KR102221002B1 - 다형체 - Google Patents

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KR102221002B1 KR1020157031102A KR20157031102A KR102221002B1 KR 102221002 B1 KR102221002 B1 KR 102221002B1 KR 1020157031102 A KR1020157031102 A KR 1020157031102A KR 20157031102 A KR20157031102 A KR 20157031102A KR 102221002 B1 KR102221002 B1 KR 102221002B1
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Abstract

본 발명은 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드의 새로운 결정형에 관한다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 다형체, 나아가 해당 다형체의 제조방법, 해당 다형체를 함유하는 조성물 및 용도에 관한다.

Description

다형체 {POLYMORPH FORMS}
본 발명은 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드의 새로운 결정형에 관한다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 화합물의 L-타르타르산염의 다형체, 나아가 해당 다형체의 제조방법, 해당 다형체를 함유하는 조성물 및 용도에 관한다.
WO97/024369는 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 화합물을 성장호르몬분비촉진물질 및 그렐린 수용체작용활성물질로써 개시하고 있다. 해당 화합물의 명칭은 카프로모렐린(capromorelin)으로 임상병기에 발현한다. EP-1031575는 본 화합물의 합성방법을 개시하고 있다.
그러나, 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드의 결정체 또는 기타 결정형의 혼합물은 세간에 알려진 바가 전혀 없었다.
[인용문헌]
[특허문헌]
[특허문헌 1] WO97/024369.
[특허문헌 2] EP-1031575.
당업자로서는, 의약품개발에 있어서 결정체 또는 결정형의 발견 또는 제조는 약물의 제제 및 조제를 포함하는 다양한 관점에서 볼 때 항상 우선적인 목표였다(Byrn S. R. et al., Solid-State Chemistry of Drugs 2nd ed., pp 3-43 and 461-503, 1999, SSCI, Inc.을 참조할 것).
상기의 사실에 따라, 파이저 사(Pfizer Inc.)가 1997년 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 화합물을 개시한 이래(WO97/024369), 해당 화합물의 결정체 또는 결정형을 발견 또는 제조하기 위해 막대한 노력을 쏟아부어 왔다.
그러나 막대한 노력에도 불구하고, 해당 화합물의 약학적으로 적합한 결정형은 아직 특정되지 않고 있다.
철저하고도 주의 깊은 연구 결과, 본 발명의 발명자들은, 결정체의 제조 조건을 찾아내었으며, 상기 제조 조건에 따르면, L-타르타르산염에 해당하는 상기 화합물의 결정형(다형체 I)을 제공하는 것이 마침내 가능해진다.
본 발명의 실시예에 개시된 바와 같이 다형체 I를 특정하였다.
본 발명의 목적은, 안정적인 효능을 가지는 약제의 조제에 사용하기 위한 목적으로, 용이하게, 경제적으로, 아울러 재생가능하게 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드의 약학적으로 적합한 결정형을 제공하는 것이다. 본 결정형은 여과성, 취급의 용이성, 순도조절의 용이성, 안정성 및 비흡습성 등에 예상 이상으로 우수하다. 한편, 본 발명의 또다른 목적은, 상기 다형체의 제조방법, 다형체를 함유하는 조성물 및 용도를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 다음을 제공한다.
[1] Cu-K선의 조사에 의해 얻은 분말X선회절 패턴(PXRD)이 2-o 4.4, 10.2, 12.5, 13.2, 13.7, 16.4, 16.6, 18.5, 19.3 및 21.7±0.2에 메인피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I.
[2]
시차주사열량측정법(DSC)의 결과 177℃에서 흡열현상을 보이는 것을 또다른 특징으로 하는, [1]에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I.
[3]
3349, 3107, 3036, 2983, 2870, 2770, 2526, 1705, 1662, 1625, 1531, 1454, 1442, 1220, 1132, 1109, 1089, 및 704±2cm-1에 흡수대를 가지는 적외(IR) 스펙트럼(KBr)을 특징으로 하는, [1] 또는 [2]에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I.
[4] [1]과 [2] 중 어느 하나에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I와, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 의약조성물.
[5] 약제로써 사용되는, [1]~[3] 중 어느 하나에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I.
[6] 그렐린 수용체활성 매개 질환의 치료, 완화 또는 예방요법에 쓰이는 약제의 조제에 있어서의, [1]~[3] 중 어느 하나에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I, 또는 [4]에 기재된 의약조성물의 용도.
[7] [1]~[3] 중 어느 하나에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I, 또는 [4]에 기재된 의약조성물의 유효량을 치료 목적으로 인간을 포함하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 그렐린 수용체활성 매개 질환의 치료방법.
[8] 알코올, 바람직하게는 메틸알코올, 에틸알코올 및 이소프로필알코올, 보다 바람직하게는 메틸알코올 및 이소프로필알코올 내의 L-타르타르산이라는 조건 하에서, 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드를 유기용매, 바람직하게는 아세트산에틸에 노출시키는 스텝을 포함하는, [1]~[3] 중 어느 하나에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I의 제조방법.
[9]
메탄올 또는 이소프로필알코올 내의 L-타르타르산이라는 조건 하에서, 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드를 아세트산에틸에 노출시키는 스텝을 포함하는, [1]~[3] 중 어느 하나에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I의 제조방법.
[10]
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드를 메틸알코올, 에틸알코올 및 이소프로필알코올에서 선택된 알코올에 노출시키는 스텝을 포함하는, [1]~[3] 중 어느 하나에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I의 제조방법.
[11]
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드를 메탄올 또는 이소프로판올에 노출시키는 스텝을 포함하는, [10]에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I의 제조방법.
상술한 바와 같이, 본 발명의 목적은 약물의 조제 및 제조를 포함하는 다양한 관점에서 볼 때, 예상 이상으로 우수한 물리화학적 성질을 가진 의약품개발용의 결정체 또는 결정형을 발견 또는 제조하는 것이다. 연구진은, 본 발명이 다형체 I로 불리는 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트의 결정성 다형체를 제공함으로써 본 목적을 달성한다는 사실을 밝혀냈다.
당업자들은 막대한 노력에도 불구하고 상기 화합물의 약학적으로 적합한 결정형을 특정하지 못하였다.
본 발명의 다형체는 모두 선행기술 WO97/024369가 개시하는 흰 고체보다 기대 이상으로 우수한 성질을 가지고 있다. 다형체 I은 선행기술 WO97/024369가 개시하는 고체에 비하여 보다 안정적이라는 사실이 밝혀졌다.
아울러, 본 발명의 다형체는 대규모 합성에 적합하다는 사실도 밝혀졌다. 상기 다형체는 고형 투약제형 개발에 적합한 고체 성질을 가지고 있다.
[도 1]
도 1은 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I의 PXRD 패턴을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 결정성의 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I를 제공하며, 상기 다형체는 Cu-Kα선을 조사하여 얻은 분말X선회절 패턴 (PXRD)이 2-θo 4.4, 10.2, 12.5, 13.2, 13.7, 16.4, 16.6, 18.5, 19.3 및 21.7±0.2에 메인피크를 가진다는 특징이 있다.
상술한 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I은, 시차주사열량측정법(DSC)의 결과 177℃에서 흡열현상을 보이는 것을 또다른 특징으로 한다.
상술한 다형체 I는,
3349, 3107, 3036, 2983, 2870, 2770, 2526, 1705, 1662, 1625, 1531, 1454, 1442, 1220, 1132, 1109, 1089, 및 704±2cm-1에 흡수대를 가지는 적외(IR) 스펙트럼(KBr)을 또다른 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 약제로써 사용 가능한 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 그렐린 수용체작용체 매개 질환의 요법, 특히, 1) 위장관질환, 2) 식욕부진 또는 식욕감퇴의 특징을 가지거나 식품섭취량 감소를 초래하는 질환, 및 3) 위산분비에 관련된 질환의 치료, 예방 또는 완화요법에 쓰이는 약제의 제조에 있어서의, 본 발명의 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I의 용도를 제공한다.
위장관질환은, 수술후장폐색증, 위부전마비, 마약유도성 대장기능장애, 만성가성장폐색증, 급성결장가성폐색증(오길비증후군), 장운동저하, 단장증후군, 구토, 만성변비성 과민성대장증후군(IBS), 만성변비, 기능성소화불량, 악성종양수반 소화불량증후군, 이식편대숙주질환, 지연위배출, 그 외의 병상을 동반하는 위장기능장애 또는 지연위배출, 위급상황(critical care situation)에서 병발하는 위장기능장애 또는 지연위배출, 의약품에 의한 치료를 실시한 결과로서 발생하는 위장기능장애 또는 지연위배출, 위식도역류질환(GERD), 위궤양, 위염 및 크론병으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
식욕부진 또는 식욕감퇴의 특징을 가지거나 식품섭취량 감소를 초래하는 질환으로는 악액질이 있다. 악액질은 종양, 만성심부전, 후천성면역결핍증(AIDS), 신질환, 근이영양증 또는 노쇠에 의해 유발된다.
위산분비에 관련된 질환으로는 위산결핍증을 들 수 있다.
또다른 양태로써, 그렐린 수용체작용체 매개 질환을 치료하는 방법, 특히, 1) 위장관질환, 2) 식욕부진 또는 식욕감퇴의 특징을 가지거나 식품섭취량 감소를 초래하는 질환, 및 3) 위산분비에 관련된 질환의 치료, 예방 또는 완화하는 방법으로서, 본 발명의 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I의 치료상의 유효량을 치료 목적으로 인간을 포함하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I은 그렐린 수용체작용활성 매개 질환의 일반적 치료에 유용하다.
본 발명의 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I 은, 1) 위장관질환, 2) 식욕부진 또는 식욕감퇴의 특징을 가지거나 식품섭취량 감소를 초래하는 질환, 및 3) 위산분비에 관련된 질환에서 선택되는 질환 또는 병상의 치료에도 유용하다.
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드의 조제를 목적으로 하는 합성경로는, WO97/024369 및 하기의 실시예에 기술되어 있다.
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I은, L-타르트레이트의 알코올, 예를 들어 메틸알코올 용액을 첨가하는 것에 의해, 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드를 아세트산에틸 등의 유기용매에 첨가한 용액으로부터 결정화시켜서 제조할 수 있다.
아세트산에틸 등의 카르복시산에스테르를 포함하는 유기용매와, 메틸알코올, 에틸알코올 및 이소프로필알코올 등의 알코올을 다형체 I의 결정화에 이용할 수 있다.
본 발명의 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I은, 단독으로, 혹은 1종 이상의 약물(또는 약물의 조합물)과 함께 투여해도 좋다. 일반적으로는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합한 제제로써 투여된다. 여기서 말하는 '부형제'란, 본 발명의 화합물 이외의 성분을 가리킨다.
부형제는, 특정한 투여방식, 용해성과 안정성에 부형제가 미치는 영향, 투약제형의 성질과 같은 요인에 따라 선택의 범위가 넓어진다.
따라서, 본 발명의 또다른 양태에 따르면, 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I와 1종 이상의 적합한 부형제를 함유하는 의약조성물을 제공하게 된다. 해당 조성물은 그렐린 수용체활성 매개 질환의 치료에 적합하다.
본 발명의 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I의 중량순도에 대한 제한은 없으나, 본 발명의 특정한 실시형태에서는 본질적으로 순수한 다형체를 사용하는 것이 바람직하다.
오해를 피하기 위해 첨언하자면, 여기서 말하는 '본질적으로 순수한'이란, 최소한 90중량%의 순도를 의미한다. 보다 바람직하게는 최소 95중량%의 순도를, 가장 바람직하게는 최소 98중량%의 순도를 가리킨다. 본 명세서에서 '치료/요법(treatment)'이란 용어를 사용할 경우, 이는 치료, 완화 및 예방요법을 포괄하여 가리키는 것이다.
인간을 제외한 동물에게 투여할 경우, 본 명세서의 '약학적으로(pharmaceutical)'는 '동물용(veterinary)'으로 대체할 수 있다.
본 발명의 다형체의 전달에 적합한 의약조성물 및 조제방법을 당업자는 용이하게 파악할 수 있을 것이다. 상기 조성물 및 조세방법은, 예를 들자면, Rolf Hilfiker 著, Remington's Pharmaceutical Sciences 19판 (Mack Publishing Company, 1995); Polymorphism: In the Pharmaceutical Industry(John Wiley & Sons, 2006)에서 찾아볼 수 있다.
경구투여
본 발명의 다형체 I을 경구투여해도 좋다. 경구투여에는, 상기 화합물이 위장관으로 들어가게 되는 삼키기, 및/또는 화합물이 입으로부터 혈류에 직접 들어가는 구강투여, 경설(lingual)투여, 또는 설하(sublingual)투여가 포함된다.
경구투여에 적합한 제제는, 정제 등의 고체, 반고체반액체 계열; 다입자, 나노입자, 액체, 혹은 분말을 함유하는 연캡슐 또는 경캡슐; 드롭스(액체충전형 포함); 츄잉캔디; 젤; 속분산성(fast dispersing) 투약제형; 필름; 알약(ovule); 스프레이; 구강용 패치 또는 점막부착용 패치를 포함한다.
액형제제에는 현탁액, 용액, 시럽, 엘릭서제가 포함된다. 상기 제제는 연캡슐 또는 경캡슐(젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 제조할 수 있다)의 충전재로 사용할 수도 있으며, 일반적으로 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로오스 또는 적합한 오일 등의 매개체, 아울러 1종 이상의 유화제, 및/또는 현탁화제로 구성된다. 액형제제는 고체의 재구성에 의해, 예를 들어 약봉지(sachet)를 이용함으로써 준비하는 것도 가능하다.
본 발명의 다형체 I은 Liang and Chen 著 Expert Opinion in Therapeutic Patents, H (6), 981-986 (2001)에 기재된 것과 같은 속용성/속붕해성 투약제형에 사용해도 좋다.
투약제형이 정제일 경우, 투여량에 따라 달라지되, 상기 약물은 투약제형의 1중량%~80중량%, 보다 일반적으로는 투약제형의 5중량%~60중량%를 구성한다. 정제는, 상기 약물에 더하여, 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제로는, 전분글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate), 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethyl cellulose), 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘(calcium carboxymethyl cellulose), 크로스카르멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 크로스포비돈(crospovidone), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 메틸셀룰로오스(methyl cellulose), 결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 저급알킬 치환 히드록시프로필 셀룰로오스(lower alkyl-substituted hydroxypropyl cellulose), 전분, 알파전분(pregelatinized starch) 및 알긴산나트륨(sodium alginate)을 들 수 있다. 일반적으로 붕해제는 투약제형의 1중량%~25중량%, 바람직하게는 5중량%~20중량%를 구성한다.
결합제는 일반적으로 정제제형에 점착성을 부여하기 위해 쓰인다. 적합한 결합제로는, 결정셀룰로오스, 젤라틴, 당류, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성고무, 폴리비닐피롤리돈, 알파전분, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 꼽을 수 있다. 정제는 또한 락토오스(일수화물, 분무건조 일수화물, 무수화물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 결정 셀룰로오스, 전분 및 이기성인산칼슘이수화물(dibasic calcium phosphate dihydrate) 등의 희석제를 함유할 수 있다. 정제는 또한 필요에 따라, 라우릴황산나트륨과 폴리소르베이트 80 등의 표면활성제, 이산화규소와 탈크 등의 유동촉진제를 포함한다. 포함될 경우, 표면활성제의 함유량은 정제의 0.2중량%~5중량%, 유동촉진제의 함유량은 0.2중량%~1중량%가 된다.
한편 정제는 일반적으로 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아린산아연, 푸마르산스테아릴나트륨(sodium stearyl fumarate), 및 스테아린산마그네슘과 라우릴황산나트륨의 혼합물 등의 윤활제를 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25중량%~10중량%, 바람직하게는 0.5중량%~3중량%를 구성한다. 또다른 함유 가능 성분으로는 산화방지제, 착색제, 향미제, 방부제 및 교미제(taste-masking agent)가 있다. 예시로 든 정제는, 약 80%의 약물, 약 10중량%~약 90중량%의 결합제, 약 0중량%~약 85중량%의 희석제, 약 2중량%~약 10중량%의 붕해제, 약 0.25중량%~약 10중량%의 윤활제를 함유하고 있다.
정제 블렌드(tablet blend)는 직접 또는 롤러로 압착하여 정제를 형성하는 데 쓰일 수 있다. 정제 블렌드 혹은 블렌드의 일부에는, 정제화에 앞서 습식조립, 건식조립, 용융조립, 용융동결 또는 압출을 가해도 좋다. 최종제제는 1개 이상의 층을 포함해도 좋고, 피복 또는 미피복이어도 좋으며, 캡슐에 봉입되어 있어도 좋다.
정제의 제형에 관해서는 H. Lieberman and L. Lachman 著 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (Marcel Dekker, New York, 1980) 및 Larry L. Augsburger and Hoag W. Stephen 著 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Third Edition, Volume 2: Rational Design and Formulation (Informa Healthcare, Published June 2008)을 참조할 것.
인간용 또는 동물용의 소모성 경구필름은 통상적으로 박리 가능한 수용성 또는 수팽윤성(water-swellable)의 박막 투약제형을 사용한다. 해당 박막 투약제형은 빠르게 용해되거나 점착성을 가지며, 통상적으로 본 발명에 따른 다형체, 피막형성폴리머, 결합제, 용매, 보습제, 가소제, 안정제 또는 유화제, 점도변성제 및 용매로 구성된다. 제제의 일부 구성성분은 한 가지 이상의 효능을 가져도 좋다.
본 발명의 다형체 I는 수용성이어도 좋고 비수용성이어도 좋다. 수용성 화합물의 함유량은 통상적으로 용질의 1중량%~80중량%, 보다 일반적으로는 20중량%~50중량%이다. 비수용성 화합물의 조성물 내 함유량은 보다 커서, 일반적으로 용질의 최대 88중량%이다. 혹은, 본 발명의 다형체 I은 다입자상 비드(bead)의 형태여도 좋다.
피막형성폴리머는 천연의 다당류, 단백질 또는 합성 친수콜로이드 중에서 선택할 수 있으며, 일반적으로 0.01~99중량%의 범위로, 보다 일반적으로는 30~80중량%의 범위로 존재한다.
그 외의 함유가능한 성분으로는 산화방지제, 착색제, 감미제 및 조미료, 방부제, 침샘자극제, 냉각제, 용제(cosolvent)(오일 포함), 완화제, 충전제, 소포제, 계면활성제, 교미제 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 필름은, 일반적으로 박리 가능한 배면지지체(backing support) 또는 종이 상에 피복되어 있는 수성박막을 증발건조하여 얻을 수 있다.
상기 증발건조는 건조오븐 또는 터널(tunnel), 일반적으로 통합 코터드라이어 coater dryer)를 사용하거나, 혹은 동결건조 또는 진공화에 의해 이루어진다.
경구투여용 고형제제는, 즉효형 및/또는 방출조절형으로 제조할 수 있다. 이 경우 방출조절형 제제는 지연방출, 지속방출, 맥동방출(pulsed release), 제어방출, 표적방출(targeted release) 및 프로그래밍 방출(programmed release)을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 방출조절형 제제에 관해서는 미국특허 제 6106864호에 기재되어 있다. 고에너지 분산(high energy dispersio) 및 침투성 피복입자와 같은 기타 방출법의 상세사항은 Verma et al. 著 Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)를 참조할 것. 츄잉검을 사용하여 제어방출을 달성하는 경우에 관해서는 WO00/35298에 기재되어 있다.
비경구투여
본 발명의 다형체 I은 혈류, 근육 또는 장기에 직접 투여되어도 좋다. 적합한 비경구투여 수단으로는 정맥내투여, 동맥내투여, 복강내투여, 척수강내투여, 뇌실내투여, 요도내투여, 흉골내투여, 두개내투여, 근육내투여, 활액낭내투여 및 피하투여를 들 수 있다. 적합한 비경구투여 장치로는 주사침(극미침 포함) 주입기, 무침 주입기 및 점적법 등을 들 수 있다.
비경구용 제제는 일반적으로 염, 탄수화물 및 완충제 등의 부형제를 함유하는 수용액(pH는 3~9가 바람직하다)이나, 일부 경우에는, 살균 무수용액, 또는 발열물질(pyrogen) 미함유 살균수와 같이 적합한 매체와 함께 쓰이는 건조형태로 조제하는 편이 보다 적합할 수도 있다.
이를테면 동결건조에 의한 멸균조건 하에서의 비경구용 제제의 조제는, 당업자에게 주지의 표준 약학제법을 사용하여 용이하게 달성하는 것이 가능하다.
비경구투여용 제제는 즉효형 및/또는 방출조절형으로 제조할 수 있다. 이 경우 방출조절형 제제는 지연방출, 지속방출, 맥동방출, 제어방출, 표적방출 및 프로그래밍 방출을 포함한다. 따라서 본 발명의 다형체 I은 활성화합물을 조절방출하는 주입저장소(implanted depot)으로서, 투여용의 현탁액, 혹은 고체, 반고체 또는 요변성액 (thixotropic liquid)으로 조제되어도 좋다. 상기 제제의 예로는, 약물 피복 스텐트(stent), 약물봉입 유산글리콜산공중합체(PLGA) 미소구체를 포함하는 반고체 및 현탁액을 들 수 있다.
국소투여
본 발명의 다형체 I은, 살갗 또는 점막에 대하여 국소투여, 피내투여, 또는 경피투여할 수 있다. 상기 목적에 쓰이는 통상적인 제제에는 젤, 히드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 포대제(dressing), 포말, 필름, 피부용 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 파이버, 붕대 및 마이크로에멀젼(microemulsion)이 포함된다. 리포솜 역시 사용 가능하다. 통상적인 매개체로는 알코올, 물, 미네랄 오일, 유동 바셀린(liquid petrolatum), 백색 바셀린(white petrolatum), 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜을 들 수 있다. 침투촉진제(penetration enhancer)를 병용할 수도 있다. 예를 들어 Finnin and Morgan 著 J Pharm Sci, 88 (10), 955- 958 (October 1999)을 참조할 것.
또다른 국소투여수단으로는 전기천공법(electroporation), 이온영동법(iontophoresis), 음파영동법(phonophoresis), 초음파촉진법(sonophoresis), 극미침 또는 무침 주입법(예: 파우더젝트Powderject (상표명), 바이오젝트Bioject (상표명) 등)을 들 수 있다. 또한, 경피용 이온주입패치 등의 패치를 사용하여 국소투여를 실시할 수도 있다.
국소투여용 제제는 즉효형 및/또는 방출조절형으로 제조할 수 있다. 이 경우 방출조절형 제제는 지연방출, 지속방출, 맥동방출, 제어방출, 표적방출 및 프로그래밍 방출을 포함한다.
본 발명의 다형체 I을, 통상 건조분말(단독, 혹은 락토오스와의 블렌드와 같은 혼합물, 또는 이를테면 포스파티딜클로딘과 같은 인지질과 혼합한 혼합성분입자)의 형태로, 건조분말흡입기로부터 비강내투여 또는 흡입투여하는 것도 가능하다. 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 압력용기, 펌프, 스프레이, 분무기(atomizer) (전기유체역학적으로 미세 미스트를 생성하는 분무기가 바람직하다) 또는 네뷸라이저(nebulizer)로부터의 에어로졸 스프레이, 혹은 점비액(nasal drops)의 형태로 투여하게 된다. 경비투여의 경우, 분말은, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린의 생체접착제로 이루어져도 좋다.
압력용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저는 본 발명에 따른 다형체의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 상기 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성에탄올, 또는 활성성분의 분산, 가용화 혹은 방출연장에 적합한 그 외의 약제, 아울러 용매인 추진제를 포함하고, 필요에 따라 소르비탄 트리올리에이트(sorbitan trioleate), 올레산, 또는 올리고유산(oligolactic acid) 등의 계면활성제를 함유해도 좋다.
건조분말 또는 현탁액 제제의 사용에 앞서, 제제를 흡입에 적합한 사이즈로 미분화(micronize)한다(통상적으로 5미크론 미만). 적절한 분쇄법, 예를 들어 스파이럴 제트밀링(spiral jet milling), 유동상 제트밀링(fluid bed jet milling), 나노입자를 형성하는 초임계유체 처리(supercritical fluid processing), 고압균질화 또는 분무건조 등의 방법으로 미분화를 실시할 수 있다.
흡입기(inhaler) 또는 주입기(insufflator)에 쓰이는 캡슐(젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 제조한다), 블리스터(blister) 및 카트리지는 본 발명의 화합물의 분말혼합물, 락토오스 또는 전분 등의 적합한 분말 베이스(powder base), 및 류신(leucine), 만니톨 또는 스테아린산마그네슘 등의 효능조절제(performance modifier)를 포함하도록 제조된다. 락토오스는 무수화물 또는 일수화물의 형태이며, 후자가 바람직하다. 그 외의 적합한 부형제로는 덱스트란, 글루코오스, 말토오스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토오스, 수크로오스 및 트레할로오스를 들 수 있다.
전기유체역학을 응용한 분무기에 쓰여 미세 미스트를 생성하는 데 적합한 용액제제는, 작동 1회당 본 발명의 화합물을 1㎍~20mg 함유하며, 작동 용적은 1μL~100μL의 범위 내이다. 일반적인 제제는 본 발명에 따른 다형체, 프로필렌 글리콜, 살균수, 에탄올 및 염화나트륨으로 구성된다. 프로필렌 글리콜 대신 쓰일 수 있는 용매로는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
흡입투여/경비투여를 목적으로 하는 본 발명의 제제에 멘톨 또는 레보멘톨(levomenthol) 등의 적합한 향미료, 혹은 사카린 또는 사카린나트륨염 등의 감미료를 첨가할 수 있다.
흡입투여/경비투여용 제제는 이를테면 PLGA를 사용하여 즉효형 및/또는 방출조절형으로 제조할 수 있다. 이 경우 방출조절형 제제는 지연방출, 지속방출, 맥동방출, 제어방출, 표적방출 및 프로그래밍 방출을 포함한다.
건조분말흡입기 또는 에어로졸의 경우, 투여단위량은 정량을 공급하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위량은, 일반적으로 1㎍~20mg의 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I을 함유하는 정량 또는 "흡입량(puff)"을 투여하기 위한 것이다. 1일 투여량은 일반적으로 1㎍~100mg으로, 1회에 전량을 투여해도 좋으나, 하루에 걸쳐 여러 번으로 나누어 투여하는 것이 보다 일반적이다.
직장투여/질내투여
본 발명의 다형체 I은 예를 들어 좌약, 질좌약(pessary), 또는 관장약의 형태로 직장 또는 질을 통해 투여할 수 있다. 일반적으로 쓰이는 좌약 베이스(suppository base)는 코코아버터이나, 필요에 따라 대체품을 사용해도 좋다.
직장투여/질내투여용 제제는 즉효형 및/또는 방출조절형으로 제조할 수 있다. 이 경우 방출조절형 제제는 지연방출, 지속방출, 맥동방출, 제어방출, 표적방출 및 프로그래밍 방출을 포함한다.
점안투여/경미투여
본 발명의 다형체 I은, 통상적으로 pH조절형 멸균생리식염수를 사용한 미분화 현탁액 또는 용액의 점적제(drops) 형태로, 눈 또는 귀에 직접 투여할 수 있다. 점안투여 또는 경미투여에 적합한 그 외의 제제로는, 연고(ointment), 젤, 생분해성(예: 흡수성 젤 스폰지, 콜라겐) 및 미생분해성 (예: 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈, 니노솜 또는 리포솜 등의 미립자계열(pariculate system) 또는 소농계열(vesicular system)을 들 수 있다. 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로오스 폴리머(예: 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 메틸 셀룰로오스), 또는 헤테로다당 폴리머(예: 젤란검) 등의 폴리머를, 염화벤잘코늄 등의 방부제와 함께 도입해도 좋다. 상기 제제는 이온영동법(iontophoresis)에 의해 전달되어도 좋다.
점안투여/경미투여용 제제는 즉효형 및/또는 방출조절형으로 제조할 수 있다. 이 경우 방출조절형 제제는 지연방출, 지속방출, 맥동방출, 제어방출, 표적방출 및 프로그래밍 방출을 포함한다.
그 외
본 발명의 다형체 I은 가용성 고분자물질(soluble macromolecular entities), 이를테면 시클로덱스트린과 시클로덱스트린의 적합한 유도체, 또는 폴리에틸렌 글리콜 함유 폴리머와 조합하여 사용함으로써, 상술한 각종 투여방식에서의 용해성, 용출속도, 교미(taste-masking), 생체이용률 및/또는 사용상의 안정성을 향상시키는 것이 가능하다.
예를 들어 약물-시클로덱스트린 착체는, 대체적으로 대다수의 투약제형과 투여경로에서 유용하게 쓰인다. 포접착체(inclusion complex) 및 비포접착체 양쪽 모두 쓰일 수 있다. 약물과 직접 착체를 형성하는 대신, 시클로덱스트린을 보조첨가제, 즉 매개체, 희석제, 가용화제로 사용할 수도 있다. 본 목적에 일반적으로 가장 많이 쓰이는 것은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린이며, 예시는 국제특허출원 WO/9111172, WO94/02518, WO98/55148 및 Evrard, B.,et al. 著 Journal of Controlled Release 96 (3), pp. 403-410, 2004에서 찾아볼 수 있다.
투여량
그렐린 수용체활성 매개 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 본 발명의 다형체 I의 적합투여량은 하루당 약 0.0001~1000mg의 활성화합물을 투여하는 것이고, 바람직하게는 하루당 0.001~100mg이며, 보다 바람직하게는 하루당 0.005~50mg이고, 가장 바람직하게는 1~50mg이다. 해당 화합물은 하루에 1~4번으로 나누어서 투여해도 좋다. 다만 특정 경우에는, 상기의 상한량을 초과한 양을 투여할 수도 있다.
상기 투여량은 체중 약 60kg~70kg의 평균 일반환자를 기준으로 한 것이다. 의사는 체중이 상술한 범위를 벗어나는 환자, 즉 유아 또는 고령자를 대상으로 하는 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 오해가 없도록 첨언하자면, 여기서 말하는 '치료/요법(treatment)'이란, 치료, 완화 및 예방요법을 포괄한다.
본 발명의 다형체 I은, 특히 그렐린 수용체활성 매개 질환의 치료에 사용하기 위한 목적으로, 필요에 따라 기타 약리학적 활성화합물, 혹은 2종 이상의 기타 약리학적 활성화합물과 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기에서 정의한 본 발명의 다형체 I을, 후술하는 약제 중에서 선택된 1종 이상과 조합하여, 동시에, 순차적으로 혹은 별도로 투여하는 것이 가능하다. 조합 가능한 약제는 다음과 같다.
모르핀(morphine), 헤로인(heroin), 히드로모르폰(hydromorphone), 옥시모르폰(oxymorphone), 레보르파놀(levorphanol), 레발로르판(levallorphan), 메타돈(methadone), 메페리딘(meperidine), 펜타닐(fentanyl), 코카인(cocaine), 코데인(codeine), 디히드로코데인(dihydrocodeine), 옥시코돈(oxycodone), 히드로코돈(hydrocodone), 프로폭시펜(propoxyphene), 날메펜(nalmefene), 날로르핀(nalorphine), 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 날부핀(nalbuphine) 또는 펜타조신(pentazocine) 등의 마약성진통제;
아스피린(aspirin), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루페니살(flufenisal), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 멜록시캄(meloxicam), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 니메술리드(nimesulide), 니트로플루르비프로펜(nitroflurbiprofen), 올살라진(olsalazine), 옥사프로진(oxaprozin), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 설파살라진(sulfasalazine), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin) 또는 조메피라크(zomepirac) 등의 비스테로이드성 소염제(NSAID);
아모바르비탈(amobarbital), 아프로바르비탈(aprobarbital), 부타바르비탈(butabarbital), 부탈비탈(butalbital), 메포바르비탈(mephobarbital), 메타르비탈(metharbital), 메토헥시탈(methohexital), 펜토바르비탈(pentobarbital), 페노바르비탈(Phenobarbital), 세코바르비탈(secobarbital), 탈부탈(talbutal), 티아미랄(thiamylal) 또는 티오펜탈(thiopental) 등의 바르비투르산계 진정제;
클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로라제페이트(clorazepate), 디아제팜(diazepam), 플루라제팜(flurazepam), 로라제팜(lorazepam), 옥사제팜(oxazepam), 테마제팜(temazepam) 또는 트리아졸람(triazolam) 등의 진정작용을 하는 벤조디아제핀(benzodiazepine);
디펜히드라민(diphenhydramine), 피릴라민(pyrilamine), 프로메타진(promethazine), 클로르페니라민(chlorpheniramine) 또는 클로르시클리진(chlorcyclizine) 등의 진정작용을 하는 H1 길항제;
글루테티미드(glutethimide), 메프로바메이트(meprobamate), 메타콸론(methaqualone) 또는 디클로랄페나존(dichloralphenazone) 등의 진정제;
바클로펜(baclofen), 카리소프로돌(carisoprodol), 클로르족사존(chlorzoxazone), 시클로벤자프린(cyclobenzaprine), 메토카르바몰(methocarbamol) 또는 오르페나드린(orphenadrine) 등의 근이완제;
덱스트로메토르판(dextromethorphan) ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난) 또는 그 대사산물인 덱스트로르판(dextrorphan) ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난), 케타민(ketamine), 메만틴(memantine), 피롤로퀴놀린 퀴닌(pyrroloquinoline quinine), 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복시산, 부디핀(budipine), EN-3231 (모르피덱스MorphiDex(등록상표), 모르핀과 덱스트로메토르판의 조합제제), 토피라메이트(topiramate), 네라멕산(neramexane), 혹은, 이펜프로딜(ifenprodil), 트락소프로딜(traxoprodil) 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]-1-히드록시에틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논과 같은 NR2B 길항제를 포함하는 페르진포텔(perzinfotel) 등의 NMDA 수용체길항제;
독사조신(doxazosin), 탐술로신(tamsulosin), 클로니딘(clonidine), 구안파신(guanfacine), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 모다피닐(modafinil) 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 등의 α-아드레날린 차단제;
데시프라민(desipramine), 이미프라민(imipramine), 아미트리프틸린(amitriptyline) 또는 노르트리프틸린(nortriptyline) 등의 삼환계 항우울제;
카르바마제핀(carbamazepine), 라모트리긴(lamotrigine), 토피라메이트(topiramate) 또는 발프로에이트(valproate) 등의 항경련제;
타키키닌 (NK) 길항제, 특히, αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637),
5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트(aprepitant), 라네피탄트(lanepitant), 다피탄트(dapitant) 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S) 등의 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제;
옥시부티닌(oxybutynin), 톨테로딘(tolterodine), 프로피베린(propiverine), 염화트로스피움(trospium chloride), 다리페나신(darifenacin), 솔리페나신(solifenacin), 테미베린(temiverine) 및 이프라트로피움(ipratropium) 등의 무스카린 길항제;
셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 파레콕시브(parecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 데라콕시브(deracoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 또는 루미라콕시브(lumiracoxib) 등의 COX-2 선택적 억제제;
콜타르 진통제(coal-tar analgesic), 특히 파라세타몰(paracetamol);
드로페리돌(droperidol), 클로르프로마진(chlorpromazine), 할로페리돌(haloperidol), 퍼페나진(perphenazine), 티오리다진(thioridazine), 메소리다진(mesoridazine), 트리플루오로페라진(trifluoperazine), 플루페나진(fluphenazine), 클로자핀(clozapine), 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperidone), 지프라시돈(ziprasidone), 쿼티아핀(quetiapine), 세르틴돌(sertindole), 아리피프라졸(aripiprazole), 소네피프라졸(sonepiprazole), 블로난세린(blonanserin), 일로페리돈(iloperidone), 페로스피론(perospirone), 라클로프리드(raclopride), 조테핀(zotepine), 비페프루녹스(bifeprunox), 아세나핀(asenapine), 루라시돈(lurasidone), 아미술프리드(amisulpride), 발라페리돈(balaperidone), 팔린도어(palindore), 에플리반세린(eplivanserin), 오사네탄트(osanetant), 리모나반트(rimonabant), 메클리너탄트(meclinertant), 미락시온Miraxion (등록상표) 또는 사리조탄(sarizotan) 등의 신경이완제;
바닐로이드 수용체작용제(예: 레시니페라톡신resiniferatoxin) 또는 수용체길항제(예: 캅사제핀capsazepine);
일과성 수용체 전위 양이온통로 아류형 (transient receptor potential cation channel subtype) (V1, V2, V3, V4, M8, A1) 작용제 또는 길항제;
프로프라놀올(propranolol) 등의 β-아드레날린 차단제;
멕실레틴(mexiletine) 등의 국부마취제;
덱사메타손(dexamethasone) 등의 코르티코스테로이드;
5-HT 수용체작용제 또는 5-HT 수용체길항제, 특히 엘레트립탄(eletriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 나라트립탄(naratriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan) 또는 리자트립탄(rizatriptan) 등의 5-HT1B/1D 작용제;
R(+)-α-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올 (MDL-100907) 등의 5-HT2A 수용체길항제;
이스프로니클린(ispronicline) (TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민 (RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘(ABT-594) 또는 니코틴 등의 콜린성 (니코틴성) 진통제;
트라마돌Tramadol (등록상표);
5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐-술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (IC-351 또는 타다라필tadalafil), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바데나필vardenafil), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복사미드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠술폰아미드 등의 PDEV 억제제;
가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 3-메틸가바펜틴, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3 아미노메틸-5 메틸-헵탄산, (3S,5R)-3 아미노-5 메틸-헵탄산, (3S,5R)-3 아미노-5 메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3 아미노메틸-5 메틸-옥탄산, (3S,5R)-3 아미노-5 메틸-노난산, (3S,5R)-3 아미노-5 메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-옥탄산 등의 α-2-δ 리간드;
칸나비노이드(cannabinoid);
대사형 글루타민산 수용체 1형 (mGluR1) 길항제;
서트랄린(sertraline), 서트랄린 대사산물 데스메틸서트랄린(desmethylsertraline), 플루옥세틴(fluoxetine), 노르플루옥세틴(norfluoxetine) (플루옥세틴의 데스메틸 대사산물), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 시탈로프람(citalopram), 시탈로프람 대사산물 데스메틸시탈로프람(desmethylcitalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), d,l-펜플루라민(fenfluramine), 페목세틴(femoxetine), 이폭세틴(ifoxetine), 시아노도티에핀(cyanodothiepin), 리톡세틴(litoxetine), 다폭세틴(dapoxetine), 네파조돈(nefazodone), 세리클라민(cericlamine) 및 트라조돈(trazodone) 등의 세로토닌 재흡수억제제;
마프로틸린(maprotiline), 로페프라민(lofepramine), 미르타자핀(mirtazapine), 옥사프로틸린(oxaprotiline), 페졸아민(fezolamine), 토목세틴(tomoxetine), 미안세린(mianserin), 부프로프리온(buproprion), 부프로프리온 대사산물 히드록시부프로프리온(hydroxybuproprion), 노미펜신(nomifensine) 및 빌록사진(viloxazine) (비발란Vivalan(등록상표)) 등의 노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수억제제, 특히, 레복세틴(reboxetine), 개중에서도 (S,S)-레복세틴 등의 선택성 노르아드레날린 재흡수 억제제;
벤라팍신(venlafaxine), 벤라팍신 대사산물 O-데스메틸벤라팍신(desmethylvenlafaxine), 클로미프라민(clomipramine), 클로미프라민 대사산물 데스클로미프라민(desmethylclomipramine), 둘록세틴(duloxetine), 밀나시프란(milnacipran) 및 이미프라민(imipramine) 등의 세로토닌-노르아드레날린 재흡수억제제;
S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵탄산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸일)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카르보니트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸일)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸일)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3 피리딘카본니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸일)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카르복사미딘, 또는 구아니디노에틸디술피드 등의 유도형일산화질소합성효소 (iNOS) 억제제;
N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카르보닐]-4-메틸벤젠술포아미드, 또는4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산 등의 프로스타글란딘 E2 4형 (EP4) 길항제;
1-(3-비페닐-4-일메틸-4-히드록시-크로만-7-일)-시클로펜탄카르복시산(CP-105696), 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산 (ONO-4057) 또는 DPC-11870 등의 류코트리엔 B4 길항제;
질류톤(zileuton), 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론 (ZD-2138), 또는 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸), 1,4-벤조퀴논 (CV-6504) 등의 5-리폭시게나아제 억제제;
리도카인(lidocaine) 등의 나트륨통로차단제;
지코노티드(ziconotide), 조니사미드(zonisamide), 미베프라딜(mibefradil) 등의 칼슘통로차단제;
온단세트론(ondansetron) 등의 5-HT3 길항제;
옥살리플라틴(oxaliplatin), 5-플루오로우라실, 류코보린(leucovorin), 파클리탁셀(paclitaxel) 등의 화학요법제;
칼시토닌 유전자관련 펩티드 (CGRP) 길항제;
브래디키닌 (BK1 및 BK2) 길항제;
전위개구형 나트륨의존성 통로차단제(voltage gated sodium dependent channel blocker) (Nav1 .3, Nav1 .7, Nav1 .8);
전위의존성 칼슘통로차단제(voltage dependent calcium channel blocker) (N형, T형);
P2X (이온통로형 ATP수용체) 길항제;
산감수성이온통로 (ASIC1a, ASIC3) 길항제;
안지오텐신(Angiotensin) AT2 길항제;
케모카인(Chemokine) CCR2B 수용체길항제;
카텝신(Cathepsin) (B, S, K) 억제제;
시그마 1 수용체작용제 또는 길항제;
및, 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 용매화물.
이러한 조합은 치료효과에서의 상승활성과 같은 현저한 이점을 제공한다.
조합약물 및 키트
본 발명의 한 실시형태는 본 발명의 다형체와, 해당 다형체와는 상이한 질환치료용 약물의 조합이다. 본 발명에 따른 "조합(combination)은 "고정조합(fix combination)" 또는 "자유조합(kit of parts combination)"의 형태로 실현될 수 있다. "고정조합"은 (i) 본 발명의 다형체 I과 상이한 질환치료용 약물 적어도 1종과, (ii) 본 발명의 다형체 I이 단위 하나로 간주되는 조합이다. "자유조합"은 (i) 본 발명의 다형체 I과 상이한 질환치료용 약물 적어도 1종과, (ii) 본 발명의 다형체 I이 하나 이상의 단위로 간주되는 조합이다. "자유조합"의 구성성분은 동시에, 순차적으로, 혹은 별도로 투여되어도 좋다. 본 발명의 다형체와는 상이한 약물의 본 발명에 따른 다형체에 대한 몰비는 1:100~100:1의 범위 내로, 이를테면 1:50~50:1, 또는 1:20~20:1, 또는 1:10~10:1이다. 두 가지 약물은 같은 비율로 별도 투여할 수도 있다.
본 발명은, 그렐린 수용체활성 매개 질환의 치료, 예방 및 완화요법에서의 동시, 별도 혹은 순차적 사용을 위한, 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I와 상술한 약제 중 1종 이상으로 이루어지는 조합으로 확장할 수 있다.
실시예
후술하는 실시예는 단순히 참고를 위한 것이다.
분석
분말X선회절 (PXRD)
PXRD 분석에는 Cu-Kα선을 이용하는 Rigaku제 RINT-TTR X선분말회절계를 사용하였다. 변온 샘플홀더를 사용함으로써 고온조건/저온조건 하에서 샘플을 측정할 수 있다. 해당 기기는 고정도초점(fine focus) X선관을 장비하고 있다. 관전압 및 암페어수를 각각 50kV와 300mA로 세팅한다. 발산슬릿 및 산란슬릿(scattering slit)을 0.5°로 맞추고, 수신슬릿(receiving slit)을 0.15mm로 맞춘다. NaI 신틸레이션 검출기로 회절전자파를 검출하였다. 4°/min로 3~40 2-θ°의 범위에서 (스텝 크기 0.02°) θ-2θ 연속스캔을 실시하였다. 실리콘 표준(silicon standard)을 분석하여 기계의 얼라이먼트를 체크한다. Rigaku의 X선 시스템을 사용하여 데이터를 수집하고 분석하였다. 분석용 샘플을 알루미늄 샘플 홀더에 재치하고 데이터 취득을 위해 60rpm으로 수평 회전시켰다.
열중량분석/시차열분석(TG/DTA)
Seiko의 6200R 시스템을 사용하여 TG/DTA를 실시하였다. 샘플을 알루미늄 TG/DTA팬에 재치하였다. 각 샘플을 5℃/min의 속도로 질소퍼지(nitrogen purge) 하에서 최종온도 최대 300℃까지 가열하였다. 인듐금속을 교정(calibration) 표준으로 사용하였다. 보고된 값을 사사오입하였으므로 각 값은 근사치인 것으로 간주한다.
시차주사열량측정법(DSC)
Mettler Toledo DSC822을 이용하여 DSC 분석을 실시하였다. 샘플을 알루미늄 DSC팬에 재치하고 중량을 정확히 기록하였다. 팬을 핀홀(pinhole)이 있는 뚜껑으로 덮고 우그러뜨렸다(crimped). 각 샘플을 5℃/min의 속도로 질소퍼지 하에서 최종온도 최대 220℃까지 가열하였다. 인듐금속을 교정 표준으로 사용하였다. 보고된 값을 사사오입하였으므로 각 값은 근사치인 것으로 간주한다.
FT-IR 분광법
시마즈제작소(島津製作所)의 IRPrestage-21 (FT-IR) 분광광도계를 사용하여 적외스펙트럼을 얻었다. 상기 분광광도계는 흑색도색 전열선 광원(black-coated heated wire beam source), 게르마늄 코팅 브롬화칼륨(KBr) 빔스플리터, 고감도 초전검출기(DLATGS)를 장비하였다. 각 스펙트럼은 4cm-1의 스펙트럼 분해능에서 수집한 40회의 동시주사(co-added scan)를 나타낸다. 샘플과 KBr로 이루어진 KBr 디스크를 재치함으로써 샘플을 준비한다. 샘플이 들어 있지 않은 빈 KBr 디스크에서 배경 데이터 세트를 얻는다. 상기 데이터 세트 두 개의 서로에 대한 비율을 구하여 Log MR(R=반사율) 스펙트럼을 얻는다. 폴리스티렌을 사용하여 파장 교정을 실시하였다. 보고된 값을 사사오입하였으므로 각 값은 근사치인 것으로 간주한다.
동적수증기흡탈착측정(DVS) 분석에 의한 흡습성 시험
Surface Measurement Systems DVS-1을 사용하여 흡습성 시험을 실시한다. 샘플을 기계의 미량천칭(microbalance)에 재치하고, 25℃에서 흡착/탈착 사이클 중의 중량변화를 모니터링하였다. 흡착/탈착 프로그램 중 하나를 0~95%의 상대습도(RH)에서의 흡착 스캔과 95~10%RH에서의 탈착 스캔으로 구성하였다. 나머지 한 프로그램은 40~95%RH에서의 흡착 스캔과 95~0%RH에서의 탈착 스캔, 0~40%RH에서의 제 2 흡착 스캔으로 구성한다. 양쪽 프로그램 모두 상대습도를 5%RH씩 증가시키면서 실시하였고, 샘플을 360분간, 혹은 각 단계에서 평형상태에 도달할 때까지 평형화하였다. DVS 실험의 막바지에 샘플을 PXRD로 측정하였다.
핵자기공명(NMR)
내부 표준에 상당하는 테트라메틸실란(TMS)에 대해, 별도로 지정이 없는 한 중수소화클로로포름(99.8%D) 또는 디메틸술폭시드 99.9%D)를 용매로 사용하여 270MHz(JEOL JNM-LA 270 분광계) 또는 300MHz(JEOL JNM-LA300)에서 ppm 단위로 NMR 데이터를 측정하였다. s=1중선(singlet), d=2중선(doublet), t=3중선(triplet), q=4중선(quartet), m=다중선(multiplet), br=횡폭(broad) 등과 같이, 통상의 약어를 사용하였다.
고속액체크로마토그라피 (HPLC) 측정
후술하는 조건 하에서 2996 PDA 검출기를 장비한 Waters Alliance의 2695 HPLC 시스템을 이용하여 HPLC 데이터를 취득하였다.
컬럼: Inertsil ODS-3 (3㎛, 4.6X150mm)
용리액(eluent): 아세토니트릴/10mM 아세트산암모늄 = 32:68
검출: 215 nm에서 UV
유량: 1 mL/min
컬럼 온도: 40 ℃
Waters사가 제공하는 Empower 2 소프트웨어로 데이터를 처리하였다.
화학기호는 통상적인 의미 그대로 사용하였다. M (1리터당 몰), L(리터), mL (밀리리터), g (그램), mg (밀리그램), mol (몰), mmol (밀리몰).
실시예 1
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드의 제조
본 화합물은 WO97/024369에 기재된 통상의 방법을 따라 합성하였다.
실시예 2
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드의 제조
본 화합물은 EP-1031575에 기재된 통상의 방법을 따라 합성하였다.
실시예 3
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I의 제조
실시예 1의 방법에서 얻은 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드(1.0몰당량)의 혼합물을 아세트산에틸에 용해하였다. 유기층을 정제수(purified water)로 추출 및/또는 여과하였다. 메탄올에 L-타르타르산(1.0몰당량)을 용해한 용액을 첨가하여 혼합하였다. 용액을 가열하여 증류로 메탄올/아세트산에틸을 제거하였다. 이소프로판올을 첨가하고 해당 용액을 환류에서 가열하여 희망하는 다형체로 전환하였다. 고체를 분리하고 세정한 후 진공에서 건조하여 표제 화합물의 염을 생성하였다.
메탄올 대신 이소프로판올에 L-타르타르산을 넣은 용액을 사용하여도 하기의 결정을 동일하게 얻을 수 있다.
m.p. (DSC onset): 177 ℃.
PXRD에 의한 결정도: 결정 (도 1). 메인피크는 2-θo: 4.4, 10.2, 12.5, 13.2, 13.7, 16.4, 16.6, 18.5, 19.3 및 21.7에 존재함. 각 피크의 오차범위는 ±0.2이다.
MS (FAB) m/z: 506 (M+H) +, 추가 피크가 m/z 421, 263 및 244에서 관측됨.
IR (KBr): 3349, 3107, 3036, 2983, 2870, 2770, 2526, 1705, 1662, 1625, 1531, 1454, 1442, 1220, 1132, 1109, 1089 및 704cm-1.
Anal. Calcd for C28H35N5O4 C4H6O6: C, 58.6; H, 6.3; N, 10.7. Found: C, 58.6; H, 6.4; N, 10.8.
실시예 4
[흡습성 시험]
동적수증기흡탈착측정(DVS) 분석에 의해 흡습성 시험을 실시한 결과, 다형체 I은
25℃의 40%, 80% 및 90%의 상대습도(RH) 하에서, 실시예 2에서 제조한 화합물에 비교했을 때 수분증가량(moisture gain)에서 우수한 결과(<2%)를 나타내었다.
실시예 5
[안정성 시험]
Nagano Science사의 일정온도/습도조절챔버 LH-20-11M, LH-21-11M, LTL-200D3CJ-14 또는 LTX-01을 사용하여 고체상태 안정성 시험을 실시하였다. 샘플을 챔버에 재치하고 25℃ /60%RH, 40℃/75%RH의 조건에 노출시키고, 및/또는 크세논 램프로 조사하였다. 노출 또는 조사 후 샘플 결과물의 결정형, 열적거동(thermal behavior), 순도 및/또는 중량변화를 XRPD, TG/DTA 또는 DSC, HPLC, 미량천칭으로 각각 평가하였다.
다형체 I은 실시예 2에서 제조한 화합물에 비하여 보다 안정적이었다.
실시예 6
[용해성 시험]
다형체 I은 pH 5 미만의 수성완충액에서 우수한 용해성(>300mg/mL)을 나타내었다.
실시예 7
[광안정성 시험]
광안정성 시험용 샘플을 석영유리 뚜껑이 있는 열린 접시(open dish)에 보관하고, 25℃/60%RH과 40℃/75%RH 샘플의 제 2 세트를 거즈로 덮힌 앰버글라스의 둥그런 열린 병(open bottle)에 보관하였다.
요약하자면, 다형체 I을 3개월간 보관한 결과, 외관, X선회절 패턴, IR 스펙트럼에 현저한 변화는 일어나지 않았다. 3개월간 안정성 시험용 샘플 중 어느 샘플에서도 현저한 효능 손실은 관측되지 않았다.

Claims (11)

  1. Cu-Kα선의 조사에 의해 얻은 분말X선회절 패턴(PXRD)이 2-θo 4.4, 10.2, 12.5, 13.2, 13.7, 16.4, 16.6, 18.5, 19.3 및 21.7±0.2에 메인피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I.
  2. 제1항에 있어서,
    시차주사열량측정법(DSC)의 결과 177℃에서 흡열현상을 보이는 것을 또다른 특징으로 하는, 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I.
  3. 제1항에 있어서,
    3349, 3107, 3036, 2983, 2870, 2770, 2526, 1705, 1662, 1625, 1531, 1454, 1442, 1220, 1132, 1109, 1089, 및 704±2cm-1에 흡수대를 가지는 적외(IR) 스펙트럼(KBr)을 특징으로 하는, 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I와, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함께 함유하는 것을 특징으로 하는, 그렐린 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 상태의 치료, 완화 또는 예방적 치료를 위한 의약조성물로, 상기 질환의 상태는, 수술후장폐색증, 위부전마비, 마약유도성 대장기능장애, 만성가성장폐색증, 급성결장가성폐색증(오길비증후군), 장운동저하, 단장증후군, 구토, 변비-우세형 과민성대장증후군(IBS), 만성변비, 기능성소화불량, 악성종양수반 소화불량증후군, 이식편대숙주질환, 지연위배출, 위소장기능장애, 위소장운동저하, 위식도역류질환(GERD), 위궤양, 위장염, 크론병, 악액질 및 무산증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 의약 조성물.
  5. 그렐린 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 상태의 치료, 완화 또는 예방적 치료를 위한 약제의 제조에 사용되며, 상기 질환의 상태는, 수술후장폐색증, 위부전마비, 마약유도성 대장기능장애, 만성가성장폐색증, 급성결장가성폐색증(오길비증후군), 장운동저하, 단장증후군, 구토, 변비-우세형 과민성대장증후군(IBS), 만성변비, 기능성소화불량, 악성종양수반 소화불량증후군, 이식편대숙주질환, 지연위배출, 위소장기능장애, 위소장운동저하, 위식도역류질환(GERD), 위궤양, 위장염, 크론병, 악액질 및 무산증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I.
  6. 그렐린 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 상태의 치료를 위해 사용되며, 상기 질환의 상태는, 수술후장폐색증, 위부전마비, 마약유도성 대장기능장애, 만성가성장폐색증, 급성결장가성폐색증(오길비증후군), 장운동저하, 단장증후군, 구토, 변비-우세형 과민성대장증후군(IBS), 만성변비, 기능성소화불량, 악성종양수반 소화불량증후군, 이식편대숙주질환, 지연위배출, 위소장기능장애, 위소장운동저하, 위식도역류질환(GERD), 위궤양, 위장염, 크론병, 악액질 및 무산증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I.
  7. 삭제
  8. 알코올 내의 L-타르타르산이라는 조건 하에서, 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드를 유기용매에 노출시키는 스텝을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I의 제조방법.
  9. 메탄올 또는 이소프로필알코올 내의 L-타르타르산이라는 조건 하에서, 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드를 아세트산에틸에 노출시키는 스텝을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I의 제조방법.
  10. 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드를 메틸알코올, 에틸알코올 및 이소프로필알코올에서 선택된 알코올에 노출시키는 스텝을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드를 메탄올 또는 이소프로판올에 노출시키는 스텝을 포함하는, 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티라미드 L-타르트레이트 다형체 I의 제조방법.
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