figura 2 muestra el patron PXRD de la forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4- (2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2- bencisoxazoi-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico I.

{Fig. 3} La Figura 3 muestra el patron PXRd de la forma polimorfica II del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2- bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico.

{Fig. 4} La Figura 4 muestra el espectro IR de la forma polimorfica cristalina I del acido

4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico. {Fig. 5} La Figura 5 muestra el espectro IR de la forma polimorfica cristalina II del acido

4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico.

Descripcion de las realizaciones

Por consiguiente, la presente invencion proporciona la forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico, que se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) obtenido por irradiation con radicacion Cu-Ka que incluye picos principales a 2-Theta° 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2-19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 y 24,9 +/- 0,2;

La forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin -1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico como se ha descrito anteriormente, que se caracteriza adicionalmente por una calorimetria de barrido diferencial (DSC) en el que presenta un evento termico endotermico a aproximadamente 169°C;

La forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il] metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico como se ha descrito anteriormente, que aun se caracteriza ademas por un espectro (KBr) infrarrojo (IR) que muestra bandas de absorcion a 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 y 556 +/- 2 cm-1;

Como un aspecto adicional de la invencion, se proporciona la forma polimorfica cristalina del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico de la presente invencion para uso como un medicamento.

Todavia como un aspecto adicional de la invencion, se proporciona el uso de la forma polimorfica del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico de la presente invencion en la fabrication de un medicamento para el tratamiento curativo, profilactico o paliativo de la enfermedad de reflujo gastroesofagico (ERGE), enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gastrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional (DP), sindrome del intestino irritable (SII), estrenimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofagica, gastritis, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migrana, enfermedad neurologica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y sindrome de apnea.

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La forma polimorfica cristalina del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]- metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico de la presente invencion tambien puede ser util para el tratamiento de un trastorno o afeccion seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedad de reflujo gastroesofagico (ERGE), enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gastrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional (DP), sindrome del intestino irritable (SII), estrenimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofagica, gastritis, nauseas, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migrana, enfermedad neurologica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y sindrome de apnea.

Las rutas sinteticas para la preparacion del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil) piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico se describen en el documento W02006/090224 y en la Seccion Ejemplo a continuacion.

La forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin -1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico puede prepararse por cristalizacion en una solucion de acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico en

acetato de etilo.

Pueden usarse disolventes organicos que incluyen acetato de etilo para la cristalizacion de la forma polimorfica cristalina I. Preferentemente, los ejemplos de disolventes que se pueden mezclar con acetato de etilo incluyen uno o mas disolventes seleccionados de: agua, alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; eteres tales como eter dietilico, terc-butil metil eter, dioxano y tetrahidrofurano; hidrocarburos tales como hexano, heptano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno y xileno; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; y sulfoxidos tales como dimetilsulfoxido.

Dependiendo de la concentration del compuesto, la velocidad de reduction de la temperatura en la recristalizacion es generalmente inferior a 100 °C/hora a una concentracion de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml. Preferentemente para la cristalizacion puede aplicarse, menos de 50 °C/hora, mas preferentemente menos de 20 °C/hora y lo mas preferentemente menos de 5 °C/hora.

La forma polimorfica cristalina del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil) piperidin-1-il]-metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico de la presente invencion puede administrarse sola o junto con uno o mas de otros farmacos (o en forma de cualquier combination de los mismos). Generalmente, se administraran en forma de una formulation en asociacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. El termino 'excipiente' se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto de la invencion. La election del excipiente dependera en gran medida de factores tales como el modo particular de administration, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificacion.

Por lo tanto, como un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona una composition farmaceutica que incluye la forma polimorfica cristalina del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)- piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico y uno o mas excipientes adecuados. La composicion es adecuada para el tratamiento de afecciones de enfermedad mediadas por la actividad del receptor de 5-HT4.

La expresion "forma polimorfica cristalina", como se usa en el presente documento, incluye la forma polimorfica cristalina I.

La pureza en peso de forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3- il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico de la presente invencion no esta limitada, pero preferente y esencialmente puede emplearse para realizaciones especificas en esta invencion.

Para evitar cualquier duda, la expresion 'esencialmente puro' cuando se usa en el presente documento significa al menos el 90 % en peso de pureza. Mas preferentemente, 'esencialmente puro' significa al menos el 95 % en peso de pureza y lo mas preferentemente significa al menos el 98 % en peso de pureza.

Las referencias en el presente documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profilactico.

Para administracion a animales no humanos, el termino 'farmaceutico' como se usa en el presente documento, puede reemplazarse por 'veterinario'.

Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la liberation de la forma polimorfica cristalina de la invencion y metodos para la preparacion, seran facilmente evidentes para los expertos en la materia. Tales composiciones y metodos para la preparacion pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edition (Mack Publishing Company, 1995).

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ADMINISTRACI6N ORAL

La forma polimorfica cristalina de la invencion puede administrarse oralmente. La administracion oral puede implicar tragado, de modo que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, y/o administracion bucal, lingual o sublingual por la cual el compuesto entra en el torrente sanguineo desde la boca.

Las formulaciones adecuadas para la administracion oral incluyen sistemas solidos, semisolidos y liquidos, tales como comprimidos, capsulas blandas o duras que contienen multi- o nanoparticulas, liquidos o polvos; grageas (incluyendo rellenados con liquidos); masticables; geles; formas de dosificacion de dispersion rapida; peliculas; ovulos; nebulizadores; y parches bucales/mucoadhesivos.

Las formulaciones liquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en capsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y comprenden normalmente un portador, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o mas agentes emulsionantes y/o agentes de suspension. Las formulaciones liquidas tambien pueden prepararse mediante la reconstitucion de un solido, por ejemplo, a partir de una bolsita.

La forma polimorfica cristalina de la invencion tambien puede usarse en formas de dosificacion rapida, desintegracion rapida, tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, de Liang and Chen (2001).

Para las formas de dosificacion de comprimidos, dependiendo de la dosis, el farmaco puede constituir de un 1 % en peso a un 80 % en peso de la forma de dosificacion, mas normalmente de un 5 % en peso a un 60 % en peso de la forma de dosificacion. Ademas del farmaco, los comprimidos generalmente contienen un desintegrante. Ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato sodico de almidon, carboximetilcelulosa sodica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sodica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidon, almidon pregelatinizado y alginato sodico. Generalmente, el desintegrante comprendera de 1 % en peso a 25 % en peso, preferentemente de 5 % en peso a 20 % en peso de la forma de dosificacion.

Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades cohesivas a una formulacion de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azucares, polietilenglicol, gomas naturales y sinteticas, polivinilpirrolidona, almidon pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos tambien pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverizacion, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidon y fosfato de calcio dibasico dihidratado. Los comprimidos tambien pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como sulfato de sodio y sulfuro de sodio y polisorbato 80, y deslizantes tales como dioxido de silicio y talco. Cuando estan presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0,2 % en peso al 5 % en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender del 0,2 % en peso al 1 % en peso del comprimido.

Los comprimidos tambien contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, calcio, estearato de cinc, estearilfumarato sodico y mezclas de estearato de magnesio con sulfato sodico de acido sulfurico. Los lubricantes comprenden generalmente del 0,25 % en peso al 10 % en peso, preferentemente del 0,5 % en peso al 3 % en peso del comprimido.

Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservantes y agentes enmascarantes del sabor.

Los comprimidos a modo de ejemplo contienen hasta aproximadamente el 80 % de farmaco, desde aproximadamente el 10 % en peso hasta aproximadamente el 90 % en peso de aglutinante, desde aproximadamente el 0 % en peso hasta aproximadamente el 85 % en peso de diluyente, desde aproximadamente el 2 % en peso hasta aproximadamente el 10 % en peso de desintegrante y desde aproximadamente el 0,25 % en peso hasta aproximadamente el 10 % en peso de lubricante.

Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante rodillos para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden ser alternativamente granuladas en humedo, en seco o en estado fundido, congeladas en estado fundido o extruidas antes de comprimir. La formulacion final puede comprender una o mas capas y puede estar recubierta o no revestida; incluso pueden estar encapsuladas.

La formulacion de los comprimidos se discute en Pharmaceutical Dosage Forms:

Tablets, Vol. 1, de H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).

Las peliculas orales consumibles para uso humano o veterinario son normalmente formas de dosificacion de pelicula delgada solubles en agua o hinchables en agua que pueden disolverse rapidamente o mucoadhesivos y comprenden normalmente una forma polimorfica cristalina de acuerdo con la invencion, un polimero filmogeno, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y

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un disolvente. Algunos componentes de la formulacion pueden realizar mas de una funcion.

La forma polimorfica cristalina de la invencion puede ser soluble en agua o insoluble. Un compuesto hidrosoluble comprende normalmente del 1 % en peso al 80 % en peso, mas normalmente del 20 % en peso al 50 % en peso, de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporcion de la composicion, normalmente hasta el 88 % en peso de los solutos. Alternativamente, la forma polimorfica cristalina de la invencion puede estar en forma de perlas multiparticuladas.

El polimero que forma la pelicula puede seleccionarse de polisacaridos naturales, proteinas o hidrocoloides sinteticos y esta presente normalmente en el intervalo del 0,01 al 99 % en peso, mas normalmente en el intervalo del 30 al 80 % en peso.

Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, saborizantes y mejoradores del sabor, conservantes, agentes estimulantes de la salivacion, agentes de enfriamiento, co-disolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes formadores de volumen, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes que enmascaran el sabor.

Las peliculas de acuerdo con la invencion se preparan normalmente mediante secado evaporativo de peliculas acuosas delgadas revestidas sobre un soporte de respaldo pelable o papel.

Esto puede hacerse en un horno o tunel de secado, normalmente un secador recubridor combinado o por secado por congelacion o al vacio.

Las formulaciones solidas para administracion oral pueden formularse para liberation inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Las formulaciones de liberacion modificada adecuada para los propositos de la invencion se describen en la Patente de Estados Unidos n.° 6,106,864. Se encuentran detalles de otras tecnologias de liberacion adecuadas, tales como dispersiones de alta energia y particulas osmoticas y recubiertas pueden encontrarse Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, de Verma et al. (2001). Se describe en el documento WO 00/35298 el uso de la goma de mascar puede conseguir una liberacion controlada.

ADMINISTRACION PARENTERAL

La Forma Polimorfica cristalina de la invencion tambien puede administrarse directamente en la corriente sanguinea, en el musculo o en un organo interno. Los medios adecuados para la administracion parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrastemal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutanea. Los dispositivos adecuados para administracion parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y tecnicas de infusion.

Las formulaciones parenterales son normalmente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse mas adecuadamente como una solucion no acuosa esteril o como una forma desecada a usarse en conjuncion con un vehiculo adecuado tal como agua esteril, libre de pirogenos.

La preparation de formulaciones parenterales en condiciones esteriles, por ejemplo, mediante liofilizacion, puede lograrse usando tecnicas farmaceuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia.

Las formulaciones para administracion parenteral se pueden formular para que sean de liberacion inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. De este modo, la forma polimorfica cristalina de la invencion puede formularse como una suspension o como un liquido solido, semisolido o tixotropico para administracion como un deposito implantado que proporciona una liberacion modificada del compuesto activo. Ejemplos de tales formulaciones incluyen estents y semisolidos recubiertos de farmacos y suspensiones que comprenden microesferas de poli(acido lactico-co-glicolico) (PLGA) cargadas con farmaco.

ADMINISTRACION TOPICA

La forma polimorfica cristalina de la invencion tambien puede administrarse por via topica, (intra)dermica o transdermicamente a la piel o mucosa. Las formulaciones tipicas para este proposito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, unguentos, polvos para pulverizar, apositos, espumas, peliculas, parches de piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. Tambien se pueden usar liposomas. Los vehiculos tipicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina liquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse mejoradores de la penetration - vease, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955958, de Finnin and Morgan (octubre 1999).

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Otros medios de administracion topica incluyen la administration por electroporation, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis y microaguja o inyeccion sin aguja (por ejemplo, Powderject (marca registrada), Bioject (marca registrada), etc.). La administracion topica tambien puede conseguirse usando un parche, tal como un parche transdermico iontoforetico.

Las formulaciones para administracion topica pueden formularse para liberation inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

La forma polimorfica cristalina de la invention tambien puede administrarse intranasalmente o por inhalation, normalmente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como particula de componente mixta, por ejemplo, mezclado con fosfolipidos, tal como fosfatidilcolina) de un inhalador de polvo seco, como pulverization de aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que usa electrohidrodinamica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.

El recipiente, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador presurizado contiene una solution o suspension de una forma polimorfica cristalina de acuerdo con la invencion que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberacion del agente activo, un propulsor o propulsores como disolvente y un agente tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitan, acido oleico o un acido oligolactico.

Antes de su uso en una formulation en polvo seco o en suspension, el producto farmaceutico se microniza hasta un tamano adecuado para su administracion por inhalacion (normalmente menos de 5 micras). Esto puede conseguirse mediante cualquier metodo de trituration apropiado, tal como molienda en chorro espiral, molienda en chorro de lecho fluido, procesamiento de fluido supercritico para formar nanoparticulas, homogeneizacion a alta presion o secado por aspersion.

Las capsulas (fabricadas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), ampollas y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invencion, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidon y un modificador de rendimiento, tales como /-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferentemente la ultima. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulacion en solucion adecuada para uso en un atomizador que utiliza electrohidrodinamica para producir una niebla fina puede contener de 1 micro g a 20 mg del compuesto de la invencion por actuation y el volumen de actuation puede variar de 1 micro l a 100 micro l. Una formulacion tipica puede comprender una Forma Polimorfica cristalina de acuerdo con la invencion, propilenglicol, agua esteril, etanol y cloruro sodico. Disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.

Pueden anadirse sabores adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sodica, a las formulaciones de la invencion destinadas a la administracion inhalada/intranasal.

Las formulaciones para administracion inhalada/intranasal se pueden formular para liberacion inmediata y/o modificada utilizando, por ejemplo, PLGA. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificacion se determina por medio de una valvula que suministra una cantidad dosificada. Las unidades de acuerdo con la invencion estan normalmente dispuestas para administrar una dosis medida o "inhalada" que contiene de 1 micro g a 20 mg del compuesto. La dosis diaria global estara normalmente en el intervalo de 1 micro g a 100 mg, que puede administrarse en una dosis unica o, mas usualmente, como dosis divididas a lo largo del dia.

ADMINISTRACION RECTAL/INTRAVAGINAL

La forma polimorfica cristalina de la invencion puede administrarse rectal o vaginalmente, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La mantequilla de cacao es una base tradicional para supositorios, pero pueden usarse varias alternativas segun sea apropiado.

Las formulaciones para administracion rectal/vaginal pueden formularse para ser liberacion inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

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ADMINISTRACION OCULAR/AURAL

La forma polimorfica cristalina de la invencion tambien se puede administrar directamente al ojo o al oido, normalmente en forma de gotas de una suspension o solucion micronizada en solucion salina esteril, isotonica, ajustada al pH. Otras formulaciones adecuadas para la administracion ocular y aural incluyen unguentos, geles, implantes, obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas, biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbibles, colageno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona). Un polimero tal como acido poliacrilico unido cruzado, alcohol polivimlico, acido hialuronico, un polimero celulosico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polimero heteropolisacarido, por ejemplo, goma gellan, se pueden incorporar junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones tambien pueden administrarse por iontoforesis.

Las formulaciones para la administracion ocular/aural se pueden formular para que sean de liberacion inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada.

OTRAS TECNOLOGfAS

La forma polimorfica cristalina de la invencion puede combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de los mismos o polimeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolucion, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administracion antes mencionados.

Los complejos de farmaco-ciclodextrina, por ejemplo, resultan generalmente utiles para la mayoria de las formas de dosificacion y vias de administracion. Pueden usarse complejos de inclusion y no de inclusion. Como alternativa a la complejacion directa con el farmaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir, como vehiculo, diluyente o solubilizante. Los mas comunmente usados para estos propositos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de los cuales pueden encontrarse en las Publicaciones Internacionales n.° WO 91/11172, WO 94/02518, WO 98/55148 y Evrard, B. et al., Journal of Controlled Release 96 (3), pag. 403-410, 2004.

DOSIFICACI6N

Para el tratamiento o la prevencion de enfermedades gastrointestinales, un nivel de dosificacion adecuado de la forma polimorfica cristalina de esta invencion es de aproximadamente 0,0001 a 1000 mg por dia, preferentemente de aproximadamente 0,001 a 100 mg por dia, y mas preferentemente de aproximadamente 0,005 a 50 mg por dia, del compuesto activo. Los compuestos se pueden administrar en un regimen de I a 4 veces al dia. En algunos casos, sin embargo, puede usarse una dosis fuera de estos limites.

Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El medico podra facilmente determinar las dosis para los sujetos cuyo peso cae fuera de este intervalo, como los lactantes y los ancianos. Para evitar dudas, las referencias en el presente documento al "tratamiento" incluyen referencias al tratamiento curativo, paliativo y profilactico.

La forma polimorfica cristalina de la presente invencion tambien puede combinarse opcionalmente con otro compuesto farmacologicamente activo, o con dos o mas compuestos farmacologicamente activos, particularmente para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico (ERGE), enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gastrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional (DP), sindrome del intestino irritable (SII), estrenimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofagica, gastritis, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migrana, enfermedad neurologica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes o sindrome de apnea. Por ejemplo, la forma polimorfica cristalina de la presente invencion, tal como se ha definido anteriormente, se puede administrar simultanea, secuencial o separadamente en combinacion con uno o mas agentes seleccionados entre:

- un analgesico opioide, por ejemplo, morfina, heroina, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levallorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaina, codeina, dihidrocodeina, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;

- un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), por ejemplo, aspirina, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetin o zomepirac;

- un sedante barbiturico, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental;

- una benzodiazepina que tenga accion sedante, por ejemplo, clordiazepoxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;

- un antagonista de H1 que tenga accion sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclicina;

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- un sedante, tal como glutetimida, meprobamato, metacualona o dicloralfenazona;

- un relajante musculo esqueletico, por ejemplo, baclofen, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina;

- un antagonista del receptor de NMDA, por ejemplo dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan), cetamina, memantina, pirroloquinolin quinina, acido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxNico, budipina, EN-3231 (MorphiDex (marca registrada), una formulacion de combinacion de morfina y dextrometorfan), topiramato, neramexano o perzinfotel que incluye un antagonista de NR2B, por ejemplo ifenprodilo, traxoprodilo o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fl uorofeni l)-4-hidroxi-1 -piperid inil] -1-hidroxietil-3,4-dihidro-2(1 H)-quinolinona;

- un alfa-adrenergico, por ejemplo, doxazosin, tamsulosin, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinilo o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina;

- un antidepresivo triciclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;

- un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato;

- un antagonista de taquicinina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo (alfaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,l-g][1,7]- naftiridin-6-l3-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(lK)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil] -metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5- (trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2- fenilpiperidina (2s,3S);

- un antagonista muscarinico, por ejemplo, oxibutinina tolterodina, propiverina, cloruro de trospio, darifenacin, solifenacin, temiverina y ipratropio;

- un inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, o lumiracoxib;

- un analgesico de alquitran de hulla, en particular paracetamol;

- un neuroleptico, tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindore, eplivanserin, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion (marca registrada) o sarizotan;

- un agonista de receptor vainilloide (por ejemplo, resiniferatoxina) o antagonista (por ejemplo, capsazepina);

- un agonista o antagonista del subtipo del canal de cation potencial de receptor transitorio (V1, V2, V3, V4, M8, A1);

- un beta-adrenergico, tal como propranolol;

- un anestesico local, tal como mexiletina;

- un corticoesteroide tal como dexametasona;

- un agonista o antagonista de receptor de 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT1B/1D tal como eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan o rizatriptan;

- un antagonista de receptor de 5-HT2A, tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]

-4-piperidinametanol (MDL-100907);

- un analgesico colinargico (nicotinico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR-2403), (R)-5-(2- azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina;

- Tramadol (marca registrada);

- un inhibidor de PDEv, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1 -metil-3-n-propil-

1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo), (6R,l2aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-

(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]-pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona (IC-351 o tadalafilo), 2-[2-etoxi-5-(4-etil- piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo), 5-(5-acetil-2- butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi -3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-

etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-

[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida,

3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro

-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida;

- un ligando alfa-2-delta, tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentin, acido (lalfa, 3alfa, 5alfa)

(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acetico, acido (3S,5R)-3aminometil-5metil-heptanoico, acido

(3S,5R)-3amino- 5metil-heptanoico, acido (3S,5R)-3amino-5metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, acido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acetico, 3-(1-aminometil- ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, acido (3S,4S) -(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil}-acetico, acido (3S,5R)-3aminometil-5metil-octanoico, acido (3S,5R) -3amino-5metil-nonanoico, acido (3S,5R)-3amino-5metil-octanoico, acido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil- heptanoico y acido (3R,4R,5R)-3- amino-4,5-dimetil-octanoico;

- un canabioide;

- un antagonista del receptor subtipo 1 del glutamato (mGluRI);

- un inhibidor de la recaptacion de serotonina como sertralina, metabolito de sertralina, desmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito de desmetil fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;

- un inhibidor de la recaptacion de noradrenalina (norepinefrina), como maprotilina, lofepramina, mirtazapina,

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oxaprotilina, fesolamina, tomoxetina, mianserina, buproprion, metabolito bupropionico hidroxibuproprion, nomifensina y viloxazina (Vivalan (marca registrada)), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptacion de noradrenalina, tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;

- un inhibidor de recaptacion doble de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran and imipramina;

- un inhibidor inducible de la sintasa de oxido nitrico (iNOS), tal como S-[2-[(1- iminoetil)amino]etil]-1-homocistema,

S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-1-cistema, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-1-dstema, acido

(2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridinacarbonitrilo; 2-[[(lR,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3piridinacarbonitrilo,

2-[[(lR,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-

[4-[2-(3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina o guanidinoetildisulfuro;

- un inhibidor de acetilcolinaesterasa, tal como donepezil;

- un antagonista del subtipo 4 de la prostaglandina E2 (EP4), tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-

dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o acido

4-[(1S)-1-({[5-cloro- 2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico;

- un antagonista de leucotrieno B4; tal como acido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)

-ciclopentanocarboxilico (CP-105696), acido 5-(2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valerico (ONO-4057) o DPC-11870,

- un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, tal como zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6

-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138) o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4-

benzoquinona (CV-6504);

- un bloqueador del canal de sodio, tal como lidocaina;

- un bloqueador del canal de calcio, tal como ziconotida, zonisamida, mibefradil;

- un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetron;

- un farmaco de quimioterapia, tal como oxaliplatino, 5-fluorouracilo, leucovolina, paclitaxel;

- un antagonista de peptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP);

- un antagonista de bradiquinina (BK1 y BK2);

- un bloqueador de los canales de sodio dependientes de voltaje (Navi,3, Navi,7, Navi,8);

- un bloqueador de los canales de calcio dependientes de voltaje (tipo N, tipo T);

- un antagonista de P2X (receptor de ATP de tipo canal de ion);

- un antagonista de canal de ion sensible a acido (ASICIa, ASIC3);

y las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.

Tales combinaciones ofrecen ventajas importantes, incluyendo actividad sinergetica, en terapia.

COMBINACI6N DEL fArmaco Y KIT

Se desvela en el presente documento una combinacion de la forma polimorfica cristalina de la presente invencion, y un farmaco para enfermedades gastrointestinales. Una "combinacion" de acuerdo con la invencion puede estar presente como una "combinacion de fijacion" o como un "kit de combinacion de piezas". Una "combinacion de fijacion" se define como una combinacion en la que (i) al menos un farmaco para enfermedades gastrointestinales y (ii) la forma polimorfica cristalina esta presentes en una unidad. Un "kit de combinacion de partes" se define como una combinacion en la que el (i) al menos un farmaco para enfermedades gastrointestinales y (ii) la forma polimorfica cristalina esta presentes en mas de una unidad. Los componentes de la "combinacion de kit de piezas" pueden administrarse simultanea, secuencial o por separado. La relacion molar del farmaco para enfermedades gastrointestinales a la forma polimorfica cristalina usada de acuerdo con la invencion esta dentro del intervalo de 1: 100 a 100: 1, tal como de 1:50 a 50: 1 o de 1:20 a 20: 1 o de 1:10 a 10: 1. Los dos farmacos pueden administrarse por separado en la misma proporcion. Son ejemplos otros agonistas de 5-HT4, inhibidores de la bomba de protones, antagonistas del receptor H2 y farmacos para Sll o estrenimientos. Estos ejemplos son agentes bloqueadores de H2 tales como cimetidina, ranitidina; asi como inhibidores de la bomba de protones tales como piridinilmetilsulfinilbencimidazoles, tales como omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol o sustancias relacionadas tales como leminoprazol.

Se describe en el presente documento una combinacion que comprende la forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil) piperidin-1-il] metil} tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico y uno o mas agentes terapeuticos, tales como los enumerados anteriormente, para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, profilactico o paliativo de la enfermedad de reflujo gastroesofagico (ERGE), enfermedad gastrointestinal, trastorno de la motilidad gastrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional (DP), sindrome del intestino irritable (Sll), estrenimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofagica, gastritis, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migrana, enfermedad neurologica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes o

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smdrome de apnea.

Ejemplos

El siguiente ejemplo es solo a modo de referencia.

anAlisis

Difraccion de polvo de rayos X (PXRD)

Los analisis de PXRD se realizan usando un difractometro Rigaku RINT-TTR de rayos X de polvo usando radiacion Cu-Ka. Las muestras tambien pueden medirse en condiciones de temperatura alta/baja usando la fijacion del soporte de muestras de temperatura variante. El instrumento esta equipado con un tubo de rayos X de enfoque fino. El voltaje y el amperaje del tubo se ajustan a 50 kV y 300 mA, respectivamente. La divergencia y las ranuras de dispersion se fijan en 0,25 ° y la ranura receptora se ajusta a 0,15 mm. La radiacion difractada es detectada por un detector de centelleo Nal. Se usa una exploracion continua theta-dos theta a 4°/min (tamano de paso 0,02°) de 3 a 40 2-Theta°. Se analiza un estandar de silicio para comprobar la alineacion de la maquina. Los datos se recolectan y analizan usando el sistema de rayos X de Rigaku. Las muestras se preparan para el analisis colocandolas en un soporte de muestra de aluminio que se gira horizontalmente a 60 rpm durante la recopilacion de datos.

Analisis de termogravimetria/termico diferencial (TG/DTA)

El TG/DTA se realiza usando el sistema Seiko 6200R. La muestra se coloca en una sarten de aluminio de TG/DTA. Cada muestra se calienta bajo una purga de nitrogeno a una velocidad de 5 °C/min, hasta una temperatura final de 300 °C. Los valores reportados se redondean y por lo tanto deben considerarse aproximados.

Calorimetria de barrido diferencial (DSC)

El analisis DSC se realiza usando Seiko DSC 6200R o Mettler Toledo DSC822. La muestra se coloca en una sarten DSC de aluminio y el peso se registra con precision. La sarten se cubre con una tapa y despues se riza. Cada muestra se calienta bajo una purga de nitrogeno a una velocidad de 5 °C/min, hasta una temperatura final de 220 °C o 200 °C. El metal de indio se utiliza como estandar de calibracion. Los valores reportados son redondeados y por lo tanto deben considerarse aproximados.

Espectroscopia FT-IR

Los espectros infrarrojos se obtienen en un espectrometro Shimadzu IRPrestage-21 (FT-IR) equipado con una fuente de haz de alambre calentado con revestimiento de color negro, un divisor de haz revestido con Germanio sobre bromuro de potasio (KBr) y un detector piroelectrico de alta sensibilidad (DLATGS). Cada espectro representa 40 barridos coanadidos recogidos a una resolucion espectral de 4 cm-1. La preparacion de la muestra consistio en colocar el disco de KBr, preparado a partir de la muestra y KBr. Se obtienen un conjunto de datos de antecedentes con un disco en blanco de KBr sin muestras. Se obtiene un espectro Log MR (R = reflectancia) tomando una relacion de estos dos conjuntos de datos entre si. Se realiza la calibracion de la longitud de onda usando poliestireno. Los valores indicados se redondean y, por lo tanto, deben considerarse aproximados.

Estudio de higroscopicidad por analisis de adsorcion dinamico de vapor (DVS)

El estudio de higroscopicidad se realiza usando Sistemas de Medicion de Superficie DVS-1. La muestra se coloca en una microbalanza en el instrumento. Despues de que la muestra se seca en un ambiente de humedad al 0% a 25 °C, la humedad relativa se eleva a 95% de HR a incrementos del 5% de HR, manteniendo la muestra en cada paso hasta alcanzar el equilibrio. Una vez completado el ciclo de sorcion, la muestra se seca a HR al 10% usando el mismo procedimiento (ciclo de desorcion). El cambio de peso durante el ciclo de sorcion/desorcion se controla, permitiendo determinar la naturaleza higroscopica de la muestra.

Ejemplo 1

Preparacion del acido 4-{[4-({[4-(2,2.2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-inoxi}metiDpiperidin-1-il1metil}-tetrahidro- 2H-piran-4-carboxilico de acuerdo con el proceso convencional

Una mezcla de 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H- piran-4-carboxilato de metilo (89 mg, 0,18 mmol, PCT W02006090224 EjEMPlO 1, Etapa 5) en tetrahidrofurano (1 ml), metanol (1 ml) e hidroxido sodico ac. 2 N (1 ml) se agito a 70 °C durante 17 h. La mezcla se neutralizo con acido clorhidrico 2 N (1 ml) y el precipitado formado se filtro. El precipitado se trituro con eter dietilico para dar 50 mg (58 %) del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.

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RMN 1H (DMSO-ds) delta: 7,59 (1 H, dd, J = 8,1,8,4 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,93 (2 H, c, J = 8,7 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,75-3,62 (2 H, m), 3,48-3,30 (2 H, m), 2,90-2,74 (2 H, m), 2,50 (2 H, s), 2,29-2,13 (2 H, m), 1,94-1,23 (9 H, m).

No se observo una senal debido a CO2H.

EM (IEN) m/z: 473 (M + H) +, 471 (M-H) -.

IR (KBr) v: 2950, 1617, 1527, 1188, 1113 cm-1.

Anal. calculado para C22H27N2O6F3: C, 55,93; H, 5,76; N, 5,93. Encontrado: C, 55,72; H, 5,78; N, 5,80.

Ejemplo 2

Preparacion de la forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2.2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il] oxi}metil)piperidin-1-il1metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico

Una mezcla de acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-metil}-tetrahidro -2H-piran-4-carboxNico (40 mg, 0,085 mmol) se disolvio en 1,4-dioxano (2 ml) mediante sonicacion y mezcla de vortices, y despues se congelo en un congelador a -40 °C durante varias horas. La mezcla resultante se seco al vacio durante una noche para dar un solido amorfo secado por congelacion. Se anadio acetato de etilo (0,8 ml) a la muestra y la mezcla se calento a 65 °C para disolucion. La solucion resultante se enfrio gradualmente a temperatura ambiente durante 3 dias. El precipitado se recogio por filtracion y se seco para proporcionar 27 mg del solido de color blanco. Despues una parte del solido de color blanco se suspendio en acetato de etilo durante 1 dia a 40 °C y 5 dias a temperatura ambiente para proporcionar una forma cristalina del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2- bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-metil-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico.

Se observaron las mismas senales en los espectros de RMN 1H y EM, p.f. (inicio de DSC): 169 °C.

Cristalinidad por PXRD: Cristal (Fig. 2). Picos principales a 2-Theta°: 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2-19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 y 24,9. Cada pico tiene un margen de error de +/- 0,2.

IR(KBr) v: 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 y 556 cm-1. Cada pico tiene una margen de error de +/- 2 cm-1, Anal. calculado para C22H27N2O6F3: C, 55,93; H, 5,76; N, 5,93. Encontrado: C, 56,10; H, 5,75; N, 5,99.

Ejemplo 3

Preparacion de la forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-[2,2.2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3- irioxi}metil)piperidin-1-inmetil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico I

Una suspension de acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3- il]oxi}metil)piperidin-1-il]-metil} -tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico (1,326 kg, 2,807 mol, un solido de color blanco) en acetato de etilo (18,564 l) se disuelve a 70 °C. La solucion se enfria a 64 °C durante 35 min y se anadieron a la mezcla 200 mg de una semilla de la forma polimorfica cristalina I (0,423 mmol). La mezcla se enfrio a 40 °C durante un periodo de 5 h y se agito a esta temperatura durante 14,5 h. La suspension se enfrio gradualmente a 19 °C durante un periodo de 6 h y la mezcla se agito a esta temperatura durante 46 h. El precipitado formado se recogio por filtracion y la torta de filtro se lavo con 2,0 l de acetato de etilo.

La torta de filtro se seco a presion reducida a 50 °C para proporcionar 1,140 kg de la forma cristalina deseada del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico (86 %).

Anal. calculado para C22H27N2O6F3: C, 55,93; H, 5,76; N, 5,93. Encontrado: C, 55,76; H, 5,74; N, 5,85.

Los otros datos analiticos son los mismos del EJEMPLO 2 anterior.

Ejemplo de referencia 4

Preparacion de la forma polimorfica cristalina II del acido 4-{[4-({[4-(2,2.2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3- inoxi}metil)piperidin-1-iHmetil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico

Metodo de preparacion 1)

La forma polimorfica cristalina 1 comienza a transformarse a la forma polimorfica II a aproximadamente 110 °C. Metodo de preparacion 2)

La forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil) piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico (5 mg) se coloca sobre el recipiente de muestra de temperatura variable del PXRD, y la temperatura del recipiente de muestra se elevo a 120 °C y se mantuvo durante 10 min, despues se enfrio a una temperatura ambiente sin flujo de nitrogeno al recipiente de la muestra para proporcionar la forma polimorfica II del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil} -tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico. La conversion a la forma polimorfica II se confirmo in situ mediante la supervision in

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situ del espectro PXRD, p.f. (inicio del DSC): 167 °C.

Cristalinidad por PXRD: Cristal (Fig. 3). Picos principales a 2-Theta° 5,8, 9,7, 10,5, 11,8, 12,4, 13,5, 14,2, 14,6-14,9, 15,4, 17,8, 18,2, 19,9-20,5, 21,2, 21,8, 23,6, 24,1 y 24,6. Cada pico tiene un margen de error +/- 0,2.

IR (KBr) v: 2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654 y 555 cm-1. Cada pico tiene un margen de error de +/- 2 cm-1.

Ejemplo 5

En el estudio de la higroscopicidad mediante analisis de adsorcion dinamica de vapor (DVS), la forma polimorfica cristalina I absorbe menos del 0,2 % en peso bajo una humedad relativa del 90 % (HR) a 25° C. Por otro lado, el solido de color blanco desvelado en el documento W02006/090224 de la tecnica anterior, absorbe el 1,2 % en peso y el 5,5 % en peso de agua bajo una HR del 85 % y HR del 90 %, respectivamente. La siguiente tabla 1 muestra el % de ganancia de peso de la forma polimorfica cristalina I y el solido de color blanco desvelado en el documento W02006/090224 de la tecnica anterior.

Tabla 1

HR del 75 % HR del 80 % HR del 85 % HR del 90 %

Forma polimorfica I

0,15 0,15 0,15 0,18

Solido de color blanco desvelado en el documento W02006/090224 de la tecnica anterior

0,33 0,35 1,2 5,5

Ejemplo 6

El estudio de la estabilidad del estado solido se realizo usando una camara de temperatura/humedad Nagano Science Constant LH-20-11M, LH-21-11M, LTL-200D3CJ- 14 o LTX-01. La muestra se coloco en la camara y se expuso a 25 °C/HR del 60 %, 40 °C/HR del 75 % y/o se irradio con una camara de Xenon. La forma cristalina, comportamiento tecnico, pureza y/o cambio de peso de la muestra resultante despues de la exposicion o irradiacion, se evaluaron mediante XRPD, TG/DTA o DSC, HPLC, analisis de microbalanza, respectivamente.

Se encontro que la forma polimorfica cristalina era estable.

La Figura 1 muestra el patron de PXRD del producto de referencia descrito en el documento W02006/090224. La Figura 2 muestra el patron de PXRD de la forma polimorfica cristalina I.

Como se indica mediante la comparacion entre la Figura 1 y la Figura 2, la forma polimorfica cristalina I no se corresponde al producto de referencia descrito en el documento W02006/090224, que muestra claramente que la forma polimorfica cristalina I es una forma polimorfica novedosa distinta.

Claims (8)

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   REIVINDICACIONES

   1. Forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)

   piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico, que se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) obtenido mediante irradiacion con radiacion de Cu-Ka que incluye picos principales a 2-Theta° 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2-19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 y 24,9 +/- 0,2.
2. 2. Forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)

   piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico como se describe en la reivindicacion 1, que adicionalmente se caracteriza por una calorimetria de barrido diferencial (DSC, velocidad de calentamiento 5 °C/min) en la que presenta un evento endotermico a 169 °C.
3. 3. Forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin -1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico como se describe en la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, que adicionalmente se caracteriza por un espectro (KBr) infrarrojo (IR) que muestra bandas de absorcion a 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 y 556 +/- 2 cm-1.
4. 4. Una composicion farmaceutica que incluye la forma polimorfica cristalina del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico como se describe en una cualquiera de la reivindicacion 1 a la reivindicacion 3, junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
5. 5. Forma polimorfica cristalina del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil) piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico como se describe en una cualquiera de la reivindicacion 1 a la reivindicacion 3 para su uso como un medicamento.
6. 6. El uso de la forma polimorfica cristalina del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il] oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico como se describe en una cualquiera de la reivindicacion 1 a la reivindicacion 3, o una composicion farmaceutica como se describe en la reivindicacion 4, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profilactico de enfermedad de reflujo gastroesofagico (ERGE), enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gastrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional (DP), sindrome del intestino irritable (SII), estrenimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofagica, gastritis, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migrana, enfermedad neurologica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes o sindrome de apnea.
7. 7. Un proceso para preparar la forma polimorfica cristalina I del acido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)

   -1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico como se describe en una cualquiera de la reivindicacion 1 a la reivindicacion 3, que comprende la etapa de suspender un solido de color blanco de acido

   4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico en acetato de etilo durante 1 dia a 40 °C y 5 dias a temperatura ambiente.
8. 8. Un proceso para preparar la forma polimorfica cristalina I, que se caracteriza por la cristalizacion a traves de la

   adicion de la semilla de la forma polimorfica cristalina I como se describe en una cualquiera de la reivindicacion 1 a la reivindicacion 3 para dar acido

   4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-bencisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxNico en un disolvente organico que incluye acetato de etilo.