KR20210104170A

KR20210104170A - 4-｛[4-(｛[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시｝메틸)피페리딘-1-일]메틸｝-테트라히드로-2h-피란-4-카르복실산의 다형

Info

Publication number: KR20210104170A
Application number: KR1020217025664A
Authority: KR
Inventors: 도요하루 누마타; 히로히데 노구치; 노부아키 와이즈미; 다카시 고지마
Original assignee: 라퀄리아 파마 인코포레이티드
Priority date: 2011-05-18
Filing date: 2012-05-18
Publication date: 2021-08-24
Also published as: RU2616978C2; CA2836372A1; WO2012157288A1; CN103702995B; JP5608873B2; KR20190015614A; TWI537265B; US20140187583A1; EP2710002B1; EP2710002A1; CA2836372C; HK1195559A1; KR20140041524A; KR102459766B1; US9187463B2; TW201300382A; CN103702995A; ES2618494T3; JP2014513665A; RU2013156069A

Abstract

본 발명은 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산의 신규 결정형에 관한 것이다. 보다 특히 본 발명은 다형 (다형 I 또는 다형 II), 상기 다형을 포함하는 조성물의 제조 방법, 및 상기 다형의 용도에 관한 것이다.

Description

4-｛[4-(｛[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시｝메틸)피페리딘-1-일]메틸｝-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산의 다형{POLYMORPH FORM OF 4-｛[4-(｛[4-(2,2,2-TRIFLUOROETHOXY)-1,2-BENZISOXAZOL-3-YL]OXY｝METHYL)PIPERIDIN-1-YL]METHYL｝-TETRAHYDRO-2H-PYRAN-4-CARBOXYLIC ACID}

본 발명은 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산의 신규 결정형에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명은 다형 (다형 I 및 다형 II), 상기 다형을 포함하는 조성물의 제조 방법, 및 상기 다형의 용도에 관한 것이다.

4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산은 WO2006/090224에 5-HT4 수용체 길항자로서 개시되어 있고, 이는 5-HT4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 상태; 특히 5-HT4 수용체 작용 활성, 예컨대 위식도 역류 질병 (GERD), 위장 질병, 위 운동 장애, 비궤양 소화불량, 기능성 소화불량 (FD), 과민성 대장 증후군 (IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질병, 위염, 오심, 중추신경계 질병, 알츠하이머병, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질병, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심장 부정맥, 당뇨병, 및 무호흡 증후군의 치료 또는 경감에 유용하다 ({비특허 문헌 1} TiPs, 1992, 13, 141; {비특허 문헌 2} Ford A. P. D. W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; {비특허 문헌 3} Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res.,1992, 26, 405; {비특허 문헌 4} Richard M. Eglen et al, TiPS, 1995, 16, 391; {비특허 문헌 5} Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6; {비특허 문헌 6} Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; 및 {비특허 문헌 7} Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150-59를 참조한다).

WO2006/090224에 기재된, 기지의 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산의 제조 방법에 의해, 결정이나 상이한 결정형들의 혼합물이 아닌 단순히 백색인 고체가 생성되었다.

WO2006/090224 미국 특허 제6,106,864호 WO 00/35298 WO 91/11172 WO 94/02518 WO 98/55148.

Bockaert J. et al., TiPs 13; 141-45, 1992 Ford A. P et al., Med. Res. Rev.13: 633-62,1993 Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res. 26; 405-17,1992 Richard M. Eglen et al., TiPs 16;391-98,1995 Bockaert J. et al., CNS Drugs 1; 6-15, 1994 Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 43; 913-18, 1993 Kaumann A. J. et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 344; 150-59, 1991 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995) Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001). Tablets, Vol. 1 , by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980). Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al. (2001) J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin 및 Morgan (October 1999). Evrard, B., et al., Journal of Controlled Release 96 (3), pp. 403-410, 2004.

당업자에게 공지된 바와 같이, 약물의 제형 및 제조를 비롯한 각종 측면에서의 약물 개발에서 결정 또는 결정형 을 찾거나 제조하는 것이 바람직한 목적이었다(문헌 [Byrn S. R. et al., Solid-State Chemistry of Drugs 2nd ed., pp 3-43 and 461-503, 1999, SSCI, Inc.]를 참조한다).

이에 따라, 화이자(Pfizer)에 의해 2006 (WO2006/090224)에 개시된 화합물인 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산의 결정 또는 결정형을 찾거나 제조하기 위해 상당한 노력을 기울였다. 예를 들어, 아세트산에틸과 같은 에스테르류, 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올과 같은 알코올유, 아세토니트릴과 같은 니트릴류, 디에틸 에테르 및 MTBE(메틸 t-부틸 에테르)와 같은 에테르류, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤류, 및 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류를 재결정화 용매로서 사용하였고, 이들 모두 실패로 돌아갔다.

그러한 상당한 노력에도 불구하고, 아직까지 상기 화합물의 약학적으로 적합한 결정형은 규명되지 않았다.

전술된 바와 같이, 아세트산에틸을 당업자에 의해 수행되는 통상의 방식으로 재결정화 용매로서 사용할 때, 성공적이지 못한 결과만이 얻어졌다. 심층 예의 연구한 결과, 본 발명의 발명자들은 아세트산에틸을 이용한 결정형을 제조하기 위한, 매우 특별하고 독특한 조건을 찾게 되었고, 이로써 상당히 기대를 모은 상기 화합물의 결정형 (다형 I)가 제공될 수 있다.

본 발명의 작용예에 개시된 바와 같이, 상기 화합물의 백색 고체를 40℃에서 1일 동안 또한 실온에서 5일 동안 아세트산에틸에 현탁시켜, 다형 I를 제공하였다. 당업자들은 그러한 결정화 조건을 생각해내지 못했었다.

이어서, 특별한 조건 하에서 수득된 다형 I로부터 또 다른 결정 (다형 II)가 또한 수득되었다. 다형 I은 110℃ 이상의 온도에서 다형 II로 변환되나, 생성되는 다형 II는, 다형 II를 실온으로 냉각시킬 때 질소 유동과 같은 측정 조건 하에서 다형 I로 전환된다. 본 발명의 발명자들은 실온에서 또한 다형 II를 수득하기 위한 조건을 발견하였다.

또한, 일단 결정형의 씨드가 수득되면, 동일한 결정형을 소규모 합성으로 용이하게 수득될 수 있다. 대규모 합성 시에, 온도 조절은 약학적으로 적합한 결정형의 제조에 필수적이다.

이에 따라, 본 발명의 목적은 안정성 및 생체유용성과 관련된 특성과 같은 일관된 성능 특성을 가지는 약학적 제형에 사용하기 위해, 용이하게, 경제적으로, 또한 재현가능하게 제조될 수 있는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산의 약학적으로 적합한 결정형을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 상기 다형을 포함하는 조성물의 제조 방법 및 상기 다형의 용도를 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 하기의 것들을 제공한다:

[1] 2-쎄타° 5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5 및 24.9 +/- 0.2에서 주요 피크를 포함하는, Cu-Kα 방사선의 조사에 의해 수득되는 분말 X-선 회절 패턴 (PXRD)을 특징으로 하는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I;

[2] [1]에 있어서, 약 169℃에서 흡열 이벤트를 나타내는 시차 주사 열량계 (DSC)을 추가로 특징으로 하는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I;

[3] [1] 또는 [2]에 있어서, 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 및 556 +/- 2 cm^-1에서 흡수 밴드를 나타내는 적외선 (IR) 스펙트럼 (KBr)을 추가로 특징으로 하는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I;

[4] 2-쎄타° 5.8, 9.7, 10.5, 11.8, 12.4, 13.5, 14.2, 14.6-14.9, 15.4, 17.8, 18.2, 19.9-20.5, 21.2, 21.8, 23.6, 24.1 및 24.6 +/- 0.2에서 주요 피크를 포함하는, Cu-Kα 방사선의 조사에 의해 수득되는 PXRD를 특징으로 으로 하는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 II;

[5] 청구항 [4]에 있어서, 약 167 내지 169℃에서 흡열 이벤트를 나타내는 DSC를 추가로 특징으로 하는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 II;

[6] [4] 또는 [5]에 있어서, 2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654 및 555 +/- 2 cm^-1에서 흡수 밴드를 나타내는 적외선 (IR) 스펙트럼 (KBr)을 추가로 특징으로 하는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 II;

[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물;

[8] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형;

[9] 5-HT4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 상태의 치유적, 일시적 또는 예방적 치료용 의약을 제조하기 위한, 청구항 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형, 또는 [7]에 따른 약학적 조성물의 용도;

[10] 유효량의, 청구항 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형, 또는 [7]에 따른 약학적 조성물을 본 치료가 필요한, 인간을 포함한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 5-HT4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 상태의 치료 방법; 및

[11] 아세트산에틸을 포함하는 유기 용매로부터 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산을 재결정화하는 단계를 포함하는, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I의 제조 방법.

[12] 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산을 110℃ 이상의 온도에 두는 단계를 포함하는, [4] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 II의 제조 방법.

다형 I 및 다형 II로 알려진 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산의 결정성 다형 형태, 및 이의 제조 방법을 제공하는 본 발명에 의해 상기 목적이 달성되었음이 놀랍게도 밝혀졌다. 다형 I 및 다형 II는 종래 기술 WO2006/090224에 개시된 백색 고체보다 더욱 안정한 것으로 밝혀졌다. 또한, 흡습성의 측면에서 양자 모두는 종래 기술 WO2006/090224에 개시된 백색 고체에 비해 명백한 이점을 가진다. 또한 본 발명의 다형은 대규모 합성에 적용가능하다는 것이 밝혀졌다. 양자 모두 무수 결정형이고, 고체 투약형 개발을 위해 수용가능한 고상 성질을 가진다.

도 1은 WO2006/090224의 실시예 1에 기재된 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]- 메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산의 제조 방법으로부터 수득된 참조 생성물의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 2는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 3은 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 II의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 4는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I의 IR 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I의 IR 스펙트럼을 도시한다.

{실시양태에 대한 설명}

따라서, 본 발명은 하기의 것들을 제공한다:

2-쎄타° 5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5 및 24.9 +/- 0.2에서 주요 피크를 포함하는, Cu-Kα 방사선의 조사에 의해 수득되는 분말 X-선 회절 패턴 (PXRD)을 특징으로 하는 결정성 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I;

약 169℃에서 흡열 열 이벤트를 나타내는 시차 주사 열량계 (DSC)를 추가로 특징으로 하는, 상기와 같은 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I;

2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 및 556 +/- 2 cm^-1에서 흡수 밴드를 나타내는 적외선 (IR) 스펙트럼 (KBr)을 추가로 특징으로 하는, 상기와 같은 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I;

2-쎄타° 5.8, 9.7, 10.5, 11.8, 12.4, 13.5, 14.2, 14.6-14.9, 15.4, 17.8, 18.2, 19.9-20.5, 21.2, 21.8, 23.6, 24.1 및 24.6 +/- 0.2 에서 주요 피크를 포함하는, Cu-Kα 방사선의 조사에 의해 수득되는 분말 X-선 회절 패턴 (PXRD)을 특징으로 하는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 II;

약 167 내지 169℃에서 흡열 이벤트를 나타내는 시차 주사 열량계 (DSC)를 추가로 특징으로 하는, 상기와 같은 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 II; 및

2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654 및 555 +/- 2 cm^-1에서 흡수 밴드를 나타내는 적외선 (IR) 스펙트럼 (KBr)을 추가로 특징으로 하는, 상기와 같은 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 II.

본 발명의 다른 한 측면으로서, 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면으로서, 5-HT4 수용체 길항자가 지시되는 임의의 질병의 치료, 특히 위식도 역류 질병 (GERD), 위장 질병, 위 운동 장애, 비궤양 소화불량, 기능성 소화불량 (FD), 과민성 대장 증후군 (IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질병, 위염, 오심, 중추신경계 질병, 알츠하이머병, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질병, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심장 부정맥, 당뇨병, 및 무호흡 증후군의 치유적, 예방적 또는 일시적 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형의 용도가 제공된다.

또 다른 측면으로서, 치료 유효량의 본 발명의 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형을 본 치료가 필요한, 인간을 포함한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 5-HT4 수용체 길항자가 지시되는 임의의 질병의 치료, 특히 위식도 역류 질병 (GERD), 위장 질병, 위 운동 장애, 비궤양 소화불량, 기능성 소화불량 (FD), 과민성 대장 증후군 (IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 식도 질병, 위염, 오심, 중추신경계 질병, 알츠하이머병, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질병, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심장 부정맥, 당뇨병, 및 무호흡 증후군의 치유적, 예방적 또는 일시적 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]- 메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형은 5-HT4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 상태의 일반 치료에 유용하다.

본 발명의 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]- 메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형은 또한 위식도 역류 질병 (GERD), 위장 질병, 위 운동 장애, 비궤양 소화불량, 기능성 소화불량 (FD), 과민성 대장 증후군 (IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 식도 질병, 위염, 오심, 중추신경계 질병, 알츠하이머병, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질병, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심장 부정맥, 당뇨병, 및 무호흡 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료에 유용하다..

4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산의 제조를 위한 합성 경로가 WO2006/090224 및 이하 실시예 단락에 기재되어 있다.

4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I은 아세트산에틸 중의 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산의 용액으로부터 결정화될 수 있다.

아세트산에틸을 포함한 유기 용매는 다형 I의 결정화를 위해 사용될 수 있다. 바람직하게, 아세트산에틸과 혼합될 수 있는 용매의 예에는 물, 메탄올, 에탄올, 및 프로판올과 같은 알코올류; 디에틸 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 디옥산, 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르류; 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소류; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류; 및 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류로부터 하나 또는 하나 초과의 용매가 포함된다.

화합물의 농도에 따라, 재결정화 시의 온도의 저하 속도는 일반적으로 약 0.1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 농도에서 100℃/시간 미만이다. 바람직하게는, 재결정화를 위해 50℃/시간 미만, 더욱 바람직하게는 20℃/시간 미만, 가장 바람직하게는 5℃/시간 미만을 적용할 수 있다.

본 발명의 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형은 단독으로 또는 하나 이상의 기타 약물과 조합하여 (또는 이들의 임의의 조합물로서) 투여할 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 연합된 제형으로서 투여될 것이다. 본원에서 '부형제'라는 용어는 본 발명의 화합물 외의 임의의 성분을 기술하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 구체적 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 영향, 및 투약형의 성질과 같은 인자들에 상당한 정도로 의존할 것이다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면으로서, 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)- 피페리딘-1-일]메틸} 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 및 하나 이상의 적합한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 5-HT4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 상태의 치료에 적합하다.

본원에 사용되는 "다형"이라는 용어에는 다형 I 및/또는 다형 II가 포함된다.

본 발명의 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I의 중량 순도는 한정되지 않으나, 바람직하게는 본질적으로 순수한 다형이 본 발명의 특정 실시양태에 사용될 수 있다.

명료하게 설명하자면, 본원에 사용되는 '본질적으로 순수한'이라는 용어는 90 중량% 이상의 순도를 의미한다. 더욱 바람직하게는, '본질적으로 순수한'이라는 용어는 95 중량% 이상의 순도, 가장 바람직하게는 98 중량% 이상의 순도를 의미한다.

본원에서 "치료"라는 지칭에는 치유적, 일시적 및 예방적 치료를 지칭하는 것이 포함된다.

인간외 동물의 투여를 위해, 본원에 사용되는 '약학적'이라는 용어는 '수의학적'이라는 것으로 대체될 수도 있다.

본 발명의 다형의 전달에 적합한 약학적 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 자명할 것이다. 그러한 조성물 및 그의 제조 방법은 예를 들어 본원에 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.

경구 투여

본 발명의 다형은 경구 투여할 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것 및/또는 화합물이 입으로부터 혈류로 직접 들어가는 위장관, 및/또는 협측, 설측 또는 설하 투여를 포함할 수 있다.

경구 투여에 적합한 제형으로는 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예컨대 정제; 미립자 또는 나노미립자를 함유하는 경질 또는 연질 캡슐제, 액체 또는 산제; 로젠지제 (액체가 충전된 로젠지를 포함함); 츄잉제; 겔제; 신속 분산 투약형; 필름; 소포; 분무제; 및 협측/점막부착성 패치가 포함된다.

액체 제형으로는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서가 포함된다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐제 (예를 들어 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로 제조된 것) 중의 충전재로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 또한, 액체 제형은 예를 들어 사세제(sachet)로부터 고체를 재구성함으로써 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 다형을 신속 용해, 신속 붕해 투약형, 예를 들어 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001)]에 기재된 것에 사용할 수 있다.

정제 투약형의 경우, 투여량에 따라서, 약물은 투약형의 1 중량% 내지 80 중량%, 더욱 전형적으로는 투약형의 5 중량% 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜산염, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬 치환 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 호화 전분 및 알긴산나트륨이 포함된다. 일반적으로, 붕해제는 투약형의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%를 구성할 것이다.

결합제는 일반적으로, 정제 제형에 응집성을 부여하기 위해서 사용된다. 적합한 결합제에는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당류, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 호화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 포함된다. 정제는 또한 락토스 (일수화물, 분무건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물과 같은 희석제를 함유할 수 있다.

정제는 또한, 임의로 라우릴황산나트륨 및 폴리소르베이트 80과 같은 표면활성제, 및 이산화규소 및 탈크와 같은 활택제를 포함할 수도 있다. 존재하는 경우에, 표면활성제는 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%를 구성할 수 있으며, 활택제는 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%를 구성할 수 있다.

정제는 또한, 일반적으로 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 스테아르산마그네슘과 라우릴황산나트륨의 혼합물과 같은 윤활제를 함유할 수도 있다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%를 구성할 수 있다.

기타 이용가능한 성분들에는 항산화제, 착색제, 방향제, 보존제, 미각 차폐제가 포함된다.

예시적 정제는 약 80% 이하의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.

정제 블렌드를 직접적으로, 또는 롤러에 의해서 압착하여 정제를 형성시킬 수 있다. 이와 다르게는, 정제 블렌드 또는 정제의 일부분을 정제화하기 전에 습식 과립화, 건식 과립화 또는 용융 과립화, 용융 응결, 또는 압출시킬 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며, 이것은 캡슐화될 수도 있다.

정제의 제형이 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에 논의되어 있다.

인간 및 수의학적 용도를 위한 소모성 경구용 필름은 통상적으로 빠르게 용해하거나 점막접착성일 수 있으며, 통상적으로 본 발명에 따른 다형 I, 필름 형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도 개질제 및 용매를 포함하는 유연한 수용성 또는 수팽윤성 박막 투약형이다. 제형의 몇몇 성분은 한 가지 초과의 기능을 수행할 수 있다.

본 발명의 다형은 수용성이거나 수불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 통상적으로 용질의 1 중량% 내지 80 중량%, 더욱 일반적으로는 20 중량% 내지 50 중량%를 구성한다. 덜 가용성인 화합물은 조성물의 더 큰 비율, 통상적으로 용질의 88 중량% 이하를 구성할 수 있다. 이와 다르게는, 본 발명의 다형은 멀티-미립자 비드의 형태일 수 있다.

필름 형성 중합체는 천연 다당류, 단백질, 또는 합성 히드로콜로이드로부터 선택될 수 있으며, 통상적으로 0.01 내지 99 중량% 범위, 더욱 통상적으로는 30 내지 80 중량% 범위로 존재한다.

기타 이용가능한 성분에는 항산화제, 착색제, 방향제 및 향미 증진제, 보존제, 타액 자극제, 냉각제, 공용매 (오일을 포함함), 연화제, 벌크화제, 소포제, 계면활성제 및 미각 차폐제가 포함된다.

본 발명에 따르는 필름은 통상적으로, 박리가능한 배면 지지체 또는 종이 상에 코팅된 얇은 수성 필름을 증발 건조시킴으로써 제조된다.

이는 건조 오븐 또는 터널, 통상적으로 코팅 건조 복합기에서, 또는 동결 건조시키거나 진공화함으로써 수행될 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 제형은 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제형될 수 있다. 변형 방출 제형에는 지연, 지속, 펄스식, 제어, 표적화 및 프로그램 방출이 포함된다.

본 발명의 목적에 따르는 적합한 변형 방출 제형은 미국 특허 제6,106,864호에 기술되어 있다. 고에너지 분산액 및 삼투성 및 코팅된 입자와 같은 그 밖의 다른 적합한 방출 기술에 대한 상세한 사항은 문헌 (Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001))에 제시되어 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 사용은 WO 00/35298에 기술되어 있다.

비경구 투여

본 발명의 다형은 또한 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접적으로 투여될 수도 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단에는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액낭내, 및 피하 전달이 포함된다. 비경구 투여에 적합한 장치에는 니들 (마이크로니들 포함) 주사기, 니들 부재 주사기 및 주입 기술이 포함된다.

비경구 제형은 통상적으로, 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 3 내지 9의 pH인 것)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용예의 경우에 이들은 더욱 적합하게는 멸균 비수용액으로, 또는 발열성 물질 부재 멸균수와 같은 적합한 비히클과 함께 사용될 건조된 형태로 제형될 수 있다.

멸균 조건 하에서, 예를 들어 동결건조에 의한 비경구 제형의 제조는 당업자에게 공지된 표준 약학적 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제형은 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제형될 수 있다. 변형 방출 제형에는 지연, 지속, 펄스식, 제어, 표적화 및 프로그램 방출이 포함된다. 따라서, 본 발명의 다형은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식 데포제(depot)로 투여하기 위한 고체, 반-고체, 또는 요변성 액체로 제형될 수 있다. 그러한 제형의 예로는 약물로 코팅된 스텐트(stent), 및 폴리(락트-코-글리콜산)(PGLA) 마이크로스피어르르 포함하는 반고체 및 현탁액이 포함된다.

국소 투여

본 발명의 다형은 또한, 피부 또는 점막에 국소적으로, 피부(내)로 또는 경피적으로 투여될 수도 있다. 이러한 목적을 위한 통상적 제형에는 겔, 히드로겔, 로숀, 용액, 크림, 연고, 더스팅 파우더, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼(wafer), 이식물, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼이 포함된다. 리포좀이 또한 사용될 수도 있다. 통상적인 담체에는 알콜, 물, 광유, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 침투 증진제가 혼입될 수도 있다 - 예를 들어 문헌 [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다.

기타 국소 투여 수단에는 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파처리 및 마이크로니들 또는 니들 부재 (예를 들어, 파우더젝트 (Powderject)™, 바이오젝트 (Bioject)™ 등) 주사에 의한 전달이 포함된다. 국소 투여는 또한 패치, 예컨대 경피 이온영동 패치를 이용하여 달성될 수 있다.

국소 투여용 제형은 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제형될 수 있다. 변형 방출 제형에는 지연, 지속, 펄스식, 제어, 표적화 및 프로그램 방출이 포함된다.

본 발명의 다형은 또한 비내로 또는 흡입에 의해, 통상적으로는 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로 (혼합물로서, 예를 들어, 락토스와의 건식 블렌드로 단독으로, 또는 예를 들어 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된, 혼합 성분 입자로), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않으면서 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저(바람직하게는 전기유체 역학을 사용하여 미세 미스트를 생성시키는 아토마이저) 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서, 또는 점비제로서 투여될 수도 있다. 비내 사용을 위해서, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수도 있다.

가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 또는 네불라이저는 예를 들어, 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성 성분을 분산시키거나 가용화시키거나 방출을 연장하는 데 적합한 대체제, 용매로서의 추진제(들), 및 임의적 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명에 따른 다형의 용액 또는 현탁액을 함유한다.

건조 분말 또는 현탁액 제형으로 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의해서 전달하기에 적합한 크기(통상적으로 5 마이크론 미만)로 미분화된다. 이는 임의의 적절한 분쇄 방법, 예컨대 나선형 젯트 밀링, 유동층 젯트 밀링, 나노입자를 형성시키는 초임계 유체 공정, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해서도 달성될 수 있다.

흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터(blister) 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재 및 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘과 같은 성능 개질제의 분말 믹스(mix)를 함유하도록 제형될 수 있다. 락토스는 무수물이거나 일수화물의 형태일 수 있으며, 후자가 바람직하다. 그 밖의 다른 적합한 부형제에는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스가 포함된다.

전기유체역학을 사용하여 미세한 미스트를 생성시키는 아토마이저에서 사용하기에 적합한 용액 제형은 발동(actuation) 당 1 ㎍ 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있으며, 발동 체적은 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 변화할 수 있다. 통상적 제형은 본 발명에 따른 다형, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대체 용매에는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

메탄올 및 레보메탄올과 같은 적합한 방향제, 또는 사카린 또는 사카린 나트륨과 같은 감미제가 흡입/비내 투여를 목적으로 하는 본 발명의 상기 제형에 첨가될 수 있다.

흡입/비내 투여를 위한 제형은 예를 들어, PGLA를 사용하여 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제형될 수 있다. 변형 방출 제형에는 지연, 지속, 펄스식, 제어, 표적화 및 프로그램 방출이 포함된다.

건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 통상적으로 계량된 용량 또는 1㎍ 내지 20 mg의 화합물 A를 함유하는 "퍼프(puff)"를 투여하도록 배정된다. 1일 총 용량은 통상적으로 1 ㎍ 내지 100 mg의 범위일 것이며, 이는 단일 용량으로 또는 더욱 통상적으로는 하루에 걸쳐 분할 용량으로 투여될 수 있다.

직장/질내 투여

본 발명의 다형은 예를 들어, 좌제, 페사리(pessary) 또는 관장제의 형태로, 직장으로 또는 질내로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적 좌제 기제이지만, 각종 대체제들이 필요에 따라서 사용될 수 있다.

직장/질내 투여용 제형은 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제형될 수 있다. 변형 방출 제형에는 지연, 지속, 펄스식, 제어, 표적화 및 프로그램 방출이 포함된다.

눈/귀 투여

본 발명의 다형은 또한 통상적으로 pH-조정된 등장 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액 또는 용액의 점적제 형태로, 눈 또는 귀에 직접적으로 투여될 수도 있다. 눈 및 귀에 투여하기에 적합한 기타 제형에는 연고, 겔, 생체분해성(예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비생체분해성(예를 들어, 실리콘) 이식물, 이퍼, 렌즈 및 미립상 또는 소포상 시스템, 예를 들어, 니오좀(niosome) 또는 리포좀이 포함된다. 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스성 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 이종다당류 중합체, 예를 들어, 겔란 검(gelan gum)과 같은 중합체가 염화벤잘코늄과 같은 보존제와 함께 혼입될 수 있다. 그러한 제형은 또한, 이온영동에 의해서 전달될 수도 있다.

눈/귀에 투여하기 위한 제형은 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제형될 수 있다. 변형 방출 제형에는 지연, 지속, 펄스식, 제어, 표적화 및 프로그램 방출이 포함된다.

기타 기술들

본 발명의 다형은 전술한 투여 방식들 중의 임의의 방식에 사용하기 위해, 그의 용해도, 용해 속도, 미각 차폐, 생체유용성 및/또는 안정성을 개선시키기 위하여 시클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜 함유의 중합체와 같은 가용성 거대분자 물질과 조합될 수 있다.

예를 들어, 약물-시클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투약형 및 투여 경로에 대해서 유용한 것으로 나타났다. 봉입 및 비봉입 복합체의 양자 모두가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합체화에 대한 대용으로서, 시클로덱스트린이 보조적 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이들 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이며, 이들의 예는 국제 특허 출원 WO 91/11172, WO 94/02518, WO 98/55148, 및 문헌 [Evrard, B.,et al., Journal of Controlled Release 96 (3), pp. 403-410, 2004]에서 찾아볼 수 있다.

투약량

위장 질병의 치료 또는 예방을 위해, 본 발명의 다형의 적합한 투약량 수준은 활성 화합물 약 0.0001 내지 1000 mg/일, 바람직하게 약 0.001 내지 100 mg/일, 더욱 바람직하게는 약 0.005 내지 50 mg/일이다. 상기 화합물은 1 내지 4회/일의 방식으로 투여될 수 있다. 그러나, 몇몇 경우에서, 상기 한도를 벗어난 투약량을 사용할 수 있다.

상기 투약량은 약 60 kg 내지 70 kg의 체중을 가지는 평균 인간 대상에 기초하는 것이다. 의사라면 유아 및 노인과 같은, 상기 범위를 벗어나는 체중을 가지는 대상을 위한 용량도 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 명료하게 설명하자면, 본원에서의 "치료"라는 표현은 치유적, 일시적 및 예방적 치료라는 표현들을 포함한다.

본 발명의 다형은 또한 또 다른 약물학적 활성 화합물, 또는 2종 이상의 기타 약물학적 활성 화합물과, 특히 5-HT4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 상태의 치료를 위해, 임의적으로 조합될 수 있다. 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 다형은 하기의 것들로부터 선택된 하나 이상의 제형과 조합하여, 동시에, 순차적으로 또는 분리하여 투여될 수 있다.

- 아편상 진통제, 예를 들어 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디히드로코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 또는 펜타조신;

- 비스테로이드계 항염증성 약물 (NSAID), 예를 들어 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락;

- 바르비트루산염 진정제, 예를 들어 아모바르비톨, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르티탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀알 또는 티오펜탈;

- 진정제 작용을 가지는 벤조디아제핀, 예를 들어 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람;

- 진정제 작용을 가지는 H1 길항자, 예를 들어 디펜히드라민, 피릴라민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르시클리진;

- 진정제, 예컨대 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 또는 디클로랄페나존;

- 골격 근육 이완제, 예를 들어 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤자프린, 메토카르바몰 또는 오르페나딘;

- NMDA 수용체 길항자, 예를 들어 덱스트로메토르판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난) 또는 이의 대사물 덱스트로판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, cis-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복실산, 부디핀, EN-3231 (모르피덱스(MorphiDex)(등록 상표), 모르핀과 덱스트로메토르판의 조합 제형), 토피라메이트, 네라멕산, 또는 NR2B 길항자를 포함하는 페르진포텔, 예를 들어 이펜프로딜, 트락소프로딜 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]-1-히드록시에틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논;

- 알파-아드레날린 작용성 약물, 예를 들어 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐, 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;

- 삼환식 항우울제, 예를 들어 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린;

- 항경련제, 예를 들어 카르바마제핀, 라모트리진, 토피라메이트 또는 발프로에이트;

- 타키키닌 (NK) 길항자, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항자, 예를 들어 알파 (R,9R)-7-[3,5-bis(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘 (2S,3S);

- 무스카린성 길항자, 예를 들어 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피페린, 트롭슘 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로퓸;

- COX-2 선택적 억제자, 예를 들어 셀레콕십, 로페콕십, 파레콕십, 발데콕십, 데라콕십, 에토리콕십, 또는 루미라콕십;

- 코올-타르 진통제, 특히 파라세타몰;

- 신경이완제, 예컨대 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 페르페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프로시돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프리드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미술프리드, 발라페리돈, 팔린도레, 에플리반세린, 오사네탄, 리모나반트, 메클리네르탄트, 미락시온(Miraxion)(등록 상표) 또는 사리조탄;

- 바닐로이드 수용체 작용자 (예를 들어 레신페라톡신) 또는 길항자 (예를 들어 카프사제핀);

- 일시적 수용체 잠재 양이온 채널 서브타입 (V1, V2, V3, V4, M8, A1) 작용자 또는 길항자;

- 베타-아드레날린 작용성 약물, 예컨대 프로프라놀롤;

- 국소 마취제, 예컨대 메실레틴;

- 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손;

- 5-HT 수용체 작용자 또는 길항자, 특히 5-HT1B/1D 작용자, 예컨대 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 또는 리자트립탄;

- 5-HT2A 수용체 길항자, 예컨대 R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올 (MDL-100907);

- 콜린성 (니코틴성) 진통제, 예컨대 이스프로니클린 (TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민 (RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘 (ABT-594) 또는 니코틴;

-트라마돌(Tramadol) (등록 상표);

- PDEV 억제자, 예컨대 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐-술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (IC-351 또는 타달라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복사미드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠술폰아미드;

- 알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸가바펜틴, (1알파,3알파,5알파)(3-아미노-메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3아미노메틸-5 메틸-헵탄산, (3S,5R)-3아미노-5 메틸-헵탄산, (3S,5R)-3아미노-5 메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3아미노메틸-5 메틸-옥탄산, (3S,5R)-3아미노-5 메틸-노난산, (3S,5R)-3아미노-5 메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-옥탄산;

- 칸나비노이드;

- 대사지향성 글루탐산염 서브타입 1 수용체 (mGluR1) 길항자;

- 세로토닌 재흡수 억제자, 예컨대 세르트랄린, 세르트랄린 대사물 데메틸세르트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴 (플루옥세틴 데스메틸 대사물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리토세틴, 다포세틴, 네파조돈, 세리클라민 및 트라조돈;

- 노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제자, 예컨대 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사물 히드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진 (비발란(Vivalan) (등록 상표)), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제자, 예컨대 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴;

- 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제자, 예컨대 벤라팍신, 벤라팍신 대사물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;

- 유도성 산화질소 합성효소 (iNOS) 억제자, 예컨대 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵탄산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카르보니트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3 피리딘카르보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카르복사미딘, 또는 구아니디노에틸디술피드;

- 아세틸콜린 에스테라제 억제자, 예컨대 도네페질;

- 프로스타글란딘 E2 서브타입 4 (EP4) 길항자, 예컨대 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카르보닐]-4-메틸벤젠술폰아미드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;

- 류코트리엔 B4 길항자, 예컨대 1-(3-비페닐-4-일메틸-4-히드록시-크로만-7-일)-시클로펜탄카르복실산 (CP-105696), 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산 (ONO-4057) 또는 DPC-11870,

- 5-리폭시게나제 억제자, 예컨대 지엘류톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론 (ZD-2138), 또는 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸), 1,4-벤조퀴논 (CV-6504);

- 나트륨 채널 차단 물질, 예컨대 리도카인;

- 칼슘 채널 차단 물질, 예컨대 지코노티드, 조니사미드, 미베프라질;

- 5-HT3 길항자, 예컨대 온단세트론;

화학요법 약물, 예컨대 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 류코볼린, 파클리탁솔;

- 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP) 길항자;

- 브래디키닌 (BK1 및 BK2) 길항자;

- 전압-게이트 나트륨-의존성 채널 차단 물질 (Na_v1.3,Na_v1.7,Na_v1.8);

- 전압 의존성 칼슘 채널 차단자 (N-형, T-형);

- P2X (이온 채널형 ATP 수용체) 길항자;

- 산-감작 이온 채널 (ASIC1a, ASIC3) 길항자;

및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.

상기 조합들은 치료에 있어 상승효과 활성을 비롯한 유의한 이점을 제공한다.

조합 약물 및 키트

본 발명의 한 실시양태는 본 발명의 다형 및 위장 질병용 약물의 조합이다. 본 발명에 따른 "조합"은 "고정 조합" 또는 "구성물 조합의 키트"로서 존재할 수 있다. "고정 조합"은 (i) 하나 이상의 위장 질병용 약물 및 (ii) 다형이 한 유닛 내에 존재하는 조합으로서 정의된다. "구성물 조합의 키트"는 (i) 하나 이상의 위장 질병용 약물 및 (ii) 다형이 하나 초과의 유닛 내에 존재하는 조합으로서 정의된다. "구성물 조합의 키트"의 성분들은 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 투여될 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 위장 질병용 약물 대 다형의 몰비는 1:100 내지 100:1, 예컨대 1:50 내지 50:1 또는 1:20 내지 20:1 또는 1:10 내지 10:1의 범위 내이다. 두 약물은 그와 동일한 비로 분리하여 투여될 수 있다. 산 분비 억제제의 예는 기타 5-HT4 작용자, 양성자 펌프 억제자, H2 수용체 길항자, 및 IBS 또는 변비에 대한 약물이다. 이 예들은 H2 차단제, 예컨대 시메티딘, 라니티딘; 및 양성자 펌프 억제자, 예컨대 피리디닐메틸술피닐 벤즈이미다졸, 예컨대 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 또는 관련 물질, 예컨대 레미노프라졸이다.

본 발명은 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I 및/또는 다형 II, 및 5-HT4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 상태의 치유적, 예방적 또는 일시적 치료에 동시, 별도 또는 순차 사용하기 위한, 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합에까지 확대된다.

실시예

하기 실시예는 단지 참조하기 위한 것이다.

분석

분말 X-선 회절 (PXRD)

Cu-Kα 방사선을 이용한 리가쿠(Rigaku) RINT-TTR X-선 분말 회절계를 사용하여 PXRD 분석을 수행한다. 시료는 또한 변동 온도 시료 홀더의 부착을 이용함으로써 고온/저온 조건 하에서 측정될 수 있다. 기기에는 미세 초점 X-선 관이 장착되어 있다. 관의 전압 및 암페어를 각기 50 kV 및 300 mA로 설정한다. 발산 및 산란은 0.25°로 설정하고, 수용 슬릿을 0.15 mm으로 설정한다. 회절 방사선을 NaI 신틸레이션 검출기로 검출한다. 3 내지 40 (2-쎄타°)의 4°/분(단 크기 0.02°)의 쎄타-2 쎄타 연속 주사를 사용한다. 규소 표준을 분석하여, 기기 얼라인먼트를 확인한다. 데이터를 수집하고, 리가쿠 X-선 시스템을 이용하여 분석한다. 이를 데이터 습득하는 동안 60 rpm로 수평 회전시키는 알루미늄 시료 홀더에 둠으로써 분석용 시료를 제조한다.

열중량분석/시차 열 분석(TG/DTA)

세이코(Seiko) 6200R 시스템을 이용하여 TG/DTA를 수행한다. 시료를 알루미늄 TG/DTA 팬에 둔다. 각 시료를 300℃의 최종 온도까지 5℃/분의 속도로 질소 퍼지 하에서 가열한다. 기록 값은 어림된 것으로서, 근사치로 간주되어야 한다.

시차 주사 열량계 (DSC)

세이코 DSC 6200R 또는 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) DSC822를 이용하여 DSC 분석을 수행한다. 시료를 알루미늄 DSC 팬에 두고, 중량을 정확히 기록한다. 팬을 뚜껑으로 덮은 후, 크림핑한다(crimped). 각 시료를 220 또는 200℃의 최종 온도까지 5℃/분의 속도로 질소 퍼지 하에서 가열한다. 인듐 금속을 보정 표준으로 사용한다. 기록 값은 어림된 것으로서, 근사치로 간주되어야 한다.

FT-IR 분광학

흑색으로 코팅된 가열 와이어 빔 원, 브럼화칼륨(KBr) 빔스플리터 상에 코팅된 게르마늄, 및 고감도 초전성 검출기(DLATGS)가 장착된 시마주 IR프레스티지(Shimadzu IRPrestage)-21 (FT-IR) 분광광도계에서 적외선 스펙트럼을 습득한다. 각 스펙트럼은 4 cm^-1의 스펙트럼 해상도에서 수집된 40개의 동시 부가 주사를 나타낸다. 시료 제조는 시료 및 KBr로부터 제조된 KBr 디스크를 두는 것을 포함한다. 시료를 포함하지 않고 KBr의 블랭크디스크를 이용하여 배경 데이터를 습득한다. 상호에 대한 상기 두 데이터 세트의 비를 취하여, 로그 MR (R = 반사율) 스펙트럼을 습득한다. 폴리스티렌을 이용하여 파장 보정을 수행한다. 기록 값은 어림된 것으로서, 근사치로 간주되어야 한다.

동적 증기 흡착 분석(DVS)에 의한 흡습성 연구

표면 측정 시스템 DVS-1을 이용하여 흡습성 연구를 수행한다. 시료를 기기 내의 미세천칭 위에 둔다. 시료를 25℃에서의 0% 습도 환경 하에서 건조시키고, 평형에 도달될 때까지 시료를 각 단계에서 유지시키면서, 상대 습도를 5%RH 증가분으로 95%RH로 증가시킨다. 흡착 주기의 완료 후, 시료를 동일 절차(탈착 주기)를 이용하여 10%RH로 건조시킨다. 흡착/탈착 주기 동안의 중량 변화를 모니터링하여, 시료의 흡습 성질이 구해지도록 한다.

실시예 1

종래 방법에 따른 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2 H -피란-4-카르복실산의 제조

테트라히드로푸란 (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 2 N수산화나트륨 수용액(1 mL) 중의 메틸 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (89 mg, 0.18 mmol, PCT WO2006090224실시예 1, 단계 5)의 혼합물을 17시간 동안 70℃에서 교반한다. 혼합물을 2 N염산 (1 mL)으로 중화시키고, 형성된 석출물을 여과한다. 석출물을 디에틸에테르로 마쇄하여, 50 mg (58%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득한다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) 델타: 7.59 (1 H, dd, J = 8.1, 8.4 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.93 (2 H, q, J = 8.7 Hz), 4.19 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 3.75-3.62 (2 H, m), 3.48-3.30 (2 H, m), 2.90-2.74 (2 H, m), 2.50 (2 H, s), 2.29-2.13 (2 H, m), 1.94-1.23 (9 H, m).

CO₂H로 인한 신호는 관찰되지 않는다.

MS (ESI) m/z: 473 (M+H)⁺, 471 (M-H)^-.

C₂₂H₂₇N₂O₆F₃에 대한 분석 계산치: C, 55.93; H, 5.76; N, 5.93. 실측치: C, 55.72; H, 5.78; N, 5.80.

실시예 2

4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2 H -피란-4-카르복실산 다형 I의 제조

4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 (40 mg, 0.085 mmol)의 혼합물을 초음파 처리 및 보어텍스 혼합에 의해 1,4-디옥산 (2 mL)에 용해시킨 후, 수시간 동안 -40℃의 냉동기에서 냉동시킨다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 진공 하에 건조시켜, 동결 건조된 비정형 고체를 수득한다. 아세트산에틸 (0.8 mL)을 시료에 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가열하여 용해시킨다. 생성된 용액을 3일에 걸쳐 실온으로 점차적으로 냉각시킨다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 27 mg의 백색 고체를 제공한다. 이어서, 백색 고체의 일부를 40℃에서 1일 동안 또한 실온에서 5일 동안 아세트산에틸에 현탁시켜, 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산의 결정형을 제공한다.

¹H-NMR 및 MS 스펙트럼에서 동일한 신호가 관찰된다.

m.p. (DSC 개시): 169℃.

PXRD에 의한 결정화도: 결정(도2). 주요 피크의 위치: 2-쎄타°: 5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5 및 24.9. 각 피크는 +/- 0.2의 오차 범위를 가진다.

746, 732, 654 및 556 cm^-1. 각 피크는 +/- 2 cm^-1의 오차 범위를 가진다.

C₂₂H₂₇N₂O₆F₃에 대한 분석 계산치: C, 55.93; H, 5.76; N, 5.93. 실측치: C, 56.10; H, 5.75; N, 5.99.

실시예 3

아세트산에틸 (18.564 L) 중의 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 (1.326 kg, 2.807 mol, a 백색 고체)의 슬러리를 70℃에서 용해시킨다. 그 용액을 35분 동안 64℃로 냉각시키고, 200 mg의 다형 I의 씨드(0.423 mmol)를 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 5시간의 기간에 걸쳐 40℃로 냉각시키고, 14.5시간 동안 그 온도에서 교반한다. 슬러리를 6시간의 기간 동안 19℃로 점차적으로 냉각시키고, 혼합물을 46시간 동안 그 온도에서 교반한다. 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 2.0 L의 아세트산에틸로 세정한다. 필터 케이크를 50℃에서 감압 하에 건조시켜, 1.140 kg의 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일] 메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 (86%)의 목적 결정형을 제공한다.

C₂₂H₂₇N₂O₆F₃에 대한 분석 계산치: C, 55.93; H, 5.76; N, 5.93. 실측치: C, 55.76; H, 5.74; N, 5.85.

다른 분석 데이터는 상기 실시예 2에서와 동일하다.

실시예 4

4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2 H -피란-4-카르복실산 다형 II의 제조

제조 방법 1)

다형 I은 약 110℃에서 다형 II로 변형되기 시작한다.

제조 방법 2)

4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I (5 mg)을 PXRD의 온도 가변 시료 홀더에 두고, 시료 홀더의 온도를 120℃로 올리고 10분 동안 유지시킨 후, 시료 홀더에 대한 질소의 유동없이 실온으로 냉각시켜, 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산의 다형 II를 제공한다. PXRD 스펙트럼을 인-시츄(in situ) 모니터링하여 다형 II로의 전환을 확인한다.

m.p. (DSC 개시): 167℃.

PXRD에 의한 결정화도: 결정 (도3). 주요 피크의 위치: 2-쎄타° 5.8, 9.7, 10.5, 11.8, 12.4, 13.5, 14.2, 14.6-14.9, 15.4, 17.8, 18.2, 19.9-20.5, 21.2, 21.8, 23.6, 24.1 및 24.6. 각 피크는 +/- 0.2의 오차 범위를 가진다.

1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654 및 555 cm^-1.각 피크는 +/- 2 cm^-1의 오차 범위를 가진다.

실시예 5

동적 증기 흡착 (DVS) 분석에 의한 흡습석 연구에서, 다형 I은 25℃에서 90% 상대 습도(RH) 하에 0.2 중량% 미만을 흡수한다. 한편, 종래 기술 WO2006/090224에 개시된 백색 고체는 85%RH 및 90%RH 하에서 1.2 중량% 및 5.5 중량%의 물을 각기 흡수한다. 하기 표 1은 다형 I 및 종래 기술 WO2006/090224에 개시된 백색 고체의 중량 증가율 %을 나타낸다.

	75%RH	80%RH	85%RH	90%RH
다형 I	0.15	0.15	0.15	0.18
종래 기술 WO2006/090224에 개시된 백색 고체	0.33	0.35	1.2	5.5

실시예 6

나가노 사이언스(Nagano Science) 항온/항습 조절 쳄버 LH-20-11M, LH-21-11M, LTL-200D3CJ-14 또는 LTX-01을 이용하여 고상 안정성 연구를 수행한다. 시료를 쳄버에 두고, 25℃/60% RH, 40℃/75% RH 하에 노출시키고/시키거나 제논 램프로 조사한다. 노출 또는 조사 후의 얻어진 시료의 결정형, 열 거동, 순도 및/또는 중량 변화를 XRPD, TG/DTA 또는 DSC, HPLC, 미세천칭 분석으로 각기 평가한다.

다형은 안정적인 것으로 나타난다.

도 1은 WO2006/090224에 기재된 기준 생성물의 PXRD 패턴을 도시한다. 도 2는 다형 I의 PXRD 패턴을 도시한다. 도 3은 다형 II의 PXRD 패턴을 도시한다.

도 1, 도 2 및 도 3 간의 비교로 나타내어지는 바와 같이, 다형 I 및 다형 II 중 어느 것도 WO2006/090224에 기재된 참조 생성물에 해당하지 않고, 이는 다형 I 및 다형 II 모두가 분명한 신규 다형 형태임을 명료히 보여준다.

Claims

2-쎄타° 5.9, 9.3, 9.8, 11.9, 13.7, 14.3, 15.0, 17.8, 18.2-19.3, 19.7, 22.6, 23.4-24.5 및 24.9 +/- 0.2에서 주요 피크를 포함하는, Cu-Kα 방사선의 조사에 의해 수득되는 분말 X-선 회절 패턴 (PXRD)을 특징으로 하는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I.
제1항에 있어서,
169℃에서 흡열 이벤트를 나타내는 시차 주사 열량계 (DSC)을 추가로 특징으로 하는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I.
제1항에 있어서,
2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 및 556 +/- 2 cm^-1에서 흡수 밴드를 나타내는 적외선 (IR) 스펙트럼 (KBr)을 추가로 특징으로 하는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는, 위식도 역류 질병 (GERD), 위장 질병, 위 운동 장애, 비궤양 소화불량, 기능성 소화불량 (FD), 과민성 대장 증후군 (IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질병, 위염, 오심, 중추신경계 질병, 알츠하이머병, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질병, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심장 부정맥, 당뇨병, 및 무호흡 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 상태의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
의약으로 사용하기 위한 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I.
아세트산에틸을 포함하는 유기 용매로부터 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산을 재결정화하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I의 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다형 I가 90 중량% 이상의 순도를 가지는, 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 다형 I.